1-(3,4-диметоксибензилокси)-3-діетиламіно-2пропанол гідрохлорид, який має утеростимулюючу активність

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым замещенным аминопропанола, а именно к гидрохлориду 1-(3,4-диметоксибензилокси)-3-диэтиламино-2-пропанола формулы: обладающему стимулирующим действием на сократительную функцию матки. В медицинской практике для родовозбуждения и родостимуляции используют следующие средства: гормональный препарат из задней доли гипофиза - окситоцин: гормоноподобные биологические активные вещества производные полиненасыщенных жирных кислот - простагландины; аналог алколоида сферофизина изоверин. Ближайшим аналогом заявляемого соединения по действию и химической структуре является изоверин (1). Недостатком изоверина является его низкая активность. Задачей изобретения является синтез нового соединения, производного замещенных аминопропанола. обладающего высокой утеростимулирующей активностью, применение которого в малых дозах эффективно стимулировало сократительную деятельность матки как при беременности так и вне ее. Последнее важно в связи с гинекологическими кровотечениями. Поставленная задача решается синтезом 1 -(3,4-диметоксибензилокси)-3-ди-этиламино-2-пропанол гидрохлорида (соединение III а). Синтезированное соединение превышает утеростимулирующую активность изоверина в сорок раз. Заявляемое соединение получают по следующей схеме: Пример 1. Получение 1-(3,4-диметоксибензилокси)-глицидилового эфира. К смеси 37 г (0,4 моль) эпихлоргидрина, 16 г (0,4 моль) NaOH, 1 г ТЭБА в 3 мл воды прибавляют по капле 16,8 г (0,1 моль) 3,4-диметоксибензилового спирта при температуре 45°С в течение 30 мин, после чего смесь перемешивают при этой температуре 1 час. Смесь охлаждают, соли растворяют водой (100 мл), экстрагируют эфиром, сушат К 2СО3, фильтруют, эфир упаривают, остаток перегоняют. Выход 12,4 г (64,4%). т.кип. 128-130°С (0,2 мм рт.ст.) h 20 15274 , D Найдено, %: С 64,17; Н 7,19; С12Н16О 4 Вычислено, % С 64,28; Н 7,14. Пример 2. Получение 1-(3,4-диметок-сибензилокси)-3-диэтиламино-2-пропанола. К смеси 10 г (0,044 моль) эпоксида 11, 22,6 мл (0,24 моль) диэтиламина, 0,5 мл воды кипятят на водяной бане 7 ч, после чего избыток диэтиламина и воду упаривают, остаток перегоняют. Выход 9,94 г(75%) III. т.кип. 142-143°С, (0,1 мм рт.ст.) h 20 15496 , D Найдено, %: С 64,87; Н 9,13; N 4,69 Вычислено. %: С 64,64; Н 9,09; N 4,71 ПМР спектр (ГМДС, d6 - ацетон); 6,72-6684 м (3Н); 4,44 м (2Н); 3,8 (6Н, 2 ОСН3); 37,3 м (1Н, ОН); 3,38-3" (2Н), 2,35-2,61 м (7Н); CHCH2N(CH2)2); 0,94 т (6Н 2 СН3). ИК-спектр (пленка, см -1): 3450 (ОН). Пример 3. Получение 1-(3,4-диметоксибензилокси)-3-диэтиламино-2-пропанола гидрохлорида. Раствор 3 г (0,01 моль) 1-(3,4-диметоксибензилокси)-3-диэтиламино-2-пропанола в 10 мл этанола нейтрализуют 10% раствором HCl в этаноле, после чего смесь упаривают в вакууме. Полученное масло трижды промывают эфиром по 30 мл. Эфирный слой отделяют, а выделенное масло обезвоживают в вакууме. Выход гидрохлорида IIIa - 2,84 г (84,3%). Найдено, %: С 57,54; Н 8,21; N 4,20; Сд 10,71. С16Н28СІNO 4 Вычислено, %: С 57,57; Н 8,39; N4,19; Сl 10,64. Пример 4. Утеростимулирующие свойства соединения изучались в опытах на белых беспородных крысах массой 180-220 г. Сократительную активность матки белых крыс изучали на целостном организме в опытах in situ. В эксперименте использовали рожавших белых крыс в стадии диэструс. Животных наркотизировали уретаном с хлоралозой. В нижней трети живота делали продольный разрез длиной 12-15 мм, послойно вскрывали брюшную полость и в рану выводили петлю рога матки. Затем вокруг раны прижимали стеклянный цилиндр (диаметром 20 мм, длина 40 мм) с силой достаточной, чтобы налитый в его полость физиологический раствор не изливался наружу. Рог матки при помощи серфина подсоединяли к рычагу механотрона 6 МХІБ, укрепленного на штативе микроскопа. Испытуемое вещество и тест-препараты вводили в яремную вену. Сравнение проводили с аналогами по действию и химической структуре - изоверином и анаприлином. Гистерограммы регистрировали на ленте потенциометра КСП-4. Статистическую обработку данных проводили методом прямых разностей, а при определении ДЕ50 с вычислением критерия Стьюдента. При определении ДЕ50 использовали формулу расчета интегральной интенсивности сократительной функции матки по формуле: где Е - интегральная интенсивность, А - работа, выполняемая миометрием по перемещению датчика механотрона, t - коэффициент асимметрии ( t = t 1 / t 2 ), ai - индекс ритма (i=t3/t1 +t 2): t1 - время фазы сокращения, t2 - время фазы расслабления, t3 - интервал между сокращениями. В каждое серии экспериментов использовали по 12 животных. Результаты исследований приведены в таблице. Как видно из приведенных данных 1-(3,4-диметоксибензилокси)-3-диэтиламино-2-пропанол гидрохлорид по утеростимулирующей активности превышает анаприлин в 5 раз, а изоверин в 40 раз. Индекс терапевтической широты заявляемого соединения составляет 1375, что в 18,3 и 13,3 раза выше по сравнению с анаприлином и изоверином. В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что 1-(3,4диметоксибензилокси)-3-диэтиламино -2-пропанол гидрохлорид по механизму действия относится к Ганглиоблокаторам. Пример 5. Токсичность заявляемого соединения и аналогов сравнения определяли в острых опытах, на белых беспородных мышах обоего пола массой 18-22 г, при однократном внутрибрюшном введении исследуемых веществ. ЛД50 определяли по методу Литчфилда и Уилкинсона. Согласно ГОСТ 12.1.007-76 заявляемое соединение относится к третьему классу (умеренно опасные) вещества. Заявляемое соединение может найти применение в медицине в качестве средства, стимулирующего сократительную активность матки при родовозбуждении и родостимуляции.