N-(п-толуолсульфоніл)-n’-(3,5-діоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6ендо]дец-8-ен-4-іл)карбамід, який виявляє анальгетичну, протисудомну,транквілізуючу та антигіпоксичну дію

N-(п-толуолсульфоніл)-N’-(3,5-діоксо-4азатрицикло[5.2.1.02,6ендо ]дец-8-ен-4-іл)карбамід формули C17H17N3O 5S, Корисна модель відноситься до нової хімічної сполуки - N-(п-толуолсульфоніл)-N’-(3,5)-діоксо-4азатрицикло-[5.2.1.02,6ендо ]дец-8-ен-4-іл)-карбаміду, яка володіє анальгетичною, протисудомною, транквілізуючою та антигіпоксичною дією, що передбачає можливість застосування її в медичній практиці як лікарського препарату. Дослідження нових болезаспокійливих, транквілізуючих та протисудомних засобів, які забезпечують антистресорний ефект і підвищення стійкості живого організму до екстремального впливу, є актуальною задачею медицини та хімії [1]. Одним з найбільш важливих напрямків медицини є боротьба з болем, тяжким відчуттям, супроводжуючим багато патологічних процесів. Тим часом великий арсенал болезаспокійливих засобів не завжди може задовольнити запити конкретного пацієнта, у зв'язку з великою кількістю негативних властивостей, притаманних різним анальгетикам [2, 3]. Таке становище погіршується можливістю сполучення больового синдрому з іншими порушеннями нервової діяльності, при яких змінюється характер або сила дії анальгетиків, а також підсилюється прояв патологічних симптомів, наприклад, судомного ефекту й невротичних розладів [4, 5]. У зв'язку із цим, виникає потреба пошуку нови х аналгетичних засобів з розширеною фармакодинамікою, що забезпечують надійний болезаспокій ливий ефект, поряд з усуненням супутніх неврологічних порушень: судом, розладів невротичного й психічного характеру. Ефект заявляємої сполуки порівнювали з N-(о, п-динітрофеніл-сульфоніл)біцикло[2.2.1]гепт-2єніл-ендо-5-метиламіном (динітросульфаном, II) [6], та широко відомим класичним анальгетиком помірної болезаспокійливої дії - анальгіном (III) у загальноприйнятому дозуванні 100мг/кг. Схожість синтезованої нами сполуки з препаратом (II) випливає як із тотожності певних фрагментів структури, так і з особливостей їх біологічної активності. Недоліком сполуки (II) є недостатній рівень болезаспокійливої активності, що обмежує застосування при інтенсивному больовому синдромі. Задачею корисної моделі є розробка нової біологічно активної сполуки, яка поєднує виражену анальгетичну, антиконвульсантну, транквілізучу та антигіпоксичну активність. Поставлена задача вирішується синтезом не описаного в літературі N-(п-толуолсульфоніл)-N’(3,5-дюксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6ендо]дец-8-ен-4іл)карбаміду (І) [С17Н17N3 O5S], робоча назва “Ендоуреід”. O O N. NH .C .NH. SO O 2 CH 3 (19) UA (11) 20676 (13) U , який виявляє анальгетичну, протисудомну, транквілізуючу та антигіпоксичну дію. 3 O O2 N O N .NH. C.NH .SO2 O 20676 C H3 І ІІ H3C O N -NH2 O N 2 O CH2 .NH.SO 2 SO 2NCO бензол O O O N.N H.C.N H.SO 2 ІV CH3 I Для синтезу сполуки (І) проводили ретельне перемішування суміші 5.00г (0.028моль) N-аміно-4азатрицикло[5.2.1.02,6ендо ]дец-8-ен-3,5-діону (IV) [7] і 5.53г (0.028моль, 4.28мл) птолуолсульфонілізоціанату в 30мл абсолютного бензолу протягом 1год. Осад сполуки (І), який утворився, відфільтровували, промивали на фільтрі бензолом, висушували і кристалізували із бензолу або 2-пропанолу. Ви хід 10.24г (97.2%), т.пл. 210-211°С (з бензолу), Rf 0.20 (диетиловий естер, Silufol UV-254). Сполука синтезована вперше, раніше не описана. Склад та структура сполуки, що заявляється, доведені елементним аналізом, а також аналізом ІЧ-спекгру та спектру ЯМР 1Н. Знайдено, %:С 54.48; H 4.60; N 11.09; S 8.50. C17H17N3 O5S. Обчислено, %: С 54.40; Н 4.53; N 11.20; S 8.53. ІЧ-спектр (КВr), см -1: 3300 (n NH), 3270 (n NH), 3065 (n =C-H), 1800 (n as C=O), 1735 (n s C=O), 1550 (n C=O амід ), 1600 (n C=C), 1350 (n as SO2), 1250 (n CN), 1170(n s SO2), 735 (d =C-Н). Спектр ЯМР 1Н (300МГц, DMSO-d6), d, м.ч.: 1096с (1Н, NH), 7.76д (2Н, Наром.), 7.32д (2Н, Наром.), 6.98с (1Н, NH), 6.02м (2Н, Н8, Н9), 3.28м (4Н, Н1, 4 Н2, Н4, Н6), 2.45с (3Н, СН3), 1.64д (1Н,Н10s), 1,56д (1Н, Н10а). Вивчення біологічної активності проводилося в експериментах на дорослих білих лабораторних мишах обох статей масою 20-30г. У першій серії досліджувалася гостра токсичність нової сполуки за методом Litchfield, Wilcoxon (1949) в модифікації В.Б.Прозоровського (1962) [8]. Досліджувану речовину (І) уводили внутрішньочеревинно у вигляді тонкої суспензії, виготовленої з додаванням солюбілізатора ТВІН-40. Випробували чотири зростаючі дози препарату. Стан тварин контролювали протягом двох тижнів. Розрахунок величини ЛД50 (середня смертельна доза) показав, що вона дорівнює 780±52мг/кг. Досліджену сполуку можна віднести до малотоксичних речовин IV класу небезпеки [9]. У другій серії експериментів вивчалася знеболююча активність досліджуваної речовини за допомогою методу термічного подразнення на гарячій пластинці ("hot plate") при температурі 55°С. Больовий поріг визначали по латентному періоду больової реакції, перші ознаки якоїпроявлялися вилизуванням задніх лапок. За 30 хвилин до тестування піддослідні миші одержували внутрішньочеревинно досліджувану сполуку у дозі, що дорівнювала 1/10 ЛД50, тобто 78мг/кг маси. Для солюбілізації до обох розчинів додавали ТВІН-40. Спостереження показали, що вже через півгодини після ін'єкції нової сполуки відмічалося підвищення величини латентного періоду больової реакції на 132.9%, що свідчить про антиноцицептивну дію. Ще через 30 хвилин протибольовий ефект збільшувався на 223.5% (Таблиця 1). Таблиця 1 Вплив N-(п-тoлyoлcyльфoніл)-N'-(3,5-дioкco-4-aзaтpициклo[5.2.1.0 2,6ендо]дец-8-ен-4-іл)карбаміду на поріг больового (термічного) подразнення білих мишей Серія Кількість дослідів Заявляема сполука (І) 6 Динітросульфан (II) 5 Анальгін (ІІІ) 6 Латентний період больової реакції Час теля введення, хв. Показники Вихідний фон 30 60 М 5.7 13.3* 18.4* m± 0.6 1.8 4.2 %змін +132.9 +223.5 М 11.4 17.6* 26.6* m± 1.6 2.3 1.6 %змін +54.4 +133.3 М 8.9 0.9 20.8* 15.3* m± 1.8 0.7 %змін +128.2 +72.8 Примітки: * відповідає вірогідній відмінності Р