Сполука 1,1′-(2″-бром-2″-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил), яка має протипухлинну активність

Похідне фторотану та 5-фторурацилу - речовина 1,1¢-(2"-бром-2"-хлоретенил)-біс-(5-фторурацил)-у, яка має протипухлинну активність Винахід відноситься до медицини, а саме до онкофармакології. Засіб 1 має виражену протипухлинну активність, яка досліджена на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: лімфосаркомі Пліса, карциномі Герена, саркомі 45. Вказана властивість дозволяє передбачити можливість використання синтезованої сполуки 1 в практичній медицині, а саме, в онкології. Структурні аналоги (біциклічні адукти), які мають протипухлинну активність, невідомі (літературний опис відсутній). Однак, структурними компонентами молекули біциклічного адукту 1 є дві молекули 5-фторурацилу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретан), які застосовуються у якості лікарських засобів у лікуванні онкологічних захворювань [1]. Найближчим аналогом за типом дії (прототипом) є 5-фтор урацил (2,4-диоксо-5-фторпіримідин, 5фтор урацил), який застосовується при іноперабельній та рецидивній пухлині шлунку, товстої та прямої кишки, пухлині молочної залози, підшлункової залози, яєчників [1]. 5-Фторурацил характеризується наступними значеннями зросту пухлин: гальмування росту лімфосаркоми Пліса -55%; гальмування росту саркоми 45-18,4%; ЛД50 5-фтор урацилу складає 372мг/кг (підшкірно) [2]. Прийнятий критерій значення для речовини з протипухлинною активністю - гальмування зросту пухлини понад 50% [3]. Недоліком 5-фторурацилу є його токсичність та пригнічення функцій костного мозку [1]. Завданням винаходу є синтез нових хімічних сполук, які мають підвищену протипухлинну активність під час лікування лімфосаркоми Пліса, карциноми Герена, саркоми 45. Вивчення фізіологічної активності біциклічного адукту 5-фторурацилу та фторотану (1) проведено у відділі онкофармакології Інституту фармакології та токсикології АМН України. Експерименти проведені на білих нелінейних мишах та щурах з масою тіла 22±2 та 160±20г. Вивчення параметрів гострої токсичності проводилось у дослідах на білих нелінейних мишах. Зазначена сполука 1 вводилась одноразово, підшкірно. Результати досліду обраховувались у альтернативній формі на 14 добу після введення. Статистична обробка проведена по В.Б. Прозоровському та ін. [2], (табл. 1). Експерименти показали, що сполука 1 відноситься до середньотоксичніх сполук, ЛД50 її становить 125мг/кг. Протипухлинна активність вивчена на перевивних моделях експериментального пухлинного росту різного гістогенезу: саркома 45, лімфосаркома Пліса, карцинома Герена. Курс лікувальних впливів становив 6 введнь через добу. Речовина вводилася відповідно до правил, які рекомендовані Фармакологічним комітетом МОЗ України, у інтервалі доз 1/4-1/5 ЛД50. Результати дослідів обраховувалися через 24 години після закінчення лікування. Критерієм оцінки вважався відсоток гальмування зросту пухлини. Як показали досліди (табл. 2), біциклічний адукт 5-фторурацилу та фторотану (1) має виражену здатність гальмувати експериментальний пухлинний ріст, перевищуючи за протипухлинною дією у проведених дослідах препарат-стандарт-5-фторурацил. Виражена протипухлинна активність сполуки 1 та високий відсоток первинного вилікування тварин (5040,0%) зареєстровані на саркомі 45. На лімфосаркомі Пліса протипухлинна дія сполуки 1 також значно перевищує дію 5-фторурацилу (91,0782,0% гальмування зросту пухлин проти 55% у препарату-стандарту-5-фторурацилу). На карциномі Герена сполука 1 має активність, яка перевищує критерій значності для даного штаму пухлин (> 50%). Таким чином, можна зробити висновок, що біциклічний адукт 5-фторурацилу та фторотану (1) має високу протипухлинну активність на ряді штамів пухлинної хвороби, яка значно перевищує протипухлинну активність препарату порівняння-5-фторурацилу, що дозволяє розглядати сполуку 1 як фізіологічно активну з перспективою подальшого вивчення за вимогами до потенційних протипухлинних засобів для лікування людини. Таблиця 1 - Параметри токсичності 1,1¢-(2²-бром-2²-хлоретенил)-біс-(5-фторурацил)-у, загальної форми в порівнянні з 5-фторкрацилом: Назва сполуки, препарат порівняння 1,1¢-(2²-бром-2²-хлоретенил)-біс-(5-фторурацил) 5-фторурацил Спосіб введення Підшкірно Підшкірно ЛД50 (миші, мг/кг) 125 372 Таблиця 2 Протипухлинна активність 1,1-(2"-бром-2"-хлоретенил)-біс-(5-фторурацил)-у (далі сполука 1) Лабораторна Кільк. Доза, Середня Середня Ρ Гальмування Індекс Первинне Загибель, назва тварин мг/кг вага вага росту п ухлин, ефективності вилікування, % речовини, у пухлин, пухлин, % % препарат- досліді контроль, г дослід, г стандарт 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Лімфосаркома Пліса Сполука 1 6 25 13,9±1,93 2,50±1,3 >0,05 82,0 5,56 0 0 6 32 13,9±1,93 1,24±0,14