1-беtа-оксиетиламіно-3-кето-5,5-диметилциклогексен -1, який має анальгетичну активність

OG0Q50 ДЛЯ СЛУЖИМОГО ПОЛЬЗОВАНИЯ ЭЕ.3 у СОЮЗ СО9ЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК (19) (11) С 07 С 725/70, А 61 К ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ГННТ СССР К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ 1 21) *t7877O**/0^ (54) 1-/3-ОКСИЭТИЛАМИНО-3-КЕТО-5,5-ЛИМЕТИЛЦИКЛОГЕКСЕН-1, ОБлАПадщИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 22 > 11.12.89 (71) Л и е п ропетровский химико-технологический институтJ Институт химической физики АН С С и ПнепропетровС Р ский медицинский институт (72) А.В.Прося ни к, А.С.Москален ко, Т.В.Хохлова, Е.Т.Злен ко, А.К.Ярош, В. П. Лещи иска я, Е.Я.Брдтусь, Е . М./1емченко и Р.Г.Костяновскмй (57) Изобретение относится к аминам, в частности к 1-/3-оксиэтиламино-3~ кето-5,5-диметилциклогексену,обладающего анальгетической активностью,что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового, бопее активного вещества указанного класса. Синтея ведут реакцией лимедона с моноэтаноламином. Выход *)h%\ брутто Ф-ла С ( о H 1 7 NO Z , т.пл,Я5-В6 0 С, токсичность Л/150- ? 0 1 1 + 8 9 Л м г / к г . Новое соепинение повышает порог болевой чув- jg СГВИТЄЛЬНОСТИУІ на 25-28^ по сравнению с аналогами. 3 табл. (53) 5^7.7-33(038.8) (56) Патент Великобритании Г к л , С 07 С 97/07, 1372. Го же, № 58103^, к л . С 07 С 9 7 / 0 7 , 1976. Crable P . , Nalpern В.0 ; Santos ];. T e t r a h e d r o n , 1У73, 2 9 ( 2 4 ) , p.42854290. Кораблев В . К . и др. Противогипоксмческие средства, Минск, Беларусь, 1976, с . 1 3 . W свойствами, являются разнообразьте енаминокетоны,, полученные на основе димедона. Опнако в патенте нс приводится анальгетических хараустеристик ни одного из обширного ряда заявленных соединений, что не позволяет выбрать наиболее элективный препарат в качестве аналога для сравнения Известны следующие структурные аналоги: Изобретение относится к новым биологически активным веществам, обладающим способностью изменять восприятие боли. 3 качестве нового биологически активного вещества предложено химическое соединение 1 -/3-оксиэтиламино3~кето-5,5'диметилциклогексен~1 Формулы 1-амино-З-кето-5,5~диметилциклогексен Формулы _ н с сн ъ 3 Ближайшими структурными аналогами, обладающими анальгетическими 1-92 ••г* 4 I70M06 і-бенаиламино-З-кето-5,5-лиметил циклогексен-1 Формулы О NHCH HjC" CHj 1-метиламино~3~кето-5,5~диметилциклогексен-1 г Формулы о СН _ реакции 1/3 растворителя отгоняют, реакционную массу охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси хлороформ: :эФир = 10:2. Выход продукта 17,2 г (Э^%) , т.пл, 85-86°С. С ЮН 1 N0-2 . 7 Мол.масса 183,255. Найдено, %; С 65, 53 Н 9,10, N 7,81. Вычислено,% С 65,51 Н 9 , 3 5 ; N 7,6*4. 15 ИКС ( \>, см~( ): 1515 ( О С ) , 1553 (С=0), 32Й (NH). Спектр П Р (в СЛС1-э>, О М м.д 1. 06 ( с ) , (6Н, 2СНЭ), 17 (с) (2И, ПН,), 20 22 (с) (2Н, CHJ, охватывающие различные типы енаминокетонов на основе димедона, заявленные в качестве анальгетиков. В медицинской практике в качестве классического анальгетика использут морфин. Однако морфин, помимо тяжелых побочных эффектов и высокой токсичности, обладает существенным недостатком, связанным с необходимостью применения растительного сы25 рья - снотворного мака, выращивание которого создает опасность широкого распространения среди населения и развития наркомании. Существующие синтетические заменители морфина - промедол, фенталил, пентазоцин и другие, 30 невыгодны в экономическом аспекте из-за многостадийности технологического процесса их производства. Целью изобретения является выявление в ряду производных димедона ново- 35 го соединения, обладающего более высокой анальгетической активностью и низкой токсичностью. Указанная цель достигается при применении 1 -/З-оксиэтиламино-3-кето- 40 5,5-диметилциклогексена-1 указанной общей формулы в качестве анальгетического Средства. Зявляемое химическое сое/шненме 45 синтезировано впервые и ранее в качестве анальгетического средства не применялось. Синтез этого соединения представлен примером 1. Пример 1. Синтез 1-й-окси50 этиламино-3'кето~5> 5~Лиметилциклогексена-1 осуществляли по известным метоликам. К 1і* г (0,1 моль) димелона, растворенного в 100 мл хлороформа, прибавляют 6,1 г (0,1 моль) моноэтанол- 55 амина и кипятят с обратным холодильником, снабженным насадкой Лина-Старка, в течение 1,5 ч до полного прекращения выделения воды. По окончании 81 (т) (2Н, СН Л ), 10 (с) ( Ж , СН), 64 (с) ( Ж , ОН). J С Н 2 - С Н 2 = 5,0 J CH 2 -NH = 5,0 • J СН 2 ~СН 2 = 5,0 Гц, Гц Гц. Пример 2. Й г (0,1 моль) димедона растворяли в ?5П мл толуола, добавляли 10,7 г (0,1 моль) бензиламина и кипятили в течение 1,5' 2 ч с насадкой Лина-Старка До полного прекращения выделения волы. По окончании реакции массу охлаждали, выпавшие кристаллы отфильтровывали и перекристаллизовывали из хлороформа. Выход продукта с т . п л . t 2 9 130°С (лит.данные 130-131°С) составил 20,S г (91%). Химические соединения формулы I-IV: 1-амино-З-кето-5,5~диметилциклогексен-1 (препарат 1), 1-бензиламино-3-кето-5»5~диметилциклогексен-1 (препарат 2 ) , 1-метиламино-3'кето5і5-диметилциклогексен-1 (препарат 3 ) , 1-й-оксиэтиламино-3'кето~5,5~диметилциклогексен-1 (препарат k), были испытаны на биологическую активность. Биологические исследования предусматривают определение острой токсичности и болеутоляющей (анальгетическої?) активности на белых мышах и крысах. За базовый объект сравнения принят морфин. Результаты исследований представлены в табл. 1 и 2, Первая серия биологических исследований предусматривала изучение ос 5 1704406 трой токсичности препаратов 1-** по вой чувствительности по сравнению методу T.itchfield Wilcokson в модис исходным уровнем на 49,2%, а чефикации В.Б.Прозорорского. рез 60 и 9^ мин соответственно Опыты проводят на половозрелых 11Й«1 и 61,2% (Р^-С,С2) . Только спустя белых мышах обоего пола, массой 202 ч уровень болевой чувствительности 30 г. Один из препаратов 1-** вводят приблизился к исходным показателям. внутрибрюшинно в виде водных раствоВ контрольной серии у мышей, поров. Тестируют 4 возрастающие дозы лучивших инъекцию 0,9%-ного раствооа препарата на 30 мышах. Результаты ис натрия хлорида, в этот период наблюпытаний представлены ниже. далось либо почти полное отсутствие сдвигов ноцицептивной чувствительности, Токсичность препаратов I-** на мылибо ее незначительное обострение чешах, Вариант^ опыта '50 мг/кг Морфин гидрохлорид 1025+150 Препарат 1 221,3+8,3 Препарат 2 679,П+52,О Препарат 3 2011+89,4 Препарат 4 Сопоставление ЛЯ препаратов 1-4 и морфина гидрохлорида свидетельствует о меньшей токсичности препаратов 1, 3» 4, Препарат 4 отличается наиболее низкой токсичностью, его можно отнести к IV классу опасности, т.е. к малотоксичным веществам. Следующие серии экспериментов проводят на белых мышах и крысах для определения болеутоляющей (анальгетической) активности препаратов 1-4 по сравнению с классическим анальгетиком - морАина гидрохлоридом. Болевую чувствительность у мышей определяют используя традиционный метод термического (+53°С) раздражения лап (тест горячей пластины), а у крыс - электрического раздражения лап при регистрации голосовой, реакции (писк) )5 20 25 30 рез 60 и, особенно, 90 мин. Избранный авторами в качестве объекта сравнения классический наркотический анальгетик - морЛин, в дозе 3 мг/кг вызывает через 30 мин после введения снижение болевой чувствительности на 47,2%. Однако у морфина дальнейшего снижения болевой чувствительности на 60 и 90 мин по сравнению с эффектом препарата 4 , не наблюдалось. В более низкой дозе - 1/20 ЛЛ50 ''100,6 м г / к г ) , препарат 4 также вызывал снижение болевой чувствительности с максимальной эффективностью на 60-ой мин (104,У9; по сравнению с исходным фоном, Р < 0 , 0 5 ) . При исследовании анальгетической активности с использованием электрической болевой стимуляции на белых крысах массой 180-240 г выявлено, что препарат 4 (1/10 Л/І^анутрибрюшинно) 35 вызывает отчетливое повышение болевого порога через 30 и 90 мин после введения (на 25,6 и 28,8% соответственно, Р < 0 , 0 5 ) ( т а б л . 2 ) . Применение антагониста наркотиче40 ских анальгетиков - налоксона в дозе 1 мг/кг препятствует проявлению болеутоляющих свойств как у морфина, так и у препарата 4 , что может с в и после подачи на сетчатый пол электридетельствовать об их анальгетическом ческого т о к а . Использование несколь- 45 действии, реализуемом через мю-опиатких тестов позволяют решить 2 заданые рецепторные системы мозга. чи: убедиться в болеутоляющей эЛфекУчитывая, что у препарата 4 анальтивности препаратов 1-4 при разных гетический эффект реверсируется наболевых раздражителях, а также выяснить область центральной нервной 50 локсоном, можно предположить, что главным недостатком будет, как и у системы, где предположительно осудругих наркотических анальгетиков групществляется анальгетическое дейстпы морфина, угнетение или остановка вие Hoffmeister F., 1966, Kroneдыхания (Вальдман, 1972). Исходя из berg J . , Hanh К., 1905). этога предположения, следующую серию Результаты эксперимента показали 55 экспериментов проводят на крысах, (табл.1), что в дпае, равной у которых в исходном состоянии, а 1/Ю Л Д 5 о , т . е . 201,1 м г / к г , препазатем на 30-ой мин после введения р-ат 4 через 30 мин после его введепрепарата 4 подсчитывают количество ния вызывал у мышей снижение боле 170M06 дыхательных экскурсий за 1 мин. Результаты этой серии экспериментов п о казывают, что в исходном состоянии частота дыхательных экскурсий с о с т а з ляег 130 + 5,7б яа 1 мин, а спустя 30 мин после введения' вещества, когда начался е г о анальгетический эффект, ч а с тота увеличивается до 1 5 0 , 5 + 1 0, ^ 7 э к с к / /мин. Следовательно, у препарата k ю отсутствует угнетающее влияние на дыхание, в отличие от морфина. Исследования биологической а к т и в ности препаратов 1-3 проводят по аналогичной методике.Обнаружено, что 15 препараты 1-3, обладающие болеутоляющими свойствами, обнаруживают выраженную анэльгетическую активность ( т а б л . 1 ) , Способность к подавлению болевых реакций изученных препара20 тов1-3 вдозе 1/2СЛЛл. ссхранреіср в течение 60-120 мин с максимальной активностью для препаратов 2 и 3 на 60-ой мин после введения (87,** и 93,5% по сравнению с исходным фоном, 25 соответственно) и на 30-ой мин ' (83,7%) для препаоата 1 . Таким образом, препарат h обладает анальгетическими (болеутоляющими) свойствами и обладает преимущества- 30 ми по сравнению с препаратами 1-3 и с морфином по следующим показателям: при сравнимой анальгетической а к т и в ности обладает более низкой т о к с и ч ностью, не вызывает угнетения дыхания, обладает большей активностью по высоте эффекта. Данные по влиянию исследуемых с о единений на болевую чувствительность в дозах, соответствующий 1/10 Л Д ^ представлены в табл. 3 . Таким образом, применение описываемого соединения позволяет повысить болевой порог чувствительности на 2 5 28% по сравнению с изпестными с т р у к турными аналогами. Наряду с э т и м , описываемое соединение обладает н а и меньшей токсичностью по сравнению с остальными. Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я 1-/3-оксиэтиламино-3-кето-5,5,-диметилциклогексен-1, формулы , І Oy^NilCli 2 Cl! 2 Oii обладающим анальгетической активностью. Т а б л и ц а Влияние препарата к на болевой порог мышей при термическом раздражении Вариант опыта Кол-во опытов Латентный период чувствительности, с Исходный Фон Кон гроль (0,85% 5 ^орфин 7 Препарат k 5,0+0 М 5,п+о ,33 7 Препарат k + + налоксон 5 6,4+0 ,21 30 мин ±6 -2,0 60 мин 90 мин 5,2+0,71 M M +ІЦ0 +2,0 7,36+0,Mt* 6,86.-10,36*7,0+0,7* +^7,2 +37,2 +if0 9,58+0,73* 1^,0+0,9 10,35+1,03* +^9,2 +118,1 +61,3 5,6+0,38 7 , 6 ± 1 , 0 ^ f|,6+0,26* -Й +18,8 -39,0 120 мин ,± +18,0 6^+_0,2*»* +28,0 7,92+0,71 +23,^ 6,0+0,2 -6,6 Р , 2. -Ь,0 32,0f2,0 +28,8* 0 + 1*t,2 Т а б л и ц а 3 Влияние препаратов 1-А в дозе 1/10 Л/1 $0 на болевой порог белых мышей при термическом раздражении Вариант опыта Кол-во опытов Латентный период чувствительности, с Исхолный 30 мин 4,1+0,17 6 -2,0 5,8+1,12 +41,5 5,1+1,0 60 мин 90 мин 120 мин Контроль "(0,85%-ный NaCl) 5 Препарат 1 5 Препарат 2 5 3,8+0,^1 Препарат 3 5 3,2+0,23 Препарат k 6,^2+0,66 7 Редактор К.Никольская 5,2+0,71 М+0,**6 +М +2,0 7,3+1,00* 8,1+1,68* 78,0 97,6 7,1+1,19*' 6,0+0,81* 5,9+0,36 +18,0 5,3+0,67 29,3 h,7+0,М +3^,2 +86,8 +57,9 +23,7 3,8+0,5 ^,9+0,75* А,4+_0,б2 М±0,5^ +18,7 , +53,1 +37,5 ^ +37,5 9,58+0,79 Й,С+0,9 10,35^1 »03 7,92+0,71 +^9,2 +118,1 +61,3 Составитель Л.ИоЛЛе Техред А.Кравчук Корректор И.Йекмар Заказ 78//1СП т И рзж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. k/Ъ Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина,101