Спосіб одержання діетилового ефіра /е/-4-[2-(3-третбутоксі-3-оксо-1-пропеніл) феніл]-1,4-дігідро-2,6-діметіл-3,5-пірідіндікарбонової кислоти

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получе нию диэтилового эфира /Е/-4-2 2 (3-трет бутокси-3-оксо-1-пропенил)фенил -1,4 дигид ро-2,6-диметил 3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, который понижает кровяное давление Цель - разработка способа получе ния указанных соединений Получение ведут реакцией трет бутилового эфира /Е/3-(2-формилфенил) 2 пропеновой кислоты с этиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты при температуре от -70 до +30°С в присутствии кислотного катализатора выбранного из алкановой кислоты гэлогеналкановой кислоты, пиридиниевои соли алкановой или галогеналкановои кислоты, щавелевой кислоты алкансульфоновой кислоты, арилсульфоновой кислоты или тетрагалогенборной кислоты Изобретение относится к способам получения нового химического соединения ряда 1,4-дигидро-пиридина, а именно диэтилового эфира /Е/-4- f 2-(3-трет-буто кси-3-оксо-1-пропенил)фенил]-1,4-дигидро~ 2,6-диметил-З 5-пиридиндикарбоновой кислоты формулы f^ „ обладающего полезными фармакологическими свойствами П р и м е р 1 трет-бутиловый эфир /Е/3-(2-формил-фенил)-2~пропеновой кислоты (И) Раствор трет-бутилового эфира трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты (54,7 г) в сухом дихлорметане (100 мл) добавляют в раствор орто-фталевого альдегида (19,3 г) в сухом дихлорметане при 0°С в течение !5 мин Растворитель выпаривают, а масло извлекают дизтиловым эфиром Твердую окись трифенилфосфина отделяют фильтрацией, промывают эфиром а фильтрат выпаривают до сухого состояния, з результате чего получают желтое масло (36 г), которое элюируют на колоннь с силикагелем (петро Н 3 V С-О-С(СН 3 ) 3 3 который понижает кровяное давление и может быть использовано в медицине Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения нового химического соединения, 1660580 Кислота Выход соединения (!),% Трихлоруксуснач кислота 51 • Трифторуксусная кислота 50 Трифторэцетат пиридиния 37 Метансульфоновая кислота 25 п-Толуолсульфоновая кислота 25 Тетрафторборная кислота 18 Щавелевая кислота 12 Соединение (I) испытано на противогиііертоническую активность на самцах крыс, у которых спонтанно повышалось кровяное давление. Сравнение проводили с нитрендипином. Соединение (!)и нитрендипин вводили через рот и влияние на кровяное давление измеряли с помощью процедуры пережатия сосудов хвоста. Каждое соединение вводили животному в трех различных дозах. Максимальную реакцию измеряли для каждой дозы. Затем определяли дозу, необходимую для достижения 25% снижения кровяного давления у животного с использованием анализа линейной регрессии, При испытаниях ЕД25 соединения (I) составила 0,3 мг/кг, тогда как ЕД25 нитренди25 пина составила 11,4 мг/кг. Следовательно, соединение (І) в 30 раз активнее нитрендипина. Соединение (I) нетоксично на уровне терапевтически активных доз. лейный эфир - диэтиловый эфир в соотношении 7.3), в результате получают соединение (ІІ) в виде бесцветного масла (21,4 ОП р и м е р 2. Диэтиловый эфир /Е/-4[2-(3-трет-бутокси-3-оксо-1-пропенил}фенил] 5 -1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкэр' боновой кислоты (I). Этил-3-аминокротонат (24 г) добавляют в раствор 21,4 г соединения (II) в уксусной кислоте при комнатной температуре. Крас- 10 ный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем сливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем во- 15 дой и сушат над сульфатом натрия. В результате выпаривания растворителя получают темное масло, которое элюируют на колонне с силикагелем (дихлорметанзтилацетат в соотношении 9:1). Соединение 20 (I) получают в виде белого твердого вещества (3,6 г), которое подвергают рекристаллизации из этилацетата, т. пл. 173-175°С. П р и м е р з . Приготавливают растворы 476,6 мг соединения (II) в этаноле (10мл) и 1,3013 г этил-3-аминокротоната в этаноле (10 мл). В пробирки, содержащиеся при -70, -20, 0°С и при комнатной температуре, добавляют аликвоты (2 мл) соединения (И). ЗаТаким образом, предлагаемый способ тем к каждому раствору добавляют 30 позволяет синтезировать соединение (I), обтрифторуксусную кислоту (0,53 мм) в этаноладающее высоким противогипертоничеле (0,5 мл) и этил-3-аминокротонат (104 мг) в ским действием. этаноле (0,8 мл). Полученную реакционную Формула изобретения смесь перемешивают в течение 4 ч. Затем Способ получения диэтилового эфира добавляют раствор насыщенного бикарбо- 35 /Е/-4-£2-(3-трет-бутокси-3-оксо-1-пропената натрия (1 мл), Полученную реакционнил)фенил1[-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5ную смесь разбавляют путем добавления [ пиридиндикарбоновой кислоты формулы этанола до общего объема 10 мл. Выход целевого соединения (I), присутствующего в реакционной смеем, определяют при помо- 40 C-O-C(CH )j щм ВЭЖХ с использованием гиперсиловой насадочной колонки (25x0,5) и подвижной С1І ^эазы дихлорметан-зтанол (99,5:0,5): Реакционная температура. Выход о т л и ч а ю щ и й с я тем,чтотрет-бутиловый 0£ соединения(ї),% 45 эфир /Е/-3-(2-формилфенил)-2-пропеновой " Комнатная температура І 21 кислоты формулы 0 47 -25 53 О с=с -70 15 П р и м е р 4. Раствор 0,2 мМ(И) и 0,4 мМ 50 этил-3-аминокротоната в этаноле (1,5 мл) подвергают взаимодействию с этиловым перемешивают при 0°С и затем в течение эфиром 3-аминокротонозой кислоты форму30 мин добавляют раствор кислотного каталы О лизатора (0,5 мМ) в этаноле (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч 55 при 0°С, а затем еще 16 ч при -20°С. Из реакционной смеси выделяют аликвоту (25 мкл), разбавляют дихлорметаном и посредпри температуре от -70 до +30°С в присутстством ВЭЖХ определяют выход соединения вии кислотного катализатора, выбранного из алкановой кислоты, галогеналкаиовой 3 3 5 1660580 кислоты, пиридиниевой соли алкановой или галогеналкановой кислоты, щавелевой кислоты, алкансульфоновой кислоты, арйлсуль 6 фоновой кислоты или тетрагалогенборной кислоты, * * Редактор А.Огар Составитель И Бочарова Техред М.Моргентал Корректор Т.Малец Заказ 1859 Тираж 251 Подписное ВНМИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина,