Спосіб одержання 13(alрha)-1,3,5(в 10 ступені)-триен-19-норандростан-3-ол-17-она та його метилового ефіру

Изобретение относится к способу получения 13a-1,3,5 10-триен-19-норандростан-3-ол-17-она (13a-эстрона) и его метилового эфира формулы этом выход целевых продуктов повышается до 87%. Способ получения предлагаемого соединения представлен следующей схемой реакции і где являющихся полупродуктами в синтезе активных 13a-19-нор-17-кетостероидов [1], пригодных в качестве антигестагенов и посткоитальных контрацептивов [2, 3, 4]. Известен способ получении 13a-эстрона и его метилового эфира непосредственно из 13bэпимеров с выходами до 31%, заключающийся в облучении их диоксановых растворов ртутной лампой с использованием излучения с длиной волны 313нм в течение 28 дней с последующим разделением смеси 13a- и 13b-изомеров действием реактива Жерара [5]. К недостаткам указанного метода относятся нетехнологичность, низкий выход целевых продуктов и трудности в их выделении. Известны также способы получения метилового эфира 13a-эстрона в несколько стадий. Один из них заключается в изомеризации предварительно получаемого 17-оксима метилового эфира 13a-эстрона при 12-часовом кипячении в смеси уксусного ангидрида и пиридина в инертной атмосфере с последующим гидролизом образовавшихся 17-монои диацетиламидопроизводных метилового эфира 13a-1,3,5 10-триен-19-норандростан-3-ол-17-она, которые выделяются хроматографически на силикагеле [6]. Выход метилового эфира 13aэстрона составляет 65%. Этот способ также имеет недостатки: необходимость получения и выделения промежуточных продуктов (оксима, монои диацетиламидопроизводных), продолжительность и сложность синтетической процедуры. Другой способ состоит в изомеризации 17оксима метилового эфира 13b-эстрона (в свою очередь получаемого из исходного 17-кетона) действием порошка никеля в условиях кипячения в смеси уксусной кислоты и октана [7]. Выход 13aэстрона составляет 67% на исходный оксим. К недостаткам этого метода можно отнести необходимость введения дополнительной стадии получения промежуточного оксима и, как следствие, уменьшение выхода целевого продукта. Задачей изобретения является упрощение синтеза путем устранения промежуточных реакций при переходе от производных 13b-эстрона к 13aэпимерам; снижение времени проведения реакции за счет уменьшения количества стадий процесса; увеличение выхода целевых продуктов. Поставленная задана решается тем, что синтез указанных соединений проводят в одну стадию и в качестве реагентов используют эстрон (или его метиловый эфир) и 1,2-фенилендиамин или его 4-моно- и 4,5-дизамещенные при кипячении в уксусной кислоте или ее водных растворах в присутствии кислорода воздуха. При Химическая структура полученных соединений была доказана с использованием спектральных методов (ЯМР 1H, 13C) и сравнением с литературными данными. Пример 1. Получение 13a-1,3,510-триен-19норандростан-3-ол-17-она. В раствор 2,70г (0,01М) 13b-1,3,510-триен-19норандростан-3-ол-17-она в 50мл ледяной уксусной кислоты добавляют 1,10г (0,01М) 1,2фенилендиамина. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 3ч, охлаждают и оставляют стоять на ночь. Выпавший белый осадок отфильтровывают и сушат при 80°C 4ч. Получают 2,00г те хнического 13a-1,3,5 10-триен-19норандростан-3-ол-17-она с т.пл. 165 - 170°C. Исходную реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют хлороформом и хроматографируют на колонке с силикагелем (элюент - хлороформ). Получают 0,30г 13a-1,3,5 10-триен-19-норандростан3-ол-17-она с т.пл. 169 - 172°C и 0,25г исходного стероида (Rf = 0,56, R f = 0,47 (хлороформ - этанол 24 : 1), соотве тственно). Кристаллизация объединенных порций 13a-стероида из смеси метанол - хлороформ - 7 : 5 дает продукт массой 2,20г с т.пл. 174 - 175°C (лит. т.пл. 173 - 174°C [5]). Общий выход составляет 85,2%, ЯМР 1H (ДМСОD6), d, м.д.: 0,97 (18-CH3, 3H), 6,44 ... 7,04 (Ar, 3H), 8,9 (OH, 1H); Я МР 13C (ДМСО-D6), d, м. мд: 24,44 (18-CH 3), 154,79 (3-C), 220,32 (17-C). Результаты опытов по получению 13a-1,3,5 10триен-19-норандростан-3-ол-17-она (13a-эстрона) в различных условиях с использованием как 1,2фенилендиамина, так и его замещенных приведены в табл.1. Из данных табл.1 следует: а) высокий выход 13a-эстрона достигается при использовании всех предложенных диаминов, но наибольший выход получен в случае 4-метил и 4,5диметл-1,2-фенилендиаминов; б) увеличение времени реакции свыше 3ч не приводит к увеличению выхода целевого продукта; в) наиболее высокий выход целевого стероида получен при использовании ледяной уксусной кислоты. Пример 2. Получение метилового эфира 13a1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол-17-она. В раствор 2,85г (0,01М) метилового эфира 13b1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол-17-она в 50мл ледяной уксусной кислоты добавляют 1,10г (0,01М) 1,2-фенилендиамина. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 3ч, охлаждают и оставляют стоять на ночь. Выпавший белый осадок отфильтровывают и сушат при 80°C 4ч. Получают 2,00г технического метилового эфира 13a-1,3,5 10-триен-19-норандростан-17-она с т.пл. 125 - 129°C. Исходную реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют хлороформом и хроматографируют на колонке с силикагелем (элюент - хлороформ). Получают 0,55г метилового эфира 13a-1,3,5 10-триен-19-норандростан-3-ол-17она с т.пл. 127 - 129°C и 0,20г исходного стероида (Rf = 0,56, Rf = 0,47 (хлороформ - этанол - 24 : 1), соответственно). Кристаллизация объединенных порций 13a-стероида из метанола дает продукт массой 2,30г с т.пл. 131 - 132°C (лит. т.пл. 130 133°C [6]). Общий выход составляет 82,4%. ЯМР 1 H (CDCL3), d, м.д.: 1,05 (18-CH 3, 3H), 3,76 (3-OCH 3, 3H), 6,59 ... 7,20 |(Ar, 3H); ЯМР 13C (CDCL3), d м.д.: 25,04 (18-CH3), 55,10 (3-OCH 3), 157,41 (3-C), 221,61 (17-C). Результаты опытов по получению метилового эфира 13a-1,3,5 10-триен-19-норандростан-3-ол-17она (метилового эфира 13a-эстрона) в различных условиях с использованием как 1,2фенилендиамина, так и его замещенных приведены в табл.2. Из данных табл.2 следует: а) высокий выход метилового эфира 13a-эстрона достигается при использовании всех предложенных диаминов, но наибольший выход получен при использовании 4-метил- и 4,5диметил-1,2-фенилендиаминов; б) увеличение времени реакции свыше 3 - 4 часов не приводит к увеличению выхода целевого продукта; в) наиболее высокий выход целевого стероида получен при использовании ледяной уксусной кислоты.