Спосіб одержання 1-ціклопропіл-7-хлор-6-фтор-1,4-дігідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 1-циклопропил-7-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты - полупродукта для синтеза активных веществ. Цель -интенсификация процесса при сохранении высокого выхода целевого вещества. Синтез ведут реакцией 2,4-дихлор-5-фторбензоилхлорида с соединением ф-лы, R2R3N-CH-CH-C(O)-ORi, где Ri-R3 (одина ковы или различны) - алкил (низший), которое в виде смеси с инертным органическим растворителем и основанием добавляют к указанному бензоилхлориду Процесс ведут при 90-110°С или температуре кипения реакционной смеси Затем ведут обработку полученного продукта пропиламином (для циклизации) в среде органического растворителя при 135-145°С При этом лучше удалять низкокипящий растворитель перед добавлением циклопропиламина или после реакции с ним Удаление растворителя ведут нагреванием до температуры циклизации после добавления инертного высококипящего растворителя Далее ведут омыление полученного продукта с предварительным охлаждением реакционной смеси до 90-100°С и выделение целевого продукта осаждением с помощью кислоты При этом все стадии процесса ведут без выделения промежуточных веществ Эти условия сокращают длительность 1-й стадии с 5 ч до 75 мин и циклизации со 180 до 90 мин при аналогичном с известным выходе целевого продукта 4 з.п ф-лы. so Изобретение относится к способам получения 1-циклопропил-7-хлор-6-фтор-1,4дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты (і), которая используется в качестве промежуточного продукта в синтезе фармацевтически активных хинолинкарбоновых кислот. Цель изобретения - интенсификация процесса при сохранении высокого выхода целевого продукта. Поставленная цель достигается взаимодействием 2,4-дихлор~5-фторбензоилх/шрида (!!) с соединением CH-COORi где R1-R3 одинаковы или различны и означают низший алкил, в среде низкокипящего органического растворителя в присутствии 1660582 основания при 9D-110°C или температуре кипения реакционной смеси с последующим взаимодействием полученного промежуточного продукта с циклопропиламином в среде инертного органического раствори- 5 теля при 70-90°С с последующей циклизацией полученного промежуточного продукта в среде инертного высококипящего органического растворителя при 135145°С в присутствии основания с 10 последующим омылением и осаждением целевого продукта с помощью кислоты, причем процесс проводят без выделения промежуточных продуктов реакций. П р и м е р 1. 28,8 г сложного этилового 15 эфира ї\І,ї\І-диметиламиноакриловай кислоты и 26 г Ы,М~дмметилбензиламина в среде 71 мл толуола нагревают до 90°С и при этой температуре каплями добавляют в течение 60мин40г2,4-дихлор-5-фторбензоилхлори- 20 да. Затем дополнительно перемешивают в течение 15 мин и выпавший гидрохлорид N.N-диметиленбензиламина отделяют на нутч-фильтре. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток смешивают с 80 мл бутилглико- 25 ля. При 70-75°С добавляют каплями в течение 30 мин 13 г циклопропиламина и после добавления температуру реакционной смеси поддерживают при 100°С в течение 1 ч до конца выделения газа. К 30 реакционной смеси добавляют 27,9 г поташа и 100 мл бутилгликоля и медленно нагревают до 135-145°С. При этом отгоняют около 40 мл низкокипящих компонентов. Температуру поддерживают в течение 1,5 ч, 35 Затем охлаждают до 100-120°С и к реакционной смеси добавляют 130мл воды. Дополнительно перемешивают в течение 15 мин при 90°С и при этой температуре добавляют каплями в течение 15 мин 27 мл уксусной кислоты. Содержимое колбы охлаждают и 40 твердое вещество отделяют на нутч-фильтре. Продукт промывают 27 мл воды и 50 мл метанола, отсасывают досуха и сушат в вакууме при 70°С в течение 24 ч. Получают 37 г (74,9% в пересчете на исходный бензоил- 45 хлорид) 1-циклопропил-7-хлор-6-фтор-1,4дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 240-241°С. лопропиламина, после чего нагревают до 100°С до конца выделения газа. Затем добавляют 42 г поташа и 270 мл бутилгликоля и медленно нагревают до 135-145°С. При этом отгоняют около 180 мл толуола и низкокипящих компонентов. В течение 1,5 ч поддерживают температуру на уровне 135-145°С и после охлаждения реакционной смеси до 100°С добавляют 200 мл воды. Через 15 мин при 90°С добавляют каплями 40,5 мл уксусной кислоты и выпавшее твердое вещество отсасывают на нутч-фильтре, Продукт дополнительно промывают 140 мл воды и 75 мл метанола, отсасывают досуха и сушат в вакууме в течение 24 ч при 70°С. Получают 58,5 г (79% в пересчете на исходный бензоилхлорид) 1-циклопропил~7-хлорб-фтор-М-дмгидро-4-оксо-З-хинолинкарбовой кислоты. П р и м е р з . 44,7 сложного этилового эфира Ы,Ы-диметиламиноакриловой кислоты и 17,1 г М.МЧциметилпиперазина в 95 мл циклогексана нагревают с обратным холодильником. В течение 1 ч каплями добэвляют 62 г 2,4-дихлор-5-фторбензоилхлорида. Выпавший гидрохлорид диметилбензиламина отделяют на нухч-фильтре и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 125 мл бутилгликоля и к раствору каплями добавляют 20,2 циклопропиламина при 90°С. После окончания выделения газа добавляют 43,4 поташа и 165 мл бутилгликоля и нагревают до 145°С в течение 1.5 ч. При этом сначала отгоняют незначительное количество низкокипящих компонентов. Через 1,5 ч. охлаждают до 100°С, реакционную смесь смешивают с 205 мл воды и дополнительно перемешивают в течение 15 мин при 95°С. Затем каплями добавляют 42 г уксусной кислоты, охлаждают до 30°С и выпавшее твердое вещество отгоняют на нутч-фильтре. Фильтровальный осадок промывают 180 мл воды и 80 мл 80%-ного изопропанола и сушат в вакууме в течение ночи при 70°С. Получают 60,1 г (78,1 % в пересчете на исходный бензоилхлорид) 1-циклопропил-7-хлор-6-фтор-1,4~дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. П р и м е р 4. 33,7 г сложного метилоП р и м е р 2. 43,2 г сложного этилового 50 вого эфира М,!Ч-диметиламиноакриловой эфира Г\і,М-диметиламиноакриловой кислокислоты и 40,5 г Ы,М-диметил6ензилачина ты в 84 мл толуола нагревают до 100°С и в 95 мл толуола нагревают до 110°С. При добавляют 40 мл триэтиламина. температуре флегмы в течение 1 ч каплями добавляют 62 г 2,4-дихлор-5-фторбензоилПри температуре флегмы каплями добавляют в течение 30 мин 60 г 2,4-дихлор-5- 55 хлорида и затем выпавший гидрохлорид фторбензоилхлорида и затем выпавший диметилбензиламина отделяют на нутчгидрохлорид триэтиламина отделяют на фильтре. нутч-фильтре. Дополнительно промывают Растворитель отгоняют в вакууме, до55 мл толуола и каплями добавляют к фильбавляют 130 мл бутилгликоля и каплями трату в течение 20 мин при 70°С 16,2 г цикдобавляют в течение 20 мин при 90°С 20,2 г 1660582 циклопропиламмна, После окончания выделения газа реакционную смесь смешивают с 43,4 г поташа и 150 мл бутилгликоля и медленно нагревают до 140°С, при этом отгоняют незначительное количество низко- 5 кипящего растворителя. Затем дополнительно перемешивают в течение 1,5ч при 140°С. После охлаждения до 100°С к реакционной смеси добавляют 205 мл воды и перемешивают в течение 15 мин при 10 90°С. При слабом охлаждении добавляют 100 мп 30%-ной серной кислоты, твердое вещество отсасывают на нутч-фильтре и промывают 200 мл воды и 200 мл изопропанола. Твердое вещество сушат в вакууме 15 при 70°С в течение ночи. Получают 59,4 £ (77,2% в пересчете на исходный бензоилхлорид) 1 -циклоп ропил-7-хлор-6-фтор-1,4дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты. 20 П р и м е р 5. К 44,7 г сложного этилового эфира ІМ.КІ-диметиламиноакриловой кислоты в 95 мл циклогексэна добавляют 55,6 трибутиламина и в течение 1 ч при 85~95°С каплями добавляют 62 г 2,4-дихлор-5-фтор- 25 бензоилхлорида Затем к реакционной смеси добавляют 250 мл воды и отделяют водную солевую фазу. Водную фазу перемешивают вместе с 50 мл циклогексана и соединенные органические фазы упаривают 30 досуха в вакууме, получаемом при помощи водоструйного насоса. Остаток поглощают в 125 мл бутилгликоля, нагревают до 70°С и в течение 15 мин каплями добавляют 20,2 г циклопропиламина. После окончания выде- 35 ления газа добавляют следующие 160 мл бутилгликоля и 44 г поташа и реакционную смесь медленно нагревают до 140°С. После достижения 140°С дополнительно перемешивают в течение 1,5 ч, затем охлаждают до 40 100°С и к реакционной смеси добавляют 205 мл зоды. По истечении 15 мин каплями добавляют 42 г уксусной кислоты в течение 10 мин и охлаждают до комнатной температуры. Осадок отделяют на нутч-фильтре и 45 промывают водой и изолропанолом. После сушки в вакууме при 50°С в течение ночи получают 54,6 (71% в пересчете на исходный бензилхлорид) 1-циклопропил-7-хлор6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбо- 50 новой кислоты, П р и м е р 6. 105 г трибутиламина и 86 г сложного метилового эфира ММ-диметиламиноакриловой кислоты в 148 мл толуола нагревают до 105°С и в течение 1 ч каплями добавляют 124 г2,4-дихлор-5-фторбензоилхлорида. После охлаждения реакционной смеси до 50°С экстрагируют два раза водой по 250 мл. Органическую фазу сгущают в вакууме, получаемом при помо щи водоструйного насоса, и к остатку каплями добавляют 7,5 г циклопропиламина при внутренней температуре 70- 75°С При этом до конца реакции выделяется газообразный диметилзмин Реакционную смесь смешивают с 86,8 г поташа и 500 мл бутилгликоля и медленно нагревают до 135-145°С. При этом отгоняют незначительное количество низкокипящего растворителя В течение 1,5 ч поддерживают температуру на уровне 135-145°С, а затем охлаждают до 100°С и добавляют 535 мл 10%-ной уксусной кислоты. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры, твердое вещество отгоняют на нутч-фильтре и промывают 175 мл воды и 200 мл 80%-ного изопропанола. Продукт суша г в течение ночи в вакууме при 70°С Получают 220 г (78,1% в пересчете на исходный бензоилхлорид) 1циклопропил-7-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-4 -оксо-3-хинолинкзрбоновой кислоты. Целевой продукт по примерам і^б имеет т пл. 240-241°С, т. е. является высоко чистым. Первую стадию способа можно проводить в течение не более 75 мин (вместо 5 ч по известному способу) без ухудшения выхода конечного продукта благодаря тому, что бензоилхлорид добавляют к смеси сложного эфира акриловой кислоты, инертного низкокипящего органического растворителя и основания при 90-110°С или температуре ее кипения, Этот признак является существенным, так как при добавлении сложного эфира акриловой кислоты к смеси, содержащей бензоилхлорид, выход конечного продукта существенно снижается, Так, например, при повторении примера 1, за исключением того, что сложный этиловый эфир М,Г\!-диметиламиноакриловой кислоты добавляют к нагретой до 90°С смеси, содержащей 2,4-дихлор-5-фторбензоилхлорид, выход целевого продукта составляет лишь 67,5%. Следовательно, суметом исключения по предлагаемому способу потерь промежуточных веществ выход целевого продукта практически ниже уровня по известному способу. Дальнейшая интенсификация процесса обеспечивается за счет проведения стадии циклизации при 135-145°С в среде высококипящего органического растворителя При этом циклизацию можно проводить в течение 90 мин, тогда как по известному способу 55 она требует 180 мин, Формула изобретения 1. Способ получения 1-циклолропил-7хлор-6-фтор-1,4-дигидро-4~оксо-3-хинолин карбоновой кислоты формулы I 1660582 COOH взаимодействием соединения формулы II 5 F СІ СІ, с соединением общей формулы III 10 CH-COORi 3 z. где Ri и Яз одинаковы или различны и озна- 15 чают низший алкил, при нагревании в среде инертного низкокипящего органического растворителя в присутствии основания с последующим взаимодействием полученного при этом продукта с циклопропиламином формулы IV 20 8 щ и й ся тем, что, с целью интенсификации процесса при сохранении высокого выхода целевого продукта, взаимодействие соединений формул (II) и (І! І) осуществляют добавлением соединения формулы (II) к смеси соединения формулы (III), инертного низкокипящего органического растворителя и основания при 90-110°С или температуре ее кипения, а циклизацию проводят в среде инертного высококипящего органического растворителя при 135-145°С. причем все стадии проводят без выделения соответствующего продукта реакции. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что низкокипящий растворитель удаляют перед добавлением циклопропиламина. 3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что низкокипящий растворитель удаляют после реакции с циклопропиламином. 4. Способ по п. 3, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что удаление осуществляют путем нагревания до температуры циклизации после добавления инертного высококипящего органического растворителя. в среде инертного органического раствори- 25 теля при70-100°С, циклизацией полученно5. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я го при этом продукта в среде инертного тем, что перед омылением реакционную органического растворители при нагревасмесь охлаждают до температуры порядка нии в присутствии основания с последующим омылением и осаждением целевого 30 90-100°С. продукта с помощью кислоты, о т л и ч а ю Редактор А.Огар Составитель А.Свиридова Техред М.Моргентал Корректор Т.Малец Заказ 1859 Тираж 247 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/6 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101