Імідазо[1,2-а]піридинові та піразол[2,3-а]піридинові похідні

Даний винахід відноситься до піримідинових похідних, або їх фармацевтично прийнятних солей, або складних ефірів, здатних зазнавати гідролізу in vivo, які мають інгібіторну активність по відношенню до клітинного циклу і є корисними внаслідок їх антипроліферативної активності (такої, як протиракова) і, отже, можуть застосовуватися у способах лікування людини або тварин. Винахід також відноситься до способів промислового одержання згаданих піримідинових похідних, до фармацевтичних композицій, які містять їх, і до їх застосування у виробництві лікарських препаратів, застосування яких засноване на одержанні антипроліферативного ефекту у теплокровної тварини, такої, як людина. Сімейство внутрішньоклітинних білків, які називають циклінами, грає центральну роль у клітинному циклі. Синтез та деградація циклінів суворо регулюється таким чином, що рівень їх експресії коливається у процесі клітинного циклу. Цикліни зв'язуються з циклін-залежними серин/треоніновими кіназами (CDKs), і таке зв'язування є необхідним для вияву активності CDK (такої як CDK1, CDK2, CDK4 і/або CDK6) у клітині. Хоча точні подробиці того, як кожний з даних факторів об'єднується для регуляції активності CDK, не цілком зрозумілі, рівновага між двома з них визначає, чи дійсно клітина буде розвиватися у процесі клітинного циклу. Останнім часом внаслідок зближення досліджень онкогена та гена супресії пухлин було встановлено, що регуляція вступу у клітинний цикл є ключовою контрольною точкою мутагенезу у пухлинах. Більше того виявилося, що CDKs знаходяться внизу ряду онкогенних сигнальних шляхів. Порушення регуляції активності CDK внаслідок підвищуючої регуляції (upregulation) циклінів і/або видалення ендогенних інгібіторів є важливою зв'язуючою ланкою між мітогенними сигнальними шляхами та проліферацією пухлинних клітин. Відповідно, було встановлено, що інгібітор кіназ клітинного циклу, який особливо відноситься до інгібіторів CDK2, CDK4 і/або CDK6 (діючих у S-фазі, G1-S та G1-S фазі, відповідно), повинен мати цінність як селективний інгібітор клітинної проліферації, такої як зростання ракових клітин ссавців. Даний винахід заснований на відкритті, що деякі піримідинові сполуки несподівано інгібують дію кіназ клітинного циклу, демонструючи селективність у відношенні CDK2, CDK4 та CDK6, і, отже, мають антипроліферативні властивості. Очікується, що такі властивості повинні мати цінність при лікуванні хворобливих станів, пов'язаних з аберантними клітинними циклами та клітинною проліферацією, таких як ракові захворювання (тверді пухлини та лейкемія), фібропроліферативні та диференційні порушення, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркома Капоши, гемангіома, гостра та хронічна нефропатії, атерома, атеросклероз, артеріальний повторний стеноз, аутоімунні захворювання, гостре та хронічне запалення, кісткові захворювання та очні захворювання з проліферацією судин клітковини. Відповідно, даний винахід відноситься до сполуки формули (І): де: цикл А являє собою імідазо[1,2а]пірид-3-іл або піразол[2,3а]пірид-3-іл; R2 приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-( С1-6алкіл)2аміно, С16алкінілу, 6алканоїламіно, N-( С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-( С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1-6алкілS(О)а, де а дорівнює від 0 до 2, С1-6алкоксикарбонілу, N-( С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N-( С1-6алкіл)2сульфамоїлу, фенілу, гетероциклічної групи, фенілтіо або (гетероциклічна група) тіо; де будь-який С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, феніл або гетероциклічна група може бути необов'язково заміщеним по атому вуглецю одним або декількома G; і де, якщо згадана гетероциклічна група містить -NH-фрагмент, то азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з Q; m дорівнює 0-5; при цьому значення R2 можуть бути однаковими або різними; R1 означає галоген, нітро, ціано, гідрокси, трифторметил, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, С1-3алкіл, С2-3алкеніл, С2-3алкініл, С1-3алкокси, С1-3алканоїл, N-( С1-3алкіл)аміно, N,N-( С1-2алкіл)2аміно, С1-3алканоїламіно, N-( С1-3алкіл) карбамоїл, N,N-( С1-2алкіл)2карбамоїл, С1-3алкілS(О)а, де а дорівнює від 0 до 2, N-( С1-3алкіл)сульфамоїл або N,N-( С1-3алкіл)2сульфамоїл; де будь-який С1-2алкіл, С13алкіл, С2-3алкеніл або С2-3алкініл може бути необов'язково заміщений по атому вуглецю одним або декількома J; n дорівнює від 0 до 2, при цьому значення R1 можуть бути однаковими або різними; Цикл В являє собою феніл або феніл, конденсований з С5-7Циклоалкільним циклом; R3 означає галоген, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, С2-6алкеніл або С2-6алкініл; ρ дорівнює 0-4; при цьому значення R3 можуть бути однаковими або різними; R4 означає групу А-Е-; де А вибраний з С1-6алкілу, фенілу, гетероциклічної групи, С3-8циклоалкілу, феніл С1-6алкілу, (гетероциклічна група) С1-6алкілу або С3-8Циклоалкіл С1-6Циклоалкілу; причому С1-6алкіл, феніл, гетероциклічна група, С38Циклоалкіл, феніл С1-6алкіл, (гетероциклічна група) С1-6алкіл або С3-8Циклоалкіл С1-6Циклоалкіл можуть бути необов'язково заміщені по атому вуглецю одним або декількома D; і де, якщо згадана гетероциклічна група містить -NH-фрагмент, то азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з R; Ε означає прямий зв'язок або -О-, -С(О>, -ОС(О)-, -С(О)О-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)-, -S(O)r-, SO2N(Ra)-a6o -N(Ra)SO2-; де Ra означає водень або С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома D, а г дорівнює 0-2; D незалежно вибраний з оксо, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-( С1-6алкіл)аміно, N,N-( С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, N,N(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-( С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1-6алкілS(О)а, де а дорівнює від 0 до 2, С1-6алкоксикарбонілу, С16алкоксикарбоніламіно, бензилоксикарбоніламіно, N,N(С1-6алкіл)сульфамоїлу та N,N-( С1-6алкіл)2сульфамоїлу; де будь-який С1-6алкіл, С1-6алкеніл, С2-6алкініл або феніл може бути необов'язково заміщений по атому вуглецю одним або декількома К; q дорівнює 0-2; при цьому значення R4 можуть бути однаковими або різними; і де p+q≤5; G, J та К незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, Nетилкарбамоїлу, Ν,Ν-диметилкарбамоїлу, Ν,Ν-діетилкарбамоїлу, N-метил-N-етилкарбамоу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, Ν,Ν-диметилсульфамоїлу, Ν,Ν-діетилсульфамоїлу або N-метил-Nетилсульфамоїлу; та Q та R незалежно вибрані з С1-4алкілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкоксикарбонілу, карбамоїлу, N-( С1-4алкіл)карбамоїлу, N,N-( С1-4алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу та фенілсульфонілу; або її фармацевтично прийнятну сіль, або складний ефір, здатний зазнавати гідролізу in vivo. Щоб уникнути невизначеності, фраза "де будь-який С1-6алкіл необов'язково заміщений", а також інші подібні фрази, також включає можливість необов'язкового заміщення по інших групах, які містять С1-6алкільну групу, наприклад, таких, як С1-6алкокси, С1-6алканоїл, С1-6алканоїлокси, N-( С1-6алкіл)аміно, N,N-( С1-6алкіл)2aмiнo, С1-6алканоїламіно, N-( С1-6алкіл)карбамоїл, N,N-( С1-6алкіл)2карбомоїл, С1-6алкілS(О)а, де а дорівнює від 0 до 2, С1-6алкоксикарбоніл, С1-6алкоксикарбоніламіно, N-( С1-6алкіл) сульфамоїл або N,N-( С1-6алкіл)2сульфамоїл. У даному описі термін "алкіл" включає алкільні групи як з прямим, так і з розгалуженим ланцюгом, але вказівки на індивідуальні алкільні групи, такі як "пропіл", відносяться тільки до варіантів з прямим ланцюгом. Наприклад, " С1-6алкіл" включає С1-4алкіл, С1-3алкіл, С1-2алкіл, пропіл, ізопропіл та трет-бутил. Однак вказівки на індивідуальні алкільні групи, такі як "пропіл", відносяться тільки до варіантів з прямим ланцюгом, а вказівки на індивідуальні алкільні групи з розгалуженим ланцюгом, такі як "ізопропіл", відносяться тільки до варіантів з розгалуженим ланцюгом. Подібне правило застосовується до інших радикалів, наприклад, "фенілС1-6алкіл" включає фенілС1-4алкіл, бензил, 1-фенілетил та 2-фенілетил. Термін "галоген" відноситься до фтору, хлору, брому та йоду. Якщо необов'язкові замісники вибрані з "однієї або декількох" груп, потрібно розуміти, що дане визначення включає всі замісники, вибрані з однієї з описаних груп, або замісники, вибрані з двох або більше описаних груп. "Гетероциклічна група" являє собою насичену, частково насичену або ненасичену, моно- або біциклічну структуру, яка містить 4-12 атомів, з яких щонайменше один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, який може бути зв'язаний, якщо не обумовлено інше, з вуглецем або азотом, де група –СН2- може бути необов'язково замінена на -С(О)-, циклічний атом азоту може необов'язково нести С1-6алкільну групу та утворювати четвертинну сполуку, або циклічний атом азоту і/або сірки необов'язково може бути окислений з утворенням Nоксиду і/або S-оксидів. Прикладами та відповідними значеннями терміну "гетероциклічна група" є морфолін, піперидил, піридил, піраніл, піроліл, ізотіазоліл, індоліл, хіноліл, тієніл, 1,3-бензодіоксоліл, тіадіазоліл, піперазиніл, тіазолідиніл, піролідиніл, тіоморфолін, піролініл, гомопіперазиніл, 3,5-діоксапіперидиніл, тетрагідропіраніл, імідазоліл, піримідил, піразиніл, піридазиніл, ізоксазоліл, N-метилпіроліл, 4-піридон, 1-ізохінолон, 2піролідон, 4-тіазолідон, піридин-N-оксид та хінолін-N-оксид. Переважно, "гетероциклічна група" являє собою насичену, частково насичену або ненасичену, моно- або біциклічну структуру, яка містить 5 або 6 атомів, з яких щонайменше один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, який може бути зв'язаний, якщо не обумовлено інше, з вуглецем або азотом, де група -СНг- може бути необов'язково замінена на -С(О)-, циклічний атом азоту може необов'язково нести Сі_ балкільну групу та утворювати четвертинну сполуку, або циклічний атом азоту і/або сірки необов'язково може бути окислений з утворенням N-оксиду і/або S-оксидів. Відповідним значенням для фенілу, конденсованого з С5-7Циклоалкільним циклом, є інданіл або тетралініл. Прикладом "С1-6алканоїлокси" є ацетокси. Приклади "С1-6алкоксикарбонілу" включають С16алкоксикарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н- та трет-бутоксикарбоніл. Приклади " С1-6алкокси" включають С1-3алкокси, метокси, етокси та пропокси. Приклади " С1-6алканоїламіно" включають С1-3алканоїламіно, формамідо, ацетамідо та пропїоніламіно. Приклади " С1-6алкілS(О)а, де а дорівнює від 0 до 2", включають С16алкілсульфоніл, С1-3алкілS(О)а, метилтіо, етилтіо, метилсульфініл, етилсульфініл, мезил та етилсульфоніл. Приклади " С1-6алканоїлу" включають С1-6алканоїл, С1-3алканоїл, пропіоніл та ацетил. Приклади "N-С16алкіламіно" включають N-(С1-3алкіл)аміно, метиламіно та етиламіно. Приклади "N,N-( С1-6алкіл)2аміно" включають N,N-( С1-2алкіл Заміно, ди-N-метиламіно, ди-(N-етил)аміно та N-етил-N-метиламіно. Прикладами " С16алкенілу" є С1-3алкеніл, вініл, аліл та 1-пропеніл. Прикладами " С1-6алкінілу" є С1-3алкініл, етиніл, 1-пропініл та 2-пропініл. Прикладами "N-( С1-6алкіл)сульфамоїлу" є Н-( С1-3алкіл)сульфамоїл, N-(метил)сульфамоїл та N(етил) сульфамоїл. Прикладами "N-(С1-6алкіл)2сульфамоїлу" є N,N-( С1-3алкіл)2сульфамоїл, Ν,Ν(диметил)сульфамоїл та N-(метил)-N[-(етил)сульфамоїл. Прикладами "N-(С1-6алкіл)карбамоїлу" є N-(С14алкіл)карбамоїл, N-(С1-3алкіл)карбамоїл, метиламінокарбоніл та етиламінокарбоніл. Прикладами "N,N-( С16алкіл)2карбамоїлу" є N,N-(C1-4алкіл)2карбамоїл, N,N-(С1-2алкіл)2карбамоїл, диметиламінокарбоніл та метилетиламінокарбоніл. Прикладами "С5-7Циклоалкілу" є циклопропіл та циклогексил. Приклади "(гетероциклічна група) С1-6алкілу" включають піридилметил, 3-морфолінпропіл та 2-піримід-2-ілетил. Приклади "(гетероциклічна група)тіо" включають тієнілтіо та піридилтіо. Приклади "С3-8Циклоалкілу" включають циклопропіл та циклогексил. Приклади "С3-8ЦиклоалкілС1-6Циклоалкілу" включають циклопропілметил та 2-циклогексилпропіл. При клади "С1-6алкоксикарбоніламіно" включають метоксикарбоніламіно та трет-бутоксикарбоніламіно. Відповідною фармацевтично прийнятною сіллю сполуки даного винаходу є, наприклад, кислотно-адитивна сіль сполуки даного винаходу, яка є досить основною, наприклад, кислотно-адитивна сіль, наприклад, з неорганічною або органічною кислотою, наприклад, хлористоводневою, бромистоводневою, сірчаною, фосфорною, трифтороцтовою, лимонною або малеїновою кислотою. Крім того, відповідною фармацевтично прийнятною сіллю сполуки даного винаходу, яка є досить кислою, є сіль лужного металу, наприклад, натрієва або калійна сіль, сіль лужноземельного металу, наприклад, кальцієва або магнієва сіль, амонійна сіль, або сіль з органічною основою, яка дає фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль з метиламіном, диметиламіном, триметиламіном, піперидином, морфоліном або трис-(2-гідроксіетил)аміном. Сполуки формули (І) можуть бути введені у вигляді пролікової форми, яка руйнується в організмі людини або тварини з утворенням сполуки формули (І). Приклади пролікових форм включають складні ефіри сполуки формули (І), які можуть зазнавати гідролізу in vivo. Здатним зазнавати гідролізу in vivo складним ефіром сполуки формули (І), який містить карбоксильну або гідроксильну групу, є, наприклад, фармацевтично прийнятний ефір, який гідролізується в організмі людини або тварини з утворенням вихідної кислоти або спирту. Відповідні фармацевтично прийнятні складні ефіри, які утворюються карбоксильною групою, включають С1-6алкоксиметилові ефіри, наприклад, метоксиметиловий, С1-6алканоїлоксиметилові ефіри, наприклад, півалоїлоксиметиловий, фталідиловий ефіри, С38ЦиклоалкоксикарбонілоксиС1-6алкілові ефіри, наприклад, І-циклогексилкарбонілоксіетил; 1,3-діоксолен-2онілметилові ефіри, наприклад, 5-метил-1,3-діоксолен-2-онілметиловий; та С1-6алкоксикарбонілоксіетилові ефіри, наприклад, 1-метоксикарбонілоксіетиловий, і можуть бути утворені за будь-якою карбоксильною групою сполук даного винаходу. Здатні зазнавати гідролізу in vivo складні ефіри сполук формули (І), які містять гідроксильну групу, включають неорганічні ефіри, такі як ефір фосфорної кислоти, і ос-ацилоксіалкілові ефіри, а також споріднені сполуки, які внаслідок гідролізу складного ефіру in vivo розпадаються з утворенням вихідної гідроксильної групи. Приклади а-ацилоксіалкілових ефірів включають ацетоксиметоксильні та 2,2диметилпропіонілоксиметоксильні. Групи, що утворюють з гідроксильними групами складноефірні групи, здатні до гідролізу in vivo, включають алканоїл, бензоїл, фенілацетил, а також заміщений бензоїл та фенілацетил, алкоксикарбоніл (утворюючий алкілкарбонатні ефіри), діалкілкарбамоїл та N-(діалкіламіноетил)-Nалкілкарбамоїл (утворюючий карбамати), діалкіламіноацетил та карбоксіацетил. Приклади замісників бензоїльної групи включають морфолін та піперазин, атом азоту яких зв'язаний з положенням 3 або 4 бензоїльного кільця через метиленову групу. Деякі сполуки формули (І) можуть мати хіральні центри, і/або утворюють геометричні ізомери (Е- та Zізомери), і потрібно розуміти, що винахід охоплює всі такі оптичні та геометричні ізомери, а також діастереомери, які мають інгібіторну активність по відношенню до CDK. Винахід відноситься до всіх таутомерних форм сполук формули (І) і до кожної з них, які мають інгібіторну активність по відношенню до CDK. Потрібно також розуміти, що деякі сполуки формули (І) можуть існувати як у несольватованому вигляді, так і у сольватованому вигляді, наприклад, у вигляді гідратів. Потрібно розуміти, що винахід охоплює всі такі сольватовані форми, які мають інгібіторну активність по відношенню до CDK. В іншому аспекті винаходу пропонується сполука формули (І) (зображеної вище), в якій: Цикл А являє собою імідазо[1,2а]пірид-3-іл або піразол[2,3а]пірид-3-іл; R2 приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С26алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-( С1-6алкіл)аміно, N,N-( С1-6алкіл)2аміно, С16алканоїламіно, N-( С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-[-( С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1-6алкілS(О)а, де а дорівнює від 0 до 2, С1-6алкоксикарбонілу, N-( С1-6алкіл)сульфамоїлу та N,N-( С1-6алкіл)2сульфамоїлу; m дорівнює 0-5; при цьому значення R2 можуть бути однаковими або різними; R1 означає галоген, нітро, ціано, гідрокси, трифторметил, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, С2-3алкіл, С2-3алкеніл, С2-3алкініл, С1-3алкокси, С1-3алканоїл, N-(С1-3алкіл)аміно, N,N-(C С1-3алкіл)аміно, С1-3алканоїламіно, N-( С1-3алкіл)карбамоїл, N,N-( С1-2алкіл)2карбамоїл, С1-3алкілS(О)а, де а дорівнює від 0 до 2, N-( С1-3алкіл)сульфамоїл або N,N-( С1-3алкіл)2сульфамоїл; n дорівнює від 0 до 2, при цьому значення R1 можуть бути однаковими або різними; ν Цикл В являє собою феніл або феніл, конденсований з С5-7Циклоалкільним циклом; R означає галоген, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, Сг-балкеніл або С1-6алкініл; ρ дорівнює 0-4; при цьому значення R3 можуть бути однаковими або різними; R4 означає групу А-Е-; де А необов'язково заміщений по атому вуглецю одним або декількома D та вибраний з С1-6алкілу, фенілу, гетероциклічної групи, фенілСі-балкілу або (гетероциклічна група) С1-6алкілу; Ε означає прямий зв'язок або -О-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)-, -S(O)r-, -SO2N(Ra)-a6o -N(Ra)SOa-; де Ra означає водень або С1-6ілкіл, необов'язково заміщений одним або декількома D, a r дорівнює 0-2; D незалежно вибраний з оксо, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С1-6алкенілу, С1-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-( С1-6алкіл)аміно, N,N-( С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, N-( С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1-6алкілS(О)а, де а дорівнює від 0 до 2, С1-6алкоксикарбонілу, N-(С16алкіл)сульфамоїлу та N,N-( С1-6алкіл)2сульфамоілу; і q дорівнює 0-2; при цьому значення R4 можуть бути однаковими або різними; і де p+qЦСі3алкіл)карбамоїлу, залкіл)сульфамоїлу та N,N-(С1-3алкіл)2сульфамоїлу. Більш переважно, R приєднаний до циклічного атома вуглецю і означає С1-3алкіл. Зокрема, R2 приєднаний до циклічного атома вуглецю і означає метил. В іншому аспекті винаходу переважно R приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-3алкілу, С2-3алкенілу, С2-3алкінілу, С1-3алкокси, С1-3алканоїлу, С1-3алканоїлокси, N-(С1-3алкіл)аміно, N,N-(С13алкіл)2аміно, С1-3алканоїламіно, N-(С1-3алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-3алкіл)2карбамоїлу, С1-3алкілS(О)а, де а дорівнює від 0 до 2, С1-3алкоксикарбонілу, N-( С1-3алкіл)сульфамоїлу, N,N-( С1-3алкіл)2сульфамоїлу, фенілу, гетероциклічної групи, фенілтіо або (гетероциклічна група)тіо; де будь-який С1-3алкіл, С2-3алкеніл, С1-3алкініл, феніл або гетероциклічна група може бути необов'язково заміщеним по атому вуглецю одним або декількома G; і де, якщо згадана гетероциклічна група містить -NH-фрагмент, то азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з Q; В іншому аспекті винаходу більш переважно R2 приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з галогену, ціано, С1-6алкілу, С1-6алкокси, С1-6алкілS(О)а) де а дорівнює 0, фенілу, фенілтіо або (гетероциклічна група)тіо; де будь-який С1-6алкіл, феніл або гетероциклічна група може бути необов'язково заміщеним по атому вуглецю одним або декількома G; де G вибраний з гідрокси та диметиламіне В іншому аспекті винаходу особливо переважно R2 приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з брому, ціано, метилу, метокси, етилтіо, 2-гідроксіетилтіо, 2-диметиламіноетилтіо, фенілу, фенілтіо або тієн-2ілтіо. В іншому аспекті винаходу ще більш переважно R2 приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з брому, ціано, метилу, метокси, етилтіо, 2-гідроксіетилтіо або 2-диметиламіноетилтіо. В іншому аспекті винаходу особливо переважно R2 приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з 2-гідроксіетилтіо. У наступному аспекті винаходу переважно R2 приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, метилу, метокси, етилтіо, 2-гідроксіетилтіо або 2-диметиламіноетилтіо. Переважно, m дорівнює 0-2; при цьому значення R2 можуть бути однаковими або різними. В одному аспекті винаходу переважно m дорівнює 0. В іншому аспекті винаходу переважно m дорівнює 1. У наступному аспекті винаходу переважно m дорівнює 2; при цьому значення R2 можуть бути однаковими або різними. У наступному аспекті винаходу переважно R2 приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, метилу, метокси, етилтіо, 2-гідроксіетилтіо або 2-диметиламіноетилтіо і m дорівнює 0-2; при цьому значення R2 можуть бути однаковими або різними. Переважно, R2 приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з брому, ціано, метилу, метокси, етилтіо, 2-гідроксіетилтіо або 2-диметиламіноетилтіо і m дорівнює 0-2; при цьому значення R2 можуть бути однаковими або різними. Переважно, цикл А та (R2)m разом утворюють імідазо[1,2а]пірид-3-іл, піразол [2,3а]пірид-3-іл, 2-метилімідазо [1,2а] пірид-3 -іл, 2-метилпіразол [2,3 а]пірид-3 -іл або 2,5-диметилімідазо[1,2а]пірид-3-іл. В іншому аспекті винаходу переважно цикл А та (R2)m разом утворюють імідазо[1,2а]пірид-3-іл, піразол[2,3а]пірид-3-іл, 2-метилімідазо[1,2а]пірид-3-іл, 2-метилпіразол[2,За]пірид-3-іл, 2,5-диметилімідазо[1,2а]пірид-3-іл, 6-фенілімідазо[1,2а]пірид-3-іл, 2-метил-6-метоксіімідазо[1,2а]пірид-3-іл, 5-бромімідазо[1,2а]пірид-3-іл, 5-фенілтіоімідазо[1,2а]пірид-3-іл, 5-етилтіоімідазо[1,2а]пірид-3-іл, 5-(2-гідроксіетилтіо)імідазо[1,2а]пірид-3-іл, 5 -тієн-2-ілтіоімідазо [ 1,2а]пірид-3 -іл, 5-ціаноімідазо[1,2а]пірид-3-іл або 5-(2-диметиламіноетилтіо)імідазо[1,2а]пірид-3-іл. В іншому аспекті винаходу більш переважно цикл А та (R2)m разом утворюють імідазо[1,2а]пірид-3-іл або 5-(2-гідроксіетилтіо)імідазо[1,2а]пірид-3-іл. Переважно, n дорівнює 0 або 1, і, якщо η дорівнює 1, переважно R приєднаний по положенню 5 піримідинового циклу. Більш переважно, n дорівнює 0. Переважно, R1 означає галоген або С1-3алкілS(О)а, де а дорівнює 0; де С1-3алкільна група може бути необов'язково заміщена по атому вуглецю одним або декількома J; де J означає гідрокси. Більш переважно, R1 означає бром або 2-гідроксіетилтіо. Особливо переважно, R1 означає бром або 2-гідроксіетилтіо та η дорівнює 0-1. Переважно, цикл В являє собою феніл або інданіл. Більш переважно, цикл В являє собою феніл або індан-5-іл. Особливо переважно, цикл В являє собою феніл. Переважно, R являє собою галоген або сульфамоїл. Більш переважно, R3 являє собою фтор, хлор, бром або сульфамоїл. Особливо переважно, R3 являє собою хлор або сульфамоїл. Ще більш переважно, R3 означає сульфамоїл. Переважно, ρ дорівнює 0-2; при цьому значення R3 можуть бути однаковими або різними. В одному аспекті винаходу переважно ρ дорівнює 0. В іншому аспекті винаходу переважно ρ дорівнює 1. У наступному аспекті винаходу переважно ρ дорівнює 2; при цьому значення R3 можуть бути однаковими або різними. Переважно, R3 означає фтор, хлор, бром або сульфамоїл; і ρ дорівнює 1. У наступному аспекті винаходу, якщо цикл В являє собою феніл і ρ дорівнює 1, переважно, R3 приєднаний у мета-положенні по відношенню до фрагмента -NH-формули (І)· Переважно, Ra означає водень. Переважно, Ε означає -NHSO2-. Переважно, R4 означає групу А-Е-; де А є необов'язково заміщеним по атому вуглецю одним або декількома D та вибраний з Смалкілу, фенілу, гетероциклічної групи або фенілСмалкілу; Ε означає прямий зв'язок або -О-, -С(О)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)r-a6o -N(Ra)SO2-; де Ra означає водень, метил або етил, а г дорівнює 0-2; D означає оксо, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, сульфамоїл, С1-3алкіл, С2-6алкеніл, С2-3алкініл, С1-3алкокси, С1-3алканоїл, N-( С1-3алкіл)аміно, N,N-( С1-3алкіл)2аміно, С1-3алканоїламіно, N-( С1-3алкіл) карбамоїл, N,N-( С1-3алкіл)2карбамоїл, С1-3алкілS(О)а, де а дорівнює від 0 до 2, N-( С1-3алкіл)сульфамоїл або N,N-( С13алкіл)2сульфамоїл. Більш переважно, R4 означає групу А-Е-; де А є необов'язково заміщеним по атому вуглецю одним або декількома D та вибраний з Смалкілу, фенілу, гетероциклічної групи або фенілС1-4алкілу; Ε означає прямий зв'язок або -О-, -С(О)- або -S(O)r; де r дорівнює 0-2; D означає гідрокси або N, Н-(С].2алкіл)2аміно. Особливо переважно, R4 означає метил, етил, метокси, метилтіо, мезил, ацетил, 3-1Ч,М-диметиламіно-2гідроксипропокси, 2-їчГ,М-діетиламшоетокси, бензилокси, аніліносульфоніл, піримїдин-2-іламіносульфоніл, фенокси, 3,5-діоксапіперидин-1-ілсульфоніл. В іншому аспекті винаходу переважно R4 означає групу А-Е-; де А вибраний з С1-6алкілу, фенілу, гетероциклічної групи, С3-8Циклоалкілу, феніл С1-6алкілу, (гетероциклічна група) С1-6алкілу або С3-8Циклоалкіл С1-6Циклоалкілу; вказані С1-6алкіл, феніл, гетероциклічна група, С38Циклоалкіл, феніл С1-6алкіл, (гетероциклічна група) С1-6алкіл або С3-8ЦИклоалкіл С1-6Циклоалкіл можуть бути необов'язково заміщені по атому вуглецю одним або декількома D; і, якщо згадана гетероциклічна група містить фрагмент -NH-, то азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з R; Ε означає прямий зв'язок або -Q-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)r- або -N(Ra)SO2-; де Ra означає водень або С16алкіл, а г дорівнює 0-2; D незалежно вибраний з гідрокси, аміно, С1-6алкокси, N-( С1-6алкіл)аміно, N,N-( С1-6алкіл)аміно, С16алкоксикарбоніламіно або бензилоксикарбоніламіно; де будь-який С1-6алкіл може бути необов'язково заміщений по атому вуглецю одним або декількома К; К вибраний з гідрокси або діетиламіно; і R означає С1-4алкіл. В іншому аспекті винаходу більш переважно R4 означає групу А-Е-; де А вибраний з метилу, етилу, пропілу, пентилу, фенілу, піримідилу, 3,5-діоксапіперидин-1-ілу, циклопропілу, бензилу, піролідин-1-ілетилу, піперидин-1-ілетилу, піролідин-2-іл етилу, 3-(2-оксо-піролідин-1-іл)пропілу, Зімідазол-1-ілпропілу, 2-морфолінетилу, 3-морфолінпропілу, 2-імідазол-4-ілетилу, 2-піперазин-1-ілетилу, 3піперазин-1-ілпропілу або циклопропілметилу; де А може бути необов'язково заміщений по атому вуглецю одним або декількома D; і де піролідин-2-іл, імідазол-4-іл або піперазин-1-іл може бути необов'язково заміщений по атому азоту групою, вибраною з R; Ε означає прямий зв'язок або -О-, -С(О)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)r- або -N(Ra)SO2-; де Ra означає водень або метил, а г дорівнює 0-2; D незалежно вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метиламіно, етиламіно, ізопропіламіно, Ν,Νдиметиламіно, Ν,Ν-діетиламіно, трет-бутоксикарбоніламіно або бензилоксикарбоніламіно; де будь-який з метилу, етилу, ізопропілу або трет-бутилу може бути необов'язково заміщений по атому вуглецю одним або декількома К; К вибраний з гідрокси або діетиламіно; і R означає метил. В іншому аспекті винаходу особливо переважно R4 означає метил, етил, метокси, метилтіо, ацетил, бензилокси, мезил, Ν,Ν-діетиламіноетокси, 3-N,N[-диметиламіно-2-гідроксипропокси, фенокси, N-метилкарбамоїл, Ν,Ν-диметилкарбамоїл, N-(3 -імідазол-1 -ілпропіл)карбамоїл, N-[3-(2-оксопіролідин-1 -іл)пропіл]карбамоїл, 3,5 -діоксапіперидин-1 -іл сульфоніл, N-циклопропілсульфамоїл, N-циклопропілметилсульфамоїл, аніліносульфоніл, М-піримідин-2-ілсульфамоїл, N-метилсульфамоїл, N-пропілсульфамоїл, N-(2-метоксіетил)сульфамоїл, N-(2-метиламіноетил)сульфамоїл, N-(2-ізопропіламіноетил)сульфамоїл, N-(2-диметиламіноетил)сульфамоїл, N-(2-діетиламіноетил)сульфамоїл, N-[2-(гідроксіетиламіно)етил]сульфамоїл, Ν-[2-(діетиламіноетил)етил] сульфамоїл, N-(піролідин-1 -ілетил)сульфамоїл, Ν-[2-( 1 -метилпіролідин-2-іл)етил]сульфамоїл, N-(2-тперидин-1 -ілетил)сульфамоїл, N-(2-ninepa3HH-1 -ілетил)сульфамоїл, N-(2-морфолінетил)сульфамоїл, N-(2-імідазол-4-ілетил)сульфамоїл, N-(3-гідроксипропіл)сульфамоїл, N-(2,3-дигідроксипропіл)сульфамоїл, N-(3-метоксипропіл)сульфамоїл, N-(3-амінопропіл)сульфамоїл, N-(3-метиламінопропіл)сульфамоїл, N-(3-диметиламінопропіл)сульфамоїл, N-(3-діетиламінопропіл)сульфамоїл, N-(3-ізопропіламінопропіл)сульфамоїл, N-(3-трет-бутоксикарбоніламінопропіл)сульфамоїл, N-(3-бензилоксикарбоніламінопропіл)сульфамоїл, N-[3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл]сульфамоїл, N-(3-морфолінпропіл)сульфамоїл, N-[3-(4-метилпіперазин-1 -іл)пропіл]сульфамоїл, N-(3-імідазол-1 -ілпропіл)сульфамоїл або N-(5-гідроксипентил)сульфамоїл. В іншому аспекті винаходу, ще більш переважно R4 означає N-метилсульфамоїл, N-(2метоксіетил)сульфамоїл, N-(2-метиламіноетил)сульфамоїл, N-(2-диметиламіноетил)сульфамоїл, N-(3-метоксипропіл)сульфамоїл, N-(3-диметиламінопротл)сульфамоїл або N-(3-ізопропіламінопропіл)сульфамоїл. Переважно, R4 означає метил, етил, метокси, метилтіо, ацетил, бензилокси, мезил, Ν,Νдіетиламіноетокси, 3 -N,N-диметиламіно-2-гідроксипропокси, фенокси, N-метилкарбамоїл, Ν,Ν-диметилкарбамоїл, N-(3-імідазол-1 -ілпропіл)карбамоїл, N-[3-(2-оксо-пішролідин-1 -іл)пропіл]карбамоїл, 3,5 -діоксапіперидин-1 -ілсульфоніл, N-циклопропілсульфамоїл, N-циклопропілметилсульфамоїл, аніліносульфоніл, N-піримідин-2-ілсульфамоїл, N-метилсульфамоїл, N-пропілсульфамоїл, N-(2-метоксіетил)сульфамоїл, N-(2-метиламіноетил)сульфамоїл, N-(2-ізопропіламіноетил)сульфамоїл, N-(2-диметиламіноетил)сульфамоїл, N-(2-діетиламіноетил)сульфамоїл, N-[2-(гідроксіетиламіно)етил]сульфамоїл, N-[2-(діетиламіноетил)етил]сульфамоїл, N-(піролідин-1 -ілетил)сульфамоїл, N-[2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил]сульфамоїл, N-(2-ninepnflHH-1 -ілетил)сульфамоїл, N-(2-ninepa3HH-1 -ілетил)сульфамоїл, N-(2-морфолінетил)сульфамоїл, N-(2-імідазол-4-ілетил)сульфамоїл, N-(3-гідроксипропіл)сульфамоїл, N-(2,3-Дигідроксипропіл)сульфамоїл, N-(3-метоксипропіл)сульфамоїл, N-(3-амінопропіл)сульфамоїл, N-(3-метиламінопропіл)сульфамоїл, N-(3-диметиламінопропіл)сульфамоїл, N-(3-діетиламінопропіл)сульфамоїл, N-(3-ізопропіламінопропіл)сульфамоїл, N-(3-трет-бутоксикарбоніламінопропіл)сульфамоїл, N-(3-бензилоксикарбоніламінопропіл)сульфамоїл, N-[3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл]сульфамоїл, N-(3-морфолінпропіл)сульфамоїл, N- [3 -(4-метилпіперазин-1 -іл)пропіл] сульфамоїл, N-(3-імідазол-1 -ілпропіл)сульфамоїл або N-(5-гідроксипентил)сульфамоїл; і q дорівнює 1. Переважно, q дорівнює 0-1. В одному аспекті винаходу q дорівнює 0. В іншому аспекті винаходу q дорівнює 1. У наступному аспекті винаходу, якщо цикл В являє собою феніл і q дорівнює 1, переважно R4 приєднаний у пара-положення по відношенню до -NH- фрагменту формули (І). Переважно, цикл В, (R3)p(R4)q і разом утворюють феніл, 2-фторфеніл, 3-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 3-бромфеніл, 3-метилфеніл, 4-метилфеніл, 3етилфеніл, 3-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 3-метилтіофеніл, 4-метилтіофеніл, 4-мезилфеніл, 3сульфамоїлфеніл, 4-сульфамоїлфеніл, 3-ацетилфеніл, 3,4-дихлорфеніл, З-хлор-4-фторфеніл, 2-хлор-4метилфеніл, 4-(3-]N,]N-диметиламіно-2-гідроксипропокси)феніл, 4-бензилоксифеніл, 4-аніліносульфонілфеніл, 4-(піримідин-2-ілсульфоніл)феніл, 4-феноксифеніл, 4-(2-N,N-діетиламіноетокси)феніл, 4-(3,5-діоксапіперидин1-ілсульфоніл)феніл або інданіл. В іншому аспекті винаходу, більш переважно цикл В, (R3)p(R4)q і разом утворюють феніл, 2-хлорфеніл, 2фторфеніл, 3-фторфеніл, 3-хлорфеніл, 3-бромфеніл, 3-метилфеніл, 3-метоксифеніл, 3-метилтіофеніл, 3ацетилфеніл, 3-етилфеніл, 3-сульфамоїлфеніл, 4-фторфеніл, 4-хлорфеніл, 4-метилфеніл, 4-метоксифеніл, 4сульфамоїлфеніл, З-метил-4-сульфамоїлфеніл, 4-(N-метилкарбамощ)феніл, 4-N,N,N-диметилкарбамоїл)феніл, 4-метилтіофеніл, 4-мезилфеніл, 4-(М-метилсульфамоїл)феніл, 4-(N-пропілсульфамоїл)феніл, 3-хлор-4-(N-пропілсульфамоїл)феніл, 4-(N,N-діетиламіноетокси)феніл, 4-бензилоксифеніл, 4-феноксифеніл, 4-(N-циклопропілсульфамоїл)феніл, 4-(N-циклопропілметилсульфамоїл)феніл, 4-(3,5-діоксапіперидин-1-ілсульфоніл)феніл, 4-аніліносульфонілфеніл, 4-(N-піримідин-2-ілсульфамоїл)феніл, 4-[N-(2-метоксіетил)сульфамоїті]феніл, 3-хлор-4-[N-(2-метоксіетил)сульфамоїл]феніл, 3-метил-4-N-(2-метоксіетил)сульфамоїл]феніл, 4-[N-(3-ді етил амінопропіл)сульфамоїл] феніл, 4-{N-[2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил]сульфамоїл]}феніл, 3-хлор-4-фторфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 2-хлор-4-метилфеніл, 4-(3-N,N-диметиламіно-2-гідроксипропокси)феніл, 4-[N-(3-гідроксипропіл)сульфамоїл]феніл, 4-{N-[3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл]сульфамоїл}феніл, 4- [N-(5 -гідроксипентил)сульфамоїл]феніл, 4-[N-(3-метоксипропіл)сульфамоїл]феніл, індан-5-іламіно, 4-[N-(3-ізопропіламінопропіл)сульфамоїл]феніл, 4-[N-(2-ізопропіламіноетил)сульфамоїл]феніл, 4-[N-(3-імідазол-1 -ілпропіл)сульфамоїл] феніл, 4-[N-(3-диметиламінопропіл)сульфамоїл]феніл 4-[N-(3-морфолінпропіл)сульфамоїл]феніл, 3-метил-4- [N-(3 -морфолінпропіл)сульфамоїл] феніл, 4-[N-(3-амінопропіл)сульфамоїл]феніл, 4-{N-[2-(гідроксіетиламіно)етил]сульфамоїл}феніл, 4-[N-(2-імідазол-4-ілетил)сульфамоїл]феніл, 4-|N-(3-метиламшопропіл)сульфамоїл]феніл, 4-[N-(2-шперазин-1 -ілетил)сульфамоїл] феніл, 4- [N- [3 -(4-метилпіперазин-1 -іл)пропіл] сульфамоїл] феніл, 4-[N-(2,3-дигідроксипропіл)сульфамоїл]феніл, 4-[N-(3-імідазол-1-ілпропіл)карбамоїл]феніл, 4-[N-[2-(діетиламіноетил)етил]сульфамоїл]феніл, 4-[N-[3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл]карбамоїл]феніл, 4-[N-(2-диметиламіноетил)сульфамоїл]феніл, 4-[N-(2-морфолінетил)сульфамоїл]феніл, 3-метил-4-[N-(2-морфолінетил)сульфамоїл]феніл, 4-[N-(піролідин-1 -ілетил)сульфамоїл] феніл, 4-[N-(2-метиламіноетил)сульфамоїл]феніл, 4-[N-(2-піперидин-1-ілетил)сульфамоїл]феніл, 4-[N-(2-діетиламіноетил)сульфамоїл]феніл, 4-[N-(3-трет-бутоксикарбоніламінопропіл)сульфамоїл]феніл, 4-[N-(3-бензилоксикарбоніламінопропіл)сульфамоїл]феніл або 4-[N-(3-діетиламінопропіл)сульфамоїл]феніл. В іншому аспекті винаходу, особливо переважно цикл В, (R3)p(R4)q і разом утворюють 4-сульфамоїлфеніл, 4-(N-метилсульфамоїл)феніл, 4-[N-(2-метоксіетил)сульфамоїл]феніл, 4-[N-(3-метоксипропіл)сульфамоїл]феніл, 4-[N-(3-ізопропіламінопропіл)сульфамоїл]феніл, 4-[N-(3-диметиламінопропіл)сульфамоїл]феніл, 4-[N-(2-диметиламіноетил)сульфамоїл]феніл або 4-[N-(2-метиламіноетил)сульфамоїл]феніл. Таким чином, в одному аспекті винаходу пропонується сполука формули (І), зображеної вище, де: Цикл А являє собою імідазо[1,2а]пірид-3-іл або піразол[2,3а]пірид-3-іл; R2 приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, сульфамоїлу, С1-3алкілу, С2-3алкенілу, С1-3алкокси, С1С1-3алканоїлокси, N-( С1-3алкіл)аміно, N,N-(С1-2алкіл)2аміно, С1-3алканоїламіно, N-( С13алканоїлу, N,N-(C1-2алкіл)2карбамоїлу, С1-3алкілS(О)а, де а дорівнює від 0 до 2, N-( С13алкіл)карбамоїлу, 3алкіл)сульфамоїлу та N,N-( С1-3алкіл)2сульфамоїлу; m дорівнює 0-2; при цьому значення R2 можуть бути однаковими або різними; n дорівнює 0; цикл В являє собою феніл або інданіл; R3 являє собою галоген або сульфамоїл; R4 означає групу А-Е-; де А необов'язково заміщений по атому вуглецю одним або декількома D та вибраний з С1-4алкілу, фенілу, гетероциклічної групи або феніл С1-4алкілу; Ε означає прямий зв'язок або -О-, -С(О)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)r-a6o -N(Ra)SO2-; де Ra означає водень, метил або етил, а г дорівнює 0-2; ρ дорівнює 0-2; при цьому значення R3 можуть бути однаковими або різними; D означає оксо, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, сульфамоїл, С1-3алкіл, С2-3алкеніл, С2-3алкініл, С1-3алкокси, С1-3алканоїл, N-( С1-3алкіл)аміно, N,N-(C1-2алкіл)2аміно, С1-3алканоїламіно, N-( С1-3алкіл)карбамоїл, N,N-(C1-2алкфл)2карбомоїл, С1-3алкілS(О)а, де а дорівнює від 0 до 2, N-( С1-3алкіл)сульфамоїл або N,N(vалкіл)2сульфамоїл; q дорівнює 0-1; при цьому значення R4 можуть бути однаковими або різними; або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, здатний зазнавати гідролізу in vivo. Таким чином, у наступному аспекті винаходу пропонується сполука формули (І), зображеної вище, де: Цикл А являє собою імідазо[1,2а]пірид-3-іл або піразол[2,3а]пірид-3-іл; R2 приєднаний до циклічного атома вуглецю і означає Сьзалкіл; m дорівнює 0-2; при цьому значення R2 можуть бути однаковими або різними; η дорівнює 0; Цикл В являє собою феніл або індан-5-іл; R3 означає фтор, хлор, бром або сульфамоїл; ρ дорівнює 0-2; при цьому значення R3 можуть бути однаковими або різними; R4 означає метил, етил, метокси, метилтіо, мезил, ацетил, 3-N,N-диметиламіно-2-гідроксипропокси, 2-N,Nдіетиламіноетокси, бензилокси, аніліносульфоніл, піримідин-2-іламіносульфоніл, фенокси, 3,5діоксапіперидин-1-ілсульфоніл. q дорівнює 0-1; при цьому значення R4 можуть бути однаковими або різними; або її фармацевтично прийнятна сіль, або складний ефір, здатний зазнавати гідролізу in vivo. Таким чином, у додатковому аспекті винаходу пропонується сполука формули (І), зображеної вище, де: Цикл А та (R2)m разом утворюють імідазо[1,2а]пірид-3-іл, піразол[2,3а]пірид-3-іл, 2метилімідазо[1,2а]пірид-3-іл, 2-метилпіразол[2,За] пірид-3-іл або 2,5- диметилімідазо[1,2а]пірид-3-іл; n дорівнює 0; Цикл В, (R3)p та (R4)q разом утворюють феніл, 2-фторфеніл, 3-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2-хлорфеніл, 3хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 3-бромфеніл, 3-метилфеніл, 4-метилфеніл, 3-етилфеніл, 3-метоксифеніл, 4метоксифеніл, 3-метилтіофеніл, 4-метилтіофеніл, 4-мезилфеніл, 3-сульфамоїлфеніл, 4-сульфамоїлфеніл, 3ацетилфеніл, 3,4-дихлорфеніл, З-хлор-4-фторфеніл, 2-хлор-4-метилфеніл, 4-(3-М,М-диметиламіно-2гідроксипропокси)феніл, 4-бензилоксифеніл, 4-аніліносульфонілфеніл, 4-(піримідин-2-ілсульфоніл)феніл, 4феноксифеніл,4-(2-М,]Ч-діетиламіноетокси)фешл, 4-(3,5-діоксапіперидин-1-ілсульфоніл)феніл або інданіл; або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, здатний зазнавати гідролізу in vivo. Таким чином, у наступному додатковому аспекті винаходу пропонується сполука формули (І), зображеної вище, де: Цикл А являє собою імідазо[1,2а]пірид-3-іл або піразол[2,3а]пірид-3-іл; R1 являє собою галоген або С1-3алкілS(О)а, де а дорівнює 0; де С1-3алкільна група може бути необов'язково заміщена по атому вуглецю одним або декількома J; де J означає гідрокси. η дорівнює 0-1; R2 приєднаний до циклічного атома вуглецю та вибраний з галогену, ціано, С1-6алкілу, С1-6алкокси, С16алкілS(О)а, де а дорівнює 0, фенілу, фенілтіо або (гетероциклічна група)тіо; де будь-який Сьбалкіл, феніл або гетероциклічна група можуть бути необов'язково заміщені по атому вуглецю одним або декількома G; де G вибраний з гідрокси та диметиламіне m дорівнює 0-2; при цьому значення R2 можуть бути однаковими або різними; Цикл В являє собою феніл або індан-5-іл; R3 означає фтор, хлор, бром або сульфамоїл; ρ дорівнює 0-1; R4 означає групу А-Е-; де А вибраний з С1-6алкілу, фенілу, гетероциклічної групи, C3-8циклоалкілу, феніл С1-6алкілу, (гетероциклічна група) С1-6алкілу або С3-8Циклоалкіл С1-6Циклоалкілу; причому С1-6алкіл, феніл, гетероциклічна група, С3 8Циклоалкіл, феніл С1-6алкіл, (гетероциклічна група) С1-6алкіл або С3-8Циклоалкіл С1-6Циклоалкіл можуть бути необов'язково заміщені по атому вуглецю одним або декількома D; і де, якщо згадана гетероциклічна група містить -ΝΗ- фрагмент, то азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з R; Ε означає прямий зв'язок або -О-, -С(О), -N(Ra)C(O)-, -S(O)r -або -N(Ra)SO2-; де Ra означає водень або Сібалкіл, а г дорівнює 0-2; D незалежно вибраний з гідрокси, аміно, С1-6алкокси, N-( С1-6алкіл)аміно, N,N-( С1-6алкіл)2аміно, С16алкоксикарбоніламіно або бензилоксикарбоніламіно; де будь-який С1-6алкіл може бути необов'язково заміщений по атому вуглецю одним або декількома К; К вибраний з гідрокси або діетиламіно; і R означає Смалкіл; а q дорівнює 0-1; або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, здатний зазнавати гідролізу in vivo. Таким чином, в іншому додатковому аспекті винаходу пропонується сполука формули (І), зображеної вище, де: Цикл А являє собою імідазо[1,2а]пірид-3-іл; n дорівнює 0; 5 Цикл В являє собою феніл; R3 означає сульфамоїл; ρ дорівнює 0-1; R4 означає N-метилсульфамоїл, К-(2-метоксіетил)сульфамоїл, N-(2-метиламіноетил)сульфамоїл, N-(2диметиламіноетил)сульфамоїл, N-(3-метоксіпропіл)сульфамоїл, N-(3-диметиламінопропіл)сульфамоїл або N(3-ізопропіламінопропіл)сульфамоїл; і q дорівнює 0-1; або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, здатний зазнавати гідролізу in vivo. В іншому аспекті винаходу до переважних сполук винаходу відноситься будь-яка сполука прикладів 1-38 або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, здатний зазнавати гідролізу in vivo. В іншому аспекті винаходу до переважних сполук винаходу відноситься будь-яка сполука прикладів 1-98 або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, здатний зазнавати гідролізу in vivo. У наступному аспекті винаходу до переважних сполук винаходу відносяться сполуки прикладів 7, 39, 40, 52, 53, 55, 65, 68 та 86 або їх фармацевтично прийнятні солі, або їх складні ефіри, здатні зазнавати гідролізу in vivo. Переважними аспектами винаходу є такі аспекти, які відносяться до сполуки формули (І) або до її фармацевтично прийнятної солі. В іншому аспекті даного винаходу пропонується спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, здатного зазнавати гідролізу in vivo, даний спосіб (де R1, R2, R3, R4, цикл А, цикл В, m, p, q та п, якщо не указано інше, є такими, як визначено у формулі (І)) включає: а) взаємодію піримідину формули (II): (II) де L є відхідною групою; з аміном формули (III): (III) b) взаємодію піримідину формули (IV) із сполукою формули (V): (IV) де один з Μ та Q є здатною до заміщення групою X, а інший є металевим реагентом Y;aбo с) взаємодію сполук формули (VI): (VI) із сполукою формули (VII): де R5 означає С1-6алкіл, a R6 означає водень або R1; і потім, при необхідності: і) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); іі) видалення всіх захисних груп; ііі) одержання фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, здатного зазнавати гідролізу in vivo. L являє собою відхідну групу, відповідними значеннями для L є, наприклад, галоген або сульфонілоксильна група, наприклад, хлор, бром, метансульфонілоксильна або' толуол-4-сульфонілоксильна група. Хорошою відхідною групою X є, наприклад, галоген або сульфонільна група, наприклад, бром, йод або трифторметилсульфонільна група. Відповідною металевою групою Υ є, наприклад, мідь, літій, борорганічний реагент, такий як -В(ОН)2, В(ОРr')2 або -B(Et)2, або оловоорганічна сполука, така як SnBu3, кремнійорганічна сполука, така як Si(Me)F2, цирконійорганічна сполука, така як ZrCb, алюмінійорганічна сполука, така як AlEt2, магнійорганічна сполуку, така як MgBr, цинкорганічна сполука, така як ZnCl, або ртутєорганічна сполука, така як HgBr. Конкретні умови реакції для вказаних вище взаємодій наведені нижче. а) Піримідини формули (II) та аміни формули (III) можуть взаємодіяти: і) у присутності відповідного розчинника, наприклад, кетона, такого як ацетон, або спирту, такого як етанол або бутанол, або ароматичного вуглеводню, такого як толуол, або N-метилпіролідину, необов'язково, у присутності відповідної кислоти, наприклад, неорганічної кислоти, такої як хлористоводнева або сірчана кислота, або органічної кислоти, такої як оцтова або мурашина кислота (або відповідна кислота Льюїса), і при температурі від 0°С до температури дефлегмації, переважно, при температурі дефлегмації; або іі) у стандартних умовах Бухвальда (Buchwald) (наприклад, див. J.Am.Chem.Soc, 118, 7215; J.Am. Chem.Soc, 119, 8451; J.Org.Chem, 62, 1568 та 6066), наприклад, у присутності ацетату паладію, у відповідному розчиннику, наприклад, в ароматичному розчиннику, такому як толуол, бензол або ксилол, з відповідною основою, наприклад, неорганічною основою, такою як карбонат цезію, або органічною основою, такою як трет-бутоксид калію, у присутності відповідного ліганду, такого як 2,2'-біс(дифенілфосфін)-1,1-бінафтил, і при температурі в інтервалі від 25 до 80°С. Піримідини формули (II) можуть бути одержані за схемою І де один з Μ та Q є відхідною групою X, як визначено вище, а інший являє собою металевий реагент Υ, як визначено вище. Умови перехресного сполучення добре відомі з рівня техніки. Відповідні умови включають, наприклад, умови, описані нижче у пункті b). Якщо цикл А являє собою імідазо[1,2а]пірид-3-іл, то сполуки формули (II) можуть бути також одержані за схемою II. К означає хорошу відхідну групу (наприклад Сьбалканоїлокси), R6 такий, як визначено вище, у дорівнює 07 4, R означає водень або R; Q означає хорошу відхідну групу (наприклад С1-6алкокси) та R5 є таким, як визначено вище. Якщо цикл А являє собою піразол[2,3а]пірид-3-іл, то сполуки формули (II) можуть бути також одержані за схемою III. де R5, R6 та R7 такі, як визначені вище. Сполуки формули (Ilf) або (Ilk) можуть бути далі модифіковані з одержанням сполук формули (IIn): Фахівцеві у даній області повинно бути зрозуміло, що сполуки формули (Пп) можуть бути додатково модифіковані за допомогою стандартних реакцій модифікації функціональних груп, відомих з рівня техніки, з одержанням сполук формули (II), де L являє собою іншу відхідну групу, наприклад хлор, бром, тозил та мезил. Сполуки формул (IIа), (IIb), (IIс), (lId), (Ilh), (IIi) та (III) являють собою комерційно доступні або відомі з літератури сполуки, або вони можуть бути одержані за допомогою стандартних способів, відомих з рівня техніки. b) Сполуки формули (IV) та сполуки формули (V) можуть взаємодіяти одна з одною у стандартних умовах перехресного сполучення. Прикладами таких умов є присутність каталізатора, наприклад, металевого каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), хлорид паладію(II), бромід паладію(II), хлорид нікелю(II), бромід нікелю(II) або хлориду біс(трифенілфосфін)нікелю(II), присутність відповідного інертного розчинника або розріджувача, наприклад тетрагідрофурану, 1,4-діоксану, 1,2-диметоксіетану, бензолу, толуолу, ксилолу, метанолу або етанолу. Реакцію переважно проводять у присутності відповідної основи, такої як, наприклад, карбонат натрію або карбонат калію, піридин, 4-диметиламінопіридин, триетиламін або морфолін, і звичайно при температурі, яка знаходиться в інтервалі, наприклад, від 10 до 250°С, переважно в інтервалі від 60 до 120°С. Сполуки формули (IV) можуть бути одержані за схемою V Сполуки формули (V) являють собою комерційно доступні або відомі з літератури сполуки, або вони можуть бути одержані за допомогою стандартних способів, відомих з рівня техніки. с) сполуки формули (VI) та сполуки формули (VII) взаємодіють одна з одною у відповідному розчиннику, такому як N-метилпіролідинон або бутанол при температурі, яка знаходиться в інтервалі 100-200°С, переваж но в інтервалі 150-170°С. Реакцію переважно проводять у присутності відповідної основи, такої як, наприклад, метоксид натрію або карбонат калію. Сполуки формул (VI) та (VII) являють собою комерційно доступні або відомі з літератури сполуки, або вони можуть бути одержані за допомогою стандартних способів, відомих з рівня техніки, або сполуки формули (VII) можуть бути одержані способом, подібним описаному вище для (Пі) та (Ilk). Потрібно розуміти, що деякі з різних циклічних замісників у сполуках даного винаходу можуть бути введені за допомогою стандартних реакцій ароматичного заміщення, або можуть бути утворені шляхом загальноприйнятих модифікацій функціональних груп, або до, або відразу після проведення згаданих вище способів, і, як такі, включені в аспект способу одержання відповідно до даного винаходу. Такі реакції та модифікації включають, наприклад, введення замісника за допомогою реакції ароматичного заміщення, відновлення замісників, алкілування замісників та окиснення замісників. Реагенти та умови реакцій для таких процедур добре відомі у хімії. Конкретні приклади реакцій ароматичного заміщення включають введення нітрогрупи з використанням концентрованої азотної кислоти, введення ацильної групи з використанням, наприклад, галогенангідриду кислоти та кислоти Льюїса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах Фріделя-Крафтса; введення алкільної групи з використанням алкілгалогеніду та кислоти Льюїса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах Фріделя-Крафтса; а також введення галогенної групи. Конкретні приклади модифікацій включають відновлення нітрогрупи до аміногрупи, наприклад шляхом каталітичного гідрування, з використанням нікелевого каталізатора або обробки залізом у присутності хлористоводневої кислоти при нагріванні; окиснення алкілтіо до алкілсульфінілу або алкілсульфонілу. Потрібно також розуміти, що у деяких згаданих тут реакціях може бути необхідно/бажано захищати у сполуках чутливі групи. Випадки, в яких захист є необхідним або бажаним, а також відповідні методи захисту відомі фахівцям у даній області. Традиційні захисні групи можуть використовуватися відповідно до стандартних практичних посібників (наприклад, див. T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Таким чином, якщо реагенти включають такі групи, як аміно, карбокси або гідрокси, захист такої групи у деяких зі згаданих реакцій може бути бажаним. Відповідною захисною групою для аміногрупи або алкіламіногрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така, як ацетил, алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикарбонільна, етоксикарбонільна або трет-бутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільна група, наприклад, бензилоксикарбонільна, або ароїльна група, наприклад, бензоїльна. Умови, в яких проводять видалення вищезгаданих захисних груп, необхідно варіювати в залежності від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або алкоксикарбонільна група, або ароїльна група може бути видалена, наприклад, шляхом гідролізу у присутності відповідної основи, такої як гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид літію або натрію. Альтернативно, ацильна група, така як трет-бутоксикарбонільна група, може бути видалена, наприклад, шляхом обробки відповідною кислотою, такою як хлористоводнева, сірчана або фосфорна кислота, або трифтороцтова кислота, і арилметоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбонільна група, може бути видалена, наприклад, шляхом гідрування над таким каталізатором, як паладій на вугіллі, або шляхом обробки кислотою Льюїса, наприклад, трис-трифторацетатом бору. Відповідною альтернативною захисною групою для первинної аміногрупи є, наприклад, фталоїльна група, яка може бути видалена шляхом обробки алкіламіном, наприклад диметиламінопропіламіном, або гідразином. Відповідною захисною групою для гідроксильної групи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетильна, ароїльна група, наприклад, бензоїльна, або арилметильна група, наприклад, бензильна. Умови, в яких проводять видалення вищезгаданих захисних груп, необхідно варіювати в залежності від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або ароїльна група може бути видалена, наприклад, шляхом гідролізу в присутності відповідної основи, такої як гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид літію або натрію. Альтернативно, арилметильна група, така як бензильна група, може бути видалена, наприклад, шляхом гідрування над таким каталізатором, як паладій на вугіллі. Відповідною захисною групою для карбоксильної групи є, наприклад, етерифікуюча група, наприклад, метильна або етильна група, яка може бути видалена, наприклад, шляхом гідролізу в присутності основи, такої як гідроксид натрію, або, наприклад, трет-бутильна група, яка може бути видалена,наприклад, шляхом обробки кислотою, наприклад органічною кислотою, такою як трифтороцтова кислота, або, наприклад, бензильна група, яка може бути видалена, наприклад, шляхом гідрування над таким каталізатором, як паладій на вугіллі. Захисні групи можуть бути видалені на будь-якій відповідній стадії синтезу за допомогою традиційних методів, добре відомих в області хімії. Як вказано раніше, сполуки, визначені у даному винаході, мають активність проти проліферації клітин, таку як протиракова активність, яка, як вважають, є наслідком CDK-інгібіторної активності сполуки. Дані властивості можуть бути оцінені, наприклад, за допомогою наведеної нижче процедури: Аналіз Абревіатури, які використовуються: HEPES означає N-[2-гідроксіетил]піперазин-N-[2-етансульфонову кислоту] DTT означає дитіотретіол PMSF означає фенілметилсульфонілфторид Сполуки тестують у кіназному аналізі in vitro у 96-ямковому форматі, використовуючи сцинтиляційний проксимальний аналіз (Scintillation Proximity Assay) (SPA одержують від Amersham) для вимірювання включення [γ-33-P]-аденозинтрифосфату у субстрат, що досліджується (GST-ретинобластомний білок; GST-Rb). У кожну ямку вміщують сполуку, що тестується (розбавлену у DMSO та воді до потрібних концентрацій) і у контрольну ямку вміщують або росковітин, як контроль інгібування, або DMSO, як позитивний контроль. Приблизно 0,2 мкл частково очищеного ферменту СDК2/циклін Ε (кількість, залежить від активності ферменту), розбавленого 25 мкл інкубаційного буфера, додають у кожну ямку, потім додають 20 мкл суміші GSTRb/ATP/АТР33 (яка містить 0,5 мкг GST-Rb та 0,2 мкМ АТР і 0,14 мкКі [у-33-Р]-аденозинтрифосфату в інкубаційному буфері), одержану суміш обережно струшують, після чого інгібують при кімнатній температурі протя гом 60 хвилин. У кожну ямку потім додають 150 мкл затримуючого розчину (який містить 0,8 мг/ямка гранул білка A-PVT SPA (Amersham)), 20 пМ/ямка кролячих IgG проти глутатіонтрансферази (одержаних від Molecular Probes), 61 мМ EDTA та 50 мМ HEPES рН 7,5, що містить 0,05% азиду натрію. Планшети закривають пристроєм для заклеювання планшетів Topseal-S, залишають на дві години, потім центрифугують при 2500 об/хв, 1124xg, протягом 5 хвилин. Планшети зчитують на Topcount протягом 30 секунд на ямку. Інкубаційний буфер, який використовується для розбавлення сумішей ферменту та субстрату, містить 50 мМ HEPES рН7,5, 10 мМ МgСl2, 1 мМ DTT, 100 мкМ ванадату натрію, 100 мкМ NaF, 10 мМ гліцерофосфату натрію, BSA (кінцева концентрація 1 мг/мл). Аналітичний субстрат У даному аналізі використовують тільки частину ретинобластомного білка (Science, 1987 Маг.13; 235(4794): 1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.), гібридизованого з GSTмаркером. Проводять PCR ретинобластомного гена, що кодує амінокислоти 379-928 (одержаного з ретинобластомної плазміди АТСС pLRbRNL), і послідовність клонують у гібридному векторі pGEX 2T (Smith D.B. and Johnson, K.S. Gene, 67, 31 (1988); який містить tac промотор для індукції експресії, внутрішній lac І4 ген для застосування у будь-якому хазяїні Е.соіі, і кодуючу ділянку для розщеплення тромбіном - одержаний від Pharmacia Biotech), який використовують для ампліфікації амінокислот 792-928. Дану послідовність знову клонують у векторі pGEX 2T. Одержану таким чином ретинобластомну послідовність 792-928 експресують у Е.соlі (клітини BL21 (DE3) pLysS), використовуючи стандартні методи індукції експресії, і очищають, як описано нижче. Пасту Е.соlі ресуспендують у 10 мл/г буфери NETN (50 мМ Tris рН 7,5, 120 мМ NaCl, 1 мМ EDTA, 0,5% об/об NP-40, 1 мМ PMSF, 1 мкг/мл лейпептину, 1 мкг/мл апротиніну та 1 мкг/мл пепстатину) і обробляють ультразвуком протягом 2x45 секунд на 100 мл гомогенату. Після центрифугування супернатант завантажують на колонку з 10 мл глутатіон-сефарози (Pharmacia Biotech, Herts, UK) і промивають буфером NETN. Після промивання кіназним буфером (50 мМ HEPES рН 7,5, 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 1 мМ PMSF, 1 мкг/мл лейпептину, 1 мкг/мл апротиніну та 1 мкг/мл пепстатину) білок елюють 50 мМ розчином відновленого глутатіону у кіназному буфері. Фракції, які містять GST-Rb(792-927), об'єднують та діалізують протягом ночі проти кіназного буфера. Кінцевий продукт аналізують методом SDS (додецилсульфат натрію)-РАОЕ (поліакриламідний гель), використовуючи 8-16% трис-гліцинові гелі (Novex, San Diego, USA). CDK2 та циклін Ε Відкриті рамки зчитування CDK2 та цикліну Ε виділяють методом PCR із зворотною транскриптазою, використовуючи клітини HeLa, а також мРНК активованих Т-клітин як матриці, і клонують в експресійному векторі комах pVL1393 (одержаному від Invitrogen, номер за каталогом 1995: V1392-20). Потім проводять подвійну експресію CDK2 та цикліну Ε [використовуючи стандартну методику со-інфікування вірусу Baculogold] у клітинній системі комах SF21 (клітини Spodoptera Frugiperda, одержані з тканини яєчника Fall Army Worm - комерційно доступні). Приклад одержання Цикліну E/CDK2 У наступному прикладі наведені деталі одержання цикліну E/CDK2 у клітинах SF21 (у ТС 100 + 10% FBS(TCS) + 0,2% Pluronic), які зазнавали подвійного інфікування з МОЇ (множинність зараження) 3 для кожного вірусу з цикліном Ε та CDK2. Клітини SF21, вирощені у середовищі у ролер-флаконі до концентрації 2,33x106 клітин/мл, використовують для інокуляції 10x500 мл ролер-флаконів при 0,2x10Е6 клітин/мл. Ролер-флакони інгібують на ролерній установці при 28°С. Через 3 дні (72 г) клітини лічать і середнє для 2 флаконів визначають як 1,86хЮЕ6 клітин/мл (99% життєздатних). Потім культури піддають повторному інфікуванню вірусами з МОI 3 для кожного вірусу. Віруси змішують разом перед додаванням до культур і культури повертають на ролерну установку при 28°С. Через 2 дні (48 г) після інфікування збирають 5 літрів культури. Загальний клітинний рахунок у момент збирання становить 1,58х10Е6 клітин/мл (99% життєздатних). Клітини центрифугують при 2500 об/хв, 30 хв, 4°С, у Heraeus Omnifuge 2,0 RS порціями об'ємом 250 ml. Супернатант відкидають. Часткове спільне очищення Cdk2 та цикліну Ε Клітини Sf21 ресуспендують у буфері для лізису (50 мМ Tris рН 8,2, 10 мМ MgCb, 1 мМ DTT, 10 мМ гліцерофосфату, 1,1 мМ ортованадату натрію, 0,1 мМ NaF, 1 мМ PMSF, 1 мкг/мл лейпептину та 1 мкг/мл апротиніну) і гомогенізують протягом 2 хвилин у гомогенізаторі Dounce об'ємом 10 мл. Після центрифугування супернатант завантажують на аніонообмінну колонку Poros HQ/M 1,4/100 (ΡΕ Biosystems, Hertford, UK). Cdk2 та циклін Е спільно елюється на початку градієнта 0-1Μ NaCl (градієнт здійснюють у буфері для лізису, який не містить інгібіторів протеаз) протягом 20 об'ємів колонки. Спільне елюювання контролюють за допомогою вестерн-блотінгу, використовуючи антитіла проти Cdk2 та проти цикліну Ε (Santa Cruz Biotechnology, California, US). Аналогічно можна провести аналіз інгібування CDK4 та CDK6. CDK2 (EMBL № за каталогом Х62071) може використовуватися разом з цикліном А або цикліном Ε (див. EMBL № за каталогом М73812), детальніше такі аналізи описані у міжнародній публікації РСТ № WO 99/21845, розділи якої, ті, що відносяться до розділів біохімічних та біологічних аналізів, включені у даний документ як посилання. Хоча фармакологічні властивості сполук формули (І) варіюються у залежності від структурних змін, в основному активність сполук формули (І) може виявлятися при концентраціях ІС50 або дозах в інтервалі від 250 мкМ до 1 нМ. При тестуванні в описаному вище аналізі СDК2-інгібіторної активності in vitro було виявлено, що для сполуки прикладу 11 ІС50=0,19 мкМ, а для сполуки прикладу 12 ІС50=0.17мкМ. Активність сполук даного винаходу in vivo може бути оцінена за допомогою стандартних методів, напри клад шляхом вимірювання інгібування клітинного росту та оцінки цитотоксичності. Інгібування клітинного росту може бути виміряне шляхом фарбування клітин Сульфородаміном С (SRB), флуоресцентним барвником, який забарвлює білки і, отже, дозволяє оцінити кількість білка (тобто клітин) у ямці (див. Boyd, M.R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen, Prin.Prac.Oncol., 10:112). Таким чином, далі наводяться деталі вимірювання інгібування клітинного росту. Клітини розташовують у відповідному середовищі об'ємом 100 мл у 99-ямкові планшети; для MCF-7, SKUT-1B та SK-UT-1 як середовище використовують модифіковану за Дульбекко середовище Ігла. Клітини залишають прикріплятися протягом ночі, потім додають інгібіторні сполуки у різних концентраціях з максимальною концентрацією DMSO 1% (об/об). Аналізуючи контрольний планшет, одержують значення для клітин перед одержанням дози інгібіторної сполуки. Клітини інгібують при 37°С (5% СО2) протягом 3 днів. По закінченні трьох днів до планшетів додають ТС А до кінцевої концентрації 16% (об/об). Потім планшети інгібують при 4°С протягом 1 години, супернатант видаляють і планшети промивають водопровідною водою. Після просушування додають 100 мл барвника SRB (0,4% SRB у 1% оцтовій кислоті) на ЗО хвилин при 37°С. Надлишок SRB видаляють і планшети промивають 1% оцтовою кислотою. Пов'язаний з білком SRB солюбілізують у 10 мМ Tris pH 7,5 і струшують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Значення оптичної щільності зчитують при 540 нм і концентрацію інгібітора, яка викликає 50% інгібування росту, визначають з напівлогарифмічної залежності поглинання від концентрації інгібітора. Концентрація сполуки, яка зменшує оптичну щільність нижче значення, одержаного для клітин, розташованих у планшеті на початку експерименту, дає значення токсичності. Звичайно значення ІС50 для сполук даного винаходу при тестуванні у SRB аналізі знаходяться в інтервалі від 1 мМ до 1 нМ. У відповідності до наступного аспекту даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, яка включає піримідинове похідне формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль, або складний ефір, здатний до гідролізу in vivo, як указано вище, у поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. У відповідності до наступного аспекту даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, яка включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, або складний ефір, здатний до гідролізу in vivo, як указано вище, у поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Композиція може бути представлена у формі, відповідній для перорального введення, наприклад, у вигляді таблетки або капсули, для парентеральної ін'єкції (включаючи внутрішньовенну, підшкірну внутрішньом'язову, внутрішньосудинну, або вливання) у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсій, для місцевого введення у вигляді мазі або крему, або для ректального введення у вигляді свічки. В основному, вищезазначені композиції можуть бути одержані традиційним способом, з використанням традиційних ексципієнтів. Сполуку формули (І) звичайно вводять теплокровній тварині в одиничній дозі, яка знаходиться в інтервалі 5-5000 мг на квадратний метр площі тіла тварини, тобто приблизно 0,1-100 мг/кг, дана доза звичайно є терапевтично ефективної. Разова лікарська форма, така як таблетка або капсула, звичайно містить, наприклад, 1250 мг активного інгредієнта. Переважно використовують денну дозу, яка знаходиться в інтервалі 1-50 мг/кг. Однак денну дозу необхідно варіювати у залежності від хазяїна, який підлягає лікуванню, конкретного способу введення, а також тяжкості захворювання, що підлягає лікуванню. Відповідно, оптимальний дозувальний режим може бути встановлений лікарем, що лікує конкретного пацієнта. У відповідності до наступного аспекту даного винаходу пропонується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або складний ефір, здатний до гідролізу in vivo, як указано вище, для застосування у терапевтичному способі лікування організму, людини або тварини. Автори даного винаходу виявили, що сполуки, визначені у даному винаході, або їх фармацевтично прийнятні солі, або складні ефіри, здатні до гідролізу in vivo, є ефективними інгібіторами клітинного циклу (антипроліфераційними агентами), вважають, що дана властивість є наслідком їх інгібіторної активності по відношенню до CDK. Відповідно чекають, що сполуки відповідно до винаходу можуть бути корисними при лікуванні захворювань або медичних станів, опосередованих тільки або частково ферментами CDK, тобто дані сполуки можуть використовуватися для досягнення інгібіторного ефекту по відношенню до CDK у теплокровних тварин, потребуючих такого лікування. Таким чином, сполуки відповідно до винаходу забезпечують спосіб лікування проліферації злоякісних клітин, що характеризується інгібуванням ферментів CDK, тобто дані сполуки можуть використовуватися для продукування антипроліферативного ефекту, опосередованого тільки, або частково інгібуванням CDKs. Вважають, що така сполука відповідно до винаходу має широкий діапазон протиракових властивостей, оскільки CDKs беруть участь у багатьох поширених ракових захворюваннях людини, таких як лейкемія, а також рак грудей, легень, ободової кишки, прямої кишки, шлунку, простати, сечового міхура, підшлункової залози та яєчників. Таким чином, вважають, що сполука відповідно до винаходу має протиракову активність по відношенню до даних ракових захворювань. Крім того, вважають, що сполука відповідно до винаходу може мати активність проти ряду лейкемії, лімфоїдних злоякісних захворювань та твердих пухлин, таких як карциноми та саркоми, у таких тканинах, як печінка, нирки, простата та підшлункова залоза. Вважають, що такі сполуки відповідно до винаходу істотно вповільнюють зростання первинних та рецидивних твердих пухлин, наприклад, ободової кишки, грудей, простати, легень та шкіри. Більш конкретно, вважають, що такі сполуки відповідно до винаходу або їх фармацевтично прийнятні солі, або складні ефіри, здатні до гідролізу in vivo, інгібують зростання таких первинних та рецидивних твердих пухлин, які пов'язані з CDKs, особливо тих пухлин, зростання та поширення яких значною мірою залежать від CDKs, включаючи, наприклад, деякі пухлини ободової кишки, грудей, простати, легень, вульви та шкіри. Далі вважають, що сполука відповідно до даного винаходу може мати активність проти інших проліфераційних захворювань у широкому діапазоні інших хворобливих станів, що включають лейкемію, фібропроліферативні та диференційні порушення, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркому Капоши, гемангіому, гострі та хронічні нефропатії, атерому, атеросклероз, артеріальний повторний стеноз, аутоімунні захворювання, гостре та хронічне запалення, кісткові хвороби та очні хвороби з проліферацією судин сітківки. Таким чином, відповідно до даного аспекту винаходу пропонується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або складний ефір, здатний до гідролізу in vivo, як визначено вище, для застосування як лікарського препарату; а також застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або складного ефіру, здатного до гідролізу in vivo, як визначено вище, у промисловому одержанні лікарського препарату, призначеного для застосування при одержанні інгібіторного ефекту по відношенню до клітинного циклу (антипроліферативного ефекту) у теплокровної тварини, такої, як людина. Особливо, інгібіторний ефект досягається шляхом запобігання входу у S-фазу або розвитку S-фази, у результаті інгібування CDK2, CDK4 і/або CDK6, особливо, CDK2. У відповідності до наступного аспекту даного винаходу пропонується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або складного ефіру, здатного до гідролізу in vivo, як визначено вище, у промисловому одержанні лікарського препарату, призначеного для застосування при лікуванні ракових захворювань (твердих пухлин та лейкемії), фібропроліферативних та диференційних порушень, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострих та хронічних нефропатій, атероми, атеросклерозу, артеріального повторного стенозу, аутоімунних захворювань, гострого та хронічного запалення, кісткових хвороб та очних хвороб з проліферацією судин сітківки. У відповідності до наступного аспекту винаходу, пропонується спосіб одержання інгібіторного ефекту по відношенню до клітинного циклу (антипроліферативного ефекту) у теплокровної тварини, такої, як людина, яка потребує такого лікування, який включає введення згаданій тварині ефективної кількості сполуки, як визначена безпосередньо перед даним абзацом. Особливо, інгібіторний ефект досягається шляхом запобігання входу у S-фазу або розвитку S-фази, у результаті інгібування CDK2, CDK4 і/або CDK6, особливо, CDK2. Як указано вище, розмір дози, необхідної для лікування або профілактики конкретного клітиннопроліферативного захворювання, необхідно варіювати в залежності від хазяїна, що підлягає лікуванню, способу введення та тяжкості захворювання, що підлягає лікуванню. Передбачена разова доза знаходиться в інтервалі, наприклад, 1-100 мг/кг, переважно 1-50 мг/кг. CDK-інгібіторна активність, визначена вище, може застосовуватися як самостійна терапія, або може включати, крім сполуки даного винаходу, одну або декілька інших речовин і/або лікувань. Таке об'єднане лікування може бути досягнуте шляхом одночасного, послідовного або роздільного введення індивідуальних компонентів лікування. В області медичної онкології звичайною практикою є застосування поєднання різних форм лікування для кожного пацієнта з раковим захворюванням. У медичній онкології іншим(и) компонентом(компонентами) такого об'єднаного лікування, на додаток до лікування інгібіторами клітинного циклу, визначеними вище, можуть бути: хірургія, радіотерапія або хіміотерапія. Така хіміотерапія може охоплювати три основні категорії терапевтичних агентів: (і) інші агенти, інгібуючі клітинний цикл, механізми дії яких співпадають з механізмами, визначеними вище, або відрізняються від них; (іі) цитостатичні агенти, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен), прогестогени (наприклад, ацетат мегестролу), інгібітори ароматаз (наприклад, анастрозол, летразол, воразол, екземестан), антипрогестогени, антиандрогени (наприклад, флютамид, нілютамід, бікалютамід, ацетат ципротерону), агоністи та антагоністи LHRH (наприклад, ацетат госереліну, люпролід), інгібітори тестостерон-5а-дигідроредуктази (наприклад, фінастерид), антиінвазійні агенти (наприклад, інгібітори металопротеїназ, такі як маримастат, та інгібітори функції рецептора урокіназного активатора штазміногена) та інгібітори функції факторів росту (такі фактори росту включають, наприклад, тромбоцитарний фактор росту та гепатоцитарний фактор росту, а такі інгібітори включають антитіла проти фактора росту, антитіла проти рецептора фактора росту, інгібітори тирозинкінази та інгібітори серин/треонінкінази); і (ііі) антипроліферативні/антинеопластичні лікарські препарати та їх поєднання, що застосовуються у медичній онкології, такі як антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як метотрексат, фторпіримідини, такі як 5-фторурацил, пурин та аналоги аденозину, арабінозид цитозину); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин та ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин, мітраміцин); похідні платини (наприклад, цисплатин, карбоплатин); алкілуючі агенти (наприклад, азотистий іприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, циклофосфамід, іфосфамід, нітрозасечовини, тіотепа); антимітотичні агенти (наприклад, алкалоїди vinca, такі як вінкристин, та таксоїди, такі як таксол, таксотер); інгібітори толоізомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі як етопозид та теніпозид, амсакрин, топотекан). Відповідно до даного аспекту винаходу пропонується фармацевтичний продукт, який включає сполуку формули (І), як визначено вище, і додаткову протипухлинну речовину, як визначено вище, для консолідованого лікування ракового захворювання. Крім застосування у терапевтичній медицині, сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть також використовуватися як фармакологічні інструменти у розробці та стандартизації аналітичних систем in vitro та in vivo для оцінки ефектів інгібіторів активності клітинного циклу у лабораторних тварин, таких як кішки, собаки, кролі, мавпи, пацюки та миші, як частина дослідження нових терапевтичних агентів. До інших, описаних вище фармацевтичних композицій, процесів, способів застосування та промислового виробництва лікарських препаратів також застосовні альтернативні та переважні втілення сполук даного винаходу, описані у даному документі. Приклади Далі даний винахід ілюструється за допомогою нижченаведених не обмежуючих прикладів, в яких, якщо не вказано інше: (і) температури наведені у градусах Цельсія (°С); операції проводять при кімнатній температурі або температурі навколишнього середовища, тобто при температурі в інтервалі 18-25°С; (іі) органічні розчини сушать над безводним сульфатом магнію; упарювання розчинника здійснюють за допомогою роторного випарника при зниженому тиску (600-4000 Па; 4,5-30 мм рт.ст.) і температурі бані не вище 60°С; (ііі) хроматографія означає флеш-хроматографію на силікагелі; тонкошарову хроматографію (ТСХ) прово дять на пластинах з силікагелем; якщо згадується колонка з оксидом кремнію Bond Elut, то мають на увазі колонку, яка містить 10 г або 20 г частинок оксиду кремнію розміром 40 мікрон, причому оксид кремнію міститься в одноразовому шприці об'ємом 60 мл та підтримується пористим диском, шприц одержують від Varian, Harbor City, California, USA під назвою "Mega Bond Elut SI", "Mega Bond Elut" є торговою маркою; (iv) в основному протікання реакцій відстежують за допомогою ТСХ, а час реакцій наводять тільки для ілюстрації; (ν) кінцеві продукти мають задовільні спектри протонного ядерного магнітного резонансу (ЯМР) і/або масспектральні дані; (vi) виходи наведені тільки для ілюстрації і не є в точності такими, які можуть бути одержані внаслідок ретельно проведеного процесу; одержання повторюють, якщо потрібна більша кількість речовини; (vii) якщо присутні дані ЯМР, вони наводяться у вигляді значень дельта для основних характеристичних протонів, у мільйонних частках (м.ч.) по відношенню до внутрішнього стандарту тетраметилсилану (TMS), значення визначають при 300 МГц, використовуючи пердейтерій-диметилсульфоксид (DMSO-d6) як розчинник, якщо не указано інше; (viii) хімічні символи мають звичайні значення; використовуються одиниці та символи системи СВ; (іх) співвідношення розчинників приводяться як об'єм :об'єм (об/об); і (х) мас-спектри знімають при енергії електронів, яка дорівнює 70 електрон-вольт, у режимі хімічної іонізації (СІ), використовуючи систему прямого введення; де указано, іонізацію спричиняють електронним ударом (ЕІ), бомбардуванням швидкими атомами (FAB) або електророзпиленням (ESP); наводяться значення m/z; звичайно, наводяться тільки іони, які визначають вихідну масу; (хі) якщо не обумовлено інше, сполуки, які містять асиметрично заміщений атом вуглецю і/або сірки, не розділяють; (хіі) якщо синтез описують як аналогічний описаному у попередньому прикладі, кількості, що використовуються, є у мілімолярному відношенні еквівалентними кількостям, наведеним у попередньому прикладі; (xvi) використовуються наступні скорочення: NMP 1-метил-2-піролідинон; DMF Ν,Ν-диметилформамід; DMFDMA Ν,Ν-диметилформамідциметилацетил; DMSO диметилсульфоксид; THF тетрагідрофуран; та Ε А елементний аналіз. ПРИКЛАД 1. 2-(3-Хлоранілін)-4-(2-метилімідазо[1,2а]пірид-3-іл)шримідин Гідрид натрію (236 мг, 60% суспензії у мінеральному маслі, 5,9 ммоль) додають до розчину 3-хлораніліну (496 мл, 4,7 ммоль) у ΝΜΡ (10 мл) в атмосфері азоту. Суміш перемішують протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища і додають розчин 4-(2-метилімідазо[1,2а]пірид-3-іл)-2-метилтіопіримідину (спосіб 1) (600 мг, 2,3 ммоль) у ΝΜΡ (2 мл). Суміш нагрівають при 150°С протягом 3 годин. Реакційну суміш залишають охолоджуватися, розбавляють водою та екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать і леткі речовини видаляють упарюванням. Залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/гексан (1:1), збільшуючи полярність до етилацетат/метанол (97:3). Очищений продукт розтирають з ефіром та гексаном, відділяють фільтрацією і сушать, одержуючи вказану у заголовку сполуку (159 мг, 21%). ЯМР: 2,62(с, ЗН), 6,98-7,04(м, 2Н), 7,12(д, 1Н), 7,25 (дд, 1H), 7,42(дд, 1H), 7,59-7,64(м, 2Н), 8,02(с, 1H), 8,55(д, 1Н), 9,72(д, 1H), 9,84(с, 1Н). ПРИКЛАДИ 2-12 Дотримуючись способу прикладу 1 і використовуючи відповідні вихідні речовини, одержують наступні сполуки. 1 Замість гідриду натрію використовують біс(триметилсиліл)амід натрію (ЇМ розчин у THF). Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю дихлорметан/метанол (від 100:0 до 80:20), розтирають з ефіром та гексаном та відділяють фільтрацією. ПРИКЛАД 13.2-[4-(3-Диметиламіно-2-гідроксипропокси)анілін]-4-(імідазо[1,2а]пірид-3-іл)піримідин Суміш 4-(3-диметиламіно-2-гідроксипропокси)аніліну (497 мг, 1,76 ммоль) (спосіб 11) та ціанаміду (185 мг, 2 4,4 ммоль) у NMP (1 мл) нагрівають при 160°С протягом 30 хвилин. Потім додають суміш 3-(3диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)імідазо[1,2а]піридин (спосіб 5) (400 мг, 1,76 ммоль) та метоксиду натрію (183 мг, 3,5 ммоль) у 1-бутанолі (10 мл) і одержану суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 3 годин. Суміш залишають охолоджуватися і залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/метанол (97:3, збільшуючи полярність до 90:10), одержуючи вказану у заголовку сполуку (30 мг, 4%). ЯМР: 2,35(с, 6Н), 2,40-2,63(м, 2Н), 3,82-4,02(м, ЗН), 6,90 (д, 2Н), 7,06(дд, 1H), 7,30(д, 1Н), 7,50(дд, 1H), 7,59(с, 2Н), 7,74 (д, 1Н), 8,38(д, 1Н), 8,58(с, 1H), 9,42(с, 1Н). m/z: 405 [МН]+. ПРИКЛАДИ 14-15 Дотримуючись способу прикладу 13 та використовуючи відповідні вихідні речовини, одержують наступні сполуки. 1 Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю дихлорметан/гексан (1:1), збільшуючи полярність до дихлорметан/метанол/триетиламін (96:4:0,5). 2 Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю дихлорметан/метанол/триетиламін (96:4:0,5), та перекристалізують з суміші ацетонітрил/метанол. ПРИКЛАДИ 16-36 Наступні приклади сполук одержують, очищають та характеризують за допомогою нижченаведеного загального способу: Біс(триметилсиліл)амід натрію (2,05 мл ЇМ розчини у THF, 2,05 ммоль) додають до розчину аніліну (1,65 ммоль) у NMP (1,5 мл) в атмосфері азоту. Суміш перемішують протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища і додають розчин 4-(імідазо[1,2а]пірид-3-іл)-2-метилтіопіримідину (спосіб 4) (200 мг, 0,83 ммоль) у NMP (1 мл). Реакційну суміш нагрівають при 150°С протягом 2,5 годин. Розчинник і леткі речовини видаляють упарюванням і залишок очищають хроматографією, елюючи етилацетатом, потім сумішшю етилацетат/метанол (97:3) і у кінці сумішшю етилацетат/метанол (97:3). Продукти реакції характеризують методом ВЕРХ на колонці 4,6 мм χ 10 см Hichrom RPB 100A, елюючи сумішшю вода/ацетонітрил/мурашина кислота (95:5:0,1 протягом 1,5 хвилин, потім в умовах 10-хвилинного градієнта доводять до 5:95:0,1) з швидкістю потоку 1,0 мл/хвилину, детектують при 254 нм (ширина смуги 10 нм). ПРИКЛАД 37. 2-(3-Хлоранілін)-4-(2,5-диметилімідазо-[1,2а]пірид-3-іл)піримідин 2-Метилтіо-4-(2,5-диметилімідазо[1,2а]пірид-3-іл)піримідин (спосіб 14) (200 мг, 0,74 ммоль) додають до розчину 3-хлораніліну (0,16 мл, 1,48 ммоль) та гідриду натрію (60 мг, 1,48 ммоль) у NMP (1 мл) в атмосфері азоту. Суміш нагрівають при 150°С протягом 4 годин і потім залишають охолоджуватися. Неочищену реакційну суміш завантажують на колонку Bond Elut, елюють дихлорметаном для видалення NMP і потім сумішшю дихлорметан/метанол/метиламін (75:20:5) елюють продукт. Продукт додатково очищають хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/гексан (8:2) і потім етилацетатом, одержуючи вказану у заголовку сполуку (22 мг, 9%). ЯМР: 2,27 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН), 7,01(д, 1Н), 7,12(д, 1Н), 7,30(м, 2Н), 7,56(д, 1H), 7,62(д, 1H), 8,57(д, 1H), 9,41(с, 1Н), 9,83(с, 1Н); m/z: 350 [МН]+. ПРИКЛАД 38 Дотримуючись способу прикладу 37 та використовуючи відповідні вихідні речовини, одержують наступні сполуки. ПРИКЛАД 39. 2-[4-^метилсульфамоїл)анілін]-4-(імідазо-[1,2а]пірид-3-іл)піримідин Толуол (4 мл) додають до суміші трис(дибензиденацетон)дипаладію(0) (24 мг, 0,026 ммоль), 2,2'біс(дифенілфосфін)-1,Г-бінафтилу (21 мг, 0,034 ммоль), 2-хлор-4-(імідазо-[1,2а]пірид-3-іл)піримідину (спосіб 20; 150 мг, 0,652 ммоль) та 4-(N-метилсульфамоїл)аніліну (спосіб 23; 135 мг, 0,725 ммоль) в атмосфері азоту. Колбу вакуумують та заповнюють азотом, додають трет-бутоксид натрію (140 мг, 1,46 ммоль) і колбу знову вакуумують та заповнюють азотом. Суміш нагрівають при 100°С протягом З годин і потім залишають охолоджуватися. Суміш розбавляють етилацетатом та промивають водою. Органічну фазу відділяють, сушать та леткі речовини видаляють упарюванням. Залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/метанол (100:0, із збільшенням полярності до 97:3), одержуючи 15 мг вказаної у заголовку сполуки, (60%). ЯМР: 2,42(д, ЗН), 7,25-7,10(м, 2Н), 7,62-7,45(м, 2Н), 7,79-7,70(м, 3Н), 7,98(д, 2Н), 8,50(д, 1Н), 8,62(с, 1H); m/z: 381 [МН]+. ПРИКЛАДИ 40-44 Дотримуючись способу прикладу 39 та використовуючи відповідні вихідні речовини, одержують наступні сполуки. 1 Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (70:30) із збільшенням полярності до (0:100). 2 Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (50:50) із збільшенням полярності до етилацетат/метанол (95:5). 3 Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (80:20) із збільшенням полярності до етилацетат/метанол (90:10). ПРИКЛАД 45. 2-{4-N-(3-Гідроксипропіл)сульфамоїл]анілін}-4-(імідазо[1,2а]пірид-3-іл)піримідин 2-Анілін-4-(імідазо[1,2а]пірид-3-іл)піримідин (приклад 16; 100 мг, 0,347 ммоль) розчиняють у тіонілхлориді (4 мл) і суміш охолоджують до 5°С. Додають хлорсульфонову кислоту (0,06 мл, 0,90 ммоль) і суміш перемішують при 5°С протягом 30 хвилин, потім залишають нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішують протягом 60 хвилин. Потім суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 90 хвилин. Леткі речовини видаляють упарюванням і залишок піддають азеотропній перегонці з толуолом. До залишку додають 3-амінопропанол (3 мл) і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ЗО хвилин. Суміш очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (50:50) із збільшенням полярності до етилацетат/метанол (85:15). 60мг (41%). ЯМР: 1,45-1,56(м, 2Н), 2,79(кв, 2Н), 3,35(кв, 2Н), 4,39(т, 1H), 7,15(дд, 1H), 7,31(т, 1Н), 7,45-7,54(м, 2Н), 7,70-7,79(м, 3Н), 7,95(д, 2Н), 8,50(д, 1H), 8,62(с, 1Н); m/z: 423 [ΝΗ]ПРИКЛАДИ 46-50 Дотримуючись способу прикладу 45 та використовуючи відповідні вихідні речовини, одержують наступні сполуки. 1 Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (70:30) із збільшенням полярності до (0:100). 2 Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (50:50) із збільшенням полярності до етилацетат/метанол (95:5). 3 Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (80:20) із збільшенням полярності до етилацетат/метанол (90:10). ПРИКЛАД 51. 2-(4-{N[3-(2-Оксопіролідин-1-іл)пропіл]-сульфамоїл}анілін)-4-(імідазо[1,2а]пірид-3іл)піримідин 2-Анілін-4-(імідазо[1,2а]пірид-3-іл)піримідин (приклад 16; 100 мг, 0,347 ммоль) розчиняють у тіонілхлориді (3 мл) та суміш охолоджують до 5°С. Додають хлорсульфонову кислоту (0,06 мл, 0,90 ммоль) і суміш перемішують 30 хвилин при 5°С, залишають нагріватися до температури навколишнього середовища та перемішують 60 хвилин. Потім суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 90 хвилин. Леткі речовини видаляють упарюванням і залишок піддають азеотропній перегонці з толуолом. До залишку додають піридин (3 мл) та 3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіламін (3 мл), суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом однієї години. Суміш очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (50:50) із збільшенням полярності до етилацетат/метанол (80:20); 60 мг (36%). ЯМР: 1,51-1,60(м, 2Н), 1,80-1,90(м, 2Н), 2,13(т, 2Н), 2,70(т, 2Н), 3,10(т, 2Н), 3,20(т, 2Н), 7,16(дд, 1H), 7,48-7,55(м, 2Н), 7,70-7,80(м, ЗН), 7,95(д, 2Н), 8,50(д, 1H), 8,62 (с, 1H); m/z: 492 [МН]+. ПРИКЛАДИ 52-70 Дотримуючись способу прикладу 45 та використовуючи відповідні вихідні речовини, одержують наступні сполуки. 1 Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/метанол (100:0) із збільшенням полярності до (70:30). 2 Продукт виділяють без хроматографії, шляхом розтирання з реакційної суміші з дихлорметаном та метанолом. ПРИКЛАД 71. 2-{4-N-(3-Імідазол-1-ілпропіл)карбамоїл]-аніліно}-4-(імідазо[1,2а]пірид-3-іл)піримідин До суміші 2-аміно-4-(імідазо[1,2а]пірид-3-іл)піримідину (спосіб 22; 200 мг, 0,95 ммоль), 1-[3-(4бромбензошаміно)-пропіл]імідазолу (спосіб 27; 350 мг, 1,14 ммоль), трис(дибензиденацетон)дипаладію(0) (43 мг, 0,047 ммоль) та 2,2'-біс(дифенілфосфін)-1, Г-бінафтилу (28 мг, 0,046 ммоль) додають толуол (10 мл) в атмосфері азоту. Додають трет-бутоксид натрію (218 мг, 0,0023 ммоль), реакційну суміш ретельно продувають азотом і потім нагрівають при 100°С протягом 24 годин. Леткі речовини видаляють упарюванням і залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (50:50) із збільшенням полярності до етилацетат/метанол (95:5), одержуючи вказану у заголовку сполуку, 99мг (24%). ЯМР: 1,90-2,00(м, 2Н), 3,22(кв, 2Н), 4,02(т, 2Н), 6,86(с, 1H), 7,16(дд, 1Н), 7,21(с, 1Н), 7,42-7,55(м, 2Н), 6,80(с, ЗН), 7,78(д, 1Н), 7,83(д, 4Н), 8,38(т, 1H), 8,48(д, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 9,92(с, 1Н); m/z: 439 [МН]+. ПРИКЛАДИ 72-74 Дотримуючись способу прикладу 71 та використовуючи відповідні вихідні речовини, одержують наступні сполуки. 1 Реакційну суміш нагрівають при 100°С протягом 48 годин та очищають хроматографією, елюючи суміш шю дихлорметан/метанол (90:10). 2 Вихідною речовиною є 2,4-дихлор-1-(2-метоксіетилсульфамоїл)бензол (спосіб 29) 3 Вихідною речовиною є 2,4-дихлор-1-(1-пропілсульфамоїл)бензол (спосіб 30) ПРИКЛАД 75.2-(3-Метил-4сульфамоїланілін)-4-(імідазо[1,2а]пірид-3-іл) піримідин 2-(3-Метиланілін)-4-(імідазо[1,2а]пірид-3-іл)піримідин (приклад 35; 80 мг, 0,266 ммоль) обробляють, як описано у прикладі 45, але використовують 2М етанольний розчин аміаку, одержуючи вказану у заголовку сполуку (6 мг, 17%). ЯМР: 2,60(с, ЗН), 6,95-7,20(м, 4Н), 7,46-7,50(м, 2Н), 7,70-7,80(м, 4Н), 8,50(д, 1Н), 8,62(с, 1Н), 9,87(с, 1H); m/z: 381 [МН]+. ПРИКЛАДИ 76-78 Дотримуючись способу прикладу 75 та використовуючи відповідні вихідні речовини, одержують наступні сполуки. Приклад 79. 5-Бром-2-(4-сульфамоїланілін)-4-(імідазо-[1,2а] пірид-3-іл)піримідин 2-Анілін-5-бром-4-(імідазо[1,2а]пірид-3-іл)піримідин (приклад 97; 73 мг, 0,2 ммоль) обробляють, як описано у прикладі 45, але використовують 2М етанольний розчин аміаку, одержуючи вказану у заголовку сполуку (18 мг, 21%). ЯМР: 7,12(дд, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 7,53(дд, 2Н), 7,72(д, 2Н), 7,79(д, 1H), 7,84(д, 2Н), 8,76(с, 1Н), 8,78(с, 1H), 9,62(с, 1Н); m/z: 445 [МН]+. ПРИКЛАДИ 80-81 Дотримуючись способу прикладу 79 та використовуючи відповідні вихідні речовини, одержують наступні сполуки. 1 Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (50:50) із збільшенням полярності до етилацетат/метанол (70:30). ПРИКЛАД 83. 2-(4-N-(2-Метоксіетил)сульфамоїл]анілін}-4-(5-бромімідазо[1,2а]пірид-3-іл)піримідин 2-Анілін-4-(5-бромімідазо[1,2а]пірид-3-іл)піримідин (приклад 98; 70 мг, 0,2 ммоль) обробляють 2метоксіетиламіном в умовах, описаних у прикладі 51, одержуючи вказану у заголовку сполуку, 23 мг (25%). 1Я ЯМР: 2,90(кв, 2Н), 3,18 (с, ЗН), 3,26-3,29(м, 2Н), 7,49-7,54(м, 2Н), 7,60(дд, 1Н), 7,74-7,78(м, ЗН), 7,90(д, 1Н), 8,54(д, 1H), 8,62(с, 1Н); m/z: 503 [МН]+ ПРИКЛАД 84. 2-(4-N-(2-Метоксіетил)сульфамоїл]анілін}-4-(5-фенілтіоімідазо[1,2а]пірид-3-іл)піримідин Гідрид натрію (80 мг 60% суспензії у мінеральному маслі, 2,0 ммоль) додають до розчину тіофенолу (0,102 мл, 1,0 ммоль) у NMP (4 мл) і суміш перемішують протягом ЗО хвилин. Додають 2-[4-(-К-(2метоксіетил)сульфамоїл)анілін]-4-(5-бромімідазо[1,2а]-пірид-3-іл)піримідин (приклад 83; 100 мг, 0,19 ммоль) у NMP (1 мл) і суміш нагрівають при 150 °С протягом 18 годин. Суміш залишають охолоджуватися, розбавляють водою та екстрагують етилацетатом. Екстракти промивають водою, сушать і леткі речовини видаляють упарюванням. Залишок розтирають з ефіром та відділяють фільтрацією, одержуючи вказану у заголовку сполуку, 20 мг (20%). ЯМР: 2,85(кв, 2Н), 3,15(с, ЗН), 3,24(кв, 2Н), 7,10-7,30(м, 5Н), 7,38(д, 1Н), 7,46(дд, Ш), 7,52(д, Ш), 7,75 (д, 2Н), 7,79(д, 1Н), 7,92(д, 2Н), 8,54(д, Ш), 8,66(с, 1Н); m/z: 533 [МН]+. ПРИКЛАДИ 85-88 Дотримуючись способу прикладу 84 та використовуючи відповідні вихідні речовини, одержують наступні сполуки. 1 Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/метанол (100:0) із збільшенням полярності до (95:5). 2 Продукт очищають хроматографією, елюючи етилацетатом. 3 Продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/метанол (100:0) із збільшенням полярності до (70:30). ПРИКЛАД 89. 2-{4-N-{2-Метоксіетил)сульфамоїл]анілін}-4-(5-ціаноімідазо[1,2а]пірид-3-іл)піримідин 2-{4-[М-(2-Метоксіетил)сульфамоїл]анілін}-4-(5-бромімідазо[1,2а]пірид-3-іл) піримідин (приклад 83; 87 мг, 0,17 ммоль), ціанід тетраетиламонію (27 мг, 0,17 ммоль), дифенілфосфінфероцен (23 мг, 0,03 ммоль), ціанід міді(І) (62 мг, 0,7 ммоль) та трис(дибензиденацетон)дипаладій(0) (7 мг, 0,008 ммоль) у безводному діоксані (б мл)· ретельно продувають азотом та кип'ятить із зворотним холодильником протягом 48 годин. Леткі речовини видаляють упарюванням та залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (50:50) із збільшенням полярності до (0:100), одержуючи вказану у заголовку сполуку, 16 мг (21 %). ЯМР: 2,90(кв, 2Н), 3,15(с, 3Н), 3,25-3,30 (м, 2Н), 7,42(дд, 1H), 7,58(д, 1H), 7,72-7,78(м, 3Н), 7,90-7,98(м, 3Н), 8,59(д, 1H), 8,40 (с, 1H), 10,23(с, 1Н), 10,53 (с, 1H); m/z: 447 [МН]+. ПРИКЛАД 90.2-{4-[N-(3-Диметиламінопрошл)сульфамоїл]анілін}-4-{5-бромімідазо[1,2а] пірид-3іл)піримідин 2-Анілін-4-(5-бромімідазо[1,2а]пірид-3-іл)піримідин (приклад 98; 200 мг, 0,52 ммоль) обробляють, як описано у прикладі 45, але використовують 3-диметиламінопропіламін, одержуючи вказану у заголовку сполуку (92 мг, 34%). ЯМР: 1,48-1,58(м, 2Н), 2,10(с, 6Н), 2,20-2,28(м, 2Н), 2,72-2,80(м, 2Н), 7,08(д, 1Н), 7,40-7,48 (м, 2Н), 7,51(д, 1Н), 7,61(дд, 1H), 7,71-7,78(м, 3Н), 7,90(д, 2Н), 8,55(д, 1Н), 8,64 (с, 1Н); m/z: 530 [МН]+. ПРИКЛАД 91. 5-(2-Гідроксіетілтіо)-2-{(4-N-(2-метоксіетил)сульфамоїл]анілін}-4-імідазо[1,2а]пірид-3іл)піримідин Гідрид натрію (158 мг 60% суспензії у мінеральному маслі, 4,0 ммоль) додають до 2-меркаптоетанолу (0,139 мл, 2,0 ммоль) у NMP (4 мл) і суміш перемішують протягом 30 хвилин. Додають 5-бром-2-{4-[М-(2метоксіетил)сульфамоїл]анілін}-4-(імідазо[1,2а]-пірид-3-іл)піримідин (приклад 80; 100 мг, 0,19 ммоль) у NMP (1 мл) і суміш нагрівають при 120°С протягом 3 годин. Суміш залишають охолоджуватися, розбавляють водою, нейтралізують 2М хлористоводневою кислотою та екстрагують етилацетатом. Екстракти промивають водою та насиченим соляним розчином, сушать і леткі речовини видаляють упарюванням. Залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (50:50) із збільшенням полярності до етилацетат/метанол (95:5), одержуючи вказану у заголовку сполуку, 39 мг (20%). ЯМР: 2,85-2,98(м, 4Н), 3,15(с, ЗН), 3,24-3,30(м, 2Н), 3,51(кв, 2Н), 4,82 (т, 1H), 7,10(дд, 1Н), 7,45-7,54(м, 2Н), 7,70(д, 2Н), 7,78(д, 1H), 7,90(д, 2Н), 8,70(с, 1H), 8,85(с, 1H), 9,72(д, 1Н), 10,18 (с, 1Н); m/z: 501 [МН]+. ПРИКЛАД 92. 2-(4-{N[3-(трет-Бутоксикарбоніламіно)пропіл]сульфамоїл} анілін)-4-(імідазо[1,2а]пірид-3іл)піримідин 2-Анілін-4-(імідазо[1,2а]пірид-3-іл)піримідин (приклад 16; 290 мг, 1,0 ммоль) розчиняють у тіонілхлориді (6 мл) і суміш охолоджують до 0°С. Повільно додають хлорсульфонову кислоту (0,266 мл, 4,0 ммоль) і суміш перемішують при 0°С 30 хвилин, залишають нагріватися до температури навколишнього середовища, перемішують дві години і потім кип'ятять із зворотним холодильником протягом однієї години. Леткі речовини видаляють упарюванням. Залишок розчиняють у сухому піридині (5 мл) і одержаний розчин повільно додають до розчину 3-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропіламіну (0,209 мл, 1,2 ммоль) та діетилметиламіну (1,21 мл, 10 ммоль) у піридині (10 мл) та охолоджують до 0°С в атмосфері азоту. Суміш перемішують при 0°С протягом однієї години, потім при температурі навколишнього середовища протягом двох годин. Леткі речовини видаляють упарюванням і залишок піддають азеотропній перегонці з водою. Залишок розтирають з водою, збирають фільтрацією і потім очищають хроматографією, елюючи сумішшю дихлорметан/метанол (95:5) із збільшенням полярності до (90:10), одержуючи вказану у заголовку сполуку, 207 мг (40%). ЯМР: 1,30(с, 9Н), 1,50(квнт, 2Н), 2,67(м, 2Н), 2,85(м, 2Н), 7,38(м, 2Н), 7,58(д, 1Н), 7,68(д, 1Н), 7,70(д, 2Н), 7,89(д, 1Н), 7,95(д, 2Н), 8,58 (д, 1Н), 8,80(с, 1H); m/z: 524 [МН]+. ПРИКЛАД 93. 2-(4-N-[3-(Бензилоксикарбоніламіно)пропіл]сульфамоїл} анілін)-4-(імідазо[1,2а]пірид-3іл)піримідин 2-Анілін-4-(імідазо[1,2а]пірид-3-іл)піримідин (приклад 16; 290 мг, 1,0 ммоль) та 3(бензилоксикарбоніламіно)пропіламін (0,294 мл, 1,2 ммоль) обробляють, як описано у прикладі 92, одержуючи вказану у заголовку сполуку, 212 мг (38%). ЯМР: 1,50(квнт, 2Н), 2,70(кв, 2Н), 2,98(дд, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 7,127,15(м, 4Н), 7,18(т, 2Н), 7,19(т, 1H), 7,75(д, 2Н), 7,79(д, 1Н), 7,90(д, 2Н), 8,50(д, 1H), 8,60 (с, 1Н); m/z: 558 [МН]+. ПРИКЛАД 94. 2-[4-(2-Діетіламіноетокси)анілін]-4-(6-фенілімідазо[1,2а] пірид-3-іл) піримідин 3-(3-Діметіламінопроп-2-ен-1-оїл)-6-фенілімідазо[1,2а]-піридин (спосіб 38; 50 мг, 0,17 ммоль) додають до розчину 4-(2-діетиламіноетокси)фенілгуанідину (спосіб 42; 60 мг, 0,19 ммоль) та метоксиду натрію (11 мг, 0,21 ммоль) у н-бутанолі (1,5 мл) і суміш нагрівають при 115°С протягом 15 годин. Леткі речовини видаляють упарюванням і залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (50:50) із збільшенням полярності до етилацетат/метанол (80:20), одержуючи вказану у заголовку сполуку (5 мг, 6%). ЯМР: 1,07(т, 6Н), 2,64(кв, 4Н), 2,92 (т, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 6,98(д, 2Н), 7,08(м, 2Н), 7,15 (д, 1H), 7,37-7,60(м, 4Н), 7,70(д, 2Н), 7,92(0, 1H), 8,30(с, 1H), 8,35(д, 1Н), 9,80(д, 1H); m/z: 479 [МН]+. ПРИКЛАД 95. 4-(6-Метокси-2-метилімідазол[1,2а]пірид-3-іл)-2-(4- сульфамоїланілін)піримідин 3-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-2-метил-6-метоксіімідазо-[1,2а]піридин (спосіб 39; 862 мг, 3,51 ммоль) додають до розчину 4-сульфамоїлфенілгуанідину (спосіб 41; 1,5 г, 7,0 ммоль) та метоксиду натрію (758 мг, 14 ммоль) у н-бутанолі (4 мл) і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 24 годин. Суміш залишають охолоджуватися, одержаний осад відділяють фільтрацією та очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (50:50) із збільшенням полярності до етилацетат/метанол (90:10), одержуючи вказану у заголовку сполуку. ЯМР: 2,60 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 6,70(дд, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,12(д, 1Н), 7, 18 (с, 2Н), 7,75(д, 2Н), 7,90(д, 2Н), 8,52(д, 1H), 9,68(д, 1Н), 9,97 (с, 1H);m/z:411 [MH]+. ПРИКЛАД 96. 2-(3-Хлоранілін)-4-(піразол[2,За]пірид-3-іл)піримідин Безводний н-бутанол (6,0 мл) додають до суміші 3-(3-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-2метилпіразол[2,За]піридину (спосіб 18; 180 мг, 0,84 ммоль), 3-хлорфенілгуанідину (142 мг, 0,84 ммоль) та гідриду натрію (67 мг 60% дисперсії у мінеральному маслі, 1,67 ммоль) і суміш нагрівають в атмосфері азоту при 125°С протягом 7 годин. Леткі речовини видаляють упарюванням і залишок розтирають зі сумішшю ефіру та дистильованої води. Осаджену тверду речовину відділяють фільтрацією, промивають ефіром та дистильованою водою і сушать, одержуючи вказану у заголовку сполуку (78 мг, 29%). ЯМР: 7,00(д, 1H), 7,10(т, 1H), 7,35(м, 2Н), 7,50(т, 1Н), 7,60(д, 2Н), 8,08(с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,70(д, 1Н), 8,82(д, 2Н), 9,68(с, 1H); m/z: 322 [МН]+. ПРИКЛАД 97. 2-Анілін-5-бром-4-(імідазо[1,2а]шрид-3-іл)піримідин 2-Аміно-5-бром-4-(імідазо[1,2а]пірид-3-іл)піримідин (спосіб 31; 200 мг, 0,67 ммоль) та бромбензол (0,08 мл, 0,76 ммоль) обробляють, як описано у прикладі 71, і продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (50:50) із збільшенням полярності до (0:100), одержуючи вказану у заголовку сполуку. ЯМР: 6,98-7,10(м, 2Н), 7,30(дд, 2Н), 7,50(дд, 1Н), 7,66(д, 2Н), 7,78(д, 1H), 8,64(с, 2Н), 8,72(с, 1Н), 9,01(д, 1H), 9,82(с, 1Н). ПРИКЛАД 98. 2-Анілін-4-(5-бромімідазо[1,2а]пірид-3-іл)піримідин 2-Аміно-4-(5-бромімідазо[1,2а]пірид-3-іл)піримідин (спосіб 35; 1,0 г, 3,4 ммоль) та бромбензол (4,36 мл, 4,1 ммоль) обробляють, як описано у прикладі 71, і продукт очищають хроматографією, елюючи сумішшю етила цетат/метанол (98:2) із збільшенням полярності до (90:10), одержуючи вказану у заголовку сполуку, 70 мг (6%). ЯМР: 7,00(дд, 1H), 7,30-7,40(м, 4Н), 7,59(д, 1H), 7,65-7,75(м, 3Н), 8,42(д, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 9,70(с, 1Н); m/z: 364 [М-Н]+. Одержання вихідних речовин Вихідні речовини для описаних вище прикладів або є комерційно доступними, або можуть бути легко одержані за допомогою стандартних способів з відомих речовин. Наприклад, нижченаведені реакції є ілюстраціями, але не обмеженнями способів одержання деяких вихідних речовин, які використовуються в описаних вище реакціях. СПОСІБ 1. 4-(2-Метилімідазо[1,2а]пірид-3-іл)-2-метилтіопіримідин Суміш 3-(3-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-2-метилімідазо[1,2а]піридин (спосіб 2) (20 г, 87 ммоль), тіосечовини (6,52 г, 86 ммоль) та метоксиду натрію (1,19 г, 22 ммоль) у бутанолі (220 мл) нагрівають при 8 5 °С протягом двох годин в атмосфері азоту. Додають метилйодид (2 мл, 32 ммоль) і суміш нагрівають при 85°С протягом ще 1 години. Додають метанол і леткі речовини видаляють упарюванням. Залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/метанол (100:0 із збільшенням полярності до 97:3), одержуючи вказану у заголовку сполуку (16 г, 71%). ЯМР: 2,59 (с, 1Н), 2,62 (с, 3Н), 7,10(дд, 1Н), 7,40 (дд, 1H), 7,42(д, 1H), 7,63(д, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 9,54(д, 1Н); m/z: 257 [МН]+. СПОСІБ 2. 3-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-2-метилімідазо[1,2а]піридин Суміш 3-ацетил-2-метилімідазо[1,2а]піридин (спосіб 3) (40 г, 0,23 моль) та DMFDMA (200 мл) кип'ятять із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 4 днів. Леткі речовини видаляють упарюванням, залишок розтирають з гарячим ефіром і твердий продукт збирають фільтрацією, одержуючи вказану у заголовку сполуку (21 г, 40%), ЯМР: 2,64(с, 3Н), 3,29(с, 6Н), 5,50(д, 1H), 7,00(дд, 1Н), 7,38(дд, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,70(д, 1H), 9,55(д, 1Н); m/z: 230 [МН]+. СПОСІБ 3. З-Ацетил-2-метилімідазо[1,2а]піридин Суміш 2-амінопіридину (60 г, 0,64 моль) та 3-хлор-2,4-пентандіону (101,4 г, 0,75 моль) в ефірі (450 мл) та THF (750 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 12 годин, потім залишають стояти 18 годин при температурі навколишнього середовища. Розчинник видаляють упарюванням і залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю дихлорметан/гексан (1:1) із збільшенням полярності до дихлорметан/метанол (98:2). Очищений продукт розтирають з гексаном, одержуючи вказану у заголовку сполуку (46,2 г, 40%). ЯМР: 2,55 (с, ЗН), 2,68 (с, 3Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,56(дд, 1H), 7,64(д, 1H), 9,58(д, 1H); m/z: 175 [МН]+. СПОСІБ 4. 4-(Імщазо[1,2а]пірид-3-іл)-2-метилтіошримідин Суміш 3-(3-диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)імідазо[1,2а]піридину (спосіб 5) (0,90 г, 4,2 ммоль), тіосечовини (0,32 г, 4,2 ммоль) та метоксиду натрію (0,34 г, 6,3 ммоль) нагрівають при 85°С у н-бутанолі (10 мл) протягом 2 годин. Суміш залишають охолоджуватися до 30°С, додають по краплях метилйодид (0,6 мл, 9,6 ммоль) і перемішування продовжують протягом ще 3 години. Леткі речовини видаляють упарюванням і залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/метанол (100:0 із збільшенням полярності до 97:3), одержуючи вказану у заголовку сполуку (0,94 г, 93%). ЯМР: 2,61 (с, 3Н), 7,22(дд, 1Н), 7,54(дд, 1H), 7,72(д, 1Н), 7,77(д, 1H), 8,56(д, 1Н), 8,66(с, 1H), 9, 83 (д, 1H); m/z: 243 [МН]+. СПОСІБ 5. 3-(3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)імідазо[1,2а]піридин Суміш неочищеного 3-ацетилімідазо[1,2а]піридину (спосіб 6) (3,3 г, 19,1 ммоль) та DMFDMA (40 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 60 годин. Суміш залишають охолоджуватися, леткі речовини видаляють упарюванням і залишок розтирають з гарячим ефіром. Твердий продукт збирають фільтрацією, одержуючи вказану у заголовку сполуку, 2,29 г, 52%. ЯМР: 2,90 (шир.с, 3Н), 3,10(шир.с, 3Н), 5,81(д, 1Н), 7,09(дд, 1H), 7,42 (дд, 1H), 7,65(д, 1Н), 7,70(д, 1H), 8,43(с, 1Н), 9,72(д, 1Н); m/z: 216 [МН]+. СПОСІБ 6. 3-Ацетилімідазо[1,2а]піридин Хлорид алюмінію (20,4 г, 153,2 ммоль) додають маленькими порціями до розчину імідазо[1,2а]піридин (8,9 г, 75,7 ммоль) в охолодженому дихлорметані (150 мл) при 5°С. Потім суміш залишають нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішують 1 годину, після чого кип'ятять із зворотним холодильником. Потім повільно протягом 30 хвилин додають оцтовий ангідрид (5,1 мл, 53,9 ммоль) і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом ще 90 хвилин. Суміш залишають охолоджуватися, розчинник видаляють упарюванням і до залишку додають воду з льодом. Водну суміш підлуговують 2М водним розчином гідроксиду натрію та екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать і леткі речовини видаляють упарюванням, одержуючи коричневе масло. Показано, що дане масло приблизно на 35% складається з вказаної у заголовку сполуки, інша речовина являє собою імідазо[1,2а]піридин. Дану суміш використовують без додаткового очищення. ЯМР: 2,57(с, 3Н), 7,22(дд, 1Н), 7,61 (дд, 1H), 7,79(д, 1Н), 8, 60 (с, 1H), 9,52(д, 1H). СПОСІБ 7. 4-(3,5-Діоксапіперидин-1-іл)сульфоніланілін Суміш 1-(3,5-діоксапіперидин-1-іл)сульфоніл-4-нітробензолу (спосіб 8) (500 мг, 1,82 ммоль) та каталізатора 10% паладію на вугіллі (150 мг) в етанолі (25 мл) та етилацетаті (25 мл) перемішують в атмосфері водню протягом 3 годин. Каталізатор видаляють фільтрацією через діатомову землю та фільтрувальну подушку промивають етанолом та етилацетатом. Леткі речовини видаляють з фільтрату упарюванням і залишок розтирають з ефіром та гексаном, одержуючи вказану у заголовку сполуку (395 мг, 88%). ЯМР: 4,90(с, 2Н), 5,10 (с, 4Н), 6,02(с, 2Н), 6,58(д, 2Н), 7,50(д, 2Н). СПОСІБ 8.1-(3,5-Діоксапіперидин-1-іл)сульфоніл-4-нітробензол 4-Нітробензолсульфонамід (2,02 г, 10 ммоль) додають до розчину 1,3,5-триоксану (1,96 г, 20 ммоль) в оцтовій кислоті (5 мл). Суміш перемішують протягом 5 хвилин і повільно додають метансульфонову кислоту (10 мл). Потім суміш перемішують при 35°С 20 хвилин, охолоджують до 0°С, розбавляють водою та екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають двічі водою та двічі 5% водним розчином гідрокарбонату натрію, потім сушать і леткі речовини видаляють упарюванням. Залишок перекристалізовують з етанолу, одержуючи вказану у заголовку сполуку (955 мг, 35%). ЯМР: 4,87(с, 2Н), 5,30(с, 4Н), 8,20(д, 2Н), 8,42(д, 2Н). СПОСІБ 9. 4-(2-Діетіламіноетокси)анілін Суміш 4-(2-діетиламіноетокси)-1 -нітробензолу (спосіб 10) (1,0 г, 4,2 ммоль) та каталізатора 10% паладію на вугіллі (200 мг) в етанолі (30 мл) перемішують в атмосфері водню протягом 3 годин. Каталізатор видаляють фільтрацією через діатомову землю та фільтрувальну подушку промивають метанолом. Леткі речовини видаляють з фільтрату упарюванням, одержуючи вказану у заголовку сполуку (400 мг, 46%) у вигляді масла, m/z: 209 [МН]+. СПОСІБ 10. 4-(2-Діетіламіноетокси)-1-нітробензол До суміші 4-нітрофеноксиду натрію (10,5 г, 65 ммоль), гідрохлориду 2-(діетиламіно)етилхлориду (8,6 г, 50 ммоль) та карбонату калію (10,4 г, 75 ммоль) додають воду (8 мл) та ксилол (35 мл) і одержану суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин. Потім приєднують насадку Старка та видаляють воду. Органічний розчин залишають охолоджуватися до температури навколишнього середовища і залишають стояти на 18 годин. З осадженої твердої речовини декантують розчин і леткі речовини видаляють з декантованого розчину упарюванням, одержуючи вказану у заголовку сполуку (8,0 г, 52%) у вигляді масла. ЯМР: 0,90(т, 6Н), 2,50(кв, 2Н), 2,89(т, 2Н), 4,15(т, 2Н), 7,15(д, 2Н), 8,18(д, 2Н); m/z: 239 [МН]+. СПОСІБ 11. 4-[3-(^К-Диметил)аміно-2-гідроксипропокси]-анілін 3-N,N-Диметиламіно-2-гідрокси-3-(4-нітрофенокси)пропан (спосіб 12) (3,75 г) розчиняють в етанолі (40 мл). В атмосфері азоту додають 10% паладій на вугіллі (0,4 г). Атмосферу азоту замінюють воднем і реакційну суміш перемішують протягом ночі. Каталізатор видаляють фільтрацією через діатомову землю і фільтрат упарюють досуху. Залишок розчиняють у діетиловому ефірі, що містить невелику кількість ізопропанолу, і додають розчин хлористого водню (1Mb ефірі, 16 мл). Ефір упарюють і твердий залишок суспендують в ізопропанолі. Дану суміш нагрівають на паровій бані протягом декількох хвилин, потім залишають охолоджуватися до температури навколишнього середовища. Одержаний порошок відділяють фільтрацією, промивають ізопропанолом, ефіром і сушать (3,04 г, 72,4%). ЯМР: 2,80(с, 6Н), 3,15(м, 2Н), 3,88(м, 2Н), 4,25(м, 1H), 5,93(шир.с, 1Н), 6,88(м, 4Н); m/z: 211 [МН]+. ЕА:для СuН18N2О2*1,6НСl потрібно: С: 49,2, Н: 7,4, N: 10,4, СІ: 21,7%; виявлено: С: 49,2, Η: 7,2, Ν: 10,1, СІ: 19,1%. СПОСІБ 12. 3-N,N-Диметиламіно-2-гідрокси-1-(4-нітрофенокси)пропан 1-(4-Нітрофенокси)-2,3-епоксипропан (спосіб 13) (4,3 г) розчиняють у метанолі (30мл) та DMF (10 мл). Додають диметиламін (2М розчин у метанолі, 17 мл) і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом . ночі. Реакційну суміш упарюють досуху і залишок розчиняють у насиченому розчині гідрокарбонату натрію та етилацетаті. Етилацетатний шар відділяють та промивають двічі насиченим соляним розчином, сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують та упарюють, одержуючи масло, яке повільно кристалізується у високому вакуумі (4,79 г, 89,9%). ЯМР (CDCb): 2,33 (с, 6Н), 2,98(м, 1H), 2,54(м, 1Н), 4,00(м, ЗН), 7,00(д, 2Н), 8,20(д, 2Н); m/z: 241 [МН]+. СПОСІБ 13.1-(4-Нітрофенокси)-2,3-токсипропан 1-(4-Нітрофенокси)-2,3-епоксипропан одержують за способом, аналогічним описаному Zhen-Zhong Lui et al. y Synthetic Communications (1994), 24, 833-838. 4-Нітрофенол (4,0 г), безводний карбонат калію (8,0 г) та бромід тетрабутиламонію (0,4 г) змішують з епібромгідрином (10 мл). Реакційну суміш нагрівають при 100°С протягом 1 години. Після охолоджування до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляють етилацетатом та фільтрують. Фільтрат упарюють досуху і залишок двічі переганяють з толуолом. Одержане масло очищають за допомогою колонкової хроматографії, елюють сумішшю етанол (1,0%):дихлорметан, одержуючи після упарювання масло, яке кристалізується (4,36 г, 77,7%). ЯМР (CDC13): 2,78(м, 1Н), 2,95(м, 1Н), 3,38(м, 1H), 4,02 (дд, 1Н), 4,38(дд, 1Н), 7,00(д, 2Н), 8,20(д, 2Н); m/z: 196 [МН]+. СПОСІБ 14.2-Метилтіо-4-(2,5-диметилімідазо [1,2а] пірид-3-іл)піримідин Суміш 3-(3-диметиламінопроп-2-ен-1 -оїл)-2,5-диметилімідазо-[1,2а]піридин (спосіб 15) (3,50 г, 14,4 ммоль), тіосечовини (1,09 г, 14,4 ммоль) та метоксиду натрію (1,01 г, 18,7 ммоль) нагрівають при 85°С у 1бутанолі (50 мл) протягом 2 годин. Суміш залишають охолоджуватися до 30°С, додають по краплях метилйодид (1,8 мл, 28,8 ммоль) і суміш перемішують ще 3 години. Леткі речовини видаляють упарюванням і залишок очищають хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/метанол (100:0 із збільшенням полярності до 97:3), одержуючи вказану у заголовку сполуку (2,37 г, 61%). ЯМР: 2,41 (с, ЗН), 2,60 (с, 3Н), 2,70(с, ЗН), 7,56 (д, 1Н), 7,88(д, 1Н), 7,92(д, 1H), 8,81(д, 1Н), 9,39(с, 1Н); m/z: 271 [МН]+. СПОСІБ 15.3-{3-Диметиламінопроп-2-ен-1-оїл)-2,5-диметилімідазо[1,2а]піридин Розчин 3-ацетил-2,5-диметилімідазо[1,2а]піридин (спосіб 16) (3,60 г, 19,1 ммоль) у DMFDMA (20 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 60 годин. Суміш залишають охолоджуватися і розчинник видаляють упарюванням. Залишок розтирають з гарячим ефіром, тверду речовину збирають фільтрацією і сушать, одержуючи вказану у заголовку сполуку (3,61 г, 84%). ЯМР: 2,30 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 2,90(шир.с, 3Н), 3,10(шир.с, 3Н), 5,48(д, 1Н), 7,22(дд, 1Н), 7,44(д, 1Н), 7, 68 (д, 1Н), 9, 39 (дд, 1Н). СПОСІБ 16. 3-Ацетіл-2,5-диметилімідазо[1,2а]піридин 3-Хлор-2,4-пентандіон (6,5 мл, 54,4 ммоль) додають до суспензії 2-аміно-4-метилпіридину (5,00 г, 46,3 ммоль) та йодиду натрію (10 мг) у THF (60 мл) і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 16 годин. Реакційну суміш залишають охолоджуватися і розчинник видаляють упарюванням. Одержаний твердий залишок розтирають з гарячим гексаном, збирають фільтрацією і сушать, одержуючи вказану у заголовку сполуку (3,69 г, 43%). ЯМР: 2,35(с, 3Н), 2,75(с, 3Н), 7,41(дд, 1Н), 7,57(д, 1H), 9,40(д, 1Н); m/z: 189[MH]+. СПОСІБ 17. 4-{2-Метилпіразол[2,3а]пірид-3-іл)-2-метилтіопіримідин