Піролідинію 1,7-диметилімідазо[1,2-f]ксантиніл-8-ацетат, який виявляє антигіпоксичну дію

Піролідинію 1,7-диметилімідазо[1,2f]ксантиніл-8-ацетат, формули: O Корисна модель відноситься до біологічно активних сполук і може бути використана у фармації та медицині. В теперішній час викликають інтерес фармакологічні засоби, які покращують утилізацію циркулюючого кисню і тим самим сприяють зменшенню гіпоксії та підвищенню стійкості організму до кисневої недостатності [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Изд. 15-е, перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2005. - C. 729-734]. При дії на організм факторів, що викликають гіпоксію, зазвичай швидко виникає ряд компенсаторних реакцій. За недостатності чи виснаженості пристосувальних механізмів виникають функціональні та структурні порушення, які можуть викликати смерть організму. Так, за гострої гіпоксії порушення функцій нервової системи починаються з розладів складних аналітико-синтетичних процесів. Порушення кровообігу можуть виражатися в тахікардії, послабленості скорочувальної здатності серця, аритміях. Встановлено, що гіпоксія може призводити до функціональних та структурних порушень, а також може бути викликана різноманітними патологічними станами (ішемічна хвороба серця, порушення функцій мозку, легенів, нирок та ін.) та ускладнювати перебіг хвороби [Лосев Н.И., Хитров Н.К., Грачев С.В. Патофизиология гипоксических состояний и адаптации организма к гипоксии. - М: Издательство 1-го Московского медицинского института им. И.М. Сеченова, 1982. - 80 с.; Неговский В.А., Гурвич А.М., Золотокрылина Е.С. Постреанимационная болезнь. - М: Медицина, 1987. - 480 с.]. В арсеналі сучасних антигіпоксантів використовуються окрім кисню та карбогену, які випускаються в балонах (зменшується мобільність при використанні), синтетичні препарати - дибунол, мексидол, емоксипін (не виготовляються в Україні). Виходячи з вище наведеного, синтез вітчизняних антигіпоксантів є цілком виправданим та актуальним. Прототипом сполуки, що заявляється, може служити 3-гідрокси-6-метил-2-етилпіридину сукцинат [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 15-е, перераб., испр. и доп. - ML: ООО "Издательство Новая Волна", 2005. - C. 733]: O HN O N N N CH3 N CH3 O H N O H , H3C N CH3 OH OH O Сполука, що заявляється, за структурою відрізняється від прототипу наявністю пуринового кільця та піролідинового залишку. На відміну від прототипу, сполука, що заявляється, виявляє значно сильнішу антигіпоксичну дію. (13) 55179 (11) UA . (19) OH U який виявляє антигіпоксичну дію. 3 55179 В основу корисної моделі поставлена задача створення нових малотоксичних сполук антигіпоксичної дії, які після поглиблених фармакологічних досліджень можуть бути використані в медичній практиці. Поставлена задача вирішується синтезом піролідинію 1,7-диметил-імідазо[1,2-f]ксантиніл-8ацетату, формули: O HN O N N N CH3 N CH3 O H N H На відміну від еталону порівняння (мексідол) сполука, що заявляється, виявляє значно сильнішу антигіпоксичну дію. Отримують сполуку, що заявляється, реакцією 1,7-диметилімідазо-[1,2-f]ксантиніл-8-оцтової кислоти з піролідином у середовищі водного пропанолу-2. Приклад 1. Етап 1. Синтез 1,7диметилімідазо[1,2-f]ксантиніл-8-оцтової кислоти. Суміш 3,0 г (0,01 моль) 8-бромо-7-(2'оксопропіл-1')-3-метилксантину, 2,25 г (0,03 моль) гліцину, 2,5 г (0,03 моль) NaHCO3, 40 мл води та 10 мл діоксану кип'ятять 3 години, охолоджують, фільтрують, до фільтрату додають конц. НСl до рН=2. Осад відфільтровують, промивають водою, розчиняють у 100 мл 1 % NH3, фільтрують, фільтрат нейтралізують конц. НСl. Осад відфільтровують, промивають водою, сушать. Вихід 2,5 г (90,03 %), Тпл. 312-314°С. C11H11N5O4. Знайдено, %: С 47,65; Н - 4,02; N - 25,24. Розраховано, %: С 47,66; Н - 4,00; N - 25,26. ПМР-спектр (δ-шкала, ДМСО, м.д.): 13,4 (пош. С, 1Н) - ОН; 10,79 (с, 1Н) - N3H; 7,3 (с, 1Н) - СНаром; 4,81 (с, 2Н) - N8CH2; 3,67 (с, 3Н) - N,CH3; 2,25 (с, 3Н) - С7СН3. Етап 2. Синтез піролідинію 1,7диметилімідазо[1,2-f]ксантиніл-8-ацетату, сполуки, що заявляється. Суміш 2,0 г (0,006 моль) 1,7диметилімідазо[1,2-f]ксантиніл-8-оцтової кислоти, 2,0 мл піролідину, 5 мл води та 20 мл пропанолу-2 підігрівають до утворення розчину і фільтрують, фільтрат охолоджують, додають 150 мл ацетону, осад відфільтровують, промивають ацетоном та O Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков 4 сушать. Вихід 2,1 г (83,7 %), Тпл. 307-309°С. C,5H20N6O4. Знайдено, %: С - 51,74; Н - 5,78; N 24,11. Розраховано, %: С - 51,72; Н - 5,79; N 24,12. ПМР-спектр (δ-шкала, ДМСО, м.д.): 10,79 (пош. с, 1Н) - N3H; 9,39 (пош. с, 2Н) - NH2; 7,25 (с, 1Н) - СНаром; 4,53 (с, 2Н) - N8CH2; 3,35 (с, 3Н) N,CH3; 3,09 (т, 4Н) - N(CH2)2; 2,22 (с, 3Н) - С7СН3; 1,84 (м, 4Н) - (СН2)2. Приклад 2. Етап І. Гостра токсичність (ЛД50) була вивчена за методом Кербера (Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура. - М.: Медицина, 1974. - 144 с.) у дослідах на дорослих білих мишах чоловічої статі вагою 18-24 г. Сполуки вводили інтрагастрально у вигляді тонкої водної суспензії, стабілізованої твіном-80. ЛД50 сполуки, що заявляється, становить 3900 мг/кг. Етап 2. Вивчення антигіпоксичної активності проводили в умовах гострої нормобаричної гіпоксії (Сернов Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии / Л.Н. Сернов, В.В. Гацура. - М, 2000. 352 с). В якості еталону порівняння використовували мексідол в дозі 10 мг/кг. Таблиця Антигіпоксична дія сполуки, що заявляється, еталону порівняння № п/п Сполука Піролідинію 1,7-диметил1. імідазо[1,2f]ксантиніл-8ацетат 2. Мексідол 3. Контроль ТриваТриваДоза, лість житлість житмг/кг тя, % за тя, хв. контроль 39 38,7±0,25 146,04 10 32,8±0,27 26,5±0,15 123,77 100,00 Як видно із наведених в таблиці 1 даних, сполука, що заявляється, виявляє високу антигіпоксичну дію і активніша за мексідол на 22,27 %. Таким чином, наведені вище дані свідчать про те, що після поглиблених фармакологічних досліджень сполука, що заявляється, може бути використана в якості діуретичного засобу в медичній практиці. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601