3-арилгідразони 7-карбоксіізотину, які проявляють антимікробну активність у відношенні staphylococcus aureus

Изобретение относится к новым биологически активным веществам, а именно 3-арилгидразонам 7карбоксиизатина общей формулы: N N H NH R O COOH І а, б Ia) R - 2,6-диCl, Iб) R - 4-Br Указанные соединения проявляют выраженную антимикробную активность в отношении Staphylococcus aureus и могут быть использованы в медицинской практике в качестве эффективных противомикробных средств. Аналогом (по структуре) являются 3,3-дифенилбензоиндолин-2-ОН-уксусные кислоты (II), обладающие антимикробной активностью: R1 R2 C6H5 C6H5 N R3 R4 O II à, á CH2COOH II a) R 1=R 2=H R3+R 4 II á) R1+R2 R3=R4=H Соединения I а, б отличаются от соединений II-а, б наличием в 3-ем положении арилгидразонового остатка вместо двух фенильных и в 7-ом положении - карбоксильной группы, а также отсутствием аннелированных бензольных колец в положении 4, 5 или 6, 7. Известно, что одним из наиболее широко применяемых в медицинской практике антимикробных средств является пурацилин. Целью изобретения является создание новых соединений в ряду индолин-2-она, обладающих повышенной антимикробной активностью при низкой токсичности. Поставленная цель достигается 3-арилгидразонами 7-карбоксиизатина, проявляющими активность в отношении Staphylococcus aureus. 3-Арилгидразоны 7-карбоксиизатина получают путем конденсации изатин-7-карбоновой кислоты с 2,6дихлорфенилгидразином (I а) и 4-бромфенилгидразином (І б) в среде этанола с диоксаном. Полученные 3-(2,6-дихлорфенил)-гидразон 7-карбоксиизатина и 3-(4-бромфенил)-гидразон 7карбоксинзатина представляет собой лимонно-желтые кристаллические вещества, легко растворимые в диметилформамиде, не растворимые в воде и трудно в спирте и диоксане, высокоплавкие. Пример. 3-(4-бромфенил)-гидразон 7-карбоксиизатина (І б). 1,91г (0,01 моль) изатин-7-карбоновой кислоты и 1,87г (0,01 моль) 4-бромфенилгидразина растворяют при нагревании в 20мл спирта и 10мл диоксана. Реакционную смесь кипятят в течение 5 минут, о хлаждают. Осадок отфильтровывают, сушат. Вы ход 2,7г (75%). Кристаллизация из водного диметилформамида (ДМФА). Лимонно-желтые иглы, т.пл. 296-298°С (разл.). С15Н10N3 O3Вr, мол. масса 360,17. Найдено, %: N 11,49, вычислено, %: N 11,67. ИК-спектр, см -1: 3300-2950 (n accou NH, ОН); 1725, 1685, 1589 (n СО - групп), 1480 (n NH). Соединение I а получено аналогично. Свойства и константы соединений I а, б приведены в таблице №1. Индивидуальность соединений І а, б подтверждена данными ТСХ. Значение Rf в системах: 1 изопропанол-аммиак-вода 10:4:1 - 0,73, 2 - ДМФА-хлороформ-гексан 20:20:40 - 0,80, 3 - диоксан-хлороформДМФА 7:4:1 - 0,76, 4 - хлороформ-этанол-ацетон-бензол 1:9:10:10 - 0,68. Примечание 1. ИК-спектры 3-арилгидразонов 7-карбоксиизатина сняты в таблетках калия бромида (концентрация вещества - 1%) на инфракрасном спектрофотометре "Specord-JR-75". Изучение антибактериальной активности проведено методом двухкратных серийных разведений на жидкой питательной среде - бульоне на переваре Хоттингера с содержанием амминного азота 120-140мг/% и рН 7,2-7,4. Для испытаний использовали штаммы микроорганизма Staphylococcus aureus - 209 p. Микробная нагрузка составляла 500 тыс. микробных тел 18-ти часовой культуры в 1мл среды. Исследуемые соединения растворяют в диметилформамиде и параллельно изучают активность растворителя в тех же разведениях. Для исследуемых соединений изучена, острая токсичность. Данные по изучению антимикробной активности в отношении Staphylococcus aureus и острой токсичности представлены в табл. 2. Остр ую токсичность соединений І а, б определяют на интактных белых мышах обоего пола массой 16-20г при однократном введении им исследуемых веществ по методу Пастушенко Л.В. По классификации Сидорова К.К. соединения I а, б относятся к классу мало токсичных и практически нетоксичных соединений. Результаты полученных экспериментальных данных показывают, что 3-(2,6-дихлорфенил)-гидразон-7карбоксиизатина в 12 раз, а 3-(4-бромфенил)-гидразон 7-карбоксиизатина в 3 раза эффективнее фурацилина в отношении штамма Staphylococcus aureus. Оба соединения в 30 и 42 раза соответственно менее токсичны, чем фурацилин. Соединения I а, б эффективнее аналога по структуре в 4 и 2 раза и менее токсичны. Проведенные исследования позволяют отнести 3-арилгидразоны 7-карбоксиизатина к веществам, обладающим высокой биологической активностью и являющимися мало токсичными и практически нетоксичными, что может иметь значение для медицинского применения.