Спосіб одержання n-форміл-l-аспарагінового ангідриду

1. Способ получения Г\І-формил-І_-аспарагинового ангидрида в реакционной сме си, полученной при взаимодействии L-аспарагиновой кислоты, муравьиной кис лоты, уксусного ангидрида в растворителе в присутствии катализатора при нагревании, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что последний ведут при температуре 47 - 52°С, L-acnapaгиновую кислоту вводят во взаимодействие с муравьиной кислотой, взятой в количестве от 1,2 до 1,35 мольных эквивалентов, уксус ным ангидридом, взятым в количестве от 2,1 до 2,9 мольных эквивалентов, в пересчете на L-аспарагиновую кислоту, после чего допол нительно добавляют уксусный ангидрид в количестве 0,2 - 0,4 мольных эквивалентов в расчете на L-аспарагиновую кислоту и про цесс продолжают при температуре 47 - 52°С после добавления вторичного алканола (Сз Сб) в количестве 0,25 - 0,5 мольных эквивалентов в расчете на L-аспарагиновую кислоту. 2. Способ по п. 1,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве вторичного спирта используюг изопропанол. 3. Способ по п. 1,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что муравьиную кислоту добавляют к реакционной смеси в количестве приблизи тельно от 1,25 до 1,35 мольных эквивален тов. 4. Способ по п. 3, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что уксусный ангидрид на этапе взаимо действия L-аспарагиновой кислоты с муравьи ной добавляют в количестве приблизительно от 2,1 до 2,5 мольных эквивалентов. 5. Способ по пп. 1 или 2 , о т л и ч а ю щ и й с я тем, что стадия взаимодействия L-acnaрагиновой кислоты с муравьиной включает использование последней в количестве от приблизительно 1,25 до 1,35 мольных экви валентов в расчете на L-аспарагиновую кис лоту, первую порцию уксусного ангидрида добавляют в количестве от 2,1 до 2,5 мольных эквивалентов, процесс ведут при 47 - 52°С в течение 2 - 3 часов, затем добавляют вторую порцию уксусного ангидрида, составляющую от 0,2 до 0,4 мольных эквивалентов в расчете на L-аспарагиновую кислоту и реакционную смесь нагревают при 47 - 52° С в течение дополнительных 2 - 3 часов Изобретение относится к усовершенствованному способу получения Ы-формил-Lа сп а р а г и н ов о г о а нг ид р ид а к от о ры й используется в химической промышленности при синтезе аспартама. Известные способы получения N-формил^-аспарагинового ангидрида включают взаимодействие L-аспарагиновой кислоты муравьиной кислоты уксусного ангидрида в растворителе, в присутствии катализатора С > О 11246 при нагревании [1,2]. Недостаток - использование в большом избытке муравьиной кислоты, который отделяют отгонкой. Цель изобретения - проведение процесса получения М-формил-Ь-аспарагиновой кислоты при использовании минимальных количеств муравьиной и уксусной кислот, т.е. упрощение процесса. Поставленная цель достигается описываемым способом получения 1\1-формил-1_аспарагинового ангидрида в реакционной смеси, полученной при взаимодействии Lаспарагиновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусного ангидрида в растворителе, в присутствии катализатора при нагревании, заключающийся в том, что последний ведут при температуре 47 - 52°С. L-аспарагиновую кислоту вводят во взаимодействие с муравьиной кислотой, взятой в количестве от 1,2 до 1,35 мольных эквивалентов, уксусным ангидридом, взятым в количестве от 2,1 до 2,9 мольных эквивалентов, в пересчете на L-аспарагиновую кислоту, после чего дополнительно добавляют уксусный ангидрид в количестве 0,2 - 0,4 мольных эквивалентов в расчете на L-аспарагиновую кислоту и процесс продолжают при температуре 47 - 52°С после добавления вторичного алканола (Сз Сб) в количестве 0,25 - 0,5 мольных эквивалентов в расчете на L-аспарагиновую кислоту. Предпочтительными условиями осуществления способа являются: использование в качестве вторичного спирта изопропанола; добавление муравьиной кислоты к реакционной смеси в количестве приблизительно от 1,25 до 1,35 мольных эквивалентов; добавление уксусного ангидрида на этапе взаимодействия L-аспарагиновой кислоты с муравьиной в количестве приблизительно от 2,1 до 2,5 мольных эквивалентов. И, наконец, стадия взаимодействия L-аспарагиновой кисл оты с му равьиной вкл ю чает использование последней в количестве от приблизительно 1,25 до 1.35 мольных эквивалентов в расчете на L- аспарагиновую кислоту, первую порцию уксусного ангидрида добавляют в количестве от 2,1 до 2,5 мольных эквивалента, процесс ведут при 47 - 52°С в течение 2 - 3 часов, затем добавляют вторую порцию уксусного ангидрида, составляющую от 0,2 до 0,4 мольных эквивалентов в расчете на L-аспарагиновую кислоту и реакционную смесь нагревают при 47 - 52°С в течение дополнительных 2 - 3 часов. Продукт, №-формил-Ь-аспарагиновый ангидрид, затем может быть подвергнут взаимодействию, то есть, реакции сочетания, с другой аминокислотой, такой как Lфенилаланин или сложный метиловый эфир L-фенилаланина, In situ, тем самым устраняется необходимость осуществления любых дорогостоящих и трудоемких методик разделения. Реакционные побочные продукты 5 служат в качестве совместных растворителей дпя реакции сочетания аминокислот. Полученные дипептиды представляют собой промежуточные продукты при получении аспартама. 10 Следующие примеры предназначены для демонстрации изобретения. П р и м е р 1. 0,12 г (0,003 моль) оксида магния в качестве катализатора растворяют в 16 мл 15 (0,405 моль) 95%-ной муравьиной кислоты. Затем 60,2 мл уксусного ангидрида прибавляют в вышеуказанный раствор, который нагревают до температуры 35 - 40°С в течение 10 - 15 минут. Затем прибавляют 39,93 г 20 (0,3 моль) L-аспарагиновой кислоты и смесь перемешивают в течение 2,5 часа при температуре 50±2°С. В данный момент прибавляют дополнительно 8,6 мл уксусного ангидрида и реакцию продолжают в течение 25 2,5 часа при температуре 50±2°С. Затем в реакционную смесь прибавляют 9,2 мл (0,120 моль) изопропилового спирта и нагревание продолжают в течение дополнительных двух часов. М-формил-Ь-аспарагиновый 30 ангидрид образуется в этот момент, как показано высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ). П р и м е р 2. Оксид магния (0,121 г, 0,003 моль) рас35 творяют в 16,4 мл (0,406 моль) 93,4%-ной муравьиной кислоты под азотом. Затем к перемешанной смеси прибавляют 62,5 мл (0,655 моль) уксусного ангидрида с образованием осадка белого цвета. Температуру 40 смеси поднимают до 37 - 38°С в течение следующих тридцати минут. Затем прибавляют L-аспарагиновую кислоту (39,93 г, 0,30 моль) и смесь нагревают до температуры 48 - 50°С в течение 2,5 часа Затем прибав45 ляют дополнительное количество уксусного ангидрида (8,6 мл, 0,09 моль) при нагревании в течение дополнительных 2,5 часа. Затем в реакционную смесь прибавляют 9,2 мл (0,120 моль) изопропилового спирта и нагре50 вание продолжают при температуре 50±2°С в течение дополнительных 2,0 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (22 - 27°С). П р и м е р З . 55 Оксид магния (0,4 г, 0,01 моль) растворяют в 53,3 мл (1,35 моль)95%-иой муравьиной кислоты и 200 мл (2,10 моль) уксусного ангидрида. Реакцию осуществляют при повышении температуры до 40°С (от 20 - 22°С) в течение 15 минут К реакционной смеси 11246 прибавляют L-аспарагиновую кислоту П р и м е р 5. (133,1 г, 1,0 моль) и полученную суспензию Муравьиную кислоту (16,0 мл, 0,405 нагревают до температуры 48 - 50°С в течемоль) прибавляют к 0,120 г (0,003 моль) окние 2,5 часа, и в это время прибавляют 28,9 сида магния под азотом и перемешивают мл (0,303 моль) дополнительного уксусного 5 до растворения всех твердых тел. Прибавангидрида. Нагревание продолжают в течеляют уксусный ангидрид (60,2 мл, 0,631 ние 2,5 часа, после чего при примешивании моль) с образованием осадка и температуру добавляют 30,7 мл (0,4 моль) изопропиловоповышают до 40°С в течение 15 минут. Приго спирта. Данную смесь перемешивают в бавляют L-аспарагиновую кислоту (39,93 г, течение 1,5 часа при температуре 48 - 50°С 10 0,3 моль) и суспензию нагревают до 48 и затем охлаждают до комнатной темпе50°С в течение 2,5 часа. Вновь прибавляют ратуры (25 ± 2°С). Полученная смесь приуксусный ангидрид (9,3 мл, 0,0974 моль) и годна для дальнейших реакций без нагревание продолжают в течение 2,5 часа, модификации. после чего прибавляют 11,9 мл (0,155 моль) 15 изопропилового спирта и смесь нагревают П р и м е р 4. в течение 1,5 часа. Муравьиную кислоту (95,7%, 16 мл, Аналогичным образом различные вто0,405 моль) прибавляют по каплям к 60,2 мп ричные спирты и условия реакции, описанные (0,631 моль) уксусного ангидрида в течение выше, используют для получения N-формил5 минут, и за это время температуру повы- 20 L-аспарагинового ангидрида, причем кошают до 40°С. Смесь перемешивают в теченечная реакционная смесь пригодна для ние 55 минут, после чего прибавляют 0,43 г дальнейших реакций без модификации. (0,003 моль) ацетата магния и 39,93 г (0,3 Осуществление описываемого способа моль) L-аспарагиновой кислоты. Полученпозволяет упростить процесс получения анную суспензию нагревают до температуры 25 гидрида N-формил-асларагиновой кислоты 47 - 48°С в течение 2,5 часа. Прибавляют благодаря использованию минимального коуксусный ангидрид (7,1 мл, 0,0744 моль) и личества муравьиной кислоты, кроме того, нагревание продолжают в течение 2,5 часа. избыточное количество муравьиной кислоПрибавляют изопропиловый спирт (7,21 г, ты превращают в изопропилформиат путем 0.120 моль) и нагревание продолжают в те- 30 прибавления уксусного ангидрида и изочение 1,5 часа. пропилового спирта в реакционную смесь. Упорядник А.Мелкулов Замовлення 4055 Техред М.Моргентал Коректор Л. Філь Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул.Гагаріна, 101