Сполука 3-третбутил-7-[2-(4-(третбутил)феніл)-2-оксоетилсульфаніл]-4н-[1,3,4]тіадіазоло[2,3-с][1,2,4]триазин-4-он, яка має анальгетичну активність

O N N N N S O S Корисна модель відноситься до медицини, а саме до фармакології знеболювальних засобів. Сполука 3третбутил-7-[2-(4-(третбутил)феніл)-2-оксоетилсульфаніл]-4Н-[1,3,4]тіадиазоло[2,3-с][1,2,4]триазин-4-он (сполука 1) має виражену анальгетичну активність, яка досліджена на моделі хімічної ноцицептивної стимуляції (оцтовокислі "корчі"). Вказана властивість дозволяє передбачити можливість використання синтезованої сполуки 1 в практичній медицині, а саме в лікуванні больових синдромів різного генезу. Структурні аналоги, які мають анальгетичну активність, невідомі (літературний опис відсутній). В останні роки в медичну практику ввійшли нові ненаркотичні анальгетики - кеторолак, пемедолак, які є конденсованими сполуками, що містять піррол, які застосовуються в лікуванні больових синдромів, переважно в післяопераційний період при пухлинах, травмах, пологах, ниркових коліках [1]. В якості препарату порівняння застосовувався кеторолак, який характеризується наступними значеннями анальгетичної активності: - "корчі", викликані оцтовою кислотою - 55,8%; - ЛД50 кеторолаку складає 293мг/кг при внутрішньошлунковому введенні. Прийнятий критерій значення для речовин з анальгетичною активністю - гальмування больової реакції - не менше 50% [2]. Недоліком кеторолаку є те, що його не можна призначати не більше 5-ти днів із-за ризику кровотеч. Кеторолак протипоказаний при шлунково-кишкових кровотечах в анамнезі, захворюваннях шлунково-кишкового тракту, ризику розвитку ниркової недостатності, порушеннях гомеостазу, підвищеній чутливості до аспірину або інших нестероїдних протизапальних засобів, під час пологів та лактації. Сполука 1 не містить карбоксильної групи, тому ризик виникнення побічної реакції з боку кишково-шлункового тракту (ульцерогенна дія) мінімальний. Завданням корисної моделі є синтез нових хімічних сполук, які мають меншу токсичність та більш виражену анальгетичну активність в терапії больових синдромів. Об’єкт корисної моделі отримували алкілюванням 2-меркапто-6-трет-бутил[1,3,4]-тіадиазоло-(2,3-с)-[1,2,4]триазин-5-ону 2-(4-третбутилфеніл)-2-оксоетилбромідом у лужному середовищі. До розчину 1,2г (0.005моля) 2-меркапто-6-трет-бутил[1,3,4]-тіадиазоло-(2,3-с)-[1,2,4]-триазин-5-ону та 0.28г гідроксиду калію у 40мл этанолу при перемішуванні приливали розчин 1,28г (0.005моль) 2-(4-третбутилфеніл)-2оксоетилброміду. Реакційну суміш кіп'ятили 15хв. Після охолодження розчин, що утворився відфільтровивали, промивали охолодженим спиртом, потім водою. Відчищили кристалізацією з етанолу. Вихід 1.64г (79%). Т.пл.=176-8°С . Знайдено : N=13.2% C20H24N4O2S2. Розраховано: N=13.4%. Спектр ПМР (ДМСО-d6, d , м.д.): 1.34 (с,9Н,С(СН3)3), 1.42 (с,9Н,С(СН3)3), 5.08 (с,2Н,СН2СО), 7.08 і 8.00 (д-д,4Н,С6Н4). Експерименти проведені на білих нелінійних мишах масою (20±2)г розведення віварію Інституту фармакології та токсикології АМН України. Вивчення параметрів гострої токсичності проводилось при внутрішньо-шлунковому введенні. Сполуку 1 вводили одноразово внутрішньо-шлунково. Результати враховували в альтернативній формі на 14 добу після одноразового введення. Статистична обробка проведена по В.Б. Прозоровському та ін. [3], (табл.1). Розрахунок ЛД50 показав, що сполука 1 відноситься до практично нетоксичних речовин. ЛД50 речовини при внутрішньошлунковому введенні мишам складає більше 2500мг/кг. Анальгетична активність сполуки 1 та препарату порівняння (кеторолак) вивчена на моделі хімічної ноцицептивної стимуляції -"корчі", викликані оцтовою кислотою [4]. Сполуку 1 вводили перорально в дозі, яка складає 1/10 ЛД50. Як показали досліди (табл. 2), речовина має виражений анальгетичний ефект (65,2%), який перевищує за анальгетичною дією препарат порівняння на даній моделі. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука 1 має високу анальгетичну активність на моделі хімічної ноцицептивної стимуляції (модель вісцерального болю), яка перевищує анальгетичну активність препарату порівняння кеторолаку, що дозволяє розглядати сполуку 1 як фізіологічно активну з перспективою подальшого вивчення за вимогами до потенційних анальгетичних засобів для лікування людини. Таблиця 1 Параметри токсичності сполуки 1 в порівнянні з кеторолаком Назва речовини, препарат Спосіб введення ЛД50 (миші, мг/кг) порівняння Сполука 1 Внутрішньошлунково >2500 Кеторолак Внутрішньошлунково 293 Таблиця 2 Вплив сполуки 1 і кеторолаку на число "корчів", викликаних оцтовою кислотою, у мишей Назва речовини, препарат Процент інгібіції "корчів", через Доза, мг/кг порівняння 60хв. Сполука 1 25,0 -65,2* Кеторолак 2,0 -55,8* Примітка: *- Р £ 0,05 Таким чином, відповідність сполуки 1, яка заявляється, вимогам до сполук з анальгетичною активністю, що перевищує активність кеторолаку (препарату порівняння), дозволяє розглядати сполуку 1 як фізіологічно активну та перспективну для поглибленого вивчення її специфічної активності з метою вибору лікарського засобу для лікування больових синдромів різного генезу людини. Список посилань 1. Михайлович В.А., Игнатов Ю.Д. Болевой синдром. - Л.: Медицина, 1990.-336с. 2. Пошук та експериментальне вивчення фармакологічних речовин, які пропонуються як ненаркотичні анальгетики. (методичні рекомендації) за редакцією : М.А. Мохорт, Л.В. Яковлева, О.М. Шаповал – К. Авіцена,2000р.,-23с. 3 Прозоровский В.Б., Прозоровская М.М., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективно дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. -1978. - №4.-С.497. 4. Wood R.L. Animal models in analgesic testing. // Analgesics: Neurochemical, Behavioral and Clinical Perspectives Eds: M. Kuhar, J. Pasternak. -New York: Raven Press, 1941. -Vol.42. -P.74.