Спосіб запобігання розвитку діабетів за допомогою аналогів сибутраміну (варіанти) та фармацевтичний продукт для цього (варіанти)

Даний винахід відноситься до способу зниження інсулінової резистентності в людей, у яких відсутні погіршена толерантність до глюкози (ПТГ) й інсулінонезалеж-ний цукровий діабет (ІНЦД). На сьогодні особа, яка має рівень глюкози крові натще, більше за 7,8ммол/л визнається за діабетика (хоча ця величина зараз переглядається і може невдовзі бути встановленою на нижчому рівні, між 6 і 7ммол/л). Однак, існує стандартна методика визначення чи є особа діабетиком, і це важливо, коли особа має рівень глюкози крові натще трохи менший за той, що зазначений вище. Ця методика називається пробою з оральним навантаженням глюкозою (ПОНГ). ПОНГ здійснюється в такий спосіб. Після нічного голодування протягом 10-16 годин, проводиться вимірювання рівня глюкози крові натще. Глюкоза (75г) уводиться перорально з водою (250-300мл). Наступне вимірювання глюкози крові проводиться через 2 години. Діагноз діабет встановлюють у тому випадку, коли рівень глюкози натще є більшим за 7,8ммол/л або рівень через 2 години є більшим за 11,1ммол/л. Погіршена толерантність до глюкози (ПТГ) визнається, якщо рівень глюкози натще є меншим за 7,8ммол/л і його величина через 2 години знаходиться в діапазоні від 7,8 до 11,1ммол/л. Нормальною толерантність до глюкози вважається, коли і рівень глюкози натще, і рівень через 2 години є меншими за 7,8ммол/л. Більшість людей не є діабетиками і маються нормальну толерантність до глюкози. Частина цих людей піддаватимуться з часом ризику розвитку погіршеної толерантності до глюкози і/або діабету. Одним з добре відомих чинників ризику є ожиріння, при якому помірна інсулінова резистентність є звичайним явищем. В організмі, що страждає на ожиріння, це часто компенсується збільшенням рівню інсуліну плазмі. Разом з тим, організм може тільки підвищувати секрецію інсуліну до певного рівня, отже, якщо в особи, що страждає на ожиріння, інсулінова резистентність продовжує погіршуватися, зрештою організм не зможе компенсувати шляхом утворення додаткового інсуліну. На цей час рівні глюкози плазми будуть підвищуватися, що є ознакою ПТГ або інсулінонезалежного цукрового діабету (ІНЦД). Очевидно, що цей поступовий ухил до ПТГ й ІНЦД є небажаним як для окремої особи, так і щодо витрат на охорону здоров'я. Таким чином, було б краще обмежувати інсулінову резистентність у цих людей якомога довше. Термін "толерантність до глюкози" полягає в розміщенні глюкози в м'язовій тканині і вироблення глюкози печінкою. Термін "інсулінова резистентність" означає послаблену біологічну реакцію на інсулін. Інсулінова резистентність може мати вплив як на вироблення глюкози печінкою, так і на периферійне поглинення глюкози, і може зумовлюватися зменшеною кількістю інсулінових рецепторів, зниженою активністю вироблення тирозинкінази інсуліновим рецептором і/або відхилення, які є дистальними щодо рецептора. Несподівано, було виявлено, що уведення певних арилциклобутилалкіламінів впливає на зниження інсулінової резистентності. Відповідно до даного винаходу, передбачається спосіб зниження інсулінової резистентності в людей, у яких немає погіршеної толерантності до глюкози або інсулінонезалежного цукрового діабету, але для яких існує підвищений ризик розвитку таких станів, причому цей спосіб полягає у введенні людині, яка цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за формулою І І включно з енантіомерами і фармацевтично прийнятними її солями, де R1 і R2 є незалежно Η або метилом, у поєднанні з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм. Людина може страждати на ожиріння або ні. Створення та застосування сполук за формулою І, таких як Ν,Ν-диметил-1-[1-(4-хлорофеніл)циклобутил]3-метилбутиламін (або N-{1-[1-(4-хлорофеніл)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламін) та їх солей для лікування депресії наведені в описі до британського патенту 2098602. Застосування сполук за формулою І, таких як N,N-диметил-1-[1-(4-хлорофеніл)циклобутил]-3-метилбутиламін та його солей для лікування хвороби Паркінсона описане в європейському патенті №252206. Застосування N,N-диметил-1-[1-(4-хлорофент)циклобутил]-3-метилбутиламіну і його солей для лікування розладів церебральної функції описане в патенті США 4939175. Застосування гідрохлориду N,N-диметил-1-[1-(4-хлорофеніл)циклобутил]-3-метилбутиламіну в лікуванні ожиріння описане в європейському патенті №397831. Найбільш прийнятною формою цієї сполуки є моногідрат гідрохлориду Ν,Ν-диметил-1-[1-(4-хлорофеніл)циклобутил]-3-метилбутиламіну (моногідрат гідрохлориду сибутраміну), який описаний в європейському патенті №230742. Застосування N,N-диметил-1-[1(4-хлорофеніл)-циклобутил]-3-метилбутиламіну і його солей для покращання толерантності до глюкози в людей, які мають погіршену толерантність до глюкози або інсулінонезалежний цукровий діабет, описано в оприлюдненій заявці РСТ W095/20949. Вона не розкриває або передбачає, що сполуки за даним винаходом мають здатність підвищувати чутливість до інсуліну, вона також не розкриває або передбачає, що сполуки за даним винаходом змогли б знизити інсулінову резистентність в людей, які не мають ПГТ й ІНЦД. Фахівці у галузі можуть зрозуміти,, що сполуки за формулою І можуть існувати як солі фармацевтично прийнятних кислот. Приклади таких солей включають гідро-хлориди, гідроброміди, сульфати, метансульфонати, нітрати, малеати, ацетати, цитрати, фумарати, тартрати [наприклад, (+)-тартрати, (-)тартрати або їх суміші, включаючи рацемічні суміші], сукцинати, бензоати і солі амінокислот, таких як глутамінова кіслота. Сполуки за формулою І та їх солі можуть існувати у формі сольватів (наприклад, гідрати). Фахівці у галузі можуть зрозуміти, що сполуки за формулою І мають хіральний центр. Якщо сполука за формулою І має один хіральний центр, вона може існувати у двох енантіомєрних формах. Даний винахід включає використання індивідуальних енантіомерів і сумішей енантіомерів. Енантіомери можуть бути розділеними за методами, які відомі фахівцям у галузі, наприклад, створенням діастереоізомерних солей або комплексів, які можуть бути відокремлені, наприклад, кристалізацією; через створення діастереоізомерних похідних, які можуть бути відокремлені, наприклад, кристалізацією, газорідинною або рідинною хроматографією; вибірковою реакцією одного енантіомера з енантіомер-специфічним реагентом, наприклад, ферментне окислення або відновлення, з наступним розділенням змінених і незмінених енантіомерів; або газо-рідинною або рідинною хроматографією в хіральному середовищі, наприклад, на хіральному носії, наприклад, кварці, з граничним хірапьним лігандом, або в присутності хірального розчинника. Бажано було б, щоб у разі перетворення потрібного енантіомеру на іншу хімічну сутність однією з описаних вище процедур розділення, здійснювався наступний крок з визволення потрібної енантіомерної форми. На відміну від цього, специфічні енантіомери можуть бути синтезовані асиметричним синтезом, з використанням оптично активних реагентів, підкладинок, каталізаторів або розчинників, або перетворенням одного енантіомера в інший шляхом асиметричної трансформації. Визначеними сполуками за формулою І є N,N-диметил-1-[1-(4-хлорофент)-циклобутил]-3-метилбутиламін, N-{1-[1-(4-хлорофеніл)циклобутил]-3-метилбутил}-N-метиламін і 1-[1-(4-хлорофеніл)-циклобутил]-3метилбутиламін, включаючи рацемати, індивідуальні енантіомери і їх суміші та фармацевтично прийнятні їх солі. Найбільш бажаною сполукою за формулою І є N,N-диметил-1-[1-(4-хлорофеніл)-циклобутил]-3метилбутиламін або його сіль, наприклад, гідрохлорид. Найбільш прийнятною формою цього гідрохлориду є його моногідрат. Сполука за формулою І може уводитися в будь-яких відомих фармацевтичних препаративних формах. Кількість сполуки, яку належить уводити, залежатиме від декількох чинників, включаючи вік пацієнта, тяжкість стану і останню медичну історію пацієнта, і завжди знаходиться в межах доладного розсуду лікаря, що робить уведення, але зазвичай передбачається, що дозування сполуки для уведення знаходитиметься в діапазоні від 0,1 до 50 мг, переважно від 1 до ЗО мг у день, за один або більше прийомів. Препаративні форми для перорального застосування є найбільш прийнятними композиціями для застосування за даним винаходом і це такі відомі фармацевтичні форми для подібного уведення як, наприклад, пігулки, капсули, фанули, сиропи і водні або олійні суспензії. Сполучні речовини, які використовуються в приготуванні цих сполук є такими сполучними речовинами, що відомі у фармацевтичній галузі. Пігулки можуть готуватися з суміші активної сполуки і наповнювачів, наприклад, фосфату кальцію; розподільних речовин, наприклад, кукурудзяного крохмалю; змащувальних речовин, наприклад, стеарату магнію; зв'язувальних речовин, наприклад, мікрокристалічної целюлози або полівінілпірролідона й інших необов'язкових інгредієнтів, відомих у галузі, щоб уможливити створення пігулки зі сполуки у відомі способи. Пігулки, у разі потреби, можуть створюватися з покриттям з використанням відомих способів і сполучних речовин, які можуть включати покриття, що руйнується в шлунково-кишковому тракті, використовуючи, наприклад, фталат гідроксипропілме-тилцелюлози. Пігулки можуть бути сформовані в спосіб, відомий фахівцям у галузі, таким чином, щоб впровадити тривале визволення сполук за даним винаходом. Такі пігулки, у разі потреби, можуть бути забезпечені у відомі способи покриттями, що руйнуються в шлунково-кишковому тракті, наприклад, з використанням фталату ацетату целюлози. Так само, капсули, наприклад, тверді або м'які желатинові капсули, що містять активну сполуку з доданням або без додання сполучної речовини, можуть готуватися у відомі способи і, у разі потреби, забезпечуватися у відомий спосіб покриттями, що руйнуються в шлунково-кишковому тракті. Вміст капсули може бути сформований з застосуванням відомих способів таким чином, щоб забезпечити поступове визволення активної сполуки. Кожна з пігулок і капсул для зручності може містити від 1 до 50мг активної сполуки. Інші препаративні форми для перорального уведення включають, наприклад, водні суспензії, які містять активну сполуку у водному середовищі за присутністю нетоксичного суспензуючого компоненту, такого як натрієва карбокси-метилцелюлоза і олійні суспензії, які містять сполуку за даним винаходом у прийнятній рослинній олії, наприклад, арахісовій. Активна сполука може формуватися в гранули зі сполучними речовинами або без них. Пацієнт може безпосередньо ковтати гранули, або вони можуть додаватися до прийнятного рідинного носія (наприклад, води) перед вживанням. Гранули можуть містити розповсюджувачі, тобто шипучі пари, створені з кислоти і карбонатної або бікарбонатної солі, для забезпечення дисперсії в рідинному середовищі. Терапевтично активні сполуки за формулою І можуть бути сформовані в масу, яку пацієнт утримує у своєму роті для того, щоб активна сполука засвоювалася через слизову оболонку рота. Препаративні форми, що прийнятні для ректального уведення, є відомими фармацевтичними формами для такого уведення, наприклад, свічки з маслом какао або на основі поліетиленгліколю. Препаративні форми, що прийнятні для парентерального уведення, є відомими фармацевтичними формами для такого уведення, наприклад, стерильні суспензії або стерильні розчини в прийнятному розчиннику. Препаративні форми для місцевого уведення включають в'язку речовину, у якій рівномірно розповсюджено фармакологічно активні сполуки за даним винаходом таким чином, що сполуки утримують контакт зі шкірою для уведення сполуки трансдермально. Прийнятна трансдермальна маса може готуватися змішуванням фармацевтично активної сполуки з носієм для місцевого застосування, таким як мінеральна олія, петролатум і/або віск, наприклад, парафіновий або бджолиний, разом з потенційним трансдермальним прискорювачем, таким як диметилсульфоксид або пропіленгліколь. Крім того, активні сполуки можуть бути розподілені у фармацевтично прийнятній кремовій, гелевій або мазевій основі. Кількість активної сполуки, яка міститься в препараті для місцевого застосування, повинна бути такою, щоб терапевтично ефективна кількість сполуки постачалася протягом часу, призначеного для знаходження на шкірі препарату для місцевого застосування. Терапевтично активна сполука за формулою І може бути може бути сформованою в масу, яка розповсюджується аерозольно в ротовій або носовій порожнині пацієнта. Такі аерозолі можуть вживатися з упаковок, що накачуються, або упаковок під тиском, які містять летучий носій. Терапевтично активні сполуки за формулою І, що використовуються за способом даного винаходу, можуть також уводитися шляхом безперервного влиття з зовнішнього джерела, наприклад, внутрішньовенним влиттям, або з джерела сполуки, розміщеного в тілі. Внутрішні джерела включають імплантовані резервуари, що містять сполуку для влиття, яка безперервно виділяється, наприклад, за допомогою осмосу, й імплантати, які можуть бути (а) рідинними, такими як олійна суспензія сполуки, яку необхідно вливати, наприклад, у формі модифікації, яка дуже повільно розчиняється у воді, такої як додеканоатна сіль або олеофільний складний ефір або (б) твердими у формі імплантованого носія, наприклад, з синтетичної смоли або воскового матеріалу, для сполуки, яку слід вливати. Носій може бути єдиним утворенням і містити усю сполуку, або складатися з набору декількох елементів, кожний з яких містить частину сполуки, що треба подавати. Кількість активної сполуки, яка знаходиться у внутрішньому джерелі мусить бути такою, щоб терапевтично ефективна кількість сполуки подавалася протягом тривалого часу. У деяких препаратах може бути слушним використання сполуки за даним винаходом у формі часток дуже малого розміру, наприклад, як таких, що отримуються роздрібненням енергією струму. У сполуках за даним винаходом активна сполука може, у разі потреби, поєднуватися з іншими сумісними фармакологічно активними інгредієнтами. Наступні досліди в лабораторних і реальних умовах підтверджують дані, що сполуки за формулою І мають ефект щодо зниження інсулінової резистентності і можуть мати інсуліносенсибілізуючу дію. Фахівці в галузі зрозуміють, що 10мг сибутраміну у формі моногідрату пдрохлориду еквівалентні 8,37мг сибутраміну в основній формі. Дослідження 1, лабораторне, м'язові L-6-клітини. М'язові L6-клітини було отримано з Європейського зібрання культур (Нортон Даун) і їх було використано в експериментах 7-11. Клітини утримувалися в стандартному середовищі для культури тканини DMEM і поглинання глюкози оцінювалося з використанням [3Н]-2-деоксиглюкози (2ДГ) з присутністю і без присутності доданого інсуліну (10-8М), як було описано раніше (Walker PS et al., Glucose transport activity in L6 muscle cells is regulated by the coordinate control of subcellular glucose transporter distribution, biosynthesis, andmRNA transcription, JBC. 1990;265(3),1516-1523 і Kilp A et al, Stimulation ofhexose transport by metformin in L6 muscle cells in culture, Endocrinology, 1992;130(5), 2535-2544). Поглинання 2ДГ було представлене, як відсоткове змінювання порівняно з контрольним зразком. Значення подані як середнє ± SEM з набору 4 пробірок за експеримент. Розбіжності між наборами пробірок оцінювалися за ст'юдентовим t-тестом, значення ймовірності р