Спосіб одержання 22(r,s)-11 beta, 21-дігідроксі16-alрha, 17-бутіліденбісоксіпрена-1, 4-дієн-3, 20-діона

Изобретение касается стероидов, в частности получения 22(R,S)-11/?, 21-дигидрокси-ібо:, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-диона, обладающего фармакологическим действием на живой организм. Цель - созданием способа получения указанного продукта сжелаемым соотношением изомеров Синтез ведут реакцией 11/3 , 16а , 17тригидрокси-21-ацетокси-прегна-1,4-диен3,20-дион-16,17-метиловый эфир циклоортомуравьиной кислоты с н-бутиральальдегидом при молярном соотношенил 1 2, в среде тетрагидрофурана в присутствии уксусного ангидрида при комнатной температуре с последующим омылением полученного продукта в присутствии перхлорной кислоты В этом случае получают целевой продукт с соотношением 22R.S изомеров 1 1, чистотой до 96%. Изобретение касается стероидов, в частности получения 11/5 , 21-дигидрокси-16ег , 17-бутилиденбисоксипрегна 1,4-диен-З, 20диона с 22R/S будезонида в соотношении изомеров 1 1 Известны 16а -гидроксикортикоидены, обладающие аналогичным или улучшенным противофлогистическим действием как естественные гормоны коркового слоя надпочечника, например гидрокортизон, при этом их незначительное отрицательное задерживающее натрий действие, которое оказывает влияние на содержание соли в организме, практически не принимается во внимание. Известные кортикоид-16,17-циклоальдегидацетали, полученные из 1 бес -гидроксикортикоиден, обладают противофлогистическим действием Среди этих производных находят такие активные вещества, которые используются в терапии, как (22 R,S)-11/2, 21-дигидрокси-1бо:, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3.20-дион (в дальнейшем обозначается будезонид). Активное вещество, используемое э терапии, представляет собой смесь изомеров, содержащую примерно 50-50% 22R- и 225-изомер. Такая смесь изомеров необходима в фармацевтической промышленности. 1711675 Целью изобретения является разработка такого синтеза, благодаря которому возможно получение конечного продукта с желаемым соотношением изомеров. Известно, что будезонид с эпимерным соотношением 1:1 может быть получен с помощью следующего синтеза, который дает хороший выход и выгоден для промышленных условий. На первой стадии обычным образом ацетилируют 16а-гидроксшидрокортизон в 21-полажении. Производное ацетокси с помощью триметилортоформиатэ переводят в 16,17-циклоортоформиат, в котором циклический ортоформиэт образует 1,2-двойную связь; полученное преднизолон-производное соединяют с бутиральдегидом и гидролизу ют образованный будезонид-21-ацетат. Изобретение основывается на значениях того, что кеталь, полученный реакцией обмена 16,17-циклоортоформиата с бутиральдегидом, содержит 22R- и 22Э-зпимеры в соотношении 1:1. На хорошее эпимерное соотношение не оказывает влияния последнее ацетшшрование. Важнейшей стадией предлагаемого способа является реакция обмена циклического ортоэфира с бутиральдегидом. Синтезом, содержащим вышеуказанный обмен, можно получать будезонид с эпимерным соотношением 1:1 и выходом 52%. В соответствии с изобретением 11^3 16сс(17-тригидрокси-21-ацетоксипрегна-1,4диен-3,20-дион-16,17-метиловый эфир циклоортомурзвылной кислоты обменивается с бутиральдегидом в присутствии кислого катализатора и при необходимости в присутствии связующего воду средства в полярном апротонном растворителе неполученное 21-ацетокси-производноеомыляется обычным путем в присутствии кислоты. ствах. Для того, чтобы исключить нежелательные побочные реакции, работают при использовании водных кислот в качестве кислого катализаторэ в присутствии связы5 дающего воду средства. В качестве связывающего воду средства используют уксуснокислый ангидрид или фосфорпентоксид. Процесс обмена можно контролировать • 10 с помощью тонкослойной хроматографии Для выделений конечного продукта реакционную смесь выливают в 100-200-кратное количество воды, рассчитанное на исходный материал использованного эфира орто15 муравьиной кислоты, причем вода может содержать основание в незначительном из- * бытке, эквивалентном к катализатору, В качестве основания можно указать на кислый углекислый натрий ипи кислый углекислый 20 калий. Конечный продукт фильтруют, экстрагируют водой с несмешиваемым растворителем, например, метиленхлоридом, хлороформом или этилацетатом или очища- ' 25 ется обычным путем. '* , П р и м е р 1. 22(R,S)-21-a4eTOKCH-11/J -гидрокси-іба.П-бутилиденбисоксипрегна -1,4-диен-3,20-дион. 100 мл стабилизированного свободного 30 от пероксида тетрагидрофурана смешивают с 2.0 мл (0,021 моль) 70% водного раствора перхлоркислоты и по каплям при охлаждении и помешивании добавляют 5,7 мл (0,06 моль) уксуснокислого ангидрида. Раствор 35 взбалтывают 15 мин при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляют 1,8 * мл (0,02 моль) дистиллированного бутиральдегида. К раствору добавляют 4.63 г (0,01 моль) 11/?, 16а, 17-тригидрокси-21-ацеток40 сипрегна-1,4-диен-3,20-дион-16, 17-циклоортометилформиата маленькими частями. При обмене циклического эфира ортоРеакционную смесь перемешивают в течемуравьиной кислоты в циклический альдегиние 9 ч и отделяют избыток растворитрля дацеталь ацетильная группа 21-гидроксипри пониженном давлении Маслянистый группы и D-кольцо остаются не поврежден- 45 осадок растворяют в зтмпацетате, экстрагиным^ иН-и S-изомеры образуются в 22-поруют 5% водным раствором гидрогенкарбозиции в соотношении 1.1, натэ натрия и концентрируют. Т. пл. 168-171°С. Чистота (хроматография тонкой В качестве кислого катализатора можно пленки при повышенном давлении) 97,1%. использовать кислоту, перхлоркислоту, толуолсульфокислоту, метансульфокислоту, 50 Эпимерное соотношение 53:47. этансульфокислоту, пиридинтозилат, лютиП р и м е р 2. 22(R,S)-11/? , 16а . 17,21динтозилат, колидинтозилат или серную тетрагидрокси-16 a , 17-бутилидєнбисоккислоту, предпочтительнее перхлоркислосипрегна-1,4-диен-3,20-дион.' ту, мегзнсульфокислоту или гшродинтози4,4 г 22(R,S)-21-aueToxcn-11 ^-гидроксилаг. Расходуют 0,1 до 2 моль катализатора 55 16а, 17-бутипиденбисоксипрегна-1,4-диенна моль 11/3, 16 а, 17-тригидрокси-21-зце3,20-диона, полученного по примеру 1 в аттоксипрегна-1,4-диен-3,20-диен-)6,17-цикмосфере азота, растворяют а 66 мл метанолоортометилформиата. Вещества употребла, добавляют 4,40 мл 70% водного ляют, как правило, в эквимолярных количераствора перхлоркислоты и оставляют на 8 1711675 ч. Реакционную смесь выливают в 880 мл воды, перемешивают 1 ч и фильтруют. Полученное сырое соединение (3,98 г) растворяют в метиленхлориде и переливают по каплям при помешивании в н-гексан. Вы- 5 павший очищенный продукт перекристаллизовывают из безводного этанола, получают 3,62 г (90,25%) чистого титульного соединения, т, пл. 239~242°С. ао2Ъ = 99,8° (С = 1%, метиленхлорид). Эпимерное соот- 10 ношение 51,55:47,45. Чистота 93,2%. П р и м е р 3. 22(R,S>-11jS, 16 а 17,21тетрагидрокси-16а, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20~дион. Проводят аналогично примеру 1, однако конечный продукт; содержащий осадок, вместо перекристаллизации и атмосферы азота при комнатной температуре в 66 мл метанола, растворяют 4,4 мл 70% водного раствора перхлоркислоты, смешивают и оставляют на 8 ч, Реакционную смесь выливают в 880 мл воды, з течение часа перемешивают и фильтруют. Полученное титульное соединение растворяют в метиленхлориде и по каплям при помешивании переливают в н-гексан. Выпавший очищенный продукт лерекристаллизовывают из безводного этанола, получают 3,68 г (91,74%) чистого титульного соединения, т. пл. 239-242°С. а02Ъ = 99,8° (С = 1%, метиленхлорид). Эпимерное соотношение 51,55:48,46, Чистота 98,2%. 15 20 25 30 П р и м е р 4. 22(R,S)-11/?, 16а, 17,21тетрагидрокси-16й:, 17-бутилиденбисоксипрегна-4-ен-3,20-дион-21-ацетат. Смеши- 35 вают92 мл ацетонитрила, 2,0 мл 70% водного раствора перхлоркислоты и 1,21 мл дистиллированного бутиральдегида в атмосфере азота при комнатной температуре. После 20 мин помешивания добавляют 40 4,0 г 16 а-гидрокси-гидрокортизон-21 -ацетата маленькими частями в течение 30 мин. Обмен протекает в течение 30 мин. Реакционную смесь смешивают с 50 мл 5% водного раствора гидрогенкарбоната калия в атмес- 45 фере азота, экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт оодой до нейтрального состояния, высушивают на сульфате натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. После перекристаллизации пол- 50 ученного масла (зпимерное соотношение 65:35) сначала из этанола и затем из эфира получают 2,6 г (57,59%) чистого титульного соединения с эпимерным соотношением 70:30. 55 П р и м е р 5. 22(R,S)-1i£, 16а, 17,21тетрагидрокси-16а, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион-21-ацетат. Смешивают 70 мл бензола с 1,0 г (0,0021 моль) 22(R,SH1£, 1 б д - 17.21-тетрагидрокси-16а , 17-бутилиденбисоксипрегн-4-ен3,20-дион-21-ацетата, 0,64 г бензойной кислоты и 0,72 г2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохинона при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят 24 ч при рефлюксе, после охлаждения промывают водой и 5% водным раствором гидроксида натрий и нейтрализуют оодой. После концентрирования перекристаллизовыва ют маслянистый осадок из метиленхлорид.-з/нгексана 1:5, получают 0,6 г (60,26%) титульного'Соединения в эпимерном соотношении 84:16, чистота 96%. П р и м е р 6. 22(R,S)-11 Д 16а, 17,21тетрагидрокси-16а, 17-бутилиденбисоксмпрегн-4-ен~3,20-диок'. Смешивают-56 мл ацетонитрила, 1,21 мл (2,4 моль-экв) 70% водного раствора хлорной кислоты и 0,69 мл (1,4 моль-экв) перегнанного бутиральдегида в атмосфере азота при комнатной температуре. После 20 мин перемешивания добавляют 2,0 г (0,0053 моль) 16а -гидрокси-гидрокортизонэ маленькими частями в течение 30 мин. Реакция протекает в течение 1,5 ч. Реакционную смесь смешивают с 28 мл 5% водного раствора гидрогенкарбоната калия в атмосфере азота, экстрагируют этилацетатом, промывают водой до нейтрального состояния, высушивают на сульфате натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Кристаллизуют полученное масло (2,2 г, эпимерное соотношение 75:25) из эфира, Таким образом получают 1.8 г (78,7%) чистого титульного соединения с т. пл.191-198°С П р и м е р 7. 22(R, S)-11/3 -16a, 17,21тетрагидрокси-16а, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион. 80 мл бензола смешивают с 0,92 г (0,0021 моль) 22(R,5)-11/3, 16а, 17,21-тетрэгидрокси-16 а, 17-бутилиденбисоксипрегн4-ен-3,20-дипна (соединение по примеру 6 с зпимерным соотношением 70,7:29.3), 0,64 г бензойной кислоты и 0,72 г 2,3-дихлор-5,6~ дициано-1,4-бензохинона при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят в течение 27 ч при рефлюксе, промывают оодой при охлаждении, затем 5% водным раствором гидроксида натрия и опять водой. После концентрирования перекристаллизовыаают маслянистый осадок из метиленхлорида/н-гексанэ 1:5.( Таким образом получают 0.54 г (58,97%) титульного соединения с эпимерным соотношением 86,5:13,5, чистота 94,2%, т. пл, 240~243°С (разложение). 1711675 П р и м е р 8. 11/3 , 16а, 17-тригидрокси-21-эцетоксипрегн-4-ен~3,20-дион-16,17 -циклоортометилформиат. 5 г (0,0119 моль) 16а-гидрокси-гидрокортизон-21-ацетата и 1,3 г (0,00582 моль) пиридинтозилата растворяют в 75 мл диметилформамида (содержание воды по Карлу Фишеру 0,05%) при помешивании в атмосфере азота при комнатной температуре. Добавляют 5,3 мл триметилортоформиата и раствор перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь переливают в 2 л 5% водного раствора гидрогенкарбоната натрия и перемешивают в течение часа. После фильтрования перекристаллизовывают из безводного алкоголя с эфиром 2:5, Получают 5,95 г (90%) титульного соединения, т. пл. 110-114°С, чистота 95,03%. П р и м е р 9. 22(R,S)-21-aueTOKCM-11/?, 16 а , 17-тригидроксипрегна-1,4-диен-3,20дион-16а, 17-циклоортометилформиэт. 300 мл бензола смешивают с 4,63 г (0,01 моль) 22(Р,5)-21-эцетокси-11/?, 16а-тригидроксипрегна-4-ен-3,20-дион-16а, 17-циклоортометилформиата, 3,02 г (0,0248 моль) бензойной кислоты и 3,13 г 2,3-дихлор-5,6дициано-1,4-бензокинона при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят 14 ч при рефлюксе и обрабатывают аналогично примеру 5. Таким образом получают Редактор М.Янкович 8 3,18 г (69%) диенового производного в качестве титульного соединения. Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать будезонид с требую5 щимся соотношением изомеров и высоким выходом. 10 15 20 25 30 Формула изобретения Способ получения 22(R,SHV* . 21-дигидрокси-16а, 17-бутилиденбисоксипрегна1,4-диен-3,20-диона с соотношением 22 R/S изомеров 1:1 обработкой производного 16а-гидроксикортизона н-бути рал ь де гидом в среде апротонного полярного растворителя в присутствии перхлорной кислоты, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта 11/3 , 16а , 17-тригидрокси-21-ацетокси-прегна-1,4-диен-3,20-дион-1б, 17-метиловый эфир циклоортомуравьиной кислоты в качестве производного 16а -гидроксикортизона подвергают взаимодействию с н-бутиральдегидом при молярном соотношении 1:2 в среде тетрагидрофурана в качестве апротонного полярного растворителя в присутствии уксусного ангидрида при комнатной температуре и полученный 22^,5)-21-ацетокси11/?-гидрокси-16 а , 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион омыляют в присутствии кислоты. Составитель И.Федосеева Техред М.Моргентап Корректор В Гирняк Заказ 351 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород ул Гагарина, 101