Спосіб отримання 1,1` – (2“ – бром-2“ – хлоретенил)-біс-(5-фторурацил)-у, який має протипухлинну активність

Спосіб отримання 1,1'-(2''-бром-2"хлоретенил)-біс-(5-фторурацил)-у, який має протипухлинну активність шляхом взаємодії 5фторурацилу з фторотаном (молярне співвідношення 2:1,5) в системі розчинників (бензол диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в присутності гідроксиду калію із загальною формулою: Винахід відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме - до 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретенил)біс-(-5-фторурацил)-у: ротаном (2:1,5) в системі розчинників (бензолдиметилформамід) в умовах міжфазного каталізу ДБ-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання 1,1'-(2"-бром-2"хлоретенил)-біс-(5-фторурацил)-у, який має протипухлинну активність. Спосіб отримання розроблений під час виконання дисертаційної роботи [1]. 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретенил)-біс-(5-фторурацил) отримують взаємодією 5-фторурацилу з фторотаном (молярне співвідношення 2:1,5). Реакція проводиться в системі розчинників ( бензолдиметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в присутності гідроксиду калію. Практичний вихід 50%. Ознаки способу Методика синтезу 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретенил)-біс-(5-фторурацил)-у Приготування розчину № 1. 2 г гідроксиду калію (0,036 моль), 0,2 г дибензо-18-краун-6-ефіру, 60 мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С приблизно 15 хвилин до появи на стінках реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6ефіром. Розчин охолоджують до кімнатної температури та прикапують до нього розчин 2,96 г (0,015 моль) фторотану в 20 мл диетилового ефіру. Приготування розчину № 2. 2,6 г (0,02 моль) 5фторурацилу розчиняють в 70 мл диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Потім отриманий розчин № 2 охолоджують до 30°С. O F F NH (1) O який має виражену протипухлинну активність, яка досліджена на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркоми Пліса, Карциноми Герена, Саркоми 45. Вказана властивість дозволяє передбачити можливість використання синтезованої сполуки (1) в практичній медицині, а саме - в онкології. Структурні аналоги (біциклічні адукти), які мають протипухлинну активність, невідомі (літературний опис відсутній). Однак структурними компонентами молекули біциклічного адукту (1) є дві молекули 5-фторурацилу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретан), які застосовуються як лікарські засоби у лікуванні онкологічних захворювань. Суть винаходу. В основу винаходу поставлено розробку способу отримання 1,1'-(2"-бром-2"хлоретенил)-біс-(5-фторурацил)-у, який має протипухлинну активність, шляхом взаємодії відомого протипухлинного препарату 5-фторурацилу з фто O F F NH O A HN (13) N HN N 34108 C N C N (11) O O O O UA Cl C Cl C (19) Br Br 34108 Розчин № 2 прикапують через крапельну воронку до розчину № 1, перемішують при температурі 80-90°С 14 годин, фільтрують у гарячому стані, відганяють розчинник. Залишок обробляють гексаном, бензолом. Отриманий осадок фільтрують, промивають метанолом, діетиловим ефіром. Сушать в вакуумі водострумного насосу. Практичний вихід 2,98 г (50%). Т.пл. 238-240°С. Br ПМР-спектр сполуки № 1 (Bruker WP-200 з робочою частотою 200-132 МГц, DМСО-D6, , м.д.): 4,532 (2Н, уш.с., 2N(3)-Н), 7,447 (2Н, д., 2С(6)-Н). Завданням винаходу є синтез нових хімічних сполук, які мають підвищену протипухлинну активність під час лікування Лімфосаркоми Пліса, Карциноми Герена, Саркоми 45. Вивчення фізіологічної активності біциклічного адукту 5-фторурацилу та фторотану (1) проведено у відділі онкофармакології Інституту фармакології та токсикології АМН України. Протипухлинна активність вивчена на перевивних моделях експериментального пухлинного росту різного гістогенезу: Саркома 45, Лімфосаркома Пліса, Карцинома Герена. Джерела інформації 1. Вельчинська О.В. Поліфторозаміщені кисневмісні моно- та діацетиленові сполуки. // Автореферат дис. ... канд. хім. наук. - К., 1992.- 16 с. Cl C O O C N N NH HN O F O F ІЧ-спектр сполуки № 1 ( спектрофотометр UR 20, см-1, КВг ): 510, 550, 690 (С-Сl, С-Вг), 1150, 1210 (С-F), 1735, 1750 (С=0). Результати елементного аналізу сполуки № 1 Знайдено, % Брутто-формула С Н N 30,08 1,15 13,78 Обчислено, в % С C10H4N4O4BrF2Cl Н N 30,21 1,13 14,09 __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 2