Процес одержання 3′,6′-дигідроксиспіро [ізобензофуран-1(3н),9′-(9н)]ксантен-3-ону
Номер патенту: 7226
Опубліковано: 15.06.2005
Автори: Тронько Микола Дмитрович, Корпачев Вадим Валерійович, Точілкіна Лідія Михайлівна, Сімуров Олексій Володимирович, Бальон Ярослав Григорович
Формула / Реферат
1. Процес одержання 3',6'-дигідроксиспіро[ізобензофуран-1(3Н),9'-(9Н)]ксантен-3-ону, що включає взаємодію фталевого ангідриду з резорцином, який відрізняється тим, що дегідратацію фталевого ангідриду з резорцином здійснюють за допомогою етерату трифтористого бору при кип'ятінні в середовищі органічного розчинника.
2. Процес по п. 1, який відрізняється тим, що реакцію проводять при молярному співвідношенні фталевого ангідриду, резорцину та етерату трифтористого бору 1:2:1.
Текст
1. Процес одержання З',6'дигідроксиспіро[ізобензофуран-1(ЗН),9'(9Н)]ксантен-3-ону, що включає взаємодію фталевого ангідриду з резорцином, який відрізняється тим, що дегідратацію фталевого ангідриду з резорцином здійснюють за допомогою етерату трифтористого бору при кип'ятінні в середовищі органічного розчинника. 2. Процес по п. 1, який відрізняється тим, що реакцію проводять при молярному співвідношенні фталевого ангідриду, резорцину та етерату трифтористого бору 1.2-1. Корисна модель відноситься до медичної фармакології, а саме процесу одержання З',6'дигідроксиспіро[ізобензофуран-1 (ЗН), 9'(9Н)]ксантен-3-ону (флуоресцеїну), 1-10% розчини якого в гідроксиді натрію широко застосовуються в офтальмології для діагностики судин ока особливо у пацієнтів хворих цукровим діабетом (флуоресцентна ангіографія) і визначенні дефектів поверхні рогівки ока (флуоресцентна проба). Відомі методи отримання флуоресцеїну загальної формули, ку [С.С. Гитис, А.И. Гиез, А В. Иванов. Практикум по органической химии. Органический синтез М. Высшая школа. 1991, С.256-257]. Вагомим недоліком вищезгаданого методу, незважаючи на те, що автори вказують на майже кількісний вихід цільового продукту, є забруднення флуоресцеїну вихідними реагентами, побічними продуктами, смолистими речовинами. Проведені нами аналізи таких продуктів вказують на те, що вміст основного продукту в них не перевищує 8085%. Очистку такого флуоресцеїну до потреб фармакопеї (97-102%) необхідно проводити двох або трьохкратною кристалізацією із метанолу або етанолу, що призводить до значних втрат (до 3540%). В основу даної корисної моделі поставлена задача розробити такий процес одержання З',6'дигідроксиспіро[ізобензофуран-1(ЗН),9'(9Н)]ксантен-3-ону, у якому б шляхом взаємодії1 фталевого ангідриду з резорцином в присутності трифтористого бору були відсутні вищенаведені недоліки, а флуоресцеїн утворювався би з високим виходом і не потребував значних затрат на очистку і був би придатним для застосування в медичній практиці. Суть корисної моделі полягає в тому, що в процесі одержання 3і,6'дигідроксисліро[ізобензофуран-1(ЗН),9'(9Н)]ксантен-3-ону, який включає взаємодію фталевого ангідриду з резорцином згідно з даним рішенням, дегідратацію фталевого ангідриду з ре НСК л -О. л. ,-ОН основані на нагріванні фталевого ангідриду з резорцином [А Ваеуег. Ueber eine neue Klasse von Farbstoffen. Ber. 1871, Bd 4, S.555-558; E.Fischer. Ueber Fluorescein und das Phtalein des Orcins Ber. 1874, Bd.7, S.1211-1216], на взаємодії фталевого ангідриду з 2,4- дипдроксибезойною кислотою при 130°С, при взаємодії фталевого ангідриду з резорцином в присутності щавелевої кислоти, птолуолсульфокислоти або концентрованої сірчаної кислоти [Beilsteins. Hanbuch der organischen Chemie Berlin - Heidelberg - New York. 1977, Bd.19/4, S.2904]. Найбільш придатним методом синтезу флуоресцеїну є спікання при 210-215°С фталевого ангідриду з резорцином в присутності хлористого цин CD га см 7226 зорцином здійснюють за допомогою етерату трифтористого бору при кип'ятінні в середовищі органічного розчинника, причому реакцію проводять при молярному співвідношенні фталевого ангідриду, резорцину та етерату трифтористого бору 1:2:1. Наведене співвідношення є оптимальним для даної реакції і зумовлює найкращий вихід цільового продукту, що підтверджується прикладами. Процес здійснюється наступним чином. В реактор вводять фталевий ангідрид, резорцин, етерат трифтористого бору у співвідношенні 1:2:1 і реакцію ведуть в органічному розчиннику (бензол, толуол) при кип'ятінні протягом 3-3,5 годин. Відганяють розчинник у вакуумі водоструминного насосу, до залишку додають розбавлену хлористоводневу кислоту, фільтрують, промивають водою до нейтральної реакції промивних вод, сушать при 80-90°С, кристалізують з етанолу. Одержують червоний флуоресцеїн, вихід 75-80%, що відповідає фармакопеї США (Farmacopeia USA 2003. р.806). Для кращого розуміння запропонованого принципу отримання флуоресцеїну розглянемо конкретні приклади. Приклад 1. У 2-х літровий реактор з термометром, зворотним холодильником вводять 75г (0,5моля) фталевого ангідриду, 110г (1моль) резорцину, 62мл (0,5моля) етерату трифтористого бору (співвідношення 1:2:1) і 200мл абсолютного бензолу. Реакційну суміш кип'ятять 3,5 години, бензол відганяють в вакуумі водоструминного насосу, до залишку додають ЗООмл води і Юмл концентрованої хлористоводневої' кислоти, перемішують 10 хвилин, осад відфільтровують, промивають водою до нейтральної реакції промивних вод, сушать при 80-90°С і кристалізують з етанолу. Вихід 140,2г (85% від теоретичного); ТТ0Пп =325°С (з розкладом) Si ОН + (CH3)3Sil У півлітровий реактор з мішалкою вводять 10г силікагелю КСК-2, висушеного при 200°С протягом 6 годин, ЮОмл абсолютного толуолу і при перемішуванні добавляють по краплям 2мл триметилйодсилану. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Осад відфільтровують, промивають ацетоном (2 ЗОмл), етанолом (2 25мл)Б що містить декілька крапель водного розчину мета бісульфату натрію, сушать при кімнатній температурі. Вартість 0,5кг цільового продукту за прототипом (спікання в присутності ZnCb) складає 620 гривень, а за нашим способом 240 гривень. Ціни за каталогом „Aldrich" (2004). Комп'ютерна верстка В. Мацело 4 Знайдено %: С 72,05, Н 3,58. С 2 оНі г 0 5 . Вирахувано %: С 72,25, Н 3,62. Тонкошарова хроматографія - гідрофобний кремнезем наносили на скляну пластинку 90120мм, товщина шару 1 мм; елюент - суміш спирту, бензолу і аміаку (10:3:3). Одна пляма з Rf=0,56. Електронний спектр поглинання 0,002% розчину флуоресцеїну в 0,5% розчині натрію бікарбонату має максимум поглинання при 491 нм, що відповідає Фармакопеї США (490±Знм). Вміст основної речовини 99,6%. Приклад 2. У літровий реактор з термометром, зворотним холодильником вводять 15г (0,1моля) фталевого ангідриду, 22,5г (0,2моль) резорцину, б,2мл (0,05моля) етерату трифтористого бору (співвідношення 1:2:0,5) ( 50мл бензолу. Реакційну суміш кип'ятять 3,5 години, бензол відганяють в вакуумі водоструминного насосу, до залишку додають 60мл води і 2мл концентрованої хлористоводневої кислоти, перемішують 5 хвилин, осад відфільтровують, промивають водою до нейтральної' реакції' промивних вод, сушать при 80-90"С і кристалізують з етанолу. Вихід 22,4г (68% від теоретичного); ТТОПЛ=325"С (з розкладом). Знайдено %: С 72,12, Н 3,61. С 2 оНі 2 0 5 . Вирахувано %: С 72,25, Н 3,62. Тонкошарова хроматографія - гідрофобний кремнезем наносили на скляну пластинку 90120мм, товщина шару 1мм; елюент - суміш спирту, бензолу і аміаку (10:3:3). Одна пляма з Rf=0,56. Електронний спектр поглинання 0,002% розчину флуоресцеїну в 0,5% розчині натрію бікарбонату має максимум поглинання при 490нм, що відповідає Фармакопеї США (490±Знм). Вміст основної речовини 99,4% Гідрофобний кремнезем одержували наступним способом: о — Si(CH3)3 ІН Таким чином, на відміну від прототипу, замість спікання автори застосовують принцип дегідратації, що дозволило отримати наступні переваги: 1. Спрощує спосіб одержання цільового продукту за рахунок скорочення стадій очистки до двох замість чотирьох або п'яти. 2. Процес більш економічний, так як на його очистку використовується менше (втричі) етанолу і відпадає необхідність визначати вміст цинку по вимозі Фармакопеї США. З Процес екологічно менш шкідливий, так як в ньому, у порівнянні з прототипом, менше шкідливих відходів. За даним методом налагоджується виробництво флуоресцеїну на Шосткінському хімкомбінаті (Україна, Сумська область). Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул, Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюMethod for synthesis of 3',6'-dihydroxyspiro[isobenzofuran-1(3н),9'-(9н)]xanthene-3-on
Автори англійськоюTron`ko Mykola Dmytrovych, Tronko Mykola Dmytrovych, Korpachev Vadym Valeriiovych, Balion Yaroslav Hryhorovych, Simurov Oleksii Volodymyrovych, Tochilkina Lidiia Mykhailivna
Назва патенту російськоюПроцесc получения 3',6'-дигидроксиспиро [изобензофуран-1(3н),9'-(9н)]ксантен-3-она
Автори російськоюТронько Николай Дмитриевич, Корпачев Вадим Валериевич, Бальон Ярослав Григорьевич, Симуров Алексей Владимирович, Точилкина Лидия Михайловна
МПК / Мітки
МПК: C07D 311/96, C07D 307/94
Мітки: 3',6'-дигідроксиспіро, одержання, ізобензофуран-1(3н),9'-(9н)]ксантен-3-ону, процес
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/2-7226-proces-oderzhannya-36-digidroksispiro-izobenzofuran-13n9-9nksanten-3-onu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Процес одержання 3′,6′-дигідроксиспіро [ізобензофуран-1(3н),9′-(9н)]ксантен-3-ону</a>
Попередній патент: Кондиціонер
Наступний патент: Виконавчий орган очисного комбайна
Випадковий патент: Спосіб одержання 3,4,6-заміщеного 2-хлоралкілхіноліну