1-адамантилетилокси-3-морфоліно-2-пропанол гідрохлорид, який має утеростимулюючу активність

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым замещенным производным аминопропанола, а именно к 1-адамантилзтилокси-3-морфолино-2-пропанол гидрохлориду формулы: обладающему стимулирующим действием на сократительную функцию матки. В настоящее время для лечения родовой деятельности используют окситоцин и простагландины, которые являются биогенными аутоаксидами и оказывают на систему мать-плод генерализованное воздействие, в результате чего они имеют целый ряд противопоказаний, или не могут использоваться из-за выраженных побочных эффектов или непереносимости. Из средств химического происхождения для лечения слабости родовой деятельности в последнее время начали использовать бета-адреноблокаторы – анаприлин [1] однако, они оказывают влияние на сердечно-сосудистую систему, что ограничивает их широкое использование в родах. Ближайшим аналогом заявляемого соединения по действию и структуре является изоверин [2], который обладает невысокой утеростимулирующей активностью. Задачей изобретения является проведение целенаправленного синтеза в ряду алкоксиалкиламинов для создания высокоэффективного утеростимулирующего средства, которое бы по утеростимулирующей активности значительно превосходило бетa-адреноблокаторы и не, влияло на сердечно-сосудистую систему. Поставленная задача достигнута синтезом нового соединения - 1-адамантилэтокси-3-морфолино-2-пропанол гидрохлорида, обладающего утеростимулирующей активностью. Заявляемое соединение получают по следующей схеме: В результате реакции эпихлоргидрина с 2-адамантилэтанолом в присутствии NaOH и катализатора триэтилбензиламмоний хлорида (ТЭБА) получается эпоксид(1), который реагирует с морфолином, превращаясь в 1-адамантилэтокси-3-морфолино-пропанол-2-(II), из которого получают целевой продукт - гидрохлорид (III). Пример 1. Получение 1-адамантил-этилокси глицидилового эфира (1). К смеси 9,25 г (0,1 моль) эпихлоргидрина, 8 г (0,2 моль) NaOH, 1 г ТЭБА, 3 мл воды прибавляют по каплям раствор 9 г (0,05 моля) 2-адамантилэтанола в 9,25 г эпихлоргидрина при температуре 40°С в течение 30 минут, после чего смесь перемешивают при этой температуре 2 часа. Смесь охлаждают, соль растворяют в 5 мл воды, экстрагируют эфиром, сушат К 2СО3, эфир упаривают, остаток перегоняют. Выход 8,61 г (73 %). Т.кип. 110-112°С (при 0,1 мм рт.ст) nD20 1,5001. Найдено, %: С 76,21; Н 10,18; С15Н24O2 . Вычислено, %: С 76,27; Н 10,16. ПМР спектр (ГМДС, d6 - ацетон): 3,59-3,67 2 дублета (1Н); 3,42-3,45 м (2Н, СН2O); 3,25-3,34 кв (1Н); 3,09 м (1Н, СН); 2,53-2,56 кв (1Н); 1,87 м (3Н); 1,58 м (6Н); 1,45 м (6Н); 1,32 т (2Н,СН 2). Пример 2. Получение 1-адамантилэ-тилокси-3-морфолино-2-пропанола. Смесь 8,6 г (0,036 моль) эпоксида (1), 4,30 г (0,05 моль) морфолина и 0,5 мл воды кипятят на водяной бане 10 чаcов, после чего избыток морфолина и воду упаривают в вакууме, а остаток перегоняют. Выход – 10,47 г (89 %) - 11, Т.кип, 163-165°С (при 0,08 мм рт. ст) nD20-1,5072. Найдено, %: С 70,55; Н 10,17; N 4,38, С19Н33NО3. Вычислено. %: С 70,58; Н 10,21; N 4,33. ПМР спектр (ГМДС) d6 - ацетон): 3,8 м (2Н, СН); 3,65 м (4Н, ОСН2) 3,44 т (1Н, ОН); 3,32-3,35 м (4Н СН 2OСН2); 2,55 м (2Н, СН2); 2,35 м (4Н(СН 2)2); 1,86 м (3Н); 1,60 м (6Н); 1,33 м (2Н,СН2)) Пример 3. Получение 1-адамантилэтилокси-3-морфолино-2-пропанол гидрохлорида (ІІІ). Раствор 6,46 г (0,02 моль) 1-адамантилэтилокси-3-морфолино-пропанола-2 (II) в 10 мл этанола нейтрализуют 10 % раствором соляной кислоты до рН 6,5-6 по лакмусу, после чего смесь упаривают в вакууме. Продукт кристаллизуют из смеси изопропанолэфир 3:1. После повторной перекристаллизации из изопропанола получают 5,4 г (80 %) гидрохлорида (III). Т.кип. 167-168°С. Найдено, %: С 63,38; Н 9,58; N 3,82; СІ 10,00. C 19H34NCIO 3. Вычислено, %: С 63,42; Н 9,45; N 3,85; СІ 9,87. Пример 4. Утеростимулирующие свойства соединения изучали в опытах на белых беспородных крысах массой 180-220 г. Сократительную активность матки белых крыс изучали в опытах in vitro и in situ при помощи механотрона 6 МХ1Б. Изолированные гладкомышечные препараты миометрия вне беременности или накануне родов инкубировали в течение 1 часа в растворе Кребса (22°С, рН 7,4). Затем их помещали в двустенный стакан, в полости которого протекала подогрсгая до 37°С дистиллированная вода от ультратермостата УТ-284(ПНР). Гладкомышечные препараты находились в проточном растворе Кребса, который подавался посредством перистальтического насоса РР 1-0,05 (ПНР). Регистрацию гистерограмм проводили на ленте потенциометра КСП-4. Натяжение миометрия было на уровне 1,96.10-3 Н и контролировалось по осциллографу С1-68. После записи фоновой кривой процесс сокращения - расслабления матки перистальтический насос отключали и непосредственно в стакан вводили испытуемое вещество. В опытах іn situ использовали ту же установку для регистрации сократительной активности матки, что и в экспериментах. Животных наркотизировали уретаном с хлоралозой. В нижней трети живота делали продольный разрез длиной 12-15 мм, послойно вскрывали брюшную полость и в рану выводили петлю рога матки. Затем вокруг матки прижимали стеклянный цилиндр (диаметр 20 мм, длина 40 мм) с силой, достаточной чтобы налитый в его полость физиологический раствор не выливался наружу. Рог матки при помощи серфина подсоединяли к рычагу механотрона 6МХ1 Б, укрепленного на штативе от микроскопа. Испытуемое вещество и тест-препараты вводили в яремную вену. Сравнение проводили с аналогами по действию и химической структуре изоверином и анаприлином. Статистическую обработку данных проводили методом прямых разностей, а при определении ДЕ50 и ЕС30 с вычислением критерия Стьюдента. При этом использовали формулу расчета интегральной интенсивности сократительной функции матки по формуле: где Е - интегральная интенсивность, А - работа, выполняемая миометрием по перемещению датчика механотрона, t - коэффициент асимметрии, і - индекс ритма. В каждой серии экспериментов использовали по 12 животных. Как видно из представленных данных, 1-адамантилэтилокси-3-морфолино-2-пропанол гидрохлорид является наиболее активным утеростимулирующим средством, превышающим аналоги практически на два порядка и имеющим наименьшую токсичность и наибольший индекс терапевтической широты. Пример 5. Токсичность заявляемого соединения и аналогов сравнения определяют в острых опытах на белых беспородных мышах обоего пола массой 18-22 г при однократном внутрибрюшинном введении исследуемых веществ. ЛД50 определяют по методу Литчфильда и Уилкоксона. Данные представлены в таблице. Согласно ГОСТ 12.1.007-76 заявляемое соединение относится к третьему классу (умеренно опасные) вещества. Применение заявляемого соединения в акушерской практике для лечения слабости родовой деятельности и борьбы с маточными кровотечениями будет способствовать не только расширению ассортимента утеростимулирующи х средств, но и приводить одновременно к обезболиванию родов и успокоению рожениц в процессе рождения ребенка.