Сполука n-феніл-3-(уридин-2′-тіо-4′-гідроксі-6′-аміно)-сукцинімід, яка має потенційну фізіологічну активність

Сполука N-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'аміно)-сукцинімід, яка має потенційну фізіологічну активність, загальної формули: OH Корисна модель відноситься до медицини, а саме, до нейрофармакології. Сполука N-феніл-3(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)-сукцинімід (далі, сполука), відноситься до середньотоксичних та протисудомної активності не проявляє, але потенціює судомні ефекти у лабораторних тварин, які виникають в наслідок дії коразолу. Велика кількість похідних малеїнімідів на даний момент є відомими лікарськими засобами, що активно застосовуються в медицині завдяки їх високій фізіологічній активності [1, 2, 3]. Етосуксімід слугує препаратом першого ряду при малих та моноклонічних приступах епілепсії. Має захисну дію при міоклонічних нападах генералізованої епілепсії, у тому числі і при вроджених формах, якщо вони не пов'язані зі структурними аномаліями мозку. При інших формах епілепсії препарат не ефективний. Окрім цього, препарат має іще й анальгізуючу дію, при невралгії трийнічного нерву, але за ефективністю він поступається карбамазепіну. Для усіх препаратів цієї групи характерні такі побічні прояви: порушення функції ШКТ (біль, розлади травлення), ЦНС (у вигляді дискенизії), алергічні реакції з еозинофілією та іншими порушеннями крові, а також червона вовчанка. Препарати цієї групи пригнічують моторні центри кори великого мозку і підвищують судомний поріг. Впливу на концентрацію ГАМК в мозку вони в терапевтичних дозах не мають [3]. Іміди бурштинової кислоти (2,5-піролідиндіони) здатні відновлювати обмінні процеси в центрах кори головного мозку і особливо в підкоркових ядрах, нормалізувати їх функції. Тому ці препарати часто використовують з вальпроатом натрію, для підвищення ефективності останнього. Необхідно зазначити, що сумісне використання цих двох препаратів призводить до збільшення рівня сукцимідів у крові. Останнім часом окрім антиконвульсивної дії у імідів ненасичених карбонових кислот було виявлено психотропну активність (слабкий стимулюючий ефект), -заміщені амінокротонові ефіри характеризуються слабким ефектом типу антидепресантів. Армянські вчені для сполук загального вигляду: N HS O N H N N R O , O N R1 (13) 17501 (19) O H3 C R NH (11) UA H5C2OOC U де R=Ph. O виявили стійкий антидепресантний ефект [4]. Описано [5], що N-алкілмалеїніміди можуть виконувати роль інгібіторів нітрифікації амонійних сполук із сечі, а N-етилмалеїніміди мають потен 3 17501 4 ційну здатність контролювати процес розвитку зубного карієсу [6]. Раніше нами були отримані інші нові гетероциN(арилалкіл)-малеїніміди були отримані в реаклічні похідні малеїнімідів з потенційними фізіолокції малеїнового ангідриду і N(арилалкіл)-амінів. гічними властивостями шляхом нуклеофільного Була досліджена їх антимікробна активність. приєднання по подвійному зв'язку [14, 15]. N(арилалкіл)-малеїніміди проявляли антибактеріСтруктурні аналоги вищевказаного продукту альну активність по відношенню до грампозитивреакції між N-фенілмалеїнімідом та 2-тіо-4них бактерій таких як: Bacillus subtilis і гідроксі-6-амінотіоурацилом з потенційними фізіоStaphylococcus aureus. Майже всі виявляли антилогічними властивостями на сьогодні не відомі бактеріальну активність до грамнегативних бакте(літературний опис відсутній). рій таких як: Escherichia coli, але були неактивні до В основу корисної моделі поставлено досліPseudomonas acriginosa. Всі N-(арилалкіл)дження токсичності сполуки N-феніл-3-(уридин-2'малеїніміди проявляли активність до дріжжевих і тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)-сукцинімід (далі сполука) міцелійних грибів [7]. Антиалергічна дія та імунопід час вивчення її протисудомної активності після терапевтична активність описана для похідних підшкірного введення до організму лабораторних малеїнімідів - біс(індоліл)малеїнімідів [8, 9]: тварин коразолу. Сполука, яка має потенційну фізіологічну акR4 тивність, отримана шляхом взаємодії NO фенілмалеїніміду та 2-тіо-4-гідроксі-6N O амінотіоурацилу у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників R5 R3 (вода - ізопропіловий спирт, 1:1,5) при постійному нагріванні та перемішуванні реакційної суміші 9 R6 годин з метою забезпечення отримання сполуки, N яка має потенційну фізіологічну активність. R2 R1 Експерименти щодо вивчення токсичності сполуки під час вивчення її протисудомної активності проведені на білих нелінійних мишах з масою Протимікробна дія знайдена у N(діалкілфеніл)-малеїнімідів та N-(аріл/алкіл)тіла 22 2г. Кількість лабораторних тварин - 6. малеїнімідів [7, 10]. Авторами роботи [11] описана Сполука, розчинена у фізіологічному розчині, ввофізіологічна дія похідних малеїнімідів - 1,3-діоксодилася одноразово, підшкірно. Сполука у вигляді 4-фенілпіроло-(3,4-е)карбазолів загальної формуфізіологічного розчину вводилася за 30 хвилин до ли: введення коразолу. Критерієм оцінки токсичності вважався відсоH ток загибелі лабораторних тварин, критерієм проN O O тисудомної активності - відсоток гальмування судомних ефектів у лабораторних тварин після введення коразолу. Вивчення параметрів токсичності проводилось у дослідах на білих нелінійних R мишах. Результати досліду обраховувались у альN H тернативній формі на 14 добу після введення. Статистична обробка проведена по В.Б. Прозояк кардіоваскулярних агентів. Крім того, деякі з ровському та ін. [16]. них потенціюють інгібіторів протеїнкінази. Експерименти показали, що сполука відноВ роботах [12, 13] представлено нові похідні ситься до середньотоксичних сполук, ЛД50 її стамалеїнімідів, які мають противиразкову та антиіновить 708 (590-840)мг/кг (табл.1). шемічну активність: У 83-100% лабораторних тварин розвивалися судомні ефекти після введення фізіологічного розчину досліджуваної сполука, а потім через 30 хвилин - коразолу, що свідчить про відсутність у неї O протисудомної активності. При введенні фізіологічного розчину досліджуваної сполуки до організму N W COOH лабораторних тварин зареєстровано відсоток за[ SOD ] S гибелі тварин - 17%. O Таким чином, можна зробити висновок, що сполука відноситься до середнотоксичних та не 2 проявляє протисудомну активність, а навпаки, потенціює судомну дію коразолу. Однак, сполука O може бути перспективною як потенційно фізіологічно активна з метою подальшого вивчення її можN W ливих фізіологічних властивостей. COOH O 5 17501 6 Таблиця Параметри токсичності та фізіологічної активності сполуки N-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)-сукцинімід, загального формули: OH N HS O N N N R H O де R=Ph Назва сполуки N-феніл-3(уридин-2'-тіо4'-гідроксі -6'аміно)сукцинімід Спосіб введення підшкірно Таким чином, сполука, що заявляється, відноситься до середньотоксичних, ЛД50 її становить 708 (590-840)мг/кг та не проявляє протисудомну активність, а навпаки, потенціює судомні ефекти, які виникають після введення коразолу. Однак, сполука може бути перспективною як потенційно фізіологічно активна з метою подальшого вивчення її можливих фізіологічних властивостей. Завданням корисної моделі є дослідження токсичності сполуки N-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'гідроксі-6'-аміно)-сукцинімід під час вивчення її протисудомної активності після підшкірного введення до організму лабораторних тварин коразолу. Вивчення токсичності під час дослідження протисудомної активності сполуки N-феніл-3(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)-сукцинімід проводилося у відділі нейрофармакології Інституту фармакології та токсикології АМН України. Джерела інформації: 1. Фармакотерапия эпилепсии у детей и клиническая фармакология противоэпилептических средств. -Л. -1988. -20с. 2. Эди М.Ж., Тайрер Дж.Х. Противосудорожная терапия. -М.: Медицина,1983. -С.143-163. 3. Машковський Д.С. Засоби, які впливають на центральну нервову систему. -К.: Наукова думка, 1991. -С.43-44. 4. Лулукян К.К., Агбалян С.Г. //Армянский химический журнал. -1981. -т.34, №3. -С.232-235. 5. Shimizu Toshio, Tech. Res. Lob., Asahi Chem. Ynd., Co., Ltd, Fuji, Japan 416. Soil Sci. Plant Nutr. (Tokio), 1986, 32(2). //Chem. Abstr. -1986. -Vol.105, 132862d, P.585-592. 6. Nakamuza Y., (Sch. Dent., Nippon Dent. Univ., Nirgata, Japan, 951) Shigaku 1986, 74(4), 751-62 (Japan) //Chem. Abstr. -1987. -Vol.106. -67p. Кількість лабораторних тварин (білі нелінійні миші) 6 ЛД50(миші, мг/кг) Протисудомна активність Відсутня. 708 (590-840) Потенціює судомні ефекти. 7. Watanabe S., Igarashi Y., Yagami K. //Chem. Abstr. -1992. - Vol.116,190904g. 8. Schultz, Michael, Tsaklakidis, Christos and all. Ger.Offen. De 4,005,970 (C1.C07D403/04), 29 Aug. 1991. //Chem. Abstr. -1991. -Vol.115. -P.848. 9. Tsaklakidis Christos, Schultz Michael and all. Ger.Offen. De 4,005,969 (C1.C07D403/14), 29 Aug. 1991. //Chem. Abstr. -1991. -Vol.115. -P.931. 10. Watanabe S., Jgarashi Y. and all. (Fac. Eng., Chiba Unir., Chiba, Japan, 260) Ynt. Y. Mater. Prod. Technol. 1990, 5(4), 387-91 (Eng) //Chem. Abstr. 1991. -Vol.115, 45931р. 11. Kleinschorth Y, Hartenstein Y. and all. U.S. US4,912,107 (C1.514-232,5; A61k31/40); 27. Mar. 1990, DE Appl. 3,833,008, 29. Sep. 1988. //Chem. Abstr. -1990. -Vol.113, 191154n. 12. Jnove Massayasu, Jwao Ebashi, Tetsuo Tkigawo Eur. Pat. Appl. Ep 507,348 - (C1.C12N9/02), 07. Oct.1992, Jp. Appl. 91/102,023,05. Apr. 1991. //Chem. Abstr. -1993. -Vol.118, 55129J. 13. Ebata Y., Takigawa T. and all. (Kuraruy Co., Ltd) Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 04,308,567 [92,308,567] (C1.C07D207/452), 30. Oct. 1992. //Chem. Abstr. -1993. -Vol.118,254741с. 14. Ошовский Г.В., Толмачев Ф.Ф., Меркулов А.С., Пинчук A.M. Тиадиазолилфосфины с азотсодержащими заместителями. //ХГС -1997.- №10, С.1422-1424. 15. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр. конф. з орг. хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 16. Прозоровський В.Б., Прозоровський В.П., Демченко В.М. Експрес метод визначення середньої ефективності дози та її помилки. //Фармакол. та токсикол. -1978. -Вип.4. -С.497. 7 Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко 17501 8 Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601