Кон’югати аналогів cc-1065 і біфункціональні лінкери

Реферат: UA 112291 C2 (12) UA 112291 C2 Даний винахід стосується нових аналогів ДНК-алкілуючого агента СС-1065 і до їх кон'югатів. Крім того, даний винахід стосується проміжних сполук для одержання вказаних агентів і кон'югатів. Кон'югати створюють для вивільнення їх (множинного) корисного навантаження після однієї або декількох стадій активації і/або зі швидкістю і проміжком часу, регульованими кон'югатом, для того, щоб селективно доставляти і/або регульовано вивільняти один або декілька вказаних ДНК-алкілуючих агентів. Агенти, кон'югати і проміжні сполуки можна використовувати для лікування захворювання, що характеризується небажаною проліферацією (клітин). Як приклад, агенти і кон'югати за даним винаходом можна використовувати для лікування пухлини. UA 112291 C2 5 10 15 Галузь техніки, до якої належить винахід Винахід стосується нових аналогів ДНК-алкілуючого агента СС-1065 і їх кон'югатів. Крім того, даний винахід стосується проміжних сполук для одержання вказаних агентів і кон'югатів. Кон'югати створюють для вивільнення їхнього (множинного) корисного навантаження після однієї або декількох стадій активації і/або зі швидкістю і проміжком часу, регульованими кон'югатом, для того, щоб селективно доставляти і/або регульовано вивільняти один або декілька вказаних ДНК-алкілуючих агентів. Агенти, кон'югати і проміжні сполуки можна використовувати для лікування захворювання, що характеризується небажаною проліферацією (клітин). Як приклад, агенти і кон'югати за даним винаходом можна використовувати для лікування пухлини. Передумови створення винаходу Дуокарміцини, уперше виділені з культуральної рідини виду Streptomyces, є членами сімейства протипухлинних антибіотиків, що також включають СС-1065. Такі найвищою мірою сильні засоби, як стверджують, одержують свою біологічну активність зі здатності селективно відносно послідовності алкілувати ДНК у N 3 аденіну в малій борозенці, що ініціює каскад подій, 1 який обривається в механізмі загибелі апоптозної клітини . Хоча СС-1065 показує дуже сильну цитотоксичність, його не можна використовувати в клініці 2 через тяжку пізню гепатотоксичність . Таке спостереження привело до розробки синтетичних аналогів СС-1065 (про похідні СС-1065 див., наприклад, 20 25 30 35 40 які звичайно показують, що мають подібну цитотоксичність, але знижену гепатотоксичність. Однак у таких похідних ще відсутня достатня селективність відносно пухлинних клітин, тому що селективність таких агентів - і цитотоксичних агентів узагалі - до деякої міри основана на розходженні у швидкості проліферації пухлинних клітин і здорових клітин, і тому вони також впливають на здорові клітини, які показують відносно високу швидкість проліферації. Це звичайно веде до тяжких побічних дій. Концентрацій лікарських засобів, які могли б повністю знищити пухлину, звичайно не можна досягти через обмежуючий дозу побічних дій, таких як токсичність для шлунково-кишкового тракту і кісткового мозку. Крім того, у пухлин після тривалого лікування може розвиватися резистентність проти протиракових засобів. Тому при розробці сучасних лікарських засобів націлювання цитотоксичних засобів на область пухлини може розглядатися як одна з найважливіших задач. Одним з багатообіцяючих підходів до одержання підвищеної селективності відносно пухлинних клітин або пухлинної тканини є використання існування асоційованих з пухлиною антигенів, рецепторів і інших відповідних частинок, які можуть служити як мішень. Така мішень може, відносно інших тканин, бути позитивно відрегульована або до деякої міри специфічно бути присутньою у пухлинній тканині або в тісно асоційованій тканині, такій як неоваскулярна тканина, для того, щоб досягти ефективного націлювання. Багато мішеней ідентифіковані і 3 підтверджені, і розроблені деякі методи ідентифікації і підтвердження мішеней . Шляхом сполучення ліганду, наприклад, антитіла або фрагмента антитіла, для такого пухлино 1 UA 112291 C2 5 10 15 20 25 30 35 асоційованого антигену, рецептора або іншої відповідної частини з терапевтичним засобом такий засіб можна селективно націлити на пухлинну тканину. Іншим багатообіцяючим підходом до одержання селективності відносно пухлинних клітин або пухлинної тканини є використання існування асоційованих з пухлиною ферментів. Фермент, який локалізований в основному в області пухлини, може перетворити фармакологічно неактивні проліки, які складаються із субстрату для ферменту, прямо або опосередковано зв'язаного з токсичним лікарським засобом, у відповідний лікарський засіб поблизу або усередині пухлини. Через таку концепцію високу концентрацію токсичного протиракового засобу можна створити в області пухлини. Усі пухлинні клітини можуть бути знищені, якщо доза є досить високою, що може знизити розвиток пухлинних клітин, резистентних до лікарського засобу. Ферменти також можуть бути перенесені в безпосередню близькість або у самі мішені або тканину-мішень за допомогою, наприклад, антитілонаправленої ферментативної пролікарської 4 терапії (ADEPT) , полімернаправленої ферментативної пролікарської терапії (РDЕР) або 5 макромолекулярнонаправленої ферментативної пролікарської терапії (МDЕР) , 6 вірусонаправленої ферментативної пролікарської терапії (VDEPT) або генонаправленої 7 ферментативної пролікарської терапії (GDEPT) . За допомогою ADEPT, наприклад, нетоксичні проліки селективно перетворюються в цитотоксичну сполуку на поверхні клітин-мішеней кон'югатом антитіло-фермент, який попередньо націлений на поверхню таких клітин. Ще одним багатообіцяючим підходом до одержання селективності відносно пухлинних клітин або пухлинної тканини є використання ефекту посиленої проникності і утримування (EPR). Завдяки такому ефекту EPR макромолекули пасивно накопичуються в солідних пухлинах як наслідок порушеної патології розвитку судинної системи пухлини з її переміжним ендотелієм, що веде до гіперпроникності для великих макромолекул і втрати ефективного лімфатичного 8 дренування пухлини . Шляхом прямого або непрямого сполучення терапевтичного засобу з макромолекулою вказаний засіб можна селективно націлити на пухлинну тканину. Крім ефективного націлювання до інших важливих критеріїв успішного застосування таргетних кон'югатів цитотоксичних засобів у терапії пухлин належить те, що один або декілька засобів ефективно вивільняються з кон'югату в області пухлини і що кон'югат є нетоксичним або тільки дуже слабкотоксичним, у той час як сам цитотоксичний засіб виявляє дуже сильну цитотоксичність. В ідеалі це веде до утворення цитотоксичних молекул тільки в області пухлини, що приводить до істотно підвищеного терапевтичного індексу щодо ненаправленого цитотоксичного засобу. Іншим важливим критерієм для вдалого таргетного кон'югату є те, що кон'югат повинен мати придатні фармакологічні властивості, такі як достатня стійкість у кровотоці, низька схильність до агрегації і гарна розчинність у воді. Відповідні водорозчинність і гідрофільність лікарського засобу і/або лінкера можуть вносити вклад у поліпшені фармакологічні властивості. Деякі кон'югати СС-1065 і похідні описані (див. відносно похідних кон'югатів СС-1065, наприклад, 40 45 У таких кон'югатах одна або декілька сприятливих властивостей, описаних вище, можуть бути неоптимальними. Відповідно, ще зберігається виразна потреба в кон'югатах похідних СС-1065, що показують велике терапевтичне вікно, містять похідні СС-1065, які мають сильну цитотоксичність і сприятливі фармакологічні властивості й ефективно вивільняють похідні СС-1065. Суть винаходу 2 UA 112291 C2 Даний винахід задовольняє вказану вище потребу за допомогою сполуки формули (I) або (II) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, при цьому DB являє собою ДНК-зв'язувальну частину і вибраний із групи, яка складається з 5 1 10 15 20 25 30 35 R являє собою групу, яка видаляється; 2 2’ 3 3’ 4 4’ 12 19 R , R , R , R , R , R , R і R вибирають незалежно з H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, a a a a a a a C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, галогену, R , SR , S(O)R , S(O)2R , S(O)OR , S(O)2ОR , OS(O)R , a a a a a a b + a b c а b ОS(O)2R , ОS(O)ОR , ОS(O)2OR , OR , NHR , N(R )R , N(R )(R )R , P(O)(OR )(OR ), a b a b c a a a b a a a b OP(O)(OR )(OR ), SiR R R , C(O)R , C(O)OR , C(O)N(R )R , °C(O)R , °C(O)OR , °C(O)N(R )R , a b a b a b c N(R )C(O)R , N(R )C(O)OR і N(R )C(O)N(R )R , при цьому a b c R , R і R вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С 1-3-алкілу або С1-3гетероалкілу, 3 3’ 4 4’ 18 18 18’ 18 або R +R і/або R +R вибирають незалежно з =O, =S, =NOR , =C(R )R і =NR , причому 18 18’ R і R вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С1-3-алкілу, причому два або 2 2’ 3 3’ 4 4’ 12 більше з R , R , R , R , R , R і R необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів; 2 14 14" 14" 14 14" Х вибирають із О, C(R )(R ) і NR , при цьому R і R мають ті ж значення, які 7 14" 7" встановлені для R , і вибираються незалежно, або R і R відсутні, що приводить до подвійного 7" 14" зв'язку між атомами, позначеними як приєднуючі R і R ; 5 5’ 6 6’ 7 7’ R , R , R , R , R і R вибирають незалежно з H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, е е е е е е е C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, галогену, R , SR , S(O)R , S(O)2R , S(O)OR , S(O)2OR , OS(O)R , е е е е е е f + е f g е f OS(O)2R , OS(O)ОR , OS(O)2OR , OR , NHR , N(R )R , N(R )(R )R , P(O)(OR )(OR ), е f е f g е е е f е е е f OP(O)(OR )(OR ),SiR R R , C(O)R , C(O)OR , C(O)N(R )R , °C(O)R , °C(O)OR , °C(O)N(R )R , е f е f е f g N(R )C(O)R , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)N(R )R і водорозчинної групи, при цьому е f g 13 e1 R , R і R вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного (CH2CH2O)eeCH2CH2X R , С1-15-алкілу, С1-15-гетероалкілу, С3-15-циклоалкілу, С1-15-гетероциклоалкілу, С5-15-арилу або С1-1513 f1 f1 e1 гетероарилу, при цьому її вибирають з 1-1000, Х вибирають з O, S і NR , і R і R вибирають e f незалежно з Н і С1-3-алкілу, причому один або декілька необов'язкових замісників у R , R і/або g e f g R необов'язково являють собою водорозчинну групу, причому два або більше з R , R і R необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів, 5 5’ 6 6’ 7 7’ е3 е3 е4 або R +R і/або R +R і/або R +R вибирають незалежно з =O, =S, =NOR , =C(R )R і е3 е3 е4 =NR , причому R і R вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С 1-3-алкілу, або 5’ 6’ 6’ 7’ 7’ 14’ R +R і/або R +R і/або R +R відсутні, що приводить до подвійного зв'язку між атомами, 3 UA 112291 C2 5’ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6’ 6’ 7’ 7’ 14’ позначеними як приєднуючі R і R і/або R і R і/або R і R , відповідно, причому два або 5 5’ 6 6’ 7 7’ 14 14’ більше з R , R , R , R , R , R , R і R необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів; 1 13 13 Х вибирають із О, S і NR , при цьому R вибраний з Н і необов'язково заміщеного С1-8алкілу або С1-8-гетероалкілу і не з'єднаний ні з яким іншим замісником; 3 15 15’ 15 15’ 15” 15”’ 15 15’ 15 15’ Х вибирають із О, S, C(R )R , -C(R )(R )-C(R )(R )-, -N(R )-N(R )-, -C(R )(R )15" 15" 15 15’ 15 15’ 15 15’ 15 15’ 15 15’ N(R )-, -N(R )-C(R )(R )-, -C(R )(R )-O-, -O-C(R )(R )-, -C(R )(R )-S-, -S-C(R )(R )-, 15 15’ 15 15’ 15’ 15’ 15 15 C(R )=C(R )-, =C(R )-C(R )=, -N=C(R )-, =N-C(R )=, -C(R )=N-, =C(R )-N=, -N=N-, =N-N=, 15 15 3 3а 3b 3а 34 34 CR , N і NR , або в DB1 і DB2-X - являє собою -Х і X -, при цьому Х з'єднаний з Х , між Х 4 3b 11 3а і Х присутній подвійний зв'язок, і X з'єднаний з Х , при цьому Х незалежно вибраний з Н і 13 e1 необов'язково заміщеного (CH2CH2O)eeCH2CH2X R , С1-8-алкілу або С1-8-гетероалкілу, і не з'єднаний ні з яким іншим замісником; 4 16 16’ 16 16 Х вибирають із О, S, C(R )R , NR , N і CR ; 5 17 17’ 17 17 17 17’ Х вибирають із О, S, C(R )R , NО і NR , при цьому R і R вибрані незалежно з Н і необов'язково заміщеного С1-8-алкілу або С1-8-гетероалкілу і не з'єднані ні з яким іншим замісником; 6 11 11 11’ 11 Х вибирають з CR , CR (R ), N, NR , О і S; 7 8 8 8’ 8 Х вибирають з CR , CR (R ), N, NR , О і S; 8 9 9 9’ 9 Х вибирають з CR , CR (R ), N, NR , О і S; 9 10 10 10’ 10 Х вибирають з CR , CR (R ), N, NR , О і S; 10 20 20 20’ 20 Х вибирають з CR , CR (R ), N, NR , О і S; 11 21 11 3b 21 21 21’ 21 Х вибирають із С, CR і N, або Х -X вибирають з CR , CR (R ), N, NR , О і S; 12 22 Х вибирають із С, CR і N; 6* 7* 8* 9* 10* 11* 6 7 8 9 10 11 Х , Х , Х , Х , Х і Х мають ті ж значення, які встановлені для Х , Х , Х , Х , Х і Х , відповідно, і вибираються незалежно; 34 23 Х вибирають із С, CR і N; 11* атом циклу В Х у DB6 і DB7 з'єднується з циклічним атомом циклу А, так що цикл А і цикл В в DB6 і DB7 безпосередньо з'єднуються через простий зв'язок; означає, що вказаний зв'язок може являти собою простий зв'язок або некумульований необов'язково делокалізований подвійний зв'язок; 8 8’ 9 9’ 10 10’ 11 11’ 15 15’ 15" 15”’ 16 16’ 20 20’ 21 21’ 22 23 R, R , R, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R вибирають, кожен незалежно, з H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, h h h h h h h h h галогену, R , SR , S(O)R , S(O)2R , S(O)OR , S(O)2OR , OS(O)R , OS(O)2R , OS(O)ОR , h h h h i + h i j h i h i h i j h OS(O)2OR , OR , NHR , N(R )R , N(R )(R )R , P(O)(OR )(OR ), OP(O)(OR )(OR ), SiR R R , C(O)R , h h i h h h i h i h i C(O)OR , C(O)N(R )R , °C(O)R , °C(O)OR , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )C(O)OR , h i j N(R )C(O)N(R )R і водорозчинної групи, при цьому h i j 13 e1 R , R і R вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного (CH 2CH2O)eeCH2CH2X R , С1-15-алкілу, С1-15-гетероалкілу, С3-15-циклоалкілу, С1-15-гетероциклоалкілу, С5-15-арилу або С1-15h i j гетероарилу, причому один або декілька необов'язкових замісників у R , R і/або R h i j необов'язково являють собою водорозчинну групу, причому два або більше з R , R і R необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів, 8 8’ 9 9’ 10 10’ 11 11’ 15 15’ 15” 15”’ або R +R , і/або R +R , і/або R +R , і/або R +R , і/або R +R , і/або R +R , і/або 16 16’ 20 20’ 21 21’ h1 h1 h2 h1 R +R , і/або R +R , і/або R +R вибирають незалежно з =O, =S, =NOR , =C(R )R і =NR , h1 h2 причому R і R вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С1-3-алкілу, причому два 8 8’ 9 9’ 10 10’ 11 11’ 15 15’ 15" 15”’ 16 16’ 20 20’ 21 21’ 22 або більше з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і 23 R необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів; 8b 9b 8 R і R вибираються незалежно і мають ті ж значення, що і R , за винятком того, що вони не можуть бути з'єднані з яким-небудь іншим замісником; 4 4’ 16 16’ один з R і R і один з R і R можуть, необов'язково, з'єднуватися одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів; 2 2’ 3 3’ 5 5’ один з R , R , R і R і один з R і R можуть, необов'язково, з'єднуватися одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів; і а і b вибирають незалежно з 0 і 1. В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули (I") або (II") 4 UA 112291 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , 1 яка утворюється через перегрупування і супутнє елімінування H-R з відповідних сполук формул (I) і (II), які є seco-сполуками (див. фігуру 1). Вважають, що вказані циклопропілвмісні аналоги є активними, причому, як стверджують, утворюються зі сполук формул (I) і (II) in vivo через вказане перегрупування. У більш конкретному втіленні даний винахід стосується сполуки формули (I) або (II), описаної в даному описі вище, при цьому a) група DB не включає групу DA1, DA2, DA1’ або DA2’; і b) цикл В в DB1 являє собою гетероцикл; і 3 3а 3b с) якщо Х у DB1 являє собою -Х і X -, і цикл В є ароматичним, тоді два сусідніх замісники в вказаному циклі В з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного карбоциклу або гетероциклу, конденсованого з вказаним циклом В; і 3 3а 3b d) якщо Х у DB2 являє собою -Х і X -, і цикл В є ароматичним, тоді два сусідніх замісники в вказаному циклі В з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклу, конденсованого з вказаним циклом В, необов'язково заміщеного неароматичного карбоциклу, конденсованого з вказаним циклом В, або заміщеного ароматичного карбоциклу, який конденсований із вказаним циклом В, і до якого приєднаний щонайменше один замісник, що містить гідроксигрупу, первинну аміногрупу або вторинну аміногрупу, причому первинний або вторинний амін не є ні циклічним атомом в ароматичній циклічній системі, ні частиною аміду; і е) якщо цикл А в DB2 являє собою 6-членний ароматичний цикл, тоді замісники в циклі В не з'єднуються з утворенням циклу, конденсованого з циклом В; і f) два сусідніх замісники в циклі А в DB8 з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного карбоциклу або гетероциклу, конденсованого з вказаним циклом А, з утворенням біциклічної групи, з яким цикли більше не конденсуються; і g) цикл А в DB9 разом з будь-якими циклами, конденсованими з вказаним циклом А, містить щонайменше два циклічні гетероатоми. В іншому втіленні даний винахід стосується сполуки формули (I) або (II), описаної вище, при 1 5 5’ 6 6’ 7 7’ 14 14’ 8 8’ 9 9’ 10 10’ цьому щонайменше один із замісників R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 11 11’ 15 15’ 15" 15”’ 16 16’ 20 20’ 21 21’ 22 23 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R містить групу 14 14 14 Х (СН2СН2О)ffСН2СН2X , при цьому ff вибирають з 1-1000, і кожен Х вибирають незалежно з який з'єднаний з місцем приєднання вказаного замісника або через прямий зв'язок або через групу, яка є частиною вказаного замісника, що не включає дисульфід, гідразон, гідразид, складний ефір, природну амінокислоту або пептид, що містить щонайменше одну природну 3 амінокислоту, і при цьому якщо цикл В в DB1 являє собою повністю вуглецевий цикл, Х являє 15 4 34 собою О або NR , X являє собою CH, Х являє собою C, є тільки одна група 14 14 Х (СН2СН2О)ffСН2СН2X , яка присутня у вказаній сполуці формули (I) або (II), і вказана група є 6 7 8 10 15 частиною R , R , R , R або R , тоді b=1 і ff≥5. Сполука формули (I) або (II) або її кон'югат, у якому ff більше 1000, охоплюється даним винаходом. В іншому втіленні винахід стосується сполуки формули (I) або (II), описаної вище, при цьому 1 5 5’ 6 6’ 7 7’ 14 14’ 8 8’ 9 9’ 10 10’ 11 щонайменше один із замісників R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 11’ 15 15’ 15" 15”’ 16 16’ 20 20’ 21 21’ 22 23 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R містить триазольну групу. 3 3а 3b Варто представляти, що якщо -Х - являє собою -Х і Х - у групах DB1 і DB2, такі групи фактично представлені наступними структурами: 5 UA 112291 C2 . В іншому аспекті даний винахід стосується кон'югату сполуки формули (I), (II), (I") або (II"). У ще одному аспекті даний винахід стосується сполуки формули (III) 5 10 15 20 25 30 35 40 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, при цьому 2 V або відсутня або являє собою функціональну групу; 2 2 кожен L незалежно або відсутній, або являє собою лінкерну групу, що з'єднує V з L; 2 кожен L незалежно або відсутній, або являє собою лінкерну групу, що з'єднує L з одним або 1 декількома V і/або Y; 1 кожен V незалежно або відсутній, або являє собою умовно розщеплювану або умовно трансформовану групу, яку можна розщепити або трансформувати хімічним, фотохімічним, фізичним, біологічним або ферментативним способами; кожен Y незалежно або відсутній, або являє собою самоеліміновану спейсерну систему, що 1 складається з 1 або декількох самовидалюваних спейсерів і зв'язана з V , необов'язково L і одним або декількома Z; кожен р і q дорівнюють числам, що представляють собою ступінь розгалуження, і кожний дорівнює, незалежно, позитивному цілому числу; z дорівнює позитивному цілому числу, яке дорівнює, або схоже з, або менше, ніж загальне число місць приєднання для Z; кожен Z являє собою незалежно сполуку формули (I), (II), (I") або (II"), визначену у даному 1 5 5’ 6 6’ 7 7’ 14 14’ 8 8’ 9 9’ 10 описі вище, при цьому один або декілька з Х , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 10’ 11 11’ 15 15’ 15" 15”’ 16 16’ 20 20’ 21 21’ 22 23 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R необов'язково можуть бути додатково заміщені або являти собою замісник формули (V) , 2’ 2’ 1’ 2 2 1 при цьому кожен V , L , L’, V , Y’, Z’, р', q’ і z’ має значення, установлені для V , L , L, V , Y, Z, p, q і z, відповідно, і вибираються незалежно, причому один або декілька замісників формули 1 5 5’ 6 6’ 7 7’ 14 14’ 8 (V) незалежно з'єднані через Y’ з одним або декількома Х , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 8’ 9 9’ 10 10’ 11 11’ 15 15’ 15" 15”’ 16 16’ 20 20’ 21 21’ 22 23 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і/або одним або декількома атомами, що мають такі замісники R; 1 5 5’ 6 6’ 7 7’ 14 14’ кожен Z незалежно з'єднується з Y або через Х або атом у R , R , R , R , R , R , R , R , 8 8’ 9 9’ 10 10’ 11 11’ 15 15’ 15" 15”’ 16 16’ 20 20’ 21 21’ 22 23 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R або атом, що має будь-який з таких замісників R; і 2 1 щонайменше присутній V або V . 2 1 Відзначається, що в сполуці формули (III) присутність V або V необхідна. Однак в одній 2’ 1’ або декількох групах формули (V), які необов'язково присутні в Z, кожен V і V може бути вибраний незалежно як відсутній або як присутній. В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули (III), при цьому 2 V присутній і вибирається як націлювальна група, і існує щонайменше одна група формули 1’ 2’ 2’ (V), що містить групу V , і або включає групу V , L або L’, яка містить групу 14 14 14 Х (СН2СН2О)ggСН2СН2X , при цьому gg вибирають з 3-1000, і кожен Х вибирають незалежно з 14 14 або вказана та ж група формули (V) включає щонайменше 2 групи Х СН2СН2ОСН2СН2X , у 14 яких кожен Х вибирають незалежно. 6 UA 112291 C2 14 5 14 Відзначається, що окремі групи Х у групах -СН2СН2X , які можуть бути присутніми у сполуці формули (III), вибирають незалежно. Також відзначається, що z не являє собою ступінь полімеризації; тому z не вказує, яке число груп Z або RM2 з'єднується одна з одною. Також відзначається, що якщо Y або Y’ з'єднуються з атомом в Z або RM2, що мають конкретний замісник R, замість такого самого замісника R, це фактично означає, що такий замісник R відсутній, якщо це необхідно для відповідності правилам валентностей. 14 10 15 20 25 Також відзначається, що якщо Х у, наприклад, -СН2СН2X 14 14 СН2СН2X повинна читатися як -СН2СНХ . Даний винахід також стосується сполуки формули (IV) 14 являє собою або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, при цьому 1 RM являє собою реакційноздатну групу, і L, V , Y, Z, p і z мають значення, вказані в даному 1 1 описі вище, за винятком того, що L тепер зв'язує RM з одним або декількома V і/або Y, і V , Y і 2’ 2’ Z можуть містити захисні групи, і одна або декілька груп V -L , які необов'язково присутні в Z, що має значення, вказані вище, можуть необов'язково і незалежно бути присутніми замість RM’, що являє собою реакційноздатну групу, і при цьому, якщо в (IV) є більше 1 реакційноздатної групи, деякі або всі реакційноздатні групи є однаковими або різними. Такі кон'югати лінкер-агент формули (IV) можуть або не можуть вважатися проміжними сполуками для сполук формули (III). В іншому аспекті даний винахід стосується сполуки формули (IV), при цьому RM являє собою реакційноздатну групу, вибрану з карбамоїлгалогеніду, ацилгалогеніду, активного складного ефіру, ангідриду, α-галогенацетилу, α-галогенацетаміду, малеіміду, ізоціанату, ізотіоціанату, дисульфіду, тіолу, гідразину, гідразиду, сульфонілхлориду, альдегіду, метилкетону, вінілсульфону, галогенметилу і метилсульфонату, і при цьому щонайменше одна 1’ 2’ 2’ група формули (V), будучи частиною Z, містить групу V і або включає групу V , L або L’, яка 14 14 14 містить групу Х (СН2СН2О)ggСН2СН2X , при цьому gg вибирають з 3-1000 і кожен Х вибирають незалежно з 14 30 35 40 45 50 , тоді 14 або вказана та ж група формули (V) включає щонайменше 2 групи Х СН2СН2ОСН2СН2X , у 14 яких кожен Х вибирають незалежно. Такі кон'югати лінкер-агент формули (IV) можуть або не можуть вважатися проміжними сполуками для сполук формули (III). У ще одному аспекті даний винахід стосується нових біфункціональних лінкерів, які містять місце розщеплення, самовидалювану спейсерну систему і дві реакційноздатні групи, одна з яких може бути уведена у взаємодію з терапевтичною або діагностичною частиною, наприклад, сполукою формули (I) або (II), і інша з них може бути уведена у взаємодію з функціональною групою, такою як націлювальна група. Такі біфункціональні лінкери можуть бути використані для одержання кон'югатів формул (III) і (IV) за даним винаходом або подібних сполук з різними терапевтичними або діагностичними частинами. Конкретніше, даний винахід стосується сполуки формули (VIII) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, при цьому 1 L, V , Y, RM, p і z мають значення, установлені для сполуки формули (IV), і RM2 являє собою реакційноздатну групу або групу, яка видаляється. RM і кожен RM2 вибирають незалежно. Такі біфункціональні лінкери формули (VIII) можуть або не можуть вважатися проміжними сполуками для сполук формул (III) і (IV). Даний винахід стосується енантіомерно чистих і/або діастереомерно чистих сполук формул (I), (II), (III), (IV) і (VIII), а також енантіомерних і/або діастереомерних сумішей сполук формул (I), (II), (III), (IV) і (VIII). Даний винахід стосується чистих сполук формул (I), (II), (III), (IV) і (VIII), а також сумішей ізомерів сполук формул (I), (II), (III), (IV) і (VIII). Сполуки формул (I) і (II) являють собою похідні дуокарміцину, що переважно містять гетероатоми або полярні групи в вибраних положеннях у ДНК-зв'язувальної групи або в замісниках у ДНК-зв'язувальній або ДНК-алкілуючій групі. Виявлено, що сполуки формули (III), 7 UA 112291 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 що являють собою кон'югати сполук формул (I) і (II), у порівнянні з подібними сполуками відомого рівня техніки є, що не стало несподіваним, більш ефективними in vivo і мають поліпшені властивості, такі як підвищена полярність і оптимізоване вивільнення лікарського засобу. В одному втіленні даний винахід стосується кон'югату сполуки формули (I) або (II) відповідно до одного з вищеописаних втілень і їхніх похідних. Такий кон'югат містить одну або декілька прогруп (promoieties). Переважно такий кон'югат має достатню стійкість у кровотоці, але ефективно і селективно активується з вивільненням сполуки формули (I) або (II) в області мішені, що веде до придатного терапевтичного вікна. Доведено, що довжина і характер лінкера між функціональною групою і сполукою формули (I) або (II) вносять важливий вклад. В одному аспекті даного винаходу лінкер має зменшену довжину щодо довжини лінкера в подібних кон'югатах відомого рівня техніки, що веде до поліпшеної ефективності. В іншому аспекті лінкер містить самовидалювану спейсерну систему з поліпшеними властивостями, що веде, наприклад, до оптимізованої швидкості самовидалення, оптимізованого вивільнення лікарського засобу і/або підвищеної полярності. У ще одному аспекті лінкер між функціональною групою і сполукою формули (I) або (II) містить одну або декілька груп, призначених для поліпшення фармакокінетичних властивостей кон'югату. Такі групи можуть бути присутніми у L і/або Y і/або в будь-якій іншій частині в складі сполуки формули (III). Передчасне вивільнення в кровотоці вихідної речовини, тобто сполуки формули (I) або (II), може бути небажаним, але в такому випадку відносно швидка дезактивація вивільненої сполуки може зменшити токсичний побічну дію. Дезактивацію можна привести у відповідність вибором відповідної ДНК-алкілуючої і ДНК-зв'язувальної групи. Дезактивація може відбуватися по декількох механізмах, включаючи ферментативне або гідролітичне відщеплення ДНКалкілуючого елемента від ДНК-зв'язувального елемента. Сполуки формул (I) і (II) підходять для застосування з метою доставки лікарського засобу, включаючи застосування для спрямування і регульованого вивільнення лікарського засобу, з використанням сполук формул (III) і (IV). Короткий опис креслень Фігура 1. Перегрупування seco-сполуки до циклопропілвмісної сполуки. Фігура 2. Графічна ілюстрація швидкості циклізації для ряду сполук спейсер циклізаціїдуокарміцин при 25ºC і рН 7,4 (верхня лінія) і при 37ºC і рН 5 (нижня лінія). Фігура 3. Стійкість у людській плазмі ряду кон'югатів лінкер-агент, кон'югованих з HSA. Фігура 4. Дослідження ефективності однократної дози з кон'югатами лікарських засобів з антитілами на основі трастузумабу (ADC) на самках мишей nu/nu із ксенотрансплантатом N87. Фігура 5. Розщеплення катепсином В кон'югатів лінкер-агент, заглушених Nацетилцистеїном. Опис винаходу Докладний опис, який йде далі, приводиться для того, щоб винахід можна був зрозуміти повніше. Визначення Якщо не вказане інше, усі технічні і наукові терміни, використовувані в даному описі, мають значення, що їм звичайно надаються фахівцями в даній галузі техніки. Термін "антитіло", використовуваний у даному описі, стосується повнорозмірної молекули імуноглобуліну, імунологічно активної частини повнорозмірної молекули імуноглобуліну або похідного повнорозмірної молекули імуноглобуліну або її активної частини, тобто молекули, що містить антигензв'язувальний сайт, який імуноспецифічно зв'язує антиген мішені, що представляє інтерес, або його частину, причому такі мішені включають, але не обмежуються вказаним, пухлинні клітини. Тому фрагмент або похідне повнорозмірної молекули імуноглобуліну імуноспецифічно зв'язує той же антиген, що і вказана повнорозмірна молекула імуноглобуліну. Імуноглобулін може бути будь-якого типу (наприклад, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA або IgY), класу (наприклад, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 або IgA2) або підкласу. Імуноглобулін або його похідне або активна частина може походити від будь-якого виду, наприклад, людини, гризуна (наприклад, миші, щура або хом'яка), осла, вівці, кролика, кози, морської свинки, верблюда, коня, корови або курки, але переважно він має людське, мишаче або кроляче походження, або він отриманий від більше ніж одного виду. Антитіла, застосовні у винаході, включають, але не обмежуються вказаним, моноклональні, поліклональні, біспецифічні, поліспецифічні, людські, гуманізовані, химерні і створені генною інженерією антитіла, одноланцюжкові антитіла, Fv-фрагменти, Fd-фрагменти, Fab-фрагменти F(ab’)-фрагменти, F(ab’)2-фрагменти, dAb-фрагменти, фрагменти, отримані експресією бібліотеки Fab, антиідіотипові антитіла, ізольовані CDR і епітопзв'язувальні фрагменти будь-яких з 8 UA 112291 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вищевказаних антитіл і фрагментів, що імуноспецифічно зв'язуються з антигеном, що представляє інтерес. Термін "група, яка видаляється" стосується групи, що може бути заміщена іншою групою в реакції заміщення. Такі групи, які видаляються, добре відомі в галузі техніки, і приклади включають, але не обмежуються вказаним, галогенід (фторид, хлорид, бромід і йодид), азид, сульфонат (наприклад, необов'язково заміщений С1-6-алкансульфонат, такий як метансульфонат, трифторметансульфонат і трифторетансульфонат, або необов'язково заміщений бензолсульфонат, такий як п-бензолсульфонат і нозилат), імідазол, циклічний імідтіон, сукцинімід-N-оксид, фталімід-N-оксид, п-нітрофеноксид, о-нітрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, 1,3,5-трихлорфеноксид, 1,3,5-трифторфеноксид, карбоксилат, амінокарбоксилат (карбамат) і алкоксикарбоксилат (карбонат). Для заміщення в насиченого вуглецю переважними групами, які видаляються, є галогеніди і сульфонати. Для заміщення в карбонільного вуглецю як група, яка видаляється, можуть бути використані, наприклад, галогенід, сукцинімід-N-оксид, п-нітрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, карбоксилат або алкоксикарбоксилат (карбонат). Термін "група, яка видаляється" також стосується групи, яка елімінується внаслідок реакції елімінування, наприклад, електронної каскадної реакції або реакції спіроциклізації. У такому випадку як група, яка видаляється, можуть бути використані, наприклад, галогенід, сульфонат, азид або амінокарбоксилат (карбамат). Отже, агент або його похідне, що вивільняються з кон'югату через (множинне) самовидалення, відповідно до даного визначення визначаються як група, яка видаляється. Термін "активний складний ефір" стосується функціональної групи, у якій алкоксигрупа складноефірної групи являє собою придатну групу, яка видаляється. Приклади таких алкоксигруп включають, але не обмежуються вказаним, сукцинімід-N-оксид, п-нітрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, 1-гідроксибензотриазол і 1-гідроксі-7азабензотриазол, і групи з порівнянною здатністю до видалення. Незаміщені алкоксигрупи на основі алкілів, такі як метокси, етокси, ізопропокси і трет-бутокси, не кваліфікуються як придатні групи, що видаляються, і тому метилові, етилові, ізопропілові і трет-бутилові складні ефіри не розглядаються як активні складні ефіри. Термін "реакційноздатна група" стосується функціональної групи, що може реагувати з другою функціональною групою у відносно помірних умовах і без необхідності попередньої функціоналізації реакційноздатної групи. Взаємодія між реакційноздатною групою і другою функціональною групою вимагає тільки застосування деякого нагрівання, тиску, каталізатора, кислоти і/або основи. Приклади реакційноздатних груп включають, але не обмежуються вказаним, карбамоїлгалогенід, ацилгалогенід, активний складний ефір, ангідрид, αгалогенацетил, α-галогенацетамід, малеімід, ізоціанат, ізотіоціанат, дисульфід, тіол, гідразин, гідразид, сульфонілхлорид, альдегід, метилкетон, вінілсульфон, галогенметил і метилсульфонат. Термін "прогрупа" стосується групи, яка з'єднується зі сполукою формули (I) або (II), модифікуючи її властивості і яка повинна (частково) віддалятися in vivo із вказаної сполуки формули (I) або (II). Термін "водорозчинна група" стосується функціональної групи, що добре сольватується у водному середовищі і яка додає поліпшеної водорозчинності сполуці, до якої вона приєднана. Приклади водорозчинних груп включають, але не обмежуються вказаним, поліспирти, лінійні або циклічні сахариди, первинні, вторинні, третинні або четвертинні аміни і поліаміни, сульфатні групи, сульфонатні групи, сульфінатні групи, карбоксилатні групи, фосфатні групи, фосфонатні групи, фосфінатні групи, аскорбатні групи, гліколі, у тому числі поліетиленгліколі, і прості поліефіри. Переважними водорозчинними групами є первинні, вторинні, третинні і четвертинні 17 yy аміни, карбоксилати, фосфонати, фосфати, сульфонати, сульфати, -(CH2CH2O)yyCH2CH2X R , 17 17 -(CH2CH2O)yyCH2CH2X -, -X (CH2CH2O)yyCH2CH2-, гліколь, олігоетиленгліколь і 17 zz zz yy поліетиленгліколь, при цьому уу вибирають з 1-1000, Х вибирають з O, S і NR , і R і R вибирають незалежно з Н і С1-3-алкілу. Термін "заміщений", коли використовується як визначення до "алкілу", "гетероалкілу", "циклоалкілу", "гетероциклоалкілу", "арилу", "гетероарилу" або подібної групи указує, що вказаний "алкіл", "гетероалкіл", "циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил" або подібна група містить один або декілька замісників (уведених шляхом заміщення атома водню). k k Приклади замісників включають, але не обмежуються вказаним, OH, =O, =S, =NR , =N-OR , SH, k k k NH2, NO2, N3, CF3, CN, OCN, SCN, NCO, NCS, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, галоген, R , SR , S(O)R , k k k k k k k k l S(O)OR , S(O)2R , S(O)2OR , OS(O)R , OS(O)OR , OS(O)2R , OS(O)2OR , S(O)N(R )R , k l k l k l k l k l k k k l OS(O)N(R )R , S(O)2N(R )R , OS(O)2N(R )R , OP(O)(OR )(OR ), P(O)(OR )(OR ), OR , NHR , N(R )R , 9 UA 112291 C2 k 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 l m k l m k k k l k k k l N(R )(R )R , Si(R )(R )(R ), C(O)R , C(O)OR , C(O)N(R )R , °C(O)R , °C(O)OR , °C(O)N(R )R , k l k l k l m N(R )C(O)R , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)N(R )R , водорозчинну групу і тіопохідні вказаних замісників, і протоновані, заряджені і депротоновані форми будь-якого з вказаних замісників, k l m при цьому R , R і R вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного 17 yy (CH2CH2O)yyCH2CH2X R , С1-15-алкілу, С1-15-гетероалкілу, С3-15-циклоалкілу, С1-15гетероциклоалкілу, С5-15-арилу або С5-15-гетероарилу або їхніх комбінацій, при цьому уу 17 zz zz yy вибирають з 1-1000, Х вибирають незалежно з O, S і NR , і R і R вибирають незалежно з Н і k l m С1-3-алкілу, причому два або більше з R , R і R необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів. Коли є більше одного замісника, кожен замісник вибирається незалежно. Два або більше замісників можуть з'єднуватися один з одним шляхом заміни одного або декількох атомів водню в кожному із замісників одним або декількома з'єднувальними зв'язками, які можуть бути простими, подвійними або потрійними зв'язками, або, якщо можливі резонансні структури, порядок вказаних зв'язків може розрізнятися в двох або більшому числі таких резонансних структур. Два замісники можуть зв'язуватися таким чином з утворенням одного або декількох циклів. Коли замісники можуть "з'єднуватися одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів", це означає, що замісники можуть з'єднуватися один з одним за допомогою заміни одного або декількох атомів водню в кожному із замісників одним або декількома з'єднувальними зв'язками. Термін "арил", використовуваний у даному описі, стосується карбоциклічного ароматичного замісника, що включає 5-24 циклічних атомів вуглецю, що може мати заряд або не мати заряду і який може складатися з одного циклу або двох або більшого числа циклів, конденсованих разом. Приклади арильних груп включають, але не обмежуються вказаним, феніл, нафтил і антраценіл. Термін "гетероарил", використовуваний у даному описі, стосується гетероциклічного ароматичного замісника, що включає 1-24 циклічних атомів вуглецю і щонайменше один циклічний гетероатом, наприклад, атом кисню, азоту, сірки, кремнію або фосфору, при цьому атом азоту і сірки може бути, необов'язково, окислений, і атом азоту може бути, необов'язково, кватернізований, і який може складатися з одного циклу або двох або більшого числа циклів, конденсованих разом. Гетероатоми можуть безпосередньо з'єднуватися один з одним. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються вказаним, піридиніл, піримідил, фураніл, піроліл, триазоліл, піразоліл, піразиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, тієніл, індоліл, бензофураніл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, пуриніл, індазоліл, бензотриазоліл, бензизоксазоліл, хіноксалініл, ізохіноліл і хіноліл. В одному втіленні гетероарильна група включає 1-4 гетероатоми. Слід зазначити, що "С1-гетероарильна група" означає, що присутній тільки один атом вуглецю в циклічній системі гетероароматичної групи (атоми вуглецю в необов'язкових замісниках у такий спосіб у розрахунок не приймаються). Прикладом такої гетероароматичної групи є тетразолільна група. "Арильна" і "гетероарильна" групи також охоплюють циклічні системи, у яких один або декілька неароматичних циклів конденсовані з арильною або гетероарильною циклічною системою. Термін "алкіл", використовуваний у даному описі, стосується лінійного або розгалуженого насиченого або ненасиченого вуглеводневого замісника. Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються вказаним, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, октил, децил, ізопропіл, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, ізопентил, 2-метилбутил, вініл, аліл, 1-бутеніл, 2бутеніл, ізобутеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл і 1-бутиніл. Термін "гетероалкіл", використовуваний у даному описі, стосується лінійного або розгалуженого насиченого або ненасиченого вуглеводневого замісника, у якому щонайменше один атом вуглецю замінений гетероатомом, наприклад, атомом кисню, азоту, сірки, кремнію або фосфору, при цьому атом азоту і сірки може бути, необов'язково, окислений, і атом азоту може бути, необов'язково, кватернізований. Гетероатоми можуть безпосередньо з'єднуватися один з одним. Приклади включають, але не обмежуються вказаним, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, н-бутилокси, трет-бутилокси, метилоксиметил, етилоксиметил, метилоксиетил, етилоксіетил, метиламінометил, диметиламінометил, метиламіноетил, диметиламіноетил, метилтіометил, етилтіометил, етилтіоетил і метилтіоетил. Термін "циклоалкіл", використовуваний у даному описі, стосується насиченого або ненасиченого неароматичного циклічного вуглеводневого замісника, що може складатися з одного циклу або двох або більше циклів, конденсованих разом. Приклади включають, але не обмежуються вказаним, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, 10 UA 112291 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклопентадієніл, циклогексил, циклогексеніл, 1,3-циклогексадієніл, декалініл і 1,4циклогексадієніл. Термін "гетероциклоалкіл", використовуваний у даному описі, стосується насиченого або ненасиченого неароматичного циклічного вуглеводневого замісника, що може складатися з одного циклу або двох або більше циклів, конденсованих разом, при цьому щонайменше один атом вуглецю в одному з циклів замінений гетероатомом, наприклад, атомом кисню, азоту, сірки, кремнію або фосфору, при цьому атом азоту і сірки може бути, необов'язково, окислений, і атом азоту може бути, необов'язково, кватернізований. Гетероатоми можуть безпосередньо з'єднуватися один з одним. Приклади включають, але не обмежуються вказаним, тетрагідрофураніл, піролідиніл, піперидиніл, 1,4-діоксаніл, декагідрохінолініл, піперазиніл, оксазолідиніл і морфолініл. Слід зазначити, що "С 1-гетероциклоалкільна група" означає, що присутній тільки один атом вуглецю в циклічній системі гетероциклоалкану (атоми вуглецю в необов'язкових замісниках у такий спосіб у розрахунок не приймаються). Прикладом такої групи є діоксиранільна група. Число атомів вуглецю, що може містити "алкіл", "гетероалкіл", "циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил" і т. п., указується позначенням, що передують вказаним термінам, наприклад, С1-10-алкіл означає, що вказаний алкіл містить від одного до десяти атомів вуглецю (атоми вуглецю в необов'язкових замісниках, приєднаних до такого алкілу, у розрахунок не приймаються). Термін "карбоцикл" у даному описі стосується насиченої або ненасиченої циклоалканової або аренової частини, при цьому терміни "циклоалкан" і "арен" визначаються як вихідні для замісників "циклоалкіл" і "арил", відповідно, що мають значення, вказані в даному описі вище. Термін "гетероцикл" у даному описі стосується насиченої або ненасиченої гетероциклоалканової або гетероаренової частини, при цьому терміни "гетероциклоалкан" і "гетероарен" визначаються як вихідні для замісників "гетероциклоалкіл" і "гетероарил", відповідно, що мають значення, вказані в даному описі вище. Доповнення “-ілен” на відміну від “-іл” у, наприклад, терміну "алкілен" на відміну від "алкіл", показує, що вказаний, наприклад, "алкілен" є двовалентною (або полівалентною) групою, з'єднаною з однією або декількомаіншими групами через щонайменше один або декілька подвійних зв'язків або два або більше прості зв'язки, на відміну від одновалентної групи, з'єднаної з однією групою через один простий зв'язок, у вказаному, наприклад "алкілі". Отже, термін "алкілен" стосується лінійної або розгалуженої насиченої або ненасиченої гідрокарбіленової групи; термін "гетероалкілен", використовуваний у даному описі, стосується лінійної або розгалуженої насиченої або ненасиченої гідрокарбіленової групи, у якій щонайменше один атом вуглецю замінений гетероатомом; термін "арилен", використовуваний у даному описі, стосується карбоциклічної ароматичної групи, що може складатися з одного циклу або двох або більше циклів, конденсованих разом; термін "гетероарилен", використовуваний у даному описі, стосується карбоциклічної ароматичної групи, що може складатися з одного циклу або двох або більше циклів, конденсованих разом, при цьому щонайменше один атом вуглецю в одному з циклів замінений гетероатомом; термін "циклоалкілен", використовуваний у даному описі, стосується насиченої або ненасиченої неароматичної циклічної гідрокарбіленової групи, що може складатися з одного циклу або двох або більше циклів, конденсованих разом; термін "гетероциклоалкілен", використовуваний у даному описі, стосується насиченої або ненасиченої неароматичної циклічної гідрокарбіленової групи, що може складатися з одного циклу або двох або більше циклів, конденсованих разом, при цьому щонайменше один атом вуглецю в одному з циклів замінений гетероатомом. Приклади двовалентних груп включають приклади груп, приведені в даному описі вище для одновалентних груп, у яких видалений один атом водню. Префікс "полі" у "поліалкілені", "полігетероалкілені", "поліарилені", "полігетероарилені", "поліциклоалкілені", "полігетероциклоалкілені" і т. п. показує, що дві або більше таких “іленових” частини, наприклад алкіленових частин, з'єднані разом з утворенням розгалуженої або нерозгалуженої полівалентної частини, що містить два або більше місця приєднання для сусідніх частин. Подібним чином, префікс "оліго" у, наприклад, олігоетиленгліколі, показує, що дві або більше етиленгліколевих частини з'єднані разом з утворенням розгалуженої або нерозгалуженої полівалентної частини. Розходження між префіксами "оліго" і "полі" полягає в тому, що префікс "оліго" частіше використовується для позначення відносно невеликого числа повторюваних ланок, у той час як префікс "полі" звичайно стосується відносно великого числа повторюваних ланок. Деякі сполуки за винаходом мають хіральні центри і/або подвійні зв'язки і/або можуть мати таутомери або атропоізомери; таутомерні, енантіомерні, діастереомерні, атропоізомерні і геометричні суміші двох або більшого числа ізомерів у будь-якому сполученні, а також окремі 11 UA 112291 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ізомери (у тому числі, таутомери й атропоізомери) входять в об'єм даного винаходу. Коли б не використовувався термін "ізомер", він стосується атропоізомеру, таутомеру, енантіомеру, діастереомеру і/або геометричного ізомеру або суміші двох або більше таких ізомерів, якщо контекст не вказує на інше. Термін "пептидоміметик" стосується групи або частини, що має структуру, яка відрізняється від загальної хімічної структури амінокислоти або пептиду, але функціонує подібно до амінокислоти або пептиду, які зустрічаються в природі. Отже, пептидоміметик являє собою імітатор амінокислоти або імітатор пептиду. Передбачається, що термін "неприродна амінокислота" представляє D-стереоізомер амінокислоти, що зустрічається в природі. Термін "зв'язок" у даному описі стосується ковалентного зв'язку між атомами і може стосуватися простого зв'язку, подвійного зв'язку або потрійного зв'язку, або, якщо можливі резонансні структури, порядок вказаного зв'язку може розрізнятися в двох або більшому числі резонансних структур. Наприклад, якщо зв'язок є частиною ароматичного циклу, зв'язок може являти собою простий зв'язок в одній резонансній структурі і подвійний зв'язок - в іншій резонансній структурі. Якщо вказується, що між двома атомами присутній "подвійний зв'язок" або "потрійний зв'язок", такий подвійний або потрійний зв'язок може бути локалізований, але також може бути, що такий подвійний або потрійний зв'язок делокалізований, що означає, що тільки в одній або деяких резонансних структурах подвійний або потрійний зв'язок дійсно присутній між двома атомами, у той час як порядок зв'язку може відрізнятися в одній або декількох інших резонансних структурах. У той же час зв'язки, відзначені як прості зв'язки в одній резонансній структурі, можуть бути подвійними зв'язками в іншій резонансній структурі. Сполуки за винаходом також можуть містити неприродні співвідношення атомних ізотопів одного або декількох атомів, що складають таку сполуку. Передбачається, що всі ізотопні варіації сполук за даним винаходом, чи є вони радіоактивними чи ні, входять в об'єм даного винаходу. Вираз "фармацевтично активна сіль", використовуваний в даному описі, стосується фармацевтично прийнятної органічної або неорганічної солі сполуки за винаходом. У випадку сполук, що містять одну або декілька основних груп, наприклад, аміногрупу, можуть утворюватися солі приєднання кислот. У випадку сполук, що містять одну або декілька кислотних груп, наприклад карбоксильну групу, можуть утворюватися солі приєднання основ. У випадку сполук, що містять як кислотні, так і основні групи, як солі крім того можуть бути отримані цвітер-іони. Коли сполука за винаходом включає більше одного зарядженого атома або групи, може мати місце декілька (різних) протиіонів. Вираз "фармацевтично прийнятний сольват" стосується асоціації однієї або декількох молекул розчинника зі сполукою за винаходом. Приклади розчинників, що утворюють фармацевтично прийнятні сольвати, включають, але не обмежуються вказаним, воду, ізопропіловий спирт, етанол, метанол, ДМСО, етилацетат і оцтову кислоту. Коли звертаються до сольвату з водою, можна використовувати термін "гідрат". Термін "кон'югат" у даному описі нижче стосується сполуки формули (III) або кон'югату сполуки формули (I) або (II) або його похідного, якщо контекст не вимагає іншого. Термін "кон'югат лінкер-агент" у даному описі нижче стосується сполуки формули (IV), якщо контекст не вимагає іншого. Термін "агент" у даному описі нижче стосується сполуки формули (I), (II), (I’) або (II’), якщо контекст не вимагає іншого. Термін "біфункціональний лінкер" у даному описі нижче стосується сполуки формули (VIII), 2 якщо контекст не вимагає іншого. Термін "лінкер" звичайно стосується групи, що зв'язує V з Z у сполуці формули (III), або прогрупи, зв'язаної з Z у сполуці формули (IV). Термін "каркас" або "каркасна структура" групи, наприклад, ДНК-зв'язувальної або ДНКалкілуючої групи, стосується структури, яка залишається, коли всі замісники R видалені з формули, що представляє вказану групу. Термін "націлювальна група" стосується будь-якої групи, яка специфічно зв'язується або реакційно асоціюється або утворює комплекс із частиною, специфічно або у відносному надлишку присутньої на або поблизу області мішені, на, у або поблизу клітини-мішені або в (прогрупі) тканини-мішені або органі, наприклад, рецептором, комплексом рецептора, субстратом, антигенною детермінантою або іншою рецептивною групою, або яка може націлювати кон'югат на область мішені через інші механізми в силу своєї природи, наприклад, через ефект EPR. Приклади націлювальної групи включають, але не обмежуються вказаним, аптамер, антитіло або фрагмент або похідне антитіла, полімер, дендример, лектин, біологічний модифікатор реакції, фермент, вітамін, фактор росту, стероїд, залишок цукру, олігосахаридний залишок, білок-носій і гормон або будь-яку їхню комбінацію. 12 UA 112291 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Вираз "група, що поліпшує фармакологічні властивості сполуки" стосується групи, яка змінює фармакологічні властивості (наприклад, фармакодинамічні, фармакокінетичні, фізикохімічні і біофармацевтичні властивості) сполуки за даним винаходом таким чином, що можна одержати більший терапевтичний ефект. Група може, наприклад, підвищити водорозчинність, збільшити час циркуляції, підвищити терапевтичний індекс або зменшити імуногенність. Термін "лінкерна група" стосується структурного елемента сполуки, який з'єднує один структурний елемент вказаної сполуки з одним або декількома іншими структурними елементами тієї ж вказаної сполуки. Вираз "число, що представляє ступінь розгалуження" використовують для позначення того, що підрядкове число після закриття дужок показує, як багато елементів групи в дужках приєднані, безпосередньо кожний, до групи відразу ж до іншої частини, що відповідає відкриттю дужок. Наприклад, A-(B)b, де b дорівнює числу, що представляє ступінь розгалуження, означає, що всі b елементів В безпосередньо приєднані до А. Це означає, що коли b дорівнює 2, формула перетворюється в В. Вираз "число, що представляє ступінь полімеризації" використовують для позначення того, що підрядкове число після закриття дужок показує, як багато елементів групи в дужках з'єднуються один з одним. Наприклад, A-(B)b, де b дорівнює числу, що представляє ступінь полімеризації, означає, що коли b дорівнює 2, формула перетворюється в В. Термін "одновивільнювальний спейсер" стосується самовидалюваного спейсера, що може вивільнити одну групу після самознищення. Термін "мультививільнювальний спейсер" стосується самовидалюваного спейсера, що може вивільнити дві або більше груп після (повторюваного) самознищення. Термін "електронний каскадний спейсер" стосується самовидалюваного спейсера, або розгалуженого або нерозгалуженого, який може самовидалятися через одне або декілька 1,2+2n електронних каскадних елімінувань (n≥1). Термін "спейсер ω-аміноамінокарбонільної циклізації" стосується самовидалюваного спейсера, що може самовидалятися через процес циклізації при утворенні циклічного похідного сечовини (ureum). Термін "спейсерна система" стосується окремої самоелімінованої спейсерної групи або двох або більшого числа однакових або різних самоелімінованих спейсерних груп, з'єднаних разом. Спейсерна система може бути розгалуженою або нерозгалуженою і містити одне або більш 1 місць приєднання для Z, а також V , і необов'язково L. У даному документі й у його формулі винаходу дієслова "включати", "мати", "містити" і їхні форми дієвідміни використовуються в їхньому широкому змісті для позначення того, що позиції, які "включені", "є" або "містяться" включені, але позиції, не згадані конкретно, не виключаються. Крім того, згадування елемента з невизначеним артиклем не виключає можливості, що присутні більше одного елемента, якщо контекст чітко не вимагає, що існує один і тільки один з елементів. Таким чином, невизначений артикль звичайно означає "щонайменше один". Даний опис включає багато втілень. Відзначається, що втілення, які конкретно не згадані і які випливають з комбінації двох або більше вказаних згаданих втілень, також охоплюються даним винаходом. У загальних структурах у всьому даному описі й у формулі винаходу для позначення структурних елементів використовуються букви. Деякі з таких букв можуть бути помилково прийняті за позначення атомів, такі як C, N, O, P, K, B, F, S, U, V, W, I і Y. Для того, щоб уникнути непорозумінь, кожен раз, коли такі букви не являють собою атом, вони приводяться жирним шрифтом. Коли є один або декілька прикметників або виразів, що виконують функції прикметників для іменника, який стоїть а) першим у переліку іменників або b) де-небудь у середині переліку іменників, і вказаний іменник і прикметники разом випереджаються словом "і" або "або", прикметники належать не тільки до вказаного іменника, але до всіх наступних іменників окремо, якщо контекст не вимагає іншого. Це, наприклад, означає, що вираз "необов'язково заміщений С1-4-алкіл, С1-4-гетероалкіл, С3-7-циклоалкіл або С1-7-гетероциклоалкіл" варто читати як "необов'язково заміщений С1-4-алкіл, необов'язково заміщений С1-4-гетероалкіл, необов'язково заміщений С3-7-циклоалкіл або необов'язково заміщений С1-7-гетероциклоалкіл", і що вираз "С1-4алкіл, С1-4-гетероалкіл і необов'язково заміщений С3-7-циклоалкіл, С5-8-арил або С1-7гетероциклоалкіл" варто читати як "С1-4-алкіл, С1-4-гетероалкіл і необов'язково заміщений С3-7циклоалкіл, необов'язково заміщений С5-8-арил або необов'язково заміщений С1-7гетероциклоалкіл". В усьому даному описі і формулі винаходу зображені молекулярні структури або їхні частини. Як звичайно, на таких малюнках зв'язки між атомами представлені лініями, у деяких 13 UA 112291 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 випадках, для того, щоб показати стереохімію, хвилястими, жирними або переривчастими або клинчастими лініями. Зв'язок, представлений хвилястою лінією, показує неспецифічну стереохімію у хірального центра, з яким він з'єднаний; структура або структура з одним або декількома такими хвилястими зв'язками фактично представляє набір (суб)структур, у яких кожен хіральний центр може мати R- або S-конфігурацію. Як правило, лінія, що закінчується в просторі ("вільний" кінець), тобто на одному кінці немає іншої лінії або визначеного атома, з'єднаного з нею, являє собою СН3-групу. Це справедливо для малюнків, що представляють сполуки за даним винаходом. У випадку таких структур, що представляють структурний елемент сполук за даним винаходом, лінія, що закінчується в просторі, може вказувати положення приєднання іншого структурного елемента сполуки. Це показано хвилястою лінією, яка перпендикулярна і перетинає "вільну" лінію. Крім того, структури або їхні частини зображені при припущенні, що структури читаються 2 зліва направо, що означає, наприклад, що на зображеннях сполук формули (III) V (якщо присутній) розташовується з лівої сторони, і Z розташовується з правої сторони таких структур або їхніх частин, якщо контекст не має на увазі інше. У даному описі використовуються абревіатури, що мають наступні визначення: Ас - ацетил; Bn - бензил; Вос - трет-бутоксикарбоніл; CBI-1,2,9,9а-тетрагідроциклопропа[c]бенз[e]індол-4-он; Cbz - карбобензилокси; Cit - цитрулін; DCC-N, N’-дициклогексилкарбодіімід; DCE-1,2дихлоретан; DCM - дихлорметан; DMAP-4-диметиламінопіридин; ДМФА - N, Nдиметилформамід; ДМСО - диметилсульфоксид; DiPEA-N, N-діізопропілетиламін; EEDQ-2етоксі-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін; ESI - іонізація електронним розпиленням; Fmoc флуоренілметилоксикарбоніл; HOBt-1-гідроксибензотриазол; HOSu - гідроксисукцинімід; HSA людський сироватковий альбумін; РХ/МС - рідинна хроматографія-мас-спектрометрія; MOMCl метилхлорметиловий ефір; РАВА - п-амінобензиловий спирт; PNPCl - п-нітрофенілхлорформіат; RT - кімнатна температура; SEC - гель-хроматографія; ТСЕР - тріс(2-карбоксіетил)фосфін; ТФК - трифтороцтова кислота; ТГФ - тетрагідрофуран; Val - валін. Агенти, кон'югати лінкер-агент, кон'югати і біфункціональні лінкери Даний винахід стосується нових аналогів ДНК-алкілуючого агента СС-1065. Вважають, що агенти за даним винаходом використовуються для лікування захворювання, що характеризується небажаною проліферацією (клітин). Наприклад, агент за даним винаходом можна використовувати для лікування пухлини, раку, аутоімунного захворювання або інфекційного захворювання. Кон'югати за даним винаходом в одному аспекті, як вважають, застосовні для націлювання агентів формул (I) і (II) на специфічну область мішені, де кон'югат може перетворитися в один або декілька вказаних агентів. Крім того, даний винахід може знайти застосування при (неспецифічному) регульованому вивільненні одного або декількох вказаних агентів з кон'югату з метою, наприклад, посилення фізико-хімічних, біофармацевтичних, фармакодинамічних і/або фармакокінетичних властивостей. Сполуки формул (I) і (II) являють собою похідні дуокарміцину, що переважно містять гетероатоми або полярні групи в вибраних положеннях у ДНК-зв'язувальній групі або в замісниках у ДНК-зв'язувальній або ДНК-алкілуючій групі. Несподівано виявилося, що сполуки формули (III), які являють собою кон'югати сполук формул (I) і (II), у порівнянні з подібними сполуками відомого рівня техніки є більш ефективними in vivo і мають поліпшені властивості, такі як підвищена полярність і оптимізоване вивільнення лікарського засобу. В одному втіленні даний винахід стосується кон'югату сполуки формули (I) або (II) відповідно до одного з вищевказаних втілень і його похідних. Такий кон'югат містить одну або декілька прогруп. У більш конкретному втіленні такий кон'югат має достатню стійкість у кровотоці, але ефективно і селективно активований для вивільнення сполуки формули (I) або (II) в області мішені, що веде до придатного терапевтичного вікна. Доведено, що довжина і характер лінкера між функціональною групою і сполукою формули (I) або (II) вносять важливий вклад. В одному аспекті даного винаходу лінкер має зменшену довжину відносно довжин лінкера в подібних кон'югатах відомого рівня техніки, що веде до поліпшеної ефективності. В іншому аспекті лінкер містить самовидалювану спейсерну систему з поліпшеними властивостями, що веде, наприклад, до оптимізованої швидкості самовидалення, оптимізованого вивільнення лікарського засобу і/або підвищеної полярності. У ще одному аспекті лінкер між функціональною групою і сполукою формули (I) або (II) містить одну або декілька груп, призначених для поліпшення фармакокінетичних властивостей кон'югату. Такі групи можуть бути присутніми у L і/або Y і/або в будь-якій іншій частині в складі сполуки формули (III). Схильні до зміни фармакокінетичні властивості можуть включати, наприклад, водорозчинність, множинну лікарську стійкість, стійкість у плазмі, протеолітичну лабільність, абсорбцію, розподіл, метаболізм, екскрецію і 14 UA 112291 C2 5 10 15 20 25 інтерналізацію. Деякі з таких властивостей можуть не тільки впливати на поводження in vivo, але також на поводження in vitro і поводження під час одержання сполуки формули (III). Наприклад, підвищена водорозчинність сполуки формули (IV) може сприятливо впливати на кон'югацію такої сполуки з функціональною групою у водному середовищі. Передчасне вивільнення в кровотоці вихідного агента, тобто сполуки формули (I) або (II), може бути небажаним, але в такому випадку відносно швидка дезактивація вивільненої сполуки може зменшити токсичну побічну дію. Дезактивацію можна привести у відповідність вибором відповідної ДНК-алкілуючої і ДНК-зв'язувальної групи. Дезактивація може відбуватися по декількох механізмах, включаючи ферментативне або гідролітичне відщеплення ДНКалкілуючого елемента від ДНК-зв'язувального елемента. Сполуки формули (I) і (II) підходять для застосування з метою доставки лікарських засобів, включаючи застосування для націлювання і регульованого вивільнення лікарського засобу, з використанням сполук формул (III) і (IV). В іншому аспекті даний винахід стосується нових біфункціональних лінкерів, які містять місце розщеплення, самовидалювану спейсерну систему і дві реакційноздатні групи, одна з яких може бути уведена у взаємодію з терапевтичною або діагностичною частиною, і інша з них може бути уведена у взаємодію з функціональною групою, такою як націлювальна група. Такі біфункціональні лінкери містять нові лінкерні елементи за даним винаходом і можуть бути використані для одержання кон'югатів формул (III) і (IV) за даним винаходом або подібних сполук з різними терапевтичними або діагностичними частинами. Агенти В одному аспекті даний винахід стосується сполуки формули (I) або (II) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, при цьому DB являє собою ДНК-зв'язувальну групу й вибраний із групи, яка складається з 1 30 35 R являє собою групу, яка видаляється; 2 2’ 3 3’ 4 4’ 12 19 R , R , R , R , R , R , R і R вибирають незалежно з H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, a a a a a a a C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, галогену, R , SR , S(O)R , S(O)2R , S(O)OR , S(O)2ОR , OS(O)R , a a a a a a b + a b c а b ОS(O)2R , ОS(O)ОR , ОS(O)2OR , OR , NHR , N(R )R , N(R )(R )R , P(O)(OR )(OR ), a b a b c a a a b a a a b OP(O)(OR )(OR ), SiR R R , C(O)R , C(O)OR , C(O)N(R )R , °C(O)R , °C(O)OR , °C(O)N(R )R , a b a b a b c N(R )C(O)R , N(R )C(O)OR і N(R )C(O)N(R )R , при цьому a b c R , R і R вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С 1-3-алкілу або С1-3гетероалкілу, 3 3’ 4 4’ 18 18 18’ 18 або R +R і/або R +R вибирають незалежно з =O, =S, =NOR , =C(R )R і =NR , причому 18 18’ R і R вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С1-3-алкілу, причому два або 15 UA 112291 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2’ 3 3’ 4 4’ 12 більше з R , R , R , R , R , R і R необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів; 2 14 14’ 14’ 14 14’ Х вибирають із О, C(R )(R ) і NR , при цьому R і R мають ті ж значення, які 7 14’ 7’ встановлені для R , і вибираються незалежно, або R і R відсутні, що приводить до подвійного 7’ 14’ зв'язку між атомами, позначеними як приєднуючі R і R ; 5 5’ 6 6’ 7 7’ R , R , R , R , R і R вибирають незалежно з H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, е е е е е е е C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, галогену, R , SR , S(O)R , S(O)2R , S(O)OR , S(O)2OR , OS(O)R , е е е е е е f + е f g е f OS(O)2R , OS(O)ОR , OS(O)2OR , OR , NHR , N(R )R , N(R )(R )R , P(O)(OR )(OR ), е f е f g е е е f е е е f OP(O)(OR )(OR ), SiR R R , C(O)R , C(O)OR , C(O)N(R )R , °C(O)R , °C(O)OR , °C(O)N(R )R , е f е f е f g N(R )C(O)R , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)N(R )R і водорозчинної групи, при цьому е f g 13 e1 R , R і R вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного (CH 2CH2O)eeCH2CH2X R , С1-15-алкілу, С1-15-гетероалкілу, С3-15-циклоалкілу, С1-15-гетероциклоалкілу, С5-15-арилу або С1-1513 f1 f1 e1 гетероарилу, при цьому її вибирають з 1-1000, Х вибирають з O, S і NR , і R і R вибирають e f незалежно з Н і С1-3-алкілу, причому один або декілька необов'язкових замісників у R , R і/або g e f g R необов'язково являють собою водорозчинну групу, причому два або більше з R , R і R необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів, 5 5’ 6 6’ 7 7’ е3 е3 е4 або R +R і/або R +R і/або R +R вибирають незалежно з =O, =S, =NOR , =C(R )R і е3 е3 е4 =NR , причому R і R вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С 1-3-алкілу, або 5’ 6’ 6’ 7’ 7’ 14’ R +R і/або R +R і/або R +R відсутні, що приводить до подвійного зв'язку між атомами, 5’ 6’ 6’ 7’ 7’ 14’ позначеними як приєднуючі R і R і/або R і R і/або R і R , відповідно, причому два або 5 5’ 6 6’ 7 7’ 14 14’ більше з R , R , R , R , R , R , R і R необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів; 1 13 13 Х вибирають із О, S і NR , при цьому R вибраний з Н і необов'язково заміщеного С1-8алкілу або С1-8-гетероалкілу і не з'єднаний ні з яким іншим замісником; 3 15 15’ 15 15’ 15" 15”’ 15 15’ 15 15’ Х вибирають із О, S, C(R )R , -C(R )(R )-C(R )(R )-, -N(R )-N(R )-, -C(R )(R )15" 15" 15 15’ 15 15’ 15 15’ 15 15’ 15 15’ N(R )-, -N(R )-C(R )(R )-, -C(R )(R )-O-, -O-C(R )(R )-, -C(R )(R )-S-, -S-C(R )(R )-, 15 15’ 15 15’ 15’ 15’ 15 15 C(R )=C(R )-, =C(R )-C(R )=, -N=C(R )-, =N-C(R )=, -C(R )=N-, =C(R )-N=, -N=N-, =N-N=, 15 15 3 3а 3b 3а 34 34 CR , N і NR , або в DB1 і DB2 -X - являє собою -Х і X -, при цьому Х з'єднаний з Х , між Х 4 3b 11 3а і Х присутній подвійний зв'язок, і X з'єднаний з Х , при цьому Х незалежно вибраний з Н і 13 e1 необов'язково заміщеного (CH2CH2O)eeCH2CH2X R , С1-8-алкілу або С1-8-гетероалкілу і не з'єднаний ні з яким іншим замісником; 4 16 16’ 16 16 Х вибирають із О, S, C(R )R , NR , N і CR ; 5 17 17’ 17 17 17 17’ Х вибирають із О, S, C(R )R , NО і NR , при цьому R і R вибрані незалежно з Н і необов'язково заміщеного С1-8-алкілу або С1-8-гетероалкілу і не з'єднані ні з яким іншим замісником; 6 11 11 11’ 11 Х вибирають з CR , CR (R ), N, NR , О і S; 7 8 8 8’ 8 Х вибирають з CR , CR (R ), N, NR , О і S; 8 9 9 9’ 9 Х вибирають з CR , CR (R ), N, NR , О і S; 9 10 10 10’ 10 Х вибирають з CR , CR (R ), N, NR , О і S; 10 20 20 2’" 20 Х вибирають з CR , CR (R ), N, NR , О і S; 11 21 11 3b 21 21 21’ 21 Х вибирають із С, CR і N, або Х -X вибирають з CR , CR (R ), N, NR , О і S; 12 22 Х вибирають із С, CR і N; 6* 7* 8* 9* 10* 11* 6 7 8 9 10 11 Х , Х , Х , Х , Х і Х мають ті ж значення, які встановлені для Х , Х , Х , Х , Х і Х , відповідно, і вибираються незалежно; 34 23 Х вибирають із С, CR і N; 11* атом циклу В Х у DB6 і DB7 з'єднується з циклічним атомом циклу А, так що цикл А і цикл В в DB6 і DB7 безпосередньо з'єднуються через простий зв'язок; ‗‗ означає, що вказаний зв'язок може являти собою простий зв'язок або некумульований необов'язково делокалізований подвійний зв'язок; 8 8’ 9 9’ 10 10’ 11 11’ 15 15’ 15" 15”’ 16 16’ 20 20’ 21 21’ 22 23 R, R , R, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R вибирають, кожен незалежно, з H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, h h h h h h h h h галогену, R , SR , S(O)R , S(O)2R , S(O)OR , S(O)2OR , OS(O)R , OS(O)2R , OS(O)ОR , h h h h i + h i j h i h i h i j h OS(O)2OR , OR , NHR , N(R )R , N(R )(R )R , P(O)(OR )(OR ), OP(O)(OR )(OR ), SiR R R , C(O)R , h h i h h h i h i h i C(O)OR , C(O)N(R )R , °C(O)R , °C(O)OR , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )C(O)OR , h i j N(R )C(O)N(R )R і водорозчинної групи, при цьому h i j 13 e1 R , R і R вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного (CH 2CH2O)eeCH2CH2X R , С1-15-алкілу, С1-15-гетероалкілу, С3-15-циклоалкілу, С1-15-гетероциклоалкілу, С5-15-арилу або С1-15h i j гетероарилу, причому один або декілька необов'язкових замісників у R , R і/або R 16 UA 112291 C2 h 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 i j необов'язково являють собою водорозчинну групу, причому два або більше з R , R і R необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів, 8 8’ 9 9’ 10 10’ 11 11’ 15 15’ 15” 15”’ 16 16’ або R +R і/або R +R і/або R +R і/або R +R і/або R +R і/або R +R і/або R +R 20 20’ 21 21’ h1 h1 h2 h1 і/або R +R і/або R +R вибирають незалежно з =O, =S, =NOR , =C(R )R і =NR , причому h1 h2 R і R вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С1-3-алкілу, причому два або 8 8’ 9 9’ 10 10’ 11 11’ 15 15’ 15" 15”’ 16 16’ 20 20’ 21 21’ 22 23 більше з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів; 8b 9b 8 R і R вибираються незалежно і мають ті ж значення, що і R , за винятком того, що вони не можуть бути з'єднані з яким-небудь іншим замісником; 4 4’ 16 16’ один з R і R і один з R і R можуть, необов'язково, з'єднуватися одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів; 2 2’ 3 3’ 5 5’ один з R , R , R і R і один з R і R можуть, необов'язково, з'єднуватися одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів; і а і b вибирають незалежно з 0 і 1. В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули (I") або (II") , або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, при цьому всі замісники мають ті ж значення, які встановлені для сполук формул (I) і (II). Вважають, що сполуки формул (I) і (II) in vivo перетворюються в сполуки формули (I’) і (II’), відповідно, шляхом супутнього 1 елімінування H-R . Отже, даний винахід стосується сполуки формули (I’) або (II’), причому вказана сполука включає циклопропільну групу, що може утворитися при перегрупуванні і супутньому 1 елімінуванні H-R зі сполуки формули (I) або (II). Усі втілення сполуки формули (I) або (II) або її частини також зберігаються для сполуки формули (I") і (II") або її частини, якщо контекст не вимагає іншого. У більш конкретному втіленні даний винахід стосується сполуки формули (I) або (II), описаної в даному описі вище, при цьому a) група DB не включає групу DA1, DA2, DA1’ або DA2’; і b) цикл В в DB1 являє собою гетероцикл; і 3 3а 3b с) якщо Х у DB1 являє собою -Х і X -, і цикл В є ароматичним, тоді два сусідніх замісники в вказаному циклі В з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного карбоциклу або гетероциклу, конденсованого з вказаним циклом В; і 3 3а 3b d) якщо Х у DB2 являє собою -Х і X - і цикл В є ароматичним, тоді два сусідніх замісники в вказаному циклі В з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклу, конденсованого з вказаним циклом В, необов'язково заміщеного неароматичного карбоциклу, конденсованого з вказаним циклом В, або заміщеного ароматичного карбоциклу, який конденсований із вказаним циклом В, і до якого приєднаний щонайменше один замісник, що містить гідроксигрупу, первинну аміногрупу або вторинну аміногрупу, причому первинний або вторинний амін не є ні циклічним атомом в ароматичній циклічній системі, ні частиною аміду; і е) якщо цикл А в DB2 являє собою 6-членний ароматичний цикл, тоді замісники в циклі В не з'єднуються з утворенням циклу, конденсованого з циклом В; і f) два сусідніх замісники в циклі А в DB8 з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного карбоциклу або гетероциклу, конденсованого з вказаним циклом А, з утворенням біциклічної групи, з якою цикли більше не конденсуються; і g) цикл А в DB9 разом з будь-якими циклами, конденсованими з вказаним циклом А, містить щонайменше два циклічних гетероатоми. В іншому більш конкретному втіленні даний винахід стосується сполуки формули (I) або (II), 1 5 5’ 6 6’ 7 7’ 14 14’ 8 описаної вище, при цьому щонайменше один із замісників R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 17 UA 112291 C2 8’ 9 9’ 10 10’ 11 11’ 15 15’ 15" 15”’ 16 16’ 20 20’ 21 21’ 22 23 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R містить групу 14 14 14 Х (СН2СН2О)ffСН2СН2X , при цьому ff вибирають з 1-1000, і кожен Х вибирають незалежно з 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 який з'єднаний з місцем приєднання вказаного замісника або через прямий зв'язок або через групу, що є частиною вказаного замісника, що не включає дисульфід, гідразон, гідразид, складний ефір, природну амінокислоту або пептид, що містить щонайменше одну природну 3 амінокислоту, і при цьому якщо цикл В в DB1 являє собою повністю вуглецевий цикл, Х являє 15 4 34 собою О або NR , X являє собою CH, Х являє собою C, є тільки одна група 14 14 Х (СН2СН2О)ffСН2СН2X , яка присутня у вказаній сполуці формули (I) або (II), і вказана група є 6 7 8 10 15 частиною R , R , R , R або R , тоді b=1 і ff≥5. Сполука формули (I) або (II) або її кон'югат, у якому ff більше 1000, охоплюється даним винаходом. В іншому більш конкретному втіленні винахід стосується сполуки формули (I) або (II), 1 5 5’ 6 6’ 7 7’ 14 14’ 8 описаної вище, при цьому щонайменше один із замісників R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 8’ 9 9’ 10 10’ 11 11’ 15 15’ 15" 15”’ 16 16’ 20 20’ 21 21’ 22 23 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R містить триазольну групу. Варто мати на увазі, що у всьому даному документі, коли звертаються до сполуки формули (I) або (II), це включає звертання до сполуки формули (I’) або (II’), відповідно, якщо це не стосується структурних частин (I) або (II), які не присутні у (I’) або (II’), або якщо контекст не вимагає іншого. Подібним чином, коли звертаються до структурної частини (фрагменту), кон'югату лінкер-агент або кон'югату, отриманому зі сполуки формули (I) або (II), це включає звертання до подібної до структурної частини (фрагменту), кон'югату лінкер-агент або кон'югату, отриманому зі сполуки формули (I’) або (II’), відповідно, якщо це не стосується структурних частин (I) або (II), які не присутні у (I’) або (II’), або якщо контекст не вимагає іншого. Також варто мати на увазі, що коли звертаються до сполуки формули (I) або (II) або її 2’ 12 фрагменту, похідного або кон'югату, і обсяг R або R конкретизований, даний опис стосується 2’ 12 тільки сполуки формули (I), тому що R і R відсутні в сполуці формули (II). Отже, скрізь, де в 2’ 12 2’ 12 даному документі читається “R ” або "R ", можна читати "R ” (якщо присутній) або "R " (якщо присутній), відповідно. Це також стосується (інших) замісників, що можуть бути присутніми або відсутніми у формулах (I) і (II) і їхніх фрагментах, кон'югатах лінкер-агент і кон'югатах. Також варто мати на увазі, що даний винахід стосується енантіомерно чистих і/або діастереомерно чистих сполук формули (I) і (II), а також сумішей енантіомерів і/або діастереомерів сполук формул (I) і (II). Міркування про дію замісників і дію лінкерів, ДНК-алкілуючих елементів і ДНК-зв'язувальних елементів у сполуках формул (I) і (II), їх циклопропілвмісних аналогів і їх кон'югатів і кон'югатів лінкер-агент, приведені в даному документі, приводяться без зв'язку з яким-небудь визначеним механізмом дії для сполук формул (I) і (II), їхніх циклопропілвмісних аналогів і їхніх кон'югатів лінкер-агент і кон'югатів. Сполуки формули (I) і (II) можна розглядати як побудовані з ДНК-зв'язувального елемента (DB1-DB9) і ДНК-алкілуючого елемента (DA1, DA2, DA1’ і DA2’), як показано на фігурах, приведених у даному описі вище. Вважається, що ДНК-алкілуючий елемент сполук формул (I) і (II) містить сайт алкілування. Алкілування ДНК може відбуватися через вплив ДНК на атом вуглецю в сполуці формули (I) або 1 (II), що приєднує R , або на той же самий атом вуглецю в циклопропілвмісному аналогу вказаної сполуки. Вважається, що ДНК-зв'язувальний елемент сполук формул (I) і (II) сприяє ефективному зв'язуванню вказаних сполук із ДНК. Його можна з'єднати з ДНК-алкілуючою частиною через, 5 наприклад, амідний зв'язок. Тому в одному втіленні Х являє собою О. В одному втіленні даний винахід стосується сполуки формули (I). В іншому втіленні даний винахід стосується сполуки формули (II). 1 R у сполуці формули (I) або (II) являє собою групу, яка видаляється. 1 В одному втіленні групу, яка видаляється, R вибирають з галогену, азиду (N 3), карбоксилату n n n n1 n n1 n2 о [OC(O)R ], карбонату [OC(O)OR ], карбамату [ОС(O)N(R )R ], +N(R )(R )R , S(O)2R й о n n1 n2 o ОS(O)2R , при цьому R , R , R і R вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С1-10алкілу, С1-10-гетероалкілу, С5-10-арилу або С1-10-гетероарилу. Необов'язковий замісник може 1 являти собою олігоетиленгліколеву або поліетиленгліколеву групу. Коли група R включає 18 UA 112291 C2 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 14 олігоетиленгліколеву або поліетиленгліколеву групу, тобто частина Х (СН2СН2О)ffCH2CH2X , сполука формули (I) або (II) або її кон'югат можуть показати поліпшені фізико-хімічні, біофармацевтичні, фармакодинамічні і/або фармакокінетичні властивості, що, як показано в даному описі вище, також можуть бути ефективними у випадку присутності олігоетиленгліколевих або поліетиленгліколевих груп в інших положеннях у сполуці формули (I) 1 або (II). Однак, крім того, відносно великий розмір замісника R може зменшити неспецифічне 1 алкілування сполуки формули (I) або (II) або її кон'югату. Крім того, група R буде елімінована, коли сполука формули (I) або (II) перегруповується в сполуку формули (I’) або (II’). Це означає, що олігоетиленгліколева або поліетиленгліколева група може не чинити негативну дію на цитотоксичний потенціал сполуки формули (I) або (II). 1 о 1 В одному втіленні R вибирають з галогену й ОS(O)2R . В іншому втіленні група R , що 1 видаляється, у сполуці формули (I) або (II) являє собою галоген. В іншому втіленні R 1 вибирають із хлору (Cl), брому (Br) і йоду (I). У ще одному втіленні R являє собою хлор (Cl). У 1 1 о ще одному втіленні R являє собою бром (Br). У ще одному втіленні R являє собою ОS(O)2R . У 1 о о ще одному втіленні R являє собою ОS(O)2R , і ОS(O)2R містить групу 14 14 1 Х (СН2СН2О)ffCH2CH2X . У ще одному втіленні R вибирають з ОS(O)2CF3, ОS(O)2C6H4CH3 і ОS(O)2CН3. 1 Змінюючи групу R , яка видаляється, можна регулювати алкілуючу активність seco-агентів і впливати на швидкість перетворення seco-агента в циклопропілвмісний агент формули (I') або 1 (II'). Якщо здатність R до видалення занадто гарна, це може стати причиною того, що secoагент стане неспецифічним алкілуючим агентом, що може знизити показник цитотоксичності і терапевтичний індекс кон'югатів сполук формул (I) і (II), тому що агент може, наприклад, бути 1 здатним до алкілування, хоча усе ще зв'язаний з кон'югатом. З іншого боку, якщо R являє собою занадто погану групу, яка видаляється, seco-агент може не наблизитися до утворення циклопропілвмісного агента, як вважають, є активні види, що можуть знизити його цитотоксичність і показник цитотоксичності. Тому в одному втіленні параметр Швайна-Скотта s сайта алкілування перевищує 0,3. В інших втіленнях параметр Швайна-Скотта s більший 0,5 або 0,7 або 1,0. 1 Розмір R може впливати на ступінь не-ДНК алкілування сполуки формули (I) або (II) або її 1 кон'югату. Якщо R являє собою відносно об'ємну групу, неспецифічне алкілування може бути 1 зменшене, тому що атом вуглецю, який приєднує R , іноді може бути екранований. Іншим способом регулювання алкілуючої активності seco-агентів і їх циклопропілвмісних 1 похідних іноді може бути екранізація атома вуглецю, до якого приєднана група R , що 2 видаляється, або на який може відбуватися нуклеофільний вплив, шляхом вибору одного з R , 2’ 3 3’ 4 4’ 5 5’ 6 6’ 12 16 16’ R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R , які є іншими, ніж водень. Екранування вказаного атома вуглецю може зменшити неспецифічне алкілування сполуками формули (I) або (II), їх циклопропілвмісними аналогами і їх кон'югатами. Хоча введення стеричного утруднення також може впливати на швидкість алкілування ДНК, може бути обґрунтованим передположення, що на неспецифічне алкілування виявляється більш сильний вплив, ніж на алкілування ДНК, тому що останнє відбувається, імовірно, після того, як агент ідеально розміщений для нуклеофільного впливу, будучи зв'язаним з малою борозенкою ДНК. Атом вуглецю в сполуці 1 2 формули (II), що містить R , будучи вторинним атомом вуглецю (коли R являє собою Н), іноді 1 2 вже екранований у порівнянні з атомом вуглецю, який містить R , в сполуці формули (I), коли R 2’ і R , обидва, являють собою Н. У цьому відношенні сполуку формули (II) можна порівняти зі 2’ сполукою формули (I), у якій R є іншим, ніж водень. Однак можна здійснити додаткове 2 3 3’ 4 4’ 5 5’ 6 6’ 12 16 16’ екранування шляхом вибору одного з присутніх R , R , R , R , R , R , R , R ,R , R , R і R , які є іншими, ніж водень. 2 2’ 2’ В одному втіленні обидва R і R є атомами водню. В іншому втіленні R являє собою 2 2 водень, і R не є воднем. В іншому втіленні R вибирають з N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, a a a a a a a a C(O)H, C(O)OH, галогену, R , SR , S(O)R , S(O)2R , S(O)OR , S(O)2ОR , OS(O)R , ОS(O)2R , a a a a b + a b c а b a b a b c ОS(O)ОR , ОS(O)2OR , OR , N(R )R , N(R )(R )R , P(O)(OR )(OR ), OP(O)(OR )(OR ), SiR R R , a a a b a a a b a b a b C(O)R , C(O)OR , C(O)N(R )R , °C(O)R , °C(O)OR , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )C(O)OR і a b c a b c N(R )C(O)N(R )R , при цьому R , R і R вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С1-3-алкілу або С1-3-гетероалкілу. 2 В одному втіленні R вибирають з необов'язково заміщеного С1-3-алкілу і С1-3-гетероалкілу. В 2 2 іншому втіленні R являє собою необов'язково заміщений С1-3-алкіл. В іншому втіленні R 2 вибирають з метилу, етилу, пропілу і ізопропілу. В іншому втіленні R являє собою метил. 2 2’ 2 2’ У ще одному втіленні обидва R і R є іншими, ніж водень. В одному втіленні обидва R і R являють собою метил. 19 UA 112291 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 З іншого боку, або одночасно, просторове екранування атома вуглецю, що містить R , може 3 3’ 4 4’ 12 16 16’ бути введене шляхом вибору одного або декількох присутніх R , R , R , R , R , R і R , які є 3 3’ 4 4’ іншими, ніж водень. В одному втіленні кожний з R , R , R і R являє собою Н. В іншому втіленні 3 3’ 4 4’ обидва R і R являють собою Н. В іншому втіленні обидва R і R являють собою Н. В іншому 3 3’ втіленні один з R і R являє собою С1-3-алкіл, у той час як інший являє собою Н. В іншому 4 4’ втіленні один з R і R являє собою С1-3-алкіл, у той час як інший являє собою Н. В іншому 3 3’ 4 4’ втіленні один з R і R являє собою С1-3-алкіл, і один з R і R являє собою С1-3-алкіл, у той час 3 3’ як інші являють собою Н. В іншому втіленні як R , так і R являють собою незалежно С1-3-алкіл. 4 4’ В іншому втіленні як R , так і R являють собою незалежно С1-3-алкіл. В іншому втіленні один з 3 3’ 4 4’ 4 4’ R , R , R і R являє собою метил. В іншому втіленні один з R і R являє собою метил. У ще 4 4’ 4 одному втіленні як R , так і R являє собою метил. У ще інших втіленнях один або обидва R і 4’ R являють собою фтор. 12 12 В одному втіленні R являє собою Н. В іншому втіленні R являє собою С1-3-алкіл. У ще 12 12 інших втіленнях R являє собою або метил етил. У ще одному втіленні R рівноцінний 2’ 2 1 12 C(R )(R )R , що означає, що атом вуглецю, який містить R , містить дві ідентичні групи. 16 16’ 16 В іншому втіленні обидва R і R являють собою Н. В іншому втіленні R являє собою Н. В 16 інших втіленнях R являє собою фтор (F) або метил або етил. На алкілуючу активність сполуки формули (I) або (II) або її циклопропілвмісного аналога 1 1 також може впливати характер Х . Характер Х також може впливати на швидкість, з якою, і умови, у яких цикл seco-агентів закривається до циклопропілвмісних аналогів, і/або швидкість, з якою циклопропільний цикл розкривається під впливом нуклеофілу (ДНК), і таким чином 1 1 впливає на хід алкілування. В одному втіленні Х являє собою О. В іншому втіленні Х являє 13 собою NR . 5 5’ 6 6’ 7 7’ 2 Замісники R , R , R , R , R , R і Х , а також розмір циклу, з'єднаного з лівою стороною 1 циклу, що містить Х , можуть, наприклад, кожний окремо або два або три, узяті разом, впливати на фармакологічні властивості агента, наприклад, впливати на водорозчинність, впливати на агрегацію, впливати на процес алкілування ДНК і/або впливати на міцність зв'язування ДНК. 5 5’ 6 6’ Крім того, R і R особливо, і до деякої міри також R і R , також можуть впливати на ступінь екранування атома вуглецю, на який може виявлятися нуклеофільний вплив. 5 5’ 5 5’ R і R , обидва, можуть являти собою Н, або R може являти собою Н, у той час як R 5 5’ відсутній. В іншому втіленні щонайменше один з R і R не є атомом водню або відсутній. В 5’ іншому втіленні R не є атомом водню. 5 В одному втіленні R вибирають з OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, е2 е2 е2 е2 е2 е2 е2 е2 C(O)OH, галогену, R , SR , S(O)R , S(O)2R , S(O)OR , S(O)2OR , OS(O)R , OS(O)2R , е2 е2 е2 е2 е2 f2 + е2 f2 g2 е2 f2 OS(O)ОR , OS(O)2OR , OR , NHR , N(R )R , N(R )(R )R , P(O)(OR )(OR ), е2) f2 е2 f2 g2 е2 е2 OP(O)(OR (OR ), SiR R R , C(O)R , C(O)OR , е2 f2 е2 е2 е2 f2 е2 f2 е2 f2 C(O)N(R )R , °C(O)R , °C(O)OR , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )C(O)OR і е2 f2 g2 е2 f2 g2 N(R )C(O)N(R )R , при цьому R , R і R вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С1-3-алкілу, С1-3-гетероалкілу, С3-циклоалкілу або С1-3-гетероциклоалкілу, причому е2 f2 g2 два або більше з R , R і R необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів. 5 В іншому втіленні R вибирають з OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, е2 е2 е2 е2 е2 е2 е2 е2 C(O)OH, галогену, R , SR , S(O)R , S(O)2R , S(O)OR , S(O)2OR , OS(O)R , OS(O)2R , е2 е2 е2 е2 е2 f2 + е2 f2 g2 е2 f2 OS(O)ОR , OS(O)2OR , OR , NHR , N(R )R , N(R )(R )R , P(O)(OR )(OR ), е2) f2 е2 f2 g2 е2 е2 OP(O)(OR (OR ), SiR R R , C(O)R , C(O)OR , е2 f2 е2 е2 е2 f2 е2 f2 е2 f2 C(O)N(R )R , °C(O)R , °C(O)OR , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )C(O)OR і е2 f2 g2 е2 f2 g2 N(R )C(O)N(R )R , при цьому R , R і R вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С1-3-алкілу, С1-3-гетероалкілу, С3-циклоалкілу або С1-3-гетероциклоалкілу, причому е2 f2 g2 два або більше з R , R і R необов'язково з'єднуються одним або декількома зв'язками з утворенням одного або декількох необов'язково заміщених карбоциклів і/або гетероциклів, за е2 5 е2 умови, що R не є Н, коли R являє собою R . 5 В іншому втіленні R вибирають з нітро, галогену, аміно, ціано, гідрокси і необов'язково заміщеного С1-3-алкіламіно, ді(С1-3-алкіл)аміно, С1-3-алкілкарбоніламіно, С1-3алкоксикарбоніламіно, С1-3-алкіламінокарбоніламіно, С1-3-алкілокси, С1-3-алкілкарбонілокси, С1-35 алкоксикарбонілокси, С1-3-алкіламінокарбонілокси або С1-3-алкілу. У ще одному втіленні R 5 являє собою необов'язково заміщений лінійний С 1-3-алкіл. В іншому втіленні R являє собою 5 незаміщений лінійний С1-3-алкіл. В іншому втіленні R вибирають з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, нітро, CF3, F, Cl, Br, ціано, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, аміно (NH2), 5 метиламіно, формілу, гідроксиметилу і диметиламіно. В іншому втіленні R являє собою метил, 20 UA 112291 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 5 етил, метокси або етокси. В іншому втіленні R являє собою метил. В інших втіленнях R являє собою етил або метокси або етокси. 6 6’ 6 R і R можуть, обидва, являти собою водень, або R може являти собою водень, у той час 6’ 6 6" як R відсутній. В іншому втіленні щонайменше один з R і R не є воднем або відсутній. В 6 іншому втіленні R не є воднем. 5 6 R і R можуть з'єднуватися з утворенням, разом із двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, необов'язково заміщеного 5- або 6-членного циклу. Такий цикл може являти собою, наприклад, дигідропіролову, дигідрофуранову, циклопентенову, 1,3-діоксоленову, піролідинову, тетрагідрофуранову, циклопентанову або 1,3-діоксоланову групу. 16 16’ Замісники R і R можуть впливати на ступінь екранування атома вуглецю, на який також 4 16 16 може впливати нуклеофіл. В одному втіленні Х являє собою CR . В іншому втіленні R являє 16 собою водень. У ще одному втіленні R являє собою С1-3-алкіл або С1-3-гетероалкіл. В іншому 16 16 втіленні R являє собою або метил етил. У ще одному втіленні R являє собою метил. У ще 16 одному втіленні R являє собою фтор. 14 14’ 1 R і R можуть впливати на ступінь екранування Х , або, коли сполука формули (I) або (II) є частиною кон'югату або кон'югату лінкер-агент, у якому сполука формули (I) або (II) 1 приєднується через Х , вони можуть впливати на ступінь екранування зв'язку між сполукою 14 формули (I) або (II) і прогрупою. Для того, щоб підвищити стійкість такого зв'язку, R можна 14 14 вибрати іншим, ніж водень. В одному втіленні R являє собою водень. В іншому втіленні R 14 являє собою метил. У ще інших втіленнях R являє собою хлор або етил або ізопропіл. У ще 5 14 5 14 одному втіленні R і R є однаковими і не є атомами водню. Наприклад, як R , так і R можуть являти собою метил. 2 2’ 3 3’ 4 4’ 5 5’ 6 6’ 12 16 16’ В одному втіленні кожний з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R присутній як 2 2’ 3 3’ 4 4’ 5’ 6 6’ 12 16 16’ водень. В іншому втіленні кожний з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R присутній як 2 2’ 3 3’ 4 4’ 5 5’ 6 6’ 7 7’ 12 14 14’ водень. У ще одному втіленні кожний з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 16 16’ 19 2 2’ 3 3’ 4 4’ 5’ 6 R , R і R присутній як водень. У ще одному втіленні кожний з R , R , R , R , R , R , R , R , 6’ 7 7’ 12 14 14’ 16 16’ 19 R , R , R , R , R , R , R , R і R присутній як водень. Хоча швидкість алкілування й ефективність сполук формул (I) і (II) можна довільно регулювати декількома шляхами, в одному аспекті даного винаходу цього можна домогтися шляхом уведення просторового екранування, вибираючи для сполуки формули (I) один або 2 2’ 3 3’ 4 4’ 5 5’ 6 6’ 12 16 16’ декілька з присутніх R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R , які є іншими, ніж водень, і 2 3 3’ 4 4’ 5 5’ 6 6’ 16 для сполуки формули (II) один або декілька з присутніх R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і 16’ R , які є іншими, ніж водень. Однак замісники не повинні викликати занадто велике просторове утруднення, особливо, коли більше одного з таких замісників інші, ніж водень, тому що це може шкідливо впливати на алкілування ДНК. Крім того, це може привести до менш ефективного зв'язування в малій борозенці ДНК і може викликати утруднення при синтезі. 1 5 5’ 6 6’ 7 7’ 14 14’ 8 В одному аспекті даного винаходу щонайменше один з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 8’ 9 9’ 10 10’ 11 11’ 15 15’ 15" 15”’ 16 16’ 20 20’ 21 21’ 22 23 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R містить групу 14 14 14 Х (СН2СН2О)ffСН2СН2X , при цьому ff вибирають з 1-1000, і кожен Х вибирають незалежно з 40 45 50 Така частина повинна бути з'єднана з каркасом ДНК-алкілуючої групи або ДНК-зв'язувальної групи через прямий зв'язок або через сполучний елемент, який є частиною тієї ж вказаної групи R, і який не включає дисульфід, гідразон, гідразид, складний ефір, природну амінокислоту або пептид, що містить щонайменше одну природну амінокислоту. Вказаний сполучний елемент переважно повинен розщеплюватися менше ніж на 20 %, переважніше, менше ніж на 10 %, і найбільше переважно, менше ніж на 5 % за 24 години in vivo після введення сполуки формули (I) або (II). 14 14 Група Х (СН2СН2О)ffСН2СН2X може бути вибрана, наприклад, щоб являти собою 21 UA 112291 C2 5 10 15 при цьому ff вибирають з чисел від 1 до 1000. У більш конкретних втіленнях ff вибирають з 1100 або з 1-10. В інших втіленнях вибирають ff, який дорівнює 1 або 2, або 3, або 4. В іншому втіленні ff дорівнює 3 або 4. Олігоетиленгліколева або поліетиленгліколева група або її похідне з'єднується з каркасною структурою сполуки формули (I) або (II) через сполучний елемент. Такий сполучний елемент може являти собою простий зв'язок, і в такому випадку олігоетиленгліколь або поліетиленгліколь або його похідне з'єднуються з каркасною структурою через, наприклад, амінний, простий ефірний або сульфідний зв'язок. Альтернативно, олігоетиленгліколева або поліетиленгліколева група або її похідне може з'єднуватися з каркасною структурою через, наприклад, карбаматну, карбонатну, амідну, алкільну, гетероалкільну, арильну або 1 гетероарильну групу або комбінацію будь-яких з них. В одному втіленні щонайменше один з R , 5 5’ 6 6’ 7 7’ 14 14’ 8 8’ 9 9’ 10 10’ 11 11’ 15 15’ 15" 15”’ 16 16’ 20 R,R ,R,R ,R,R ,R ,R ,R,R ,R,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R , 20’ 21 21’ 22 23 R , R , R , R і R вибирають з 22 UA 112291 C2 15 5 10 32 16 при цьому hh вибирають з чисел від 1 до 1000, Х вибирають з S і NR , кожен Х 34 30 вибирають незалежно з О, S і NR , R вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С1-10-алкілу, С1-10-гетероалкілу, С1-10-циклоалкілу, С1-10-гетероциклоалкілу, С5-10-арилу або С5-1032 33 34 31 гетероарилу, R , R і R вибирають незалежно з Н і С1-3-алкілу, і R має ті ж значення, які 7 30 встановлені для R . R можна вибрати, наприклад, з Н, метилу, етилу, метоксиметилу, памінобензоїлу і п-аміноанілінокарбонілу. 1 5 5’ 6 6’ 7 7’ 14 14’ 8 8’ 9 9’ 10 В іншому втіленні щонайменше один з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 10’ 11 11’ 15 15’ 15" 15”’ 16 16’ 20 20’ 21 21’ 22 23 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R вибирають з 23 UA 112291 C2 1 В іншому втіленні R вибирають з 5 1 5 5’ 6 6’ 7 7’ 14 14’ 8 8’ 9 9’ 10 В одному втіленні щонайменше один з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 11 11’ 15 15’ 15" 15”’ 16 16’ 20 20’ 21 21’ 22 23 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R містить групу 14 14 5 6 7 14 Х (СН2СН2О)ffСН2СН2X . В іншому втіленні щонайменше один з R , R , R і R містить групу 10’ 24 UA 112291 C2 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14 6 7 Х (СН2СН2О)ffСН2СН2X . У ще одному втіленні щонайменше один з R і R містить групу 14 14 8 8’ 9 9’ 10 10’ 11 Х (СН2СН2О)ffСН2СН2X . У ще одному втіленні щонайменше один з R , R , R , R , R , R , R , 11’ 15 15’ 15" 15”’ 16 16’ 20 20’ 21 21’ 22 23 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R містить групу 14 14 8 9 10 11 20 21 Х (СН2СН2О)ffСН2СН2X . У ще одному втіленні щонайменше один з R , R , R , R , R , R і 22 14 14 8 9 R містить групу Х (СН2СН2О)ffСН2СН2X . У ще одному втіленні щонайменше один з R і R 14 14 1 містить групу Х (СН2СН2О)ffСН2СН2X . У ще одному втіленні, щонайменше, R містить групу 14 14 Х (СН2СН2О)ffСН2СН2X . 14 14 Сполука формули (I) або (II) також може містити 2 або більше груп Х (СН2СН2О)ffСН2СН2X . 14 14 В одному втіленні сполука формули (I) або (II) містить 2 групи Х (СН2СН2О)ffСН2СН2X . В 14 14 іншому втіленні сполука формули (I) або (II) містить 2 групи Х (СН2СН2О)ffСН2СН2X , які є частинами 2 окремих груп R. Може бути сприятливим розміщення в сполуці формули (I) або (II) 14 14 двох або більше груп Х (СН2СН2О)ffСН2СН2X на деякій відстані, тому що це може більш ефективно екранувати відносно гідрофобний каркас. Сполуки формули (I) і (II) можуть містити одну або декілька олігоетиленгліколевих або поліетиленгліколевих груп або їхніх похідних. Така група може поліпшити водорозчинність і властивість агрегації сполуки формули (I) або (II) і може викликати підвищену активність проти мішеней із множинною лікарською стійкістю через підвищену полярність. Якщо сполука формули (I) або (II) з такою групою включена в кон'югат, може виявитися, що олігоетиленгліколева або поліетиленгліколева група розташовується між прогрупою і іншою частиною сполуки формули (I) або (II), або що вона розташовується в положенні, іноді протилежному місцю приєднання прогрупи, причому таким чином інша частина сполуки формули (I) або (II) розміщується між прогрупою і олігоетиленгліколевою або поліетиленгліколевою групою. Останнє може бути більш сприятливим для водорозчинності кон'югатів. Поліпшена водорозчинність сполук формул (I) і (II) і їх кон'югатів може привести до поліпшеного виходу і чистоти кон'югатів під час синтезу, наприклад, через зменшене утворення агрегатів. Крім того, зменшена схильність до агрегації і більш висока чистота кон'югатів може, наприклад, привести до більш слабкої опосередкованої дії після введення кон'югату. Крім того, присутність однієї або декількох олігоетиленгліколевих і/або поліетиленгліколевих груп у кон'югаті може зменшити екскрецію через нирки або печінку, що підвищує час циркуляції в організмі. В іншому аспекті даного винаходу сполуки формул (I) і (II) можуть містити один або декілька триазольних циклів. Уведення 1,2,3-триазольного циклу може надати перевагу при синтезі, тому що дві групи, які у кінцевому рахунку можуть приєднатися до 1,2,3-триазольного циклу, можуть приєднатися одна до одної через вказаний триазольний цикл із використанням помірної й ефективної реакції циклоприєднання між алкіном і азидною групою. Оскільки умови для такої реакції циклоприєднання є дуже помірними і сумісні майже з усіма функціональними групами, реакцію можна виконувати на одній з останніх стадій на шляху синтезу убік сполуки формули (I) або (II), її кон'югату лінкер-агент або кон'югату, причому таким чином створюється можливість для легкого утворення ряду сполук формули (I) і (II) і їхній кон'югатів для досліджень SAR (співвідношення структура-активність). Переважно, триазольна група розміщується в ДНК-алкілуючому елементі або ДНКзв'язувальному елементі таким чином, що вона може вносити вклад у зв'язування сполуки з ДНК. Додаткові ДНК-зв'язувальні групи, такі як індольні або бензофуранові групи, що з'єднуються з ДНК-зв'язувальним або ДНК-алкілуючим елементом, можуть підсилити можливість сполуки, як стверджують, через посилене зв'язування ДНК. Однак такі додаткові ароматичні групи можуть чинити шкідливу дію на фармакологічні властивості, такі як водорозчинність. Триазол, будучи ароматичною групою, також може підсилювати зв'язування з ДНК і таким чином підвищувати цитотоксичну можливість сполуки, але тому що він більш полярний, ніж інші ароматичні групи, такі як фенільний цикл, негативна дія на фармакологічні властивості може бути менш вираженою. В одному втіленні даний винахід стосується сполуки формули (I) або (II), у якій щонайменше 1 5 5’ 6 6’ 7 7’ 14 14’ 8 8’ 9 9’ 10 10’ 11 11’ 15 15’ 15" 15”’ 16 один з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 16’ 20 20’ 21 21’ 22 23 R , R , R , R , R , R і R містить триазольну групу. 8 8’ 9 9’ 10 10’ 11 11’ 15 15’ 15" 15”’ В іншому втіленні щонайменше один з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 16 16’ 20 20’ 21 21’ 22 23 R , R , R , R , R , R , R і R містить триазольну групу. В іншому втіленні щонайменше 8 9 10 8 9 один з R , R і R містить триазольну групу. В іншому втіленні щонайменше один з R і R 8 містить триазольну групу. У ще одному втіленні щонайменше R містить триазольну групу. 5 5’ 6 6’ 7 7’ 14 14’ В іншому втіленні щонайменше один з R , R , R , R , R , R , R і R містить триазольну 6 6 7 7’ групу. В іншому втіленні щонайменше один з R , R , R і R містить триазольну групу. У ще 1 одному втіленні щонайменше R містить триазольну групу. 25 UA 112291 C2 5 10 15 20 Для оптимальної дії зв'язування ДНК триазольна група може приєднуватися через лінкер, який зберігає триазольну групу в кон'югації з або в безпосередній близькості до каркаса ДНКзв'язувального або ДНК-алкілуючого елемента. Лінкер може являти собою, наприклад, простий 35 35 35 36 35 36 35 зв'язок, -N(R )C(O)-, -C(O)N(R )-, -C(O)-, -C(R )(R )-, -C(R )=C(R )-, -O-, -S- або -N(R )-, при 35 36 цьому R і R вибирають з Н і необов'язково заміщеного С1-4-алкілу або С1-4-гетероалкілу, або може являти собою будь-який інший необов'язково заміщений невеликий лінкер, що має не 20 більше 4 атомів, що з'єднуються (наприклад, група -N(R )C(O)-, має два атоми, які з'єднуються: N і С) між каркасом ДНК-зв'язувального елемента або ДНК-алкілуючого елемента і триазольним циклом. Триазольний цикл може являти собою 1,2,3-триазол або 1,2,4-триазол. В одному втіленні триазольний цикл являє собою 1,2,3-триазол. В іншому втіленні триазольний цикл являє собою 1,2,4-триазол. 1,2,3-триазольний цикл може бути 4,5-, 1,5- або 1,4-дизаміщеним. Якщо 1,2,3триазольний цикл є 1,4-дизаміщеним, це означає, що замісник, який містить 1,2,3-триазольний цикл, має витягнуту форму. 1,2,3-триазольний цикл є 4,5- або 1,5-дизаміщеним, 1,2,3триазольний цикл фактично утворює вид витка і розташовує два замісники триазолу в безпосередній близькості один до одного. Триазольний цикл також може розташовуватися на кінці замісника, і в такому випадку триазольний цикл є тільки монозаміщеним. Заміщення в такому випадку може мати місце по N-1 або С-4. 1,2,4-триазол може бути 1,3-, 1,5- або 3,5дизаміщеним. Замісник, що містить 1,3- або 3,5-дизаміщений 1,2,4-триазол, має витягнуту форму, у той час як у 1,5-дизаміщеном 1,2,4-триазолі обидва замісники триазолу знаходяться в безпосередній близькості один до одного. Триазольний цикл також може бути тризаміщеним. 1 5 5’ 6 6’ 7 7’ 14 14’ 8 8’ 9 9’ 10 В одному аспекті щонайменше один з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 10’ 11 11’ 15 15’ 15" 15”’ 16 16’ 20 20’ 21 21’ 22 23 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R у сполуці формули (I) або (II) являє собою 25 18 30 19 25 25 26 25 26 при цьому Х і Х вибирають з O, S, NR , H2 і C(R )R , при цьому R і R вибирають з Н і 24 8 необов'язково заміщеного С1-3-алкілу або С1-3-гетероалкілу, і R має ті ж значення, що і R , і вибирається незалежно. 24 R може бути вибраний, наприклад, з Н і 26 UA 112291 C2 при цьому jj, jj’, jj" і jj”’ вибирають незалежно з 0-8, Х 5 74 вибирають з 21 22 кожен tt, tt’ і tt" вибирають незалежно з 0 і 1, кожен Х і Х вибирають незалежно з O, S, 67 68 67 68 NR , H2 і C(R )R , при цьому R і R вибирають незалежно з Н і необов'язково заміщеного С166 69 70 вибирають з Н, СООН, СО2Ме, ОН, ОМе, NR R , 3-алкілу або С1-3-гетероалкілу, і R 69 NR C(O)CH3, SH, SMe, 67 10 23 15 20 bb bb 23 при цьому Х вибирають з галогеніду, гідрокси, °C(O)R і OC(O)OR , або С(О)-Х являє 24 собою активний складний ефір, Х вибирають з галогеніду, мезилокси, трифлилокси і bb тозилокси, R вибирають з необов'язково заміщеного С1-10-алкілу, С1-10-гетероалкілу, С3-1069 70 71 циклоалкілу, С1-10-гетероциклоалкілу, С5-10-арилу і С1-10-гетероарилу, і R , R і R вибирають незалежно з метилу і Н. 5 6 7 14 8 9 10 В інших втіленнях щонайменше один з R , R , R і R , або щонайменше один з R , R , R і 11 6 7 8 9 8 R , або щонайменше один з R і R , або щонайменше один з R і R , або щонайменше R , або 6 7 щонайменше R , або щонайменше R у сполуці формули (I) або (II) являє собою 27 UA 112291 C2 24 5 10 15 18 19 37 38 39 при цьому R , Х і Х мають значення, вказані вище. 1 5 5’ 6 6’ 7 7’ 14 14’ 8 8’ 9 9’ 10 У деяких втіленнях щонайменше один з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 10’ 11 11’ 15 15’ 15" 15”’ 16 16’ 20 20’ 21 21’ 22 23 8 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R , або щонайменше один з R , 9 10 11 8 9 8 5 R , R і R , або щонайменше один з R і R , або щонайменше R , або щонайменше один з R , 6 7 14 6 7 R , R і R , або щонайменше один з R і R у сполуці формули (I) або (II) вибирають з 40 при цьому R , R , R і R вибирають незалежно з Н і метилу. 1 5 5’ 6 6’ 7 7’ 14 14’ 8 8’ 9 9’ 10 В інших втіленнях щонайменше один з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 10’ 11 11’ 15 15’ 15" 15”’ 16 16’ 20 20’ 21 21’ 22 23 8 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R , або щонайменше один з R , 9 10 11 8 9 8 5 R , R і R , або щонайменше один з R і R , або щонайменше R , або щонайменше один з R , 6 7 14 6 7 R , R і R , або щонайменше один з R і R у сполуці формули (I) або (II) вибирають з 28