Спосіб одержання 1-beta-d-арабінофуранозиду цитозина

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1арабинофуранозида цитозина (цитозинарабинозида), который находит применение в качестве антивирусного и противолейкозного препарата. Известен способ получения цитозина-рабинозида формулы, включающий взаимодействие цитидина с хлористым тионилом в среде органического растворителя при температуре выше 8°C, превращение полученного 5'-хлорсульфинил-2',3'-0сульфинилцититидина обработкой его смесью эфира с метанолом в 2',3'-0-сульфинилцититидин, дальнейшую циклизацию сульфинилпроизводного цитидина кипячением в течение 7 часов в смеси диметилсульфоксиде и метанола. Полуненный -циклоцитидин подвергают очистке. Гидролиз очищенного продукта циклизации на анионообменной колонке приводил к образованию цитозинарабинозида с выходом 81%. Недостатком известного способа являются многостадийность процесса, использование дорогостоящих, горючих и ядовитых растворителей, проведение реакции циклизации длительное время при высоких температурах, что сопряжено с дороговизной и небезопасностью производства. Стадия гидролиза технологически трудоемка и громоздка и неприменима для крупномасштабного производства, что также является недостатком способа-прототипа. Задачей настоящего изобретения является создание усовершенствованного способа получения 1-арабинофуранозида цитозина (цитозинарабинозида) путем подбора доступных реагентов, сокращения стадий процесса и выбора условий их проведения, что обеспечивает упрощение, удешевление, безопасность ведения процесса при высших выходах целевого продукта. Достигается это тем, что в способе получения 1формулы -арабинофуранозида цитозина включающем обработку цитидина хлористым тионилом в среде полярного органического растворителя с последующей циклизацией сульфинилпроизводного цитидина и гидролизом продукта циклизации, обработку цитидина хлористым тионилом проводят в среде абсолютного ацетонитрила при температуре 5 - 7°C, циклизацию сульфинилпроизводного цитидина осуществляют нагреванием в слабокислом водно-спиртовом растворе с последующим гидролизом продукта циклизации в мягких щелочных условиях. Подбор условий взаимодействия цитидина с хлористым тионилом приводит к получению сульфинилпроизводного цитидина - 2',3'-0-сульфинилцитидина, которое без предварительной обработки и очистки вводят в стадию циклизации, осуществляемую нагреванием в растворе 0,01н соляной кислоты и изопропанола в течение 2 - х часов. Продукт циклизации циклоцитидин без очистки и выделения подвергают гидролизу 5% раствором аммиака. Целевой продукт -8в -арабинофуранозид цитозина доочищают на колонке с ионообменной смолой КУ-2 форме с выходом 84%. Подобранные условия проведения процесса позволяют получить -арабинофуранозид цитозина упрощенным технологическим способом в килограммовых количествах. Сущность изобретения поясняется следующим примером. Цитидин высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора при 60°C в течение 6ч. В трехгорлый реактор емкостью 5л, снабженный мешалкой, термометром и капельной воронкой помещают 0,4кг (1,64 моля) сухого цитидина и 2,611кг (3,335 литра) абсолютного ацетонитрила. Смесь охлаждают до температуры 5 - 7°C и при размешивании в течение часа прокапывают 0,785кг (0,474 литра) (6,59 моля) перегнанного тионила хлористого. Через 3 часа реакционную смесь выливают в 10 литров охлажденной воды. В течение часа через раствор барботируют воздух для удаления двуокиси серы, которую поглощают 10% - ным щелочным раствором. Смесь оставляют на ночь при температуре -20°C. Выпавший осадок отфильтровывают, суша т. Бесцветные иглы. Выход 412,4г. При упаривании маточного раствора дополнительно выделяют 13,5г вещества. Общий выход продукта 425,82г (80%). в системе метанол - насыщенный раствор буры в 1М ацетате аммония (9 : 1). УФ спектр В 12-литровый двугорлый реактор снабженный мешалкой и обратным холодильником помещают 0,425кг (1,26 моля) 2',3',0-сульфинилцитидина гидрохлорида и 10л раствора 0,01н. соляной кислоты и изопропанола (1 : 1). Смесь нагревают при перемешивании в течение 2 - х часов. Выделяющуюся при этом двуокись серы поглощают 10% раствором щелочи. Раствор упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в 4 - х литрах 5% раствора аммиака. Очистку целевого продукта осуществляют нанесением на колонку с ионообменной смолой КУ-2 - 8 в форме и промыванием дистиллированной водой до исчезновения примесей (контроль - на хроматографе с УФ-детекцией). Цитозинарабинозид элюируют 1н. раствором аммиака. Фракции содержащие целевой продукт, объединяют и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из водного этанола. Выход 0,230кг (84%) с т.пл. 218 - 220°C, в системе метанол - боратный буфер (1М раствор аммония уксуснокислого в насыщенном растворе буры) 9 : 1, УФ спектр (pH 2): Предлагаемый способ получения -арабинофуранозил цитозина основан на упрощенном двухстадийном синтезе, причем проводимые операции не требуют дорогостоящих реактивов, сложного оборудования и аппаратуры, значительных энергетических затрат.