Спосіб приготування сферичних агломератів телітроміцину та їх застосування для приготування лікарських форм

Предметом даного винаходу є спосіб одержання сферичних агломератів телітроміцину і їх застосування для приготування лікарських форм. Телітроміцин, або 11,12-дидезокси-3-де(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-a-Lрибогексопіранозил)окси)-6-O-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл ((4-(4-(3-піридил)-1Н-імідазол-1-іл)бутил)іміно)еритроміцин, є сполукою, що володіє антибіотичними властивостями, зі структурою: описаною і заявленою в європейському патенті 680967. Пероральне введення є переважною формою застосування цього продукту. Деякі хворі, особливо діти, зазнають труднощів при проковтуванні таблеток і желатинових капсул і в зв'язку з цим бажано мати в своєму розпорядженні інші лікарські форми введення, наприклад готові до застосування пероральні суспензії, що приготовляються безпосередньо перед введенням. Телітроміцин являє собою активний початок, що володіє неприємним смаком. Отже, необхідно приготувати галенові форми, що маскують смак продукту і що зберігають при цьому його хорошу біодоступність. Фізико-хімічні властивості телітроміцину такі, що вони допускають його мікроінкапсулювання, тобто покриття активного початку полімером або полімерною сумішшю. Мікроінкапсулювання може бути зроблено шляхом напилювання полімеру або шляхом міжфазної полімеризації або коацервації. Для одержання хорошого мікроінкапсулювання необхідно мати сферичні частки активного початку, які не були б ні дуже маленькими, щоб уникнути їх взаємної агломерації, і ні дуже великими, щоб розчинення їх не було дуже повільним. Частки повинні бути сферичними, щоб покриття активного початку полімером було рівномірним, і для того, щоб отримати хорошу кінетику вивільнення активного початку. Об'єктом винаходу є спосіб одержання сферичних агломератів телітроміцину, який відрізняється тим, що готують суспензію кристалів телітроміцину і потім покривають кристали фазою, в якій телітроміцин не розчинний, яка поступово закристалізовується. Більш конкретно, об'єктом винаходу є, зокрема, спосіб держання, який відрізняється тим, що кристалізацію проводять в розчині ацетону, а більш конкретно, в суміші ацетону і діізопропілового ефіру. В переважному варіанті здійснення винаходу, кристалізацію проводять при температурі від -5 до -15°С. Нарешті, предметом винаходу є застосування сферичних агломератів телітроміцину, одержаних вище описаним способом, для одержання мікрокапсульованої форми препарату, в якому сферичні агломерати покриті шаром полімеру і утворюють бажану галенову форму. Винахід ілюструє наступний приклад, що не обмежує об'єму винаходу. ПРИКЛАД a) Приготування ацетонового розчину Вводять в атмосфері азоту: - телітроміцин 64г - безводний чистий ацетон 128мл Проводять перемішування при невеликому надмірному тиску азоту при температурі 19-21°С і перевіряють повноту розчинення. При необхідності додають воду в кількості, достатній для одержання продукту з 2,9%-ною концентрацією, зокрема додають: - демінералізовану воду 0,26мл b) Кристалізація У реактор з сорочкою, обладнаний механічною мішалкою, зондом для вимірювання температури і вводом для азоту, вводять під азотом: - діізопропіловий ефір 640мл - безводний чистий ацетон 12,8мл Стабілізують температуру в межах від 19 до 21°С. Вводять 5% мас. отриманого вище ацетонового розчину, проводячи перемішування з швидкістю 350об./хв. Потім, продовжуючи перемішування з швидкістю 350об./хв., затравлюють кристалізацію мікронізованим телітроміцином 0,96г, суспендованим за допомогою ультразвуку в: діізопропіловому ефірі 3,2мл Кристалізація виникає відразу ж після затравлювання. Перемішують 15хв. при 20±1°С, після чого протягом 30 хв. охолоджують суспензію до -10±1°С. Вводять частину ацетонового розчину телітроміцину, що залишилася - 157,2г Перемішують ще 1год. при -10°С. с) Виділення Ретельно віджимають і промивають два рази продукт попередньої стадії використовуючи кожний раз: діізопропіловий ефір 64мл Сушать в сушильній шафі у вакуумі при 40°С. Просівають через сітку з стільником 500мкм. Отримують 50,4г сферичних агломератів телітроміцину. Гранулометрія Розмір часток визначають за допомогою лазерної дифракції на гранулометрі моделі HELOS SYMPATEC®. Отримані наступні результати: 10% часток мають діаметр