Похідні бензимідазолу та піридилімідазолу як ліганди рецепторів гамк, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб їх одержання

1. Сполука Формули: N Z1 Y N Z2 X2 X 1 Q Z3 N W Z4 2 (11) 1 3 75902 4 матична карбоциклічна система факультативно 2 або 3 замісниками, вибраними із групи, до якої заміщена 1, 2, 3 або 4 групами R20, входять галоїдалкіл, аміногрупа, -NH(R10), iv) група Формули N(R10)(R11), карбоксамідогрупа, (R10)NHкарбоніл, O (R10)(R11)Nкарбоніл, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано, аміногрупа, алкіл, алкоксигрупа, факультативно RB заміщена аміногрупою або моно- чи діалкіламіногрупою, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкілалJ коксигрупа, гетероциклоалкіл, алкеніл, алкініл, RC галоїдалкіл, галоїдалкоксигрупа, аміноалкіл та , моно- та діалкіламіноалкіл; де J – N, CH або C-алкіл, а Q є -C(R6)(R7) або кисень, RB і RC незалежно один від одного вибрані із групи, за умови, що Q не є киснем, якщо X2 – азот; до якої входять водень, алкіл, алкеніл, алкініл, R6 і R7 незалежно один від одного є водень, фтор алкоксигрупа, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетеабо алкіл; роциклоалкіл, арил, арилалкіл, алканоїл, гетероагрупа: рил, моно- та діалкіламіноалкіл, кожний з яких фаN культативно заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка Y X2 X включає галоїд, гідрокси-, ціано-, аміно-, нітро-, 1 алкоксигрупу та алкіл; або W RB і RC спільно з атомом, до якого вони приєднані, є 5-7-членний гетероарил або гетероциклоалкіл, утворюють 4-10-членну моноциклічну або біцикліщо містить до 4 гетероатомів, вибраних із групи, чну систему, яка може містити: яка включає азот, сірку та кисень, причому згадаa) один або кілька подвійних зв’язків, ний 5-7-членний гетероарил або гетероциклоалкіл b) одну або кілька оксогруп, O, S, SO, SO2 або Nзаміщений при кожному атомі вуглецю групою R і RD, де RD – водень, Ar1, алкіл, циклоалкіл, гетеропри кожному атомі азоту, доступному для заміциклоалкіл або Ar1-алкіл; де Ar1 – арил або гетероарил, кожний з яких факультативно заміщений 1 щення, групою R , або 2 замісниками, незалежно один від одного R незалежно в кожному випадку вибраний із групи, вибраними із групи, яка включає галоїд, гідрокси-, до якої входять водень, галоїд, аміногрупа, алкіл, ціано-, аміно-, нітро-, алкоксигрупу та алкіл; та/або алкеніл, алкініл, алкоксигрупа, циклоалкіл, (циклоc) один або кілька замісників R20; алкіл)алкіл, галоїдний алкіл, галоїдалкокси-, карv) -OC(=O)RE, -C(=O)ORE, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRE, боксамідогрупа та 3-7-членні карбоциклічні або -C(=O)NRERF, -S(O)nRE, -S(O)nNH2, -S(O)nNHRE, гетероциклічні групи, які є насиченими, ненасичеS(O)nNRERF, -NHC(=O)RE, -C(=NRE)RF, -HC=N-OH, ними або ароматичними і які можуть бути додат-HC=N-(алкокси), -HC=N-(алкіл), -NREC(=O)RF, ково заміщені одним або кількома замісниками, NHS(O)mRE і -NRES(O)mRF, де m – 0, 1 або 2, і незалежно один від одного вибраними із групи, яка RE і RF в кожному випадку незалежно один від одвключає галоїд, оксо-, гідроксигрупу, алкіл та алконого вибрані із групи, яка включає алкіл, циклоалксигрупу; кіл, гетероциклоалкіл, алкоксигрупу, моно- або R' незалежно в кожному випадку вибраний із грудіалкіламіногрупу, арил або гетероарил, кожний з пи, до якої входять алкіл, водень, циклоалкіл, цикяких факультативно заміщений 1, 2 або 3 групами лоалкіл(алкіл) та 3-7-членні карбоциклічні або геR30; тероциклічні групи, які є насиченими, R20 незалежно вибраний в кожному випадку із груненасиченими або ароматичними, причому згадані пи, до якої входять: галоїд; гідрокси-; нітро-; ціано-; 3-7-членні карбоциклічні або гетероциклічні групи аміногрупа; алкіл; алкоксигрупа, факультативно факультативно заміщені одним або кількома замізаміщена аміногрупою або моно- чи діалкіламіногсниками, незалежно один від одного вибраними із рупою; циклоалкіл; циклоалкілалкіл; циклоалкілалгрупи, яка включає галоїд, оксо-, гідроксигрупу, коксигрупа; алкеніл; алкініл; галоїдний алкіл; оксо-; алкіл та алкоксигрупу; галоїдалкоксигрупа; моно- або діалкіламіногрупа; X1 і X2 незалежно один від одного є азот, вуглець аміноалкіл та моно- та діалкіламіноалкіл; або CH. R30 незалежно вибраний в кожному випадку із груY – азот, кисень, вуглець, -CH-, -CH2- або є відсутпи, до якої входять: галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, нім. аміногрупа, алкіл, алкоксигрупа, факультативно W є арил або гетероарил, де арильна або гетерозаміщена аміногрупою або моно- чи діалкіламіногарильна група факультативно заміщена заміснирупою, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкілалками в кількості до 4, незалежно один від одного коксигрупа, гетероциклоалкіл, алкеніл, алкініл, вибраними із групи, до якої входять R30, -CO2H, галоїдний алкіл, галоїдалкоксигрупа, оксогрупа, C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)RE, моно- або діалкіламіногрупа, аміноалкіл та моноS(O)mRE, -ORE, де R30 і RE відповідають поданим та діалкіламіноалкіл; вище визначенням і m – 0, 1 або 2. R5 є водень або галоїдалкіл; або 2. Сполука або сіль за п. 1, де R5 є алкіл, циклоалкіл або (циклоалкіл)алкіл, кожR1, R2, R3 і R4 незалежно один від одного вибрані ний з яких може містити один або кілька подвійних із групи, до якої входять: або потрійних зв’язків і кожний з яких факультатиi) водень, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, аміногвно заміщений 1, 2 або 3 групами R30, або рупа, галоїд-(C1-C6)-алкіл та галоїд-(C1-C6)R5 є арил, арилалкіл, гетероарил або гетероариалкоксигрупа; лалкіл, кожний з яких факультативно заміщений 1, 5 75902 6 ii) (C1-C6)-алкіл, (C1-C6)-алкоксигрупа, (C3-C8)v) -OC(=O)RE, -C(=O)ORE, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRE, циклоалкіл, (C2-C6)-алкеніл, алкініл, ((C3-C8)-C(=O)NRERF, -S(O)nRE, -S(O)nNH2, -S(O)nNHRE, циклоалкіл)-(C1-C4)-алкіл, -NH(R10), -N(R10)(R11), S(O)nNRERF, -NHC(=O)RE, -C(=NRE)RF, -HC=N-OH, гідроксі-(C1-C6)-алкіл, аміно-(C1-C6)-алкіл, (R10)NH-HC=N-(C1-C6-алкокси), -HC=N-(C1-C6-алкіл), (C1-C6)-алкіл, (R10)(R11)N-(C1-C6)-алкіл, (C1-C6)NREC(=O)RF, -NHS(O)mRE і -NRES(O)mRF, де m – 0, алканоїл, (C1-C6)-алкоксикарбоніл, (C1-C6)1 або 2, і алкілсульфоніл, (C1-C6)-алкілтіогрупа, моно- або RE і RF незалежно один від одного вибрані в кожді-(C1-C6)-алкіламінокарбоніл, гетероциклоалкіл, ному випадку із групи, яка включає (C1-C6)-алкіл, (гетероциклоалкіл)-C1-C4-алкіл, арил та гетероа(C3-C8)-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, (C1-C6)рил, кожний з яких факультативно заміщений 1, 2, алкоксигрупу, моно- або ді-(C1-C6)-алкіламіногрупу, 3 або 4 групами R20, де R10 і R11 незалежно один арил та гетероарил, кожний з яких факультативно від одного вибрані із групи, до якої входять (C1-C6)заміщений 1, 2 або 3 групами R30; алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C1-C6)-алкоксигрупа, (C3R20 незалежно вибраний в кожному випадку із груC8)-циклоалкіл, (C3-C8)-циклоалкілалкіл, арил, пи, до якої входять: галоїд; гідрокси-; нітро-; ціано-; арил-(C1-C6)-алкіл, (C1-C6)-алканоїл, моно- та діаміногрупа; (C1-C6)-алкіл; (C1-C6)-алкоксигрупа, (C1-C6)-алкіламіноалкіл; факультативно заміщена аміногрупою або моноiii) група формули: чи ді-(C1-C6)-алкіламіногрупою; (C3-C8)-циклоалкіл; (C3-C8)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл; (C3-C8)G циклоалкіл-(C1-C4)-алкоксигрупа; (C2-C6)-алкеніл; RA (C2-C6)-алкініл; галоїд-(C1-C6)-алкіл; галоїд-(C1-C6), алкоксигрупа; оксогрупа; моно- та ді- (C1-C6)де G – (C1-C6)-алкіл, -O-, -C(=O)- або -CH2C(=O)-, і алкіламіногрупа; аміно-(C1-C6)-алкіл; і моно- та діRA – насичена, частково ненасичена або аромати(C1-C6)-алкіламіно-(C1-C6)-алкіл; чна карбоциклічна система, яка складається з одR30 незалежно вибраний в кожному випадку із груного циклу або двох конденсованих, неконденсопи, до якої входять галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, ваних або з’єднаних спільним атомом циклів аміногрупа, (C1-C6)-алкіл, (C1-C6)-алкоксигрупа, (спіроциклічна система), де кожний цикл складафакультативно заміщена аміногрупою або моноється з 3-8 атомів і містить 0, 1 або 2 гетероатоми, чи ді-(C1-C6)-алкіламіногрупою, (C3-C8)-циклоалкіл, незалежно один від одного вибрані із групи, яка (C3-C8)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл, (C3-C8)включає N, S та O, причому згадана насичена, циклоалкіл-(C1-C4)-алкоксигрупа, гетероциклоалчастково ненасичена або ароматична карбоциклікіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2-C6)-алкініл, галоїд-(C1-C6)чна система факультативно заміщена 1, 2, 3 або 4 алкіл, галоїд-(C1-C6)-алкоксигрупа, оксогрупа, могрупами R20, но- та ді-(C1-C6)-алкіламіногрупа, аміно-(C1-C6)iv) група формули алкіл та моно- та ді-(C1-C6)-алкіламіно-(C1-C6)O алкіл; R5 є водень або галоїд-(C1-C6)-алкіл; або RB R5 є (C1-C6)-алкіл, (C3-C8)-циклоалкіл або (C3-C8J циклоалкіл)-(C1-C4)-алкіл, кожний з яких може містити один або кілька подвійних або потрійних RC зв’язків і кожний з яких факультативно заміщений , 1, 2 або 3 групами R30, або де J – N, CH або C-(C1-C6)-алкіл, та R5 є арил, арил-(C1-C4)-алкіл, гетероарил або геRB і RC незалежно один від одного вибрані із групи, тероарил-(C1-C4)-алкіл, кожний з яких факультатидо якої входять водень, (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)вно заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраними алкеніл, (C2-C6)-алкініл, (C1-C6)-алкоксигрупа, (C3із групи, до якої входять: C8)-циклоалкіл, (C3-C8-циклоалкіл)-(C1-C4)-алкіл, галоїд-(C1-C6)-алкіл, аміногрупа, -NH(R10), гетероциклоалкіл, арил, арил-(C1-C4)-алкіл, (C1N(R10)(R11), карбоксамідогрупа, NH(R10)карбоніл, C6)-алканоїл, гетероарил та моно- або ді-(C1-C6)N(R10)(R11)карбоніл, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціаноалкіламіно-(C1-C6)-алкіл, кожний з яких факульта, аміногрупа, (C1-C6)-алкіл, (C1-C6)-алкоксигрупа, тивно заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно факультативно заміщена аміногрупою або моноодин від одного вибраними із групи, яка включає або ді-(C1-C6)-алкіламіногрупою, (C3-C8)галоїд, гідрокси-, ціано-, аміно-, нітро-, C1-C6циклоалкіл, (C3-C8)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл, (C3алкоксигрупу та C1-C6-алкіл; або C8)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкоксигрупа, гетероциклоRB і RC спільно з атомом, до якого вони приєднані, (C1-C4)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2-C6)-алкініл, галоутворюють 4-10-членну моноциклічну або біцикліїд-(C1-C6)-алкіл, галоїд-(C1-C6)-алкоксигрупа, амічну систему, яка може містити: но-(C1-C6)-алкіл і моно- та ді-(C1-C6)-алкіламіноa) один або кілька подвійних зв’язків, (C1-C6)-алкіл; b) одну або кілька оксогруп, O, S, SO, SO2 або NQ є -C(R6)(R7) або кисень, RD, де RD – водень, Ar1, (C1-C6)-алкіл, (C3-C8)за умови, що Q не є киснем, якщо X2 – азот; циклоалкіл, гетероциклоалкіл або Ar1-(C1-C6)-алкіл; R6 та R7 незалежно один від одного є водень, де Ar1 – арил або гетероарил, кожний з яких факуфтор або C1-C6-алкіл; льтативно заміщений 1 або 2 замісниками, незагрупа: лежно один від одного вибраними із групи, яка включає галоїд, гідрокси-, ціано-, аміно-, нітро-, C1C6-алкоксигрупу та C1-C6-алкіл; та/або c) один або кілька замісників R20; 7 75902 8 4. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 1-3, де Z1 – N CR1; Z2 – CR2; Z3 – CR3 і Z4 – CR4. Y 5. Сполука або сіль за п. 2, де: X2 X 1 Z1 – CR1; Z2 – CR2; Z3 – CR3; Z4 – CR4; і група W R є 5-7-членний гетероарил або гетероциклоалкіл, R що містить до 4 гетероатомів, вибраних із групи, яка включає азот, сірку та кисень, причому згадаN R ний 5-7-членний гетероарил або гетероциклоалкіл Y N X2 X заміщений при кожному атомі вуглецю групою R і 1 при кожному атомі азоту, доступному для заміщення, групою R ; W W є . R незалежно в кожному випадку вибраний із групи, 6. Сполука або сіль за п. 2, де: до якої входять водень, галоїд, аміногрупа, (C1Z1 – CR1; Z2 – CR2; Z3 – CR3; Z4 – CR4; C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2-C6)-алкініл, C1-C6і група алкоксигрупа, (C3-C8)-циклоалкіл, (C3-C8N циклоалкіл)-(C1-C4)-алкіл, галоїд-(C1-C6)-алкіл, гаN лоїдалкокси-, карбоксамідогрупа та 3-7-членні каY O X2 X рбоциклічні або гетероциклічні групи, які є насиче1 ними, ненасиченими або ароматичними і які можуть бути додатково заміщені одним або кільW W. є кома замісниками, незалежно один від одного ви7. Сполука або сіль за п. 1, де одна і тільки одна із браними із групи, яка включає галоїд, оксо-, гідрогруп Z1, Z2, Z3 і Z4 є азотом. ксигрупу, C1-C4-алкіл та -O(C1-C4-алкіл); 8. Сполука або сіль за п. 2, де одна і тільки одна із R' незалежно в кожному випадку вибраний із гругруп Z1, Z2, Z3 і Z4 є азотом. пи, до якої входять водень, С1-С6-алкіл, С3-С89. Сполука або сіль за п. 3, де: циклоалкіл, С3-С8-циклоалкіл-(С1-С4-алкіл) та 3-7Z1 – CR1; Z2 – CR2; Z3 – CR3; Z4 – CR4; членні карбоциклічні або гетероциклічні групи, які є X1 – вуглець; X2 – азот; X3 – CR; X4 – азот; і Q – насиченими, ненасиченими або ароматичними, C(R6)(R7). причому згадані 3-7-членні карбоциклічні або гете10. Сполука або сіль за п. 3, де: роциклічні групи факультативно заміщені одним Z1 – CR1; Z2 – CR2; Z3 – CR3; Z4 – CR4; або кількома замісниками, незалежно один від X1 – вуглець; X2 – азот; X3 – азот; X4 – CR; і Q – одного вибраними із групи, яка включає галоїд, C(R6)(R7). оксо-, гідроксигрупу, С1-С4-алкіл та -O(С1-С4-алкіл); 11. Сполука або сіль за п. 3, де: і Z1 – CR1; Z2 – CR2; Z3 – CR3; Z4 – CR4; X1, X2, W і Y відповідають визначенням за п. 1. X1 – вуглець; X2 – вуглець; X3 – S; X4 – CR. 3. Сполука або сіль за п. 2 формули: 12. Сполука або сіль за п. 3, де: X4 Z1 – CR1; Z2 – CR2; Z3 – CR3; Z4 – CR4; X3 N X1 – азот; X2 – вуглець; X3 – азот; і X4 – CR. Z1 N 13. Сполука або сіль за п. 3, де: Z2 X2 X Z1 – CR1; Z2 – CR2; Z3 – CR3; Z4 – CR4; 1 Q X1 – вуглець; X2 – вуглець; X3 – NH або N-(C1-C6Z3 W алкіл); X4 – CR. N Z4 14. Сполука або сіль за п. 3, де: Z1 – CR1; Z2 – CR2; Z3 – CR3; Z4 – CR4; R5 , X1 – вуглець; X2 – азот; X3 – азот; і X4 – азот; і Q – де Z1, Z2, Z3, Z4, R5, Q, X1, X2 та W відповідають C(R6)(R7). визначенням за п. 2; 15. Сполука або сіль за п. 3, де: X3 і X4 незалежно один від одного вибрані із групи, Z1 – CR1; Z2 – CR2; Z3 – CR3; Z4 – CR4; до якої входять вуглець, CR, N, O, S, NH і N-(C1X1 – азот; X2 – вуглець; X3 – CR; і X4 – азот. C6)-алкіл; 16. Сполука або сіль за п. 14, де Q є C(R6)(R7). за умови, що щонайменше одна з груп X1, X2, X3 і 17. Сполука або сіль за п. 3, де: X4 є вуглець або CR, де Z1 – CR1; Z2 – CR2; Z3 – CR3; Z4 – CR4; R незалежно вибраний в кожному випадку із групи, X1 – азот; X2 – вуглець; X3 – азот; X4 – азот. до якої входять водень, галоїд, аміногрупа, (C118. Сполука або сіль за п. 3, де одна і тільки одна C6)-алкіл, (C1-C6)-алкоксигрупа, (C3-C8)-циклоалкіл, із груп Z1, Z2, Z3 і Z4 є азотом. (C3-C8)-циклоалкіл-(C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, 19. Сполука або сіль за п. 18, де: (C2-C6)-алкініл, галоїд-(C1-C6)-алкіл, галоїд-(C1-C6)Z2 або Z3 є азотом; і алкоксигрупа, карбоксамідогрупа та 3-7-членні W є 5-членна арильна або гетероарильна група, карбоциклічні або гетероциклічні групи, які є насиде згадана 5-членна арильна або гетероарильна ченими, ненасиченими або ароматичними і які група факультативно заміщена групами в кількості можуть бути додатково заміщені одним або кільдо 4, незалежно одна від одної вибраними із грукома замісниками, незалежно один від одного випи, до якої входять R30, -CO2H, -C(=O)ORE, браними із групи, яка включає галоїд, оксо-, гідроC(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)RE, -S(O)mRE і ксигрупу, C1-C4-алкіл та -O(C1-C4-алкіл). 9 75902 10 ORE, де R30 і RE відповідають поданим вище виR1 і R4 незалежно один від одного вибрані із групи, значенням і m – 0, 1 або 2. до якої входять водень, галоїд, гідрокси-, нітро-, 20. Сполука або сіль за п. 19 формули: ціано-, аміногрупа, (C1-C6)-алкіл, (C1-C6)алкоксигрупа, (C3-C8)-циклоалкіл, (C3-C8)R циклоалкіл-(C1-C6)-алкіл, галоїд-(C1-C6)-алкіл, гаR1 лоїд-(C1-C6)-алкоксигрупа, моно- або ді-(C1-C6)R алкіламіногрупа, аміно-(C1-C6)-алкіл і моно- та діN R2 (C1-C6)-алкіламіно-(C1-C6)-алкіл; N R5 є (C1-C6)-алкіл; N R6 і R7 є атоми водню; і W є фураніл, тієніл, тіазоліл, імідазоліл, оксазоліл, N W N триазоліл, тетразоліл, піразоліл або ізоксазоліл, R6 R7 кожний з яких факультативно заміщений групами R5 R30 в кількості до 4. R4 , 24. Сполука або сіль за п. 23, де: де R, R1, R2, R4, R5, R6, R7 і W відповідають визнаR1 і R4 незалежно один від одного вибрані із групи, ченням за п. 19. до якої входять водень, галоїд, трифторметил, C121. Сполука або сіль за п. 20, де: C2-алкіл і ціаногрупа; і R незалежно вибраний в кожному випадку із групи, W – тіазоліл, факультативно заміщений одним або до якої входять: кількома замісниками, незалежно один від одного i) водень, галоїд, (C1-C6)-алкіл, (C3-C8)-циклоалкіл, вибраними із групи, до якої входять галоїд, ціано-, (C3-C8)-циклоалкіл-(C1-C6)-алкіл, (C1-C6)гідрокси-, оксогрупа, C1-C2-галоїдалкіл, C1-C2-алкіл алкоксигрупа, галоїд-(C1-C6)-алкіл, галоїд-(C1-C6)і C1-C2-алкоксигрупа. алкоксигрупа, і 25. Сполука або сіль за п. 24, де W є 2-тіазоліл. ii) феніл та піридил, кожний з яких факультативно 26. Сполука або сіль за п. 18, де: заміщений замісниками в кількості до 3, незалежно Z2 або Z3 є атоми азоту; і один від одного вибраними із групи, до якої вхоW є 6-членна арильна або гетероарильна група, дять галоїд, гідроксигрупа, C1-C4-алкіл і -O-(C1-C4де згадана 6-членна арильна або гетероарильна алкіл); група факультативно заміщена групами в кількості R1, R2 і R4 незалежно один від одного вибрані із до 4, незалежно одна від одної вибраними із гругрупи, до якої входять водень, галоїд, гідрокси-, пи, до якої входять R30, -CO2H, -C(=O)ORE, нітро-, ціано-, аміногрупа, (C1-C6)-алкіл, (C1-C6)C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)RE, -S(O)mRE і алкоксигрупа, (C3-C8)-циклоалкіл, (C3-C8)ORE, де R30 і RE відповідають поданим вище вициклоалкіл-(C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2-C6)значенням і m – 0, 1 або 2. алкініл, гетероциклоалкіл, галоїд-(C1-C6)-алкіл, 27. Сполука або сіль за п. 26 формули: галоїд- (C1-C6)-алкоксигрупа, моно- або ді-(C1-C6)R алкіламіногрупа, аміно-(C1-C6)-алкіл і моно- та ді(C1-C6)-алкіламіно-(C1-C6)-алкіл; R1 R R5 є водень, (C1-C6)-алкіл, (C3-C8)-циклоалкіл, (C3N C8)-циклоалкіл-(C1-C6)-алкіл, феніл, бензил, тіоR2 N феніл, тіазоліл, піридил, імідазоліл, піразоліл або N піримідиніл; R6 і R7 незалежно один від одного є водень, фтор N W або C1-C6-алкіл; і N R6 R7 W є тієніл, тіазоліл, імідазоліл, оксазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл або ізоксазоліл, кожний з R5 R4 , яких факультативно заміщений групами R30 в кількості до 4. де R, R1, R2, R4, R5, R6, R7 і W відповідають визна22. Сполука або сіль за п. 19 формули: ченням за п. 26. 28. Сполука або сіль за п. 27, де: R R незалежно вибраний в кожному випадку із групи, R1 до якої входять: R i) водень, галоїд, (C1-C6)-алкіл, (C3-C8)-циклоалкіл, N (C3-C8)-циклоалкіл-(C1-C6)-алкіл, (C1-C6)N N алкоксигрупа, галоїд-(C1-C6)-алкіл, галоїд-(C1-C6)N алкоксигрупа, і ii) феніл та піридил, кожний з яких факультативно W N заміщений замісниками в кількості до 3, незалежно R7 R3 R6 один від одного вибраними із групи, до якої вхоR5 дять галоїд, гідроксигрупа, C1-C4-алкіл і -O-(C1-C4R4 , алкіл); де R, R1, R3, R4, R5, R6, R7 і W відповідають визнаR1, R2 і R4 незалежно один від одного вибрані із ченням за п. 19. групи, до якої входять водень, галоїд, гідрокси-, 23. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 20 або 22, нітро-, ціано-, аміногрупа, (C1-C6)-алкіл, (C1-C6)де: алкоксигрупа, (C3-C8)-циклоалкіл, (C3-C8)R незалежно вибраний в кожному випадку із групи, циклоалкіл-(C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2-C6)до якої входять водень, галоїд і (C1-C2)-алкіл; 11 75902 12 алкініл, гетероциклоалкіл, галоїд-(C1-C6)-алкіл, одної вибраними із групи, до якої входять R30, галоїд-(C1-C6)-алкоксигрупа, моно- або ді-(C1-C6)CO2H, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, алкіламіногрупа, аміно-(C1-C6)-алкіл і моно- та діC(O)RE, -S(O)mRE і -ORE, де R30 і RE відповідають (C1-C6)-алкіламіно-(C1-C6)-алкіл; поданим вище визначенням і m – 0, 1 або 2. R5 є водень, (C1-C6)-алкіл, (C3-C8)-циклоалкіл, (C342. Сполука або сіль за п. 19, де X1 – азот; X2 – C8)-циклоалкіл- (C1-C6)-алкіл, феніл, бензил, тіовуглець; X3 – CR; і X4 – азот. феніл, тіазоліл, піридил, імідазоліл, піразоліл або 43. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 19 або 26, піримідиніл; де X1 – вуглець; X2 – вуглець; X3 – NH або NCН3; і R6 і R7 незалежно один від одного є водень, фтор X4 – CR. або C1-C6-алкіл; і 44. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 19 або 26, W є феніл, піримідиніл, піридил, піридазиніл або де X1 – азот; X2 – вуглець; X3 – азот; і X4 – азот. піразиніл, кожний з яких факультативно заміщений 45. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 4, 5, 11, групами R30 в кількості до 4. 17, 26, 34, 37, 42 або 44, де Q – C(R6)(R7). 29. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 4, 19, 26, 46. Сполука або сіль за п. 4 формули: де X2 – вуглець; і Q – кисень. R 30. Сполука або сіль за будь-яким із пп.4, 19, 26, R1 де X2 – N; і Q – C(R6)(R7). R 31. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 4, 19, 26, N R2 де X2 – вуглець; і Q – C(R6)(R7). N 32. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 4, 19, 26, N де X1 – вуглець; X2 – N і Q – C(R6)(R7). 33. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 4, 19, 26, W N де X1 – азот; X2 – вуглець і Q – C(R6)(R7). R3 R6 R7 34. Сполука або сіль за п. 4 формули: R R1 R2 R4 R N N N Q N R3 R4 W R5 , де R, R1, R2, R3, R4, R5, Q і W відповідають визначенням за п. 4. 35. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 19 або 26, де X1 – вуглець; X2 –азот; X3 – CR; X4 – азот і Q – C(R6)(R7). 36. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 19 або 26, де X1 – вуглець; X2 – азот; X3 – азот; X4 – CR і Q – C(R6)(R7). 37. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 19 або 26, де X1 – вуглець; X2 – вуглець; X3 – S; і X4 – CR. 38. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 19 або 26, де X1 – азот; X2 – вуглець; X3 – азот; і X4 – CR. 39. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 19 або 26, де X1 – вуглець; X2 – вуглець; X3 – NH або N-(C1C6-алкіл); і X4 – CR. 40. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 19 або 26, де X1 – вуглець; X2 – азот; X3 – азот; X4 – азот; і Q – C(R6)(R7). 41. Сполука або сіль за п. 8, де: Z2 або Z3 є атоми азоту; і група N N Y O X2 X 1 W W;і є W є 5-членна гетероарильна група, де згадана 5членна гетероарильна група факультативно заміщена групами в кількості до 4, незалежно одна від R5 , де R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 і W відповідають визначенням за п. 4. 47. Сполука або сіль за п. 46, де: W є 6-членна арильна або гетероарильна група, де згадана 6-членна арильна або гетероарильна група факультативно заміщена групами в кількості до 4, незалежно одна від одної вибраними із групи, до якої входять R30, -CO2H, -C(=O)ORE, C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)RE і -S(O)mRE, ORE; і m є 0, 1 або 2. 48. Сполука або сіль за п. 46, де: W є 5-членна арильна або гетероарильна група, де згадана 5-членна арильна або гетероарильна група факультативно заміщена групами в кількості до 4, незалежно одна від одної вибраними із групи, до якої входять R30, -CO2H, -C(=O)ORE, C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)RE і -S(O)mRE, ORE, і m – 0, 1 або 2. 49. Сполука або сіль за п. 46, де: R незалежно вибраний в кожному випадку із групи, до якої входять водень, галоїд і (C1-C2)-алкіл; R1, R3 і R4 незалежно один від одного вибрані із групи, до якої входять водень, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, аміногрупа, (C1-C6)-алкіл, (C1-C6)алкоксигрупа, (C3-C8)-циклоалкіл, (C3-C8)циклоалкіл-(C1-C6)-алкіл, галоїд-(C1-C6)-алкіл, галоїд-(C1-C6)-алкоксигрупа, моно- або ді-(C1-C6)алкіламіногрупа, аміно-(C1-C6)-алкіл і моно- та ді(C1-C6)-алкіламіно-(C1-C6)-алкіл; R5 є (C1-C6)-алкіл; R6 і R7 є атоми водню; і W є феніл, фураніл, тієніл, тіазоліл, піридил, імідазоліл, оксазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, ізоксазоліл, піримідиніл, бензимідазоліл, хінолініл, ізохінолініл, кожний з яких факультативно заміщений групами R30 в кількості до 4. 50. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 45 або 46, де: R незалежно вибраний в кожному випадку із групи, до якої входять: 13 75902 14 i) водень, галоїд, (C1-C6)-алкіл, (C3-C8)-циклоалкіл, лоїд-(C1-C6)-алкоксигрупа, моно- або ді-(C1-C6)(C3-C8)-циклоалкіл-(C1-C6)-алкіл, (C1-C6)алкіламіногрупа, аміно-(C1-C6)-алкіл і моно- та діалкоксигрупа, галоїд-(C1-C6)-алкіл, галоїд-(C1-C6)(C1-C6)-алкіламіно-(C1-C6)-алкіл; алкоксигрупа, і R5 є (C1-C6)-алкіл; ii) феніл та піридил, кожний з яких факультативно Q є CH2; і заміщений замісниками в кількості до 3, незалежно W є феніл, фураніл, тієніл, тіазоліл, піридил, імідаодин від одного вибраними із групи, яка включає золіл, оксазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, галоїд, гідроксигрупу, C1-C4-алкіл та -O-(C1-C4ізоксазоліл, піримідиніл, бензимідазоліл, хінолініл, алкіл); ізохінолініл, кожний з яких факультативно заміщеR1, R2, R3 і R4 незалежно один від одного вибрані ний групами R30 в кількості до 4. із групи, до якої входять водень, галоїд, гідрокси-, 54. Сполука або сіль за п. 46, де: нітро-, ціано-, аміногрупа, (C1-C6)-алкіл, (C1-C6)R незалежно вибраний в кожному випадку із групи, алкоксигрупа, (C3-C8)-циклоалкіл, (C3-C8)до якої входять водень, галоїд і (C1-C2)-алкіл; циклоалкіл-(C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2-C6)R1, R2 і R4 незалежно один від одного вибрані із алкініл, гетероциклоалкіл, галоїд-(C1-C6)-алкіл, групи, до якої входять водень, галоїд, гідрокси-, галоїд-(C1-C6)-алкоксигрупа, моно- або ді-(C1-C6)нітро-, ціано-, аміногрупа, (C1-C6)-алкіл, (C1-C6)алкіламіногрупа, аміно-(C1-C6)-алкіл і моно- та діалкоксигрупа, (C3-C8)-циклоалкіл, (C3-C8)(C1-C6)-алкіламіно-(C1-C6)-алкіл; циклоалкіл-(C1-C6)-алкіл, галоїд-(C1-C6)-алкіл, гаR5 є водень, (C1-C6)-алкіл, (C3-C8)-циклоалкіл, (C3лоїд-(C1-C6)-алкоксигрупа, моно- або ді-(C1-C6)C8)-циклоалкіл- (C1-C6)-алкіл, феніл, бензил, тіоалкіламіногрупа, аміно-(C1-C6)-алкіл і моно- та діфеніл, тіазоліл, піридил, імідазоліл, піразоліл або (C1-C6)-алкіламіно-(C1-C6)-алкіл; піримідиніл; R5 є (C1-C6)-алкіл; R6 і R7 незалежно один від одного є водень, фтор R6 і R7 є атоми водню; і або C1-C6-алкіл; і W є феніл, фураніл, тієніл, тіазоліл, піридил, імідаW є феніл, тієніл, тіазоліл, піридил, імідазоліл, золіл, оксазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, оксазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, ізоксаізоксазоліл, піримідиніл, бензимідазоліл, хінолініл, золіл або піримідиніл, кожний з яких факультативізохінолініл, кожний з яких факультативно заміщено заміщений незалежно одна від одної вибраниний групами R30 в кількості до 4. ми групами R30 в кількості до 4. 55. Сполука або сіль за будь-яким із п. 53 або 51. Сполука або сіль за п. 45, де: п. 54, де: R незалежно в кожному випадку вибраний із групи, R1, R2 і R4 незалежно один від одного вибрані із до якої входять водень, галоїд і (C1-C2)-алкіл; групи, до якої входять водень, галоїд, трифтормеR1, R3 і R4 незалежно один від одного вибрані із тил, C1-C2-алкіл і ціан; і групи, до якої входять водень, галоїд, гідрокси-, W є феніл, піридил або тіазоліл, кожний з яких нітро-, ціано-, аміногрупа, (C1-C6)-алкіл, (C1-C6)факультативно заміщений одним або кількома алкоксигрупа, (C3-C8)-циклоалкіл, (C3-C8)замісниками, незалежно один від одного вибранициклоалкіл-(C1-C6)-алкіл, галоїд-(C1-C6)-алкіл, гами із групи, до якої входять галоїд, ціано-, гідроклоїд-(C1-C6)-алкоксигрупа, моно- або ді-(C1-C6)си-, оксогрупа, C1-С2-галоїдалкіл, C1-С2-алкіл і C1алкіламіногрупа, аміно-(C1-C6)-алкіл і моно- та діС2-алкоксигрупа. (C1-C6)-алкіламіно-(C1-C6)-алкіл; 56. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 52 або 55, R5 є (C1-C6)-алкіл; де W – 2-тіазоліл, 2-піримідиніл, 3-фторфеніл або Q – CH2; і 6-фтор-2-піридиніл. W є феніл, фураніл, тієніл, тіазоліл, піридил, іміда57. Сполука або сіль за п. 26 формули: золіл, оксазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, R ізоксазоліл, піримідиніл, бензимідазоліл, хінолініл, R1 ізохінолініл, кожний з яких факультативно заміщеR ний групами R30 у кількості до 4. N 52. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 49 або 51, N N де: N R1, R3 і R4 незалежно один від одного вибрані із групи, до якої входять водень, галоїд, трифтормеW N тил, C1-C2-алкіл та ціан; і R7 R3 R6 W – феніл, піридил або тіазоліл, кожний з яких R5 факультативно заміщений одним або кількома R4 , замісниками, незалежно один від одного вибраниде R, R1, R3, R4, R5, R6, R7 і W відповідають визнами із групи, до якої входять галоїд, ціано-, гідрокченням за п. 26. си-, оксогрупа, C1-С2-галоїдалкіл, C1-С2-алкіл і C158. Сполука або сіль за п. 57, де: С2-алкоксигрупа. R незалежно вибраний в кожному випадку із групи, 53. Сполука або сіль за п. 45, де: до якої входять: R незалежно в кожному випадку вибраний із групи, i) водень, галоїд, (C1-C6)-алкіл, (C3-C8)-циклоалкіл, до якої входять водень, галоїд і (C1-C2)-алкіл; (C3-C8)-циклоалкіл-(C1-C6)-алкіл, (C1-C6)R1, R2 і R4 незалежно один від одного вибрані із алкоксигрупа, галоїд-(C1-C6)-алкіл, галоїд-(C1-C6)групи, до якої входять водень, галоїд, гідрокси-, алкоксигрупа, і нітро-, ціано-, аміногрупа, (C1-C6)-алкіл, (C1-C6)ii) феніл та піридил, кожний з яких факультативно алкоксигрупа, (C3-C8)-циклоалкіл, (C3-C8)заміщений замісниками в кількості до 3, незалежно циклоалкіл-(C -C )-алкіл, галоїд-(C -C )-алкіл, га1 6 1 6 15 75902 16 один від одного вибраними із групи, до якої вхо65. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 24, 52 або дять галоїд, гідроксигрупа, C1-C4-алкіл та -O-(C160, де R2 – група формули O C4-алкіл); R1, R3 і R4 незалежно один від одного вибрані із RB групи, до якої входять водень, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, аміногрупа, (C1-C6)-алкіл, (C1-C6)J алкоксигрупа, (C3-C8)-циклоалкіл, (C3-C8)RC циклоалкіл-(C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2-C6), алкініл, гетероциклоалкіл, галоїд-(C1-C6)-алкіл, де J – N, CH або C-(C1-C6)-алкіл, і галоїд-(C1-C6)-алкоксигрупа, моно- або ді-(C1-C6)RB та RC незалежно один від одного вибрані із груалкіламіногрупа, аміно-(C1-C6)-алкіл і моно- та діпи, до якої входять водень, (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)(C1-C6)-алкіламіно-(C1-C6)-алкіл; алкеніл, (C2-C6)-алкініл, (C3-C8)-циклоалкіл і (C3-C8R5 є водень, (C1-C6)-алкіл, (C3-C8)-циклоалкіл, (C3циклоалкіл)-(C1-C4)-алкіл; або C8)-циклоалкіл-(C1-C6)-алкіл, феніл, бензил, тіоRB та RC спільно з атомом, до якого вони приєднафеніл, тіазоліл, піридил, імідазоліл, піразоліл або ні, утворюють 4-10-членну моноциклічну або біципіримідиніл; клічну систему, яка може містити: R6 і R7 незалежно один від одного є водень, фтор a) один або кілька подвійних зв’язків, або C1-C6-алкіл; і b) одну або кілька оксогруп, O, S, SO, SO2 або NW є феніл, піридил, піридазиніл, піримідиніл або RD, де RD – водень або (C1-C6)-алкіл; піразиніл, кожний з яких факультативно заміщений c) один або кілька замісників R20. групами R30 в кількості до 4. 66. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 52, 60 або 59. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 27 або 58, 64, де R2 – група формули де: G R незалежно вибраний в кожному випадку із групи, RA до якої входять водень, галоїд і (C1-C2)-алкіл; R1 і R4 незалежно один від одного вибрані із групи, , до якої входять водень, галоїд, гідрокси-, нітро-, де G – зв’язок або C1-C2-алкіл; ціано-, аміногрупа, (C1-C6)-алкіл, (C1-C6)RA – насичена, частково ненасичена або ароматиалкоксигрупа, (C3-C8)-циклоалкіл, (C3-C8)чна карбоциклічна система, яка складається з одциклоалкіл-(C1-C6)-алкіл, галоїд-(C1-C6)-алкіл, ганого циклу або двох конденсованих, неконденсолоїд-(C1-C6)-алкоксигрупа, моно- або ді-(C1-C6)ваних або з’єднаних спільним атомом циклів алкіламіногрупа, аміно-(C1-C6)-алкіл і моно- та ді(спіроциклічна система), де кожний цикл містить 0, (C1-C6)-алкіламіно-(C1-C6)-алкіл; 1 або 2 гетероатоми, незалежно один від одного R5 є (C1-C6)-алкіл; вибрані із групи, яка включає N, S та O, причому R6 і R7 є атоми водню; і згадана насичена, частково ненасичена або ароW є феніл, піримідиніл, піридил, піридазиніл або матична карбоциклічна система факультативно піразиніл, кожний з яких факультативно заміщений заміщена 1, 2, 3 або 4 групами R20. групами R30 в кількості до 4. 67. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 24, 55 або 60. Сполука або сіль за п. 59, де: 60, де R3 вибраний із групи, до якої входять: R1 і R4 незалежно один від одного вибрані із групи, i) водень, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, аміногдо якої входять водень, галоїд, трифторметил, C1рупа, галоїд-(C1-C6)-алкіл та галоїд-(C1-C6)C2-алкіл і ціаногрупа; і алкоксигрупа, W – феніл або піридил, кожний з яких факультатиii) C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупа, C3-C8вно заміщений одним або кількома замісниками, циклоалкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, (C3-C8незалежно один від одного вибраними із групи, до циклоалкіл)-C1-C4-алкіл, -NH(R10), -N(R10)(R11), якої входять галоїд, ціано-, гідрокси-, оксогрупа, (R10)NH-(C1-C6)-алкіл, (R10)(R11)N-(C1-C6)-алкіл, C1-C2-галоїдалкіл, C1-C2-алкіл і C1-C2(гетероциклоалкіл)-C1-C4-алкіл і гетероциклоалкіл, алкоксигрупа. кожний з яких факультативно заміщений 1, 2, 3 61. Сполука або сіль за п. 60, де W – 2-піримідиніл, або 4 групами R20. 3-фторфеніл або 6-фтор-2-піридиніл. 68. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 24, 55 або 62. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 24, 52, 55 60, де R3 є група формули або 60, де R, R1 і R4 є атоми водню. O 63. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 24, 52, 55 або 60, де R5 є етил або н-пропіл. RB 64. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 24, 52 або J 60, де R2 вибраний із групи, до якої входять: i) водень, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, аміногRC , рупа, галоїд-(C1-C6)-алкіл та галоїд-(C1-C6)де J – N, CH або C-(C1-C6)-алкіл, і алкоксигрупа, RB і RC незалежно один від одного вибрані із групи, ii) C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупа, C3-C8до якої входять водень, (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)циклоалкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, (C3-C8алкеніл, (C2-C6)-алкініл, (C3-C8)-циклоалкіл та (C3циклоалкіл)-C1-C4-алкіл, -NH(R10), -N(R10)(R11), C8-циклоалкіл)-(C1-C4)-алкіл; або (R10)NH(C1-C6)-алкіл, (R10)(R11)N-(C1-C6)-алкіл, (геRB і RC спільно з атомом, до якого вони приєднані, тероциклоалкіл)алкіл і гетероциклоалкіл, кожний з утворюють 4-10-членну моноциклічну або біцикліяких факультативно заміщений 1, 2, 3 або 4 гручну систему, яка може містити: пами R20. a) один або кілька подвійних зв’язків, 17 75902 18 b) одну або кілька оксогруп, O, S, SO, SO2 або Nяких факультативно заміщений групами R30 в кільRD, де RD – водень або (C1-C6)-алкіл; кості до 4. c) один або кілька замісників R20. 75. Сполука або сіль за п. 67, де R3 вибраний із 69. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 24, 55 або групи, до якої входять водень, галоїд, гідрокси-, 60, де R3 є група формули нітро-, ціано-, аміногрупа, галоїд-(C1-C6)-алкіл та галоїд-(C1-C6)-алкоксигрупа. G 76. Сполука або сіль за п. 44, де: RA Z2 або Z3 є азот; і , група де G – зв’язок або C1-C2-алкіл; і N N RA – насичена, частково ненасичена або ароматиY чна карбоциклічна система, яка складається з одO ного циклу або двох конденсованих, неконденсоX2 X 1 ваних або з’єднаних спільним атомом циклів (спіроциклічна система), де кожний цикл містить 0, W є W;і 1 або 2 гетероатоми, незалежно один від одного W є 6-членна арильна або гетероарильна група, вибрані із групи, яка включає N, S та O, причому де згадана 6-членна арильна або гетероарильна згадана насичена, частково ненасичена або арогрупа факультативно заміщена групами в кількості матична карбоциклічна система факультативно до 4, незалежно одна від одної вибраними із грузаміщена 1, 2, 3 або 4 групами R20. пи, до якої входять R30, -CO2H, -C(=O)ORE, 70. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 24, 66 або C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)RE, -S(O)mRE і 69, де RA вибраний із групи, до якої входять феніл, ORE, де R30 і RE відповідають поданим вище випіроліл, піразоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, триазоліл, значенням і m – 0, 1 або 2. тетразоліл, оксадіазоліл та оксазоліл, кожний з 77. Фармацевтична композиція, яка містить сполуяких факультативно заміщений 1, 2, 3 або 4 груку або сіль за п. 1 в комбінації із щонайменше одпами R20. ним фармацевтично прийнятним носієм або напо71. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 52 або 55, внювачем. де R3 є -HC=N-OH або -HC=N-(C1-C678. Спосіб змінювання активності рецептора ГАМалкоксигрупа). КА з передавання сигналів, який включає введення 72. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 24, 52 або клітини, що експресує такий рецептор, у контакт з 60, де R2 є -HC=N-OH або -HC=N-(C1-C6такою кількістю сполуки або солі за п. 1, що є досалкоксигрупа). татньою для виявного змінювання електрофізіоло73. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 24 або 64, гії згаданої клітини, причому виявна зміна електде R2 вибраний із групи, до якої входять водень, рофізіології згаданої клітини посвідчує зміну галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, аміногрупа, галоїдактивності рецепторів ГАМКА з передавання сиг(C1-C6)-алкіл та галоїд-(C1-C6)-алкоксигрупа. налів. 74. Сполука або сіль за п. 18, де: 79. Спосіб змінювання активності рецептора ГАМR незалежно вибраний в кожному випадку із групи, КА з передавання сигналів, який включає введення до якої входять: клітини, що експресує такий рецептор, у контакт з i) водень, галоїд, (C1-C6)-алкіл, (C3-C8)-циклоалкіл, такою кількістю сполуки або солі за п. 1, що є дос(C3-C8)-циклоалкіл-(C1-C6)-алкіл, (C1-C6)татньою для виявного змінювання хлоридної проалкоксигрупа, галоїд-(C1-C6)-алкіл, галоїд-(C1-C6)відності in vitro клітини, що експресує рецептори алкоксигрупа, і ГАМКА. ii) феніл та піридил, кожний з яких факультативно 80. Спосіб за п. 79, який відрізняється тим, що заміщений замісниками в кількості до 3, незалежно клітина рекомбінантно експресує гетерологічний один від одного вибраними із групи, до якої вхорецептор ГАМКА, і зміну електрофізіології згаданої дять галоїд, гідроксигрупа, C1-C4-алкіл та -O-(C1клітини виявляють шляхом внутрішньоклітинної C4-алкіл); реєстрації або реєстрації потенціалу на затискаR1, R3 і R4 незалежно один від одного вибрані із чах. групи, до якої входять водень, галоїд, гідрокси-, 81. Спосіб за п. 79, який відрізняється тим, що нітро-, ціано-, аміногрупа, (C1-C6)-алкіл, (C1-C6)згадана клітина є клітиною нервового волокна, на алкоксигрупа, (C3-C8)-циклоалкіл, (C3-C8)яку впливають в організмі тварини in vivo, причому циклоалкіл-(C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2-C6)згадану клітину вводять в контакт зі згаданою споалкініл, гетероциклоалкіл, галоїд-(C1-C6)-алкіл, лукою або сіллю, розчиненою в біологічній рідині галоїд-(C1-C6)-алкоксигрупа, моно- або ди-(C1-C6)організму, а зміну електрофізіології згаданої клітиалкіламіногрупа, аміно-(C1-C6)-алкіл і моно- та дини виявляють як зміну в поведінці тварини. (C1-C6)-алкіламіно-(C1-C6)-алкіл; 82. Спосіб за п. 81, який відрізняється тим, що R5 є водень, (C1-C6)-алкіл, (C3-C8)-циклоалкіл, (C3твариною є людина, клітиною нервового волокна є C8)-циклоалкіл-(C1-C6)-алкіл, феніл, бензил, тіоклітина головного мозку, а біологічною рідиною феніл, тіазоліл, піридил, імідазоліл, піразоліл або організму є спинномозкова рідина. піримідиніл; 83. Спосіб змінювання активності рецептора ГАМR6 і R7 незалежно один від одного є водень, фтор КА з передавання сигналів, який включає забезпеабо C1-C6-алкіл; і чення дії на клітину, що експресує рецептор ГАМW є тієніл, тіазоліл, імідазоліл, оксазоліл, триазоКА, такої кількості сполуки або солі за п. 1, що є ліл, тетразоліл, піразоліл або ізоксазоліл, кожний з достатньою для пригнічення зв’язування RO15 19 75902 20 1788 in vitro із клітинами, що експресують рецепшизофренії або дефіциту уваги з гіперкінетичним тор ГАМКА людини. синдромом. 84. Спосіб демонстрації присутності рецептора 93. Застосування сполуки або солі за п. 1 для покГАМКА у зразку клітини або тканини, який включає: ращення пам’яті. введення зразка клітини або тканини в контакт з 94. Спосіб одержання сполуки Формули А міченою сполукою або сіллю за п. 1; R промивання зразка клітини або тканини для видалення незв’язаної міченої сполуки або солі; і R виявлення присутності міченої сполуки або солі в N зразку клітини або тканини. Z1 N 85. Спосіб за п. 84, який відрізняється тим, що Z2 N згаданим зразком клітини або тканини є гістологічний зріз. Z3 W N 86. Спосіб за п. 84, який відрізняється тим, що R7 Z4 R6 згадана мічена сполука або сіль містить радіоакR5 тивну мітку або пряму чи непряму люмінесцентну , мітку. Формула А 87. Спосіб за п. 84, який відрізняється тим, що який включає проведення реакції сполуки Формузгаданим зразком клітини або тканини є гістологічли В ний зріз, згадана мічена сполука або сіль містить R R радіоактивну мітку або пряму чи непряму люмінесцентну мітку, і мічену сполуку або сіль виявляють авторадіографічним способом з одержанням авторадіограми. HN N 88. Спосіб демонстрації присутності рецептора ГАМКА в гістологічному зрізі, який включає: введення гістологічного зрізу в контакт зі сполукою W або сіллю за п. 1, міченою радіоактивним ізотопом Формула В або люмінесцентною міткою, з одержанням оброзі сполукою Формули С бленого гістологічного зрізу; Z1 N промивання гістологічного зрізу для видалення Z2 Cl незв’язаної міченої сполуки або солі; виявлення міченої сполуки або солі в згаданому Z3 гістологічному зрізі; і N R7 Z4 зіставлення експозиційної густини згаданого гістоR6 логічного зрізу з експозиційною густиною іншого R5 , гістологічного зрізу, який не вводили в контакт зі Формула С сполукою або сіллю за п. 1. де: 89. Упаковка, яка містить фармацевтичну компоZ1 – азот або CR1; зицію за п. 77 в контейнері і додатково містить Z2 – азот або CR2; щонайменше один з перелічених нижче докуменZ3 – азот або CR3; тів: Z4 – азот або CR4; інструкції із застосування композиції у лікуванні за умови, що не більше двох із груп Z1, Z2, Z3 і Z4 є пацієнта, який страждає на тривожний стан, або атомами азоту; інструкції із застосування композиції у лікуванні R1, R2, R3 і R4 незалежно один від одного вибрані пацієнта, який страждає на депрессію, або із групи, до якої входять: інструкції із застосування композиції у лікуванні i) водень, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, аміногпацієнта, який страждає на порушення сну, або рупа, галоїдалкіл та галоїдалкоксигрупа, інструкції із застосування композиції для лікування ii) алкіл, алкоксигрупа, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, пацієнта, який страждає на шизофренію, або (циклоалкіл)алкіл, -NH(R10), -N(R10)(R11), гідроксіаінструкції із застосування композиції для лікування лкіл, аміноалкіл, (R10)NH-алкіл-, (R10)(R11)N-алкіл-, пацієнта, який страждає на дефіцит уваги з гіпералканоїл, алкоксикарбоніл, (гетероциклоалкінетичним синдромом. кіл)алкіл, алкілсульфоніл, алкілтіогрупа, моно- або 90. Упаковка, яка містить фармацевтичну комподіалкіламінокарбоніл, гетероциклоалкіл, арил і зицію за п. 77 в контейнері і додатково містить гетероарил, кожний з яких факультативно заміщедокументи, які включають щонайменше одну з ний 1, 2, 3 або 4 групами R20, таких інструкцій: інструкцію із застосування комподе R10 і R11 незалежно один від одного вибрані в зиції у лікуванні пацієнта, який страждає на слабокожному випадку із групи, до якої входять алкіл, умство, обумовлене хворобою Альцгеймера, або алкеніл, алкініл, алкоксигрупа, алкіл, алкеніл, алкіінструкцію із застосування композиції для покраніл, алкоксигрупа, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, щення пам’яті пацієнта. арил, арилалкіл, алканоїл та моно- і діалкіламіно91. Застосування сполуки або солі за п. 1 для виалкіл; і готовлення лікарського препарату. iii) група формули: 92. Застосування сполуки або солі за п. 1 для лікування тривожних станів, депресії, порушень сну, 21 75902 22 заміщена аміногрупою або моно- чи діалкіламіногG рупою, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкілалRA коксигрупа, гетероциклоалкіл, алкеніл, алкініл, , галоїдний алкіл, галоїдалкоксигрупа, оксогрупа, де G – зв’язок, алкіл, -O-, -C(=O)- або -CH2C(=O)-; і моно- або діалкіламіногрупа, аміноалкіл та моноRA – насичена, частково ненасичена або ароматита діалкіламіноалкіл; чна карбоциклічна система, яка складається з одR5 є водень або галоїдалкіл; або ного циклу або двох конденсованих, неконденсоR5 є алкіл, циклоалкіл або (циклоалкіл)алкіл, кожваних або з’єднаних спільним атомом циклів ний з яких може містити один або кілька подвійних (спіроциклічна система), де кожний цикл містить 0, або потрійних зв’язків і кожний з яких факультати1 або 2 гетероатоми, незалежно один від одного вно заміщений 1, 2 або 3 групами R30, або вибраних із групи, яка включає N, S та O, причому R5 є арил, арилалкіл, гетероарил або гетероаризгадана насичена, частково ненасичена або аролалкіл, кожний з яких факультативно заміщений 1, матична карбоциклічна система факультативно 2 або 3 замісниками, вибраними із групи, до якої заміщена 1, 2, 3 або 4 групами R20, і входять галоїдалкіл, аміногрупа, -NH(R10), iv) група Формули N(R10)(R11), карбоксамідогрупа, (R10)NHкарбоніл, O (R10)(R11)Nкарбоніл, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано, аміногрупа, алкіл, алкоксигрупа, факультативно RB заміщена аміногрупою або моно- чи діалкіламіногJ рупою, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкілалкоксигрупа, гетероциклоалкіл, алкеніл, алкініл, RC галоїдалкіл, галоїдалкоксигрупа, аміноалкіл, та , моно- та діалкіламіноалкіл; де J – N, CH або C-алкіл, а R6 і R7 незалежно один від одного є водень, фтор RB і RC незалежно один від одного вибрані із групи, або алкіл; до якої входять водень, алкіл, алкеніл, алкініл, R незалежно в кожному випадку вибраний із групи, алкоксигрупа, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетедо якої входять водень, галоїд, аміногрупа, (C1роциклоалкіл, арил, арилалкіл, алканоїл, гетероаC6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2-C6)-алкініл, C1-C6рил, моно- та діалкіламіноалкіл, кожний з яких фаалкоксигрупа, (C3-C8)-циклоалкіл, (C3-C8культативно заміщений 1 або 2 замісниками, циклоалкіл)-(C1-C4)-алкіл, галоїд-(C1-C6)-алкіл, ганезалежно один від одного вибраними із групи, яка лоїдалкокси-, карбоксамідогрупа та 3-7-членні кавключає галоїд, гідрокси-, ціано-, аміно-, нітро-, рбоциклічні або гетероциклічні групи, які є насичеалкоксигрупу та алкіл; або ними, ненасиченими або ароматичними і які RB і RC спільно з атомом, до якого вони приєднані, можуть бути додатково заміщені одним або кільутворюють 4-10-членну моноциклічну або біциклікома замісниками, незалежно один від одного вичну систему, яка може містити: браними із групи, яка включає галоїд, оксо-, гідроa) один або кілька подвійних зв’язків, ксигрупу, C1-C4-алкіл та -O(C1-C4-алкіл); і b) одну або кілька оксогруп, O, S, SO, SO2 або NW є арил або гетероарил, де арильна або гетероRD, де RD – водень, Ar1, алкіл, циклоалкіл, гетероарильна група факультативно заміщена заміснициклоалкіл або Ar1-алкіл; де Ar1 – арил або гетеками в кількості до 4, незалежно один від одного роарил, кожний з яких факультативно заміщений 1 вибраними із групи, до якої входять R30, -CO2H, або 2 замісниками, незалежно один від одного C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)RE, вибраними із групи, яка включає галоїд, гідрокси-, S(O)mRE, -ORE, де R30 і RE відповідають поданим ціано-, аміно-, нітро-, алкоксигрупу та алкіл; та/або вище визначенням і m – 0, 1 або 2. c) один або кілька замісників R20; 95. Сполука за п. 1, яка є v) -OC(=O)RE, -C(=O)ORE, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRE, 1-пропіл-2-{[2-(2-фторпірид-6-ил)-1H-імідазол-1-C(=O)NRERF, -S(O)nRE, -S(O)nNH2, -S(O)nNHRE, іл]метил}-5-ціан-1H-бензимідазолом; S(O)nNRERF, -NHC(=O)RE, -C(=NRE)RF, -HC=N-OH, 1-етил-2-{[2-(3-фторфеніл)-піразол-3-іл]метил}-5-HC=N-(алкокси), -HC=N-(алкіл), -NREC(=O)RF, ціан-1H-бензимідазолом; NHS(O)mRE і -NRES(O)mRF, де m – 0, 1 або 2, і 1-етил-2-{[2-(3-фторфеніл)-піразол-3-іл]метил}-5RE і RF в кожному випадку незалежно один від одацетил-1H-бензимідазолом; ного вибрані із групи, яка включає алкіл, циклоал2-{[2-(2,5-дифторфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-1кіл, гетероциклоалкіл, алкоксигрупу, моно- або етил-1H-імідазо[4,5-b]піридином; діалкіламіногрупу, арил або гетероарил, кожний з 2-[2-(6-фторпіридин-2-іл)-імідазол-1-ілметил]-1яких факультативно заміщений 1, 2 або 3 групами пропіл-1-H-імідазо[4,5-c]піридином; R30; 3-етил-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол-1R20 незалежно вибраний в кожному випадку із груіл]метил}-3H-імідазо[4,5-c]піридином; пи, до якої входять: галоїд; гідрокси-; нітро-; ціано-; 3-етил-6-ізопропіл-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1Hаміногрупа; алкіл; алкоксигрупа, факультативно імідазол-1-іл]метил}-3H-імідазо[4,5-c]піридином; заміщена аміногрупою або моно- чи діалкіламіног1-етил-6-ізопропіл-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1Hрупою; циклоалкіл; циклоалкілалкіл; циклоалкілалімідазол-1-іл]метил}-1H-імідазо[4,5-c]піридином; коксигрупа; алкеніл; алкініл; галоїдний алкіл; оксо-; 3-етил-2-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-1галоїдалкоксигрупа; моно- або діалкіламіногрупа; іл]метил}-6-пропіл-3H-імідазо[4,5-c]піридином; аміноалкіл; та моно- та діалкіламіноалкіл; 1-етил-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол-1R30 незалежно вибраний в кожному випадку із груіл]метил}-6-(трифторметил)-1H-імідазо[4,5пи, до якої входять: галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, c]піридином; аміногрупа, алкіл, алкоксигрупа, факультативно 23 75902 24 3-етил-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол-12-{[2-(2,5-дифторфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-1іл]метил}-6-(трифторметил)-3H-імідазо[4,5етил-5-фтор-1H-бензимідазолом; c]піридином; 5-хлор-2-{[2-(3-хлорфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}1-(3-етил-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол-11-етил-1H-бензимідазолом; іл]метил}-3H-імідазо[4,5-c]піридин-6-іл)етаноном; 2-{[2-(3-хлорфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-1-етил1-етил-2-(2-тіазол-2-іл-2H-піразол-3-ілметил)-1H1H-бензимідазол-5-карбонітрилом; імідазо[4,5-c]піридином; 2-{[2-(3-хлорфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-1-етил1-[3-етил-2-(2-тіазол-2-ілімідазол-1-ілметил)-3H5-фтор-1H-бензимідазолом; бензимідазол-5-іл]-етаноном; 1-етил-5-фтор-2-{[2-(2-фторфеніл)-1H-імідазол-14-(1-етил-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол-1іл]метил}-1H-бензимідазолом; іл]метил}-1H-бензимідазол-5-іл)-2-метилбутан-25-бром-1-етил-2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-1олом; іл]метил}-1H-бензимідазолом; 8-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-1-іл]метил}2-{[2-(2,5-дифторфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-12,9-диметил-9H-пурином; етил-1H-бензимідазол-5-карбонітрилом; 2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-13-{1-[(1-етил-5-фтор-1H-бензимідазол-2-іл)метил]пропіл-1H-бензимідазолом; 1H-імідазол-2-іл}бензонітрилом; 2-{[2-(2-фторфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-12-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-1пропіл-1H-бензимідазолом; пропіл-1H-бензимідазол-5-карбонітрилом; 2-{[2-(2,5-дифторфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-12-{[2-(3-хлорфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-1пропіл-1H-бензимідазолом; пропіл-1H-бензимідазол-5-карбонітрилом; 6-хлор-2-{[2-(2-фторфеніл)-1H-імідазол-12-{[2-(2,5-дифторфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-1іл]метил}-1-пропіл-1H-бензимідазолом; пропіл-1H-бензимідазол-5-карбонітрилом; 6-хлор-2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-11-етил-5-(3-фторфеніл)-2-{[2-(3-фторфеніл)-1Hіл]метил}-1-пропіл-1H-бензимідазолом; імідазол-1-іл]метил}-1H-бензимідазолом; 6-хлор-2-{[2-(4-фторфеніл)-1H-імідазол-12-{[2-(3-ціанфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-1-етиліл]метил}-1-пропіл-1H-бензимідазолом; 1H-бензимідазол-5-карбонітрилом; 6-хлор-2-{[2-(2,5-дифторфеніл)-1H-імідазол-15-хлор-1-етил-2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-1іл]метил}-1-пропіл-1H-бензимідазолом; іл]метил}-1H-бензимідазолом; 2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-33-{1-[(5-бром-1-етил-1H-бензимідазол-2-іл)метил]пропіл-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 1H-імідазол-2-іл}бензонітрилом; 2-{[2-(2,5-дифторфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-31-(1-етил-2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-1пропіл-3H-імідазо[4,5-b]піридином; іл]метил}-1H-бензимідазол-5-іл)етаноном; 6-хлор-2-{[2-(2,5-дифторфеніл)-1H-імідазол-11-етил-2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-1іл]метил}-1-етил-1H-бензимідазолом; іл]метил}-1H-бензимідазол-5,6-дикарбонітрилом; 6-хлор-1-етил-2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-13-{1-[(5-ацетил-1-етил-1H-бензимідазол-2іл]метил}-1H-бензимідазолом; іл)метил]-1H-імідазол-2-іл}бензонітрилом; 6-хлор-2-{[2-(3-хлорфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}1-етил-2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-11-етил-1H-бензимідазолом; іл]метил}-5-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1H2-{[2-(3-хлорфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-1бензимідазолом; пропіл-1H-бензимідазолом; 1-етил-2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-12-{[2-(3-хлорфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-3-етиліл]метил}-5-[(трифторметил)сульфоніл]-1H3H-імідазо[4,5-b]піридином; бензимідазолом; 2-{[2-(3-хлорфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-31-(2-{[2-(3-хлорфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-1пропіл-3H-імідазо[4,5-b]піридином; етил-1H-бензимідазол-5-іл)етаноном; 1-етил-2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-11-етил-2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-1іл]метил}-1H-бензимідазол-5-карбонітрилом; іл]метил}-1H-бензимідазол-6-карбонітрилом; 1-етил-2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-11-етил-2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-1іл]метил}-5-(трифторметил)-1H-бензимідазолом; іл]метил}-1H-імідазо[4,5-c]піридином; 2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-31-етил-2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-1(2,2,2-трифторетил)-3H-імідазо[4,5-b]піридином; іл]метил}-5-(5-метил-1,3-оксазол-2-іл)-1H2-{[2-(2,5-дифторфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-3бензимідазолом; (2,2,2-трифторетил)-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 1-етил-2-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-12-{[2-(3-хлорфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-1-етиліл]метил}-1H-бензимідазол-5-карбонітрилом; 5-(морфолін-4-ілметил)-1H-бензимідазолом; 1-(1-етил-2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-11-етил-2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-1іл]метил}-1H-бензимідазол-5-іл)пропан-1-оном; іл]метил}-5-(морфолін-4-ілметил)-1H3-етил-2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-1бензимідазолом; іл]метил}-3H-імідазо[4,5-c]піридином; 1-етил-2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-11-(1-етил-2-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-1іл]метил}-5-[(4-метилпіперидин-1-іл)метил]-1Hіл]метил}-1H-бензимідазол-5-іл)етаноном; бензимідазолом; 1-етил-2-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-12-{[2-(3-хлорфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-5іл]метил}-5-(трифторметил)-1H-бензимідазолом; фтор-1-пропіл-1H-бензимідазолом; 2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-15-фтор-2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-1пропіл-1H-імідазо[4,5-c]піридином; іл]метил}-1-пропіл-1H-бензимідазолом; 1-(2-фторетил)-2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-15-хлор-2-{[2-(2,5-дифторфеніл)-1H-імідазол-1іл]метил}-1H-бензимідазолом; іл]метил}-1-етил-1H-бензимідазолом; 25 75902 26 3-пропіл-2-[(2-піримідин-2-іл-1H-імідазол-11-етил-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол-1іл)метил]-3H-імідазо[4,5-b]піридином; іл]метил}-5-(трифторметил)-1H-бензимідазолом; 3-етил-2-{[2-(2-фтор-5-метилфеніл)-1H-імідазол-11-етил-2-[(2-піримідин-2-іл-1H-імідазол-1-іл)метил]іл]метил}-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 5-(трифторметил)-1H-бензимідазолом; 3-етил-2-{[2-(5-фтор-2-метилфеніл)-1H-імідазол-15,6-дихлор-1-етил-2-[(2-піримідин-2-іл-1H-імідазоліл]метил}-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 1-іл)метил]-1H-бензимідазолом; 2-{[2-(3-хлор-2,6-дифторфеніл)-1H-імідазол-11-етил-6-метил-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазоліл]метил}-3-етил-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 1-іл]метил}-1H-бензимідазолом; 3-етил-2-{[2-(2-метоксифеніл)-1H-імідазол-13-етил-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол-1іл]метил}-3H-імідазо[4,5-b]піридином; іл]метил}-5-(трифторметил)-3H-імідазо[4,53-етил-2-{[2-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1H-імідазолb]піридином; 1-іл]метил}-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 1-етил-5-фтор-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол-12-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-1-іл]метил}іл]метил}-1H-бензимідазолом; 5-метил-3-пропіл-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 1,6-діетил-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол-13-етил-2-{[2-(2,3,5-трифторфеніл)-1H-імідазол-1іл]метил}-1H-імідазо[4,5-c]піридином; іл]метил}-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 1-етил-6-ізобутил-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H3-{1-[(3-етил-3H-імідазо[4,5-b]піридин-2-іл)метил]імідазол-1-іл]метил}-1H-імідазо[4,5-c]піридином; 1H-імідазол-2-іл}-4-фторбензонітрилом; 3-етил-6-ізобутил-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H2-{[2-(2-фтор-5-метилфеніл)-1H-імідазол-1імідазол-1-іл]метил}-3H-імідазо[4,5-c]піридином; іл]метил}-1-пропіл-1H-імідазо[4,5-c]піридином; 1-етил-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол-11-етил-2-{[2-(2-фтор-5-метилфеніл)-1H-імідазол-1іл]метил}-1H-бензимідазол-6-карбонітрилом; іл]метил}-1H-імідазо[4,5-c]піридином; 1-етил-2-[(2-піримідин-2-іл-1H-імідазол-1-іл)метил]2-{[2-(3-хлор-2,6-дифторфеніл)-1H-імідазол-11H-бензимідазол-5-карбонітрилом; іл]метил}-1-етил-1H-імідазо[4,5-c]піридином; 1-етил-2-[(2-піримідин-2-іл-1H-імідазол-1-іл)метил]6-хлор-1-етил-2-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H1H-бензимідазол-6-карбонітрилом; імідазол-1-іл]метил}-1H-бензимідазолом; 1-етил-2-[(2-піримідин-2-іл-1H-імідазол-1-іл)метил]1-етил-2-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-16-(трифторметил)-1H-імідазо[4,5-c]піридином; іл]метил}-6-(трифторметил)-1H-бензимідазолом; 3-етил-6-метил-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол1-етил-2-{[2-(3-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-11-іл]метил}-3H-імідазо[4,5-c]піридином; іл]метил}-6-(трифторметил)-1H-бензимідазолом; 1-етил-6-метил-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол1-етил-2-{[2-(3-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-11-іл]метил}-1H-імідазо[4,5-c]піридином; іл]метил}-6-метил-1H-бензимідазолом; 1-етил-2-[(2-піримідин-2-іл-1H-імідазол-1-іл)метил]6-хлор-1-етил-2-{[2-(3-фторпіридин-2-іл)-1H1H-бензимідазолом; імідазол-1-іл]метил}-1H-бензимідазолом; 6-хлор-1-етил-2-[(2-піримідин-2-іл-1H-імідазол-11-етил-2-{[2-(3-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-1іл)метил]-1H-бензимідазолом; іл]метил}-6-метил-1H-імідазо[4,5-c]піридином; 1-етил-6-метил-2-[(2-піримідин-2-іл-1H-імідазол-11-(1-етил-2-{[2-(3-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-1іл)метил]-1H-бензимідазолом; іл]метил}-1H-бензимідазол-5-іл)етаноном; 1-етил-5-фтор-2-[(2-піримідин-2-іл-1H-імідазол-11-етил-2-{[2-(3-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-1іл)метил]-1H-бензимідазолом; іл]метил}-1H-імідазо[4,5-c]піридином; 5-хлор-1-етил-2-[(2-піримідин-2-іл-1H-імідазол-11-етил-2-{[2-(3-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-1іл)метил]-1H-бензимідазолом; іл]метил}-1H-бензимідазол-5-карбонітрилом; 3-етил-6-пропіл-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол5-хлор-1-етил-2-{[2-(3-фторпіридин-2-іл)-1H1-іл]метил}-3H-імідазо[4,5-c]піридином; імідазол-1-іл]метил}-1H-бензимідазолом; 1-етил-6-пропіл-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол1-етил-5-фтор-2-{[2-(3-фторпіридин-2-іл)-1H1-іл]метил}-1H-імідазо[4,5-c]піридином; імідазол-1-іл]метил}-1H-бензимідазолом; 3,6-діетил-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол-19-етил-8-{[2-(3-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-1іл]метил}-3H-імідазо[4,5-c]піридином; іл]метил}-2-метил-9H-пурином; 1-етил-5-фтор-6-метил-2-[(2-піримідин-2-іл-1H3-етил-2-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-1імідазол-1-іл)метил]-1H-бензимідазолом; іл]метил}-3H-імідазо[4,5-c]піридином; 1-етил-6-метил-2-[(2-піримідин-2-іл-1H-імідазол-16-етил-2-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-1іл)метил]-1H-імідазо[4,5-c]піридином; іл]метил}-1-метил-1H-імідазо[4,5-c]піридином; 3-етил-2-[(2-піримідин-2-іл-1H-імідазол-1-іл)метил]9-етил-8-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-13H-імідазо[4,5-c]піридином; іл]метил}-2-метил-9H-пурином; 1-етил-6-ізопропіл-2-[(2-піримідин-2-іл-1H-імідазол1-етил-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол-11-іл)метил]-1H-імідазо[4,5-c]піридином; іл]метил}-1H-бензимідазол-5-карбонітрилом; 1-етил-6-фтор-2-[(2-піримідин-2-іл-1H-імідазол-13-етил-2-{[2-(3-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-1іл)метил]-1H-бензимідазолом; іл]метил}-3H-імідазо[4,5-c]піридином; 1-етил-6-фтор-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол-11-етил-2-{[2-(3-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-1іл]метил}-1H-бензимідазолом; іл]метил}-5-тієн-3-іл-1H-бензимідазолом; 6-ізопропіл-3-пропіл-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H1-(1-пропіл-2-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазолімідазол-1-іл]метил}-3H-імідазо[4,5-c]піридином; 1-іл]метил}-1H-бензимідазол-5-іл)етаноном; 6-ізопропіл-1-пропіл-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H1-етил-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол-1імідазол-1-іл]метил}-1H-імідазо[4,5-c]піридином; іл]метил}-6-(трифторметил)-1H-бензимідазолом; 3-(2-фторетил)-2-[(2-піримідин-2-іл-1H-імідазол-11-етил-2-[(2-піримідин-2-іл-1H-імідазол-1-іл)метил]іл)метил]-3H-імідазо[4,5-c]піридином; 6-(трифторметил)-1H-бензимідазолом; 27 75902 28 3-етил-2-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-11-етил-2-{[2-(5-фтор-2-метилфеніл)-1H-імідазол-1іл]метил}-6-ізопропіл-3H-імідазо[4,5-c]піридином; іл]метил}-1H-бензимідазол-5-карбонітрилом; 1-етил-2-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-12-{[2-(2,6-дифторфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-1іл]метил}-6-ізопропіл-1H-імідазо[4,5-c]піридином; пропіл-1H-імідазо[4,5-c]піридином; 3-етил-2-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-12-{[2-(2,6-дифторфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-1іл]метил}-6-пропіл-3H-імідазо[4,5-c]піридином; етил-1H-імідазо[4,5-c]піридином; 3-етил-2-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-12-{[2-(5-фтор-2-метилфеніл)-1H-імідазол-1іл]метил}-3H-імідазо[4,5-b]піридином; іл]метил}-1-пропіл-1H-імідазо[4,5-c]піридином; 2-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-1-іл]метил}1-етил-2-{[2-(5-фтор-2-метилфеніл)-1H-імідазол-13-пропіл-3H-імідазо[4,5-b]піридином; іл]метил}-1H-імідазо[4,5-c]піридином; 1-етил-2-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-12-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-1-іл]метил}іл]метил}-1H-імідазо[4,5-c]піридином; 3-(2,2,2-трифторетил)-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 1-(2-{[2-(2,5-дифторфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}1-пропіл-2-(2-піримідин-2-ілімідазол-1-ілметил)-1H1-етил-1H-бензимідазол-5-іл)етаноном; бензимідазол-5-карбонітрилом; 1-(2-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-11-{1-етил-2-[(2-піримідин-2-іл-1H-імідазол-1іл]метил}-3-пропіл-3H-імідазо[4,5-b]піридин-6іл)метил]-1H-бензимідазол-5-іл}етаноном; іл)етаноном; 1-етил-2-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-12-{[2-(3-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-1-іл]метил}іл]метил}-6-метил-1H-імідазо[4,5-c]піридином; 3-пропіл-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 1-етил-2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-12-{[2-(3-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-1-іл]метил}іл]метил}-6-метил-1H-імідазо[4,5-c]піридином; 1-пропіл-1H-бензимідазол-5-карбонітрилом; 1-етил-2-{[1-(3-фторфеніл)-1H-піразол-5-іл]метил}6-{1-[(1-пропіл-1H-імідазо[4,5-c]піридин-25-(морфолін-4-ілметил)-1H-бензимідазолом; іл)метил]-1H-імідазол-2-іл}піридин-22-{[1-(3-хлорфеніл)-1H-піразол-5-іл]метил}-1-етилкарбонітрилом; 5-(морфолін-4-ілметил)-1H-бензимідазолом; 6-{1-[(3-пропіл-3H-імідазо[4,5-b]піридин-21-етил-5-фтор-2-{[1-(3-фторфеніл)-1H-піразол-5іл)метил]-1H-імідазол-2-іл}піридин-2іл]метил}-1H-бензимідазолом; карбонітрилом; 5-хлор-1-етил-2-{[1-(3-фторфеніл)-1H-піразол-53-(2-фторетил)-2-{[2-(3-фторпіридин-2-іл)-1Hіл]метил}-1H-бензимідазолом; імідазол-1-іл]метил}-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 2-{[1-(2,5-дифторфеніл)-1H-піразол-5-іл]метил}-12-{[2-(2-фторфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-3етил-1H-бензимідазол-5-карбонітрилом; пропіл-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 2-{[1-(3-хлорфеніл)-1H-піразол-5-іл]метил}-1-етил2-{[2-(2-хлорфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-31H-бензимідазол-5-карбонітрилом; пропіл-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 1-(2-{[1-(3-хлорфеніл)-1H-піразол-5-іл]метил}-13-етил-2-{[2-(3-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-1етил-1H-бензимідазол-5-іл)етаноном; іл]метил}-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 1-етил-2-{[1-(3-фторфеніл)-1H-піразол-5-іл]метил}6-{1-[(3-етил-3H-імідазо[4,5-b]піридин-2-іл)метил]1H-імідазо[4,5-c]піридином; 1H-імідазол-2-іл}піридин-2-карбонітрилом; 1-етил-2-{[1-(3-фторфеніл)-1H-піразол-5-іл]метил}1-(2-фторетил)-2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-11H-бензимідазол-6-карбонітрилом; іл]метил}-1H-імідазо[4,5-c]піридином; 1-(1-етил-2-{[1-(3-фторфеніл)-1H-піразол-53-пропіл-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол-1іл]метил}-1H-бензимідазол-5-іл)пропан-1-оном; іл]метил}-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 1-етил-2-{[1-(3-фторфеніл)-1H-піразол-5-іл]метил}2-{[2-(2,6-дифторфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-31H-імідазо[4,5-b]піридином; (2-фторетил)-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 2-{[1-(3-фторфеніл)-1H-піразол-5-іл]метил}-1-(36-(1-{[3-(2-фторетил)-3H-імідазо[4,5-b]піридин-2фторпропіл)-1H-бензимідазолом; іл]метил}-1H-імідазол-2-іл)піридин-21-(2-фторетил)-2-{[1-(3-фторфеніл)-1H-піразол-5карбонітрилом; іл]метил}-1H-бензимідазолом; 3-(2-фторетил)-2-{[2-(5-фтор-2-метилфеніл)-1H3-етил-2-{[1-(3-фторфеніл)-1H-піразол-5-іл]метил}імідазол-1-іл]метил}-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 3H-імідазо[4,5-b]піридином; 1-пропіл-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол-12-{[1-(2,5-дифторфеніл)-1H-піразол-5-іл]метил}-3іл]метил}-1H-імідазо[4,5-c]піридином; етил-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 1-етил-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол-12-{[1-(2,5-дифторфеніл)-1H-піразол-5-іл]метил}-1іл]метил}-1H-імідазо[4,5-c]піридином; пропіл-1H-імідазо[4,5-b]піридином; 2-{[2-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-імідазол-1-іл]метил}2-{[1-(3-фторфеніл)-1H-піразол-5-іл]метил}-36-метил-1-пропіл-1H-імідазо[4,5-c]піридином; пропіл-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 2-{[2-(3-фторфеніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}-62-{[1-(3-фторфеніл)-1H-піразол-5-іл]метил}-5метил-1-пропіл-1H-імідазо[4,5-c]піридином; метил-3-пропіл-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 2-{1-[(3-пропіл-3H-імідазо[4,5-b]піридин-23-етил-2-{[1-(3-фторфеніл)-1H-піразол-5-іл]метил}іл)метил]-1H-імідазол-2-іл}бензонітрилом; 5-метил-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 1-(1-етил-2-{[2-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-імідазол-13-етил-2-{[1-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-піразол-5іл]метил}-1H-бензимідазол-5-іл)етаноном; іл]метил}-5-метил-3H-імідазо[4,5-b]піридином; 2-{[2-(5-фтор-2-метилфеніл)-1H-імідазол-18-{[1-(3-фторфеніл)-1H-піразол-5-іл]метил}-2,9іл]метил}-3-пропіл-3H-імідазо[4,5-b]піридином; диметил-9H-пурином; 2-{[2-(2-фтор-5-метилфеніл)-1H-імідазол-19-етил-8-{[1-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-піразол-5іл]метил}-3-пропіл-3H-імідазо[4,5-b]піридином; іл]метил}-2-метил-9H-пурином; 2-{[2-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1H-імідазол-13-етил-2-{[1-(6-фторпіридин-2-іл)-1H-піразол-5іл]метил}-3-пропіл-3H-імідазо[4,5-b]піридином; іл]метил}-3H-імідазо[4,5-c]піридином; 29 1-етил-2-{[1-(3-фторпіридин-2-іл)-1H-піразол-5іл]метил}-6-метил-1H-імідазо[4,5-c]піридином; 1-етил-2-{[1-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-піразол-5іл]метил}-6-(трифторметил)-1H-імідазо[4,5c]піридином; Цей винахід стосується похідних бензімідазолу та піридилімідазолу і, зокрема, таких похідних, які зв'язуються з високою селективністю та/або з високою спорідненістю з бензодіазепіновим сайтом рецепторів ГАМКА. Цей винахід стосується також фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки, та застосування таких сполук при лікуванні захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Суперсімейство рецепторів ГАМКА являє собою один із класів рецепторів, через посередництво яких здійснює свій вплив основний інгібувальний нейротрансмітер, -аміномасляна кислота, або ГАМК. Широко, хоча й нерівномірно, розподілена в головному мозку ссавців, ГАМК опосередковує свої численні впливи через комплекс протеїнів, що звуться рецептором ГАМКА, який викликає зміни провідності хлоридів та поляризації мембран. Поряд із функцією сайта впливу нейротрансмітера, цей рецептор зв'язується з цілою низкою лікарських препаратів, в тому числі з низкою бензодіазепінів, які мають анксіолітичну та седативну дію. Рецептор ГАМКА включає хлоридний канал, котрий, як правило, але не без винятків, відкривається у відповідь на вплив ГАМК, забезпечуючи проникнення хлориду в клітину. Останній, у свою чергу, спричиняє сповільнення активності нервових клітин шляхом гіперполяризації мембранного потенціалу клітини. Рецептори ГАМКА складаються з п'яти протеїнових субодиниць. Численні кДНК для цих субодиниць рецепторів ГАМКА були клоновані з визначенням їх первинних структур. Хоча ці субодиниці мають загальний рисунок з 4 розташованих на мембрані спіралей, в них мають місце відмінності в послідовностях, що дозволяє розділити їх на кілька груп. На цей час ідентифіковані як мінімум субодиниці 6 , 3 , 3 , 1 , 1 та 2 . До складу нативних рецепторів ГАМКА входять, як правило, 2 , 2 та 1 . Різноманітні відомості (наприклад, розподіл інформації, локализація генома та результати біохімічних досліджень) дозволяють припустити, що основними природними рецепторними комбінаціями є: 1 2 2, 2 3 2, 3 3 2 і 5 3 2 [Молер (Mohler) та ін., Neuroch. Res., 1995; 20 (5):631-36]. Сайти зв'язування ГАМК рецептора ГАМКА (2 на рецепторний комплекс) утворені амінокислотами та субодиниць. Амінокислоти та субодиниць спільно утворюють один бензодіазепіновий сайт на рецептор. Бензодіазепіни справляють свою фармакологічну дію шляхом взаємодії з сайтами зв'язування бензодіазепіну, що входять до складу рецептора ГАМКА. Окрім бензодіазепінового сайта (котрий іноді називають бензодіазепіновим або BDZ рецептором), рецептор ГАМКА вклю 75902 30 3-етил-2-{[1-(1,3-тіазол-2-іл)-1H-піразол-5іл]метил}-3H-імідазо[4,5-c]піридином; або фармацевтично прийнятною сіллю цих сполук. чає сайти взаємодії з лікарськими речовинами кількох інших класів. До них належать сайт зв'язування стероїдів, пікротоксиновий сайт та барбітуратний сайт. Бензодіазепіновий сайт рецептора ГАМКА є особливим сайтом рецепторного комплексу, котрий не перекривається з сайтом взаємодії для лікарських речовин інших класів, які зв'язуються з рецептором, або для ГАМК [дивись, наприклад, Купер (Cooper) та інші, The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 6 видання, 1991, стор.145-148, Oxford University Press, New York]. У класичному алостеричному механізмі, зв'язування лікарського препарату з бензодіазепіновим сайтом підвищує спорідненість рецептора ГАМК до ГАМК. Бензодіазепіни та споріднені лікарські препарати, які стимулюють здатність ГАМК до відкриття ГАМКА-рецепторних каналів, відомі як агоністи або часткові агоністи, залежно від ступеня стимуляції ГАМК. Лікарські препарати інших класів, наприклад, -карболіни, які займають той само сайт і негативно модулюють дію ГАМК, звуться зворотними агоністами. Існує третій клас сполук, які займають той же сайт, що й агоністи та зворотні агоністи, проте справляють незначний вплив або взагалі не впливають на активність ГАМК. Ці сполуки, однак, блокують дію агоністів або зворотних агоністів, тому їх називають антагоністами рецепторів ГАМКА. Раніше були виявлені важливі алостеричні модулювальні ефекти лікарських препаратів, які впливають на бензодіазепіновий сайт, і розподіл активностей на рецепторах різних підтипів був предметом інтенсивних фармакологічних досліджень. Відомо, що агоністи, які впливають на бензодіазепіновий сайт, виявляють анксіолітичний, седативний та снотворний ефекти, в той час як сполуки, що діють на цей сайт як зворотні агоністи, справляють анксіогенний ефект, стимулюють пізнавальну здатність та викликають судороги. Хоча бензодіазепіни протягом тривалого часу знаходили фармацевтичне застосування як анксіолітичні засоби, відомо, що ці сполуки виявляють цілу низку небажаних побічних ефектів. До них належать порушення пізнавальної здатності, седативний ефект, атаксія, потенціювання впливу етанолу та тенденція до толерантності до лікарьких засобів і залежності від ліків. Селективні ліганди ГАМКА також можуть посилювати дію деяких інших сполук, активних щодо ЦНС. Є, наприклад, відомості, що селективні інгибіторі реабсорбції серотоніну (SSRIs) при застосуванні в комбінації з селективними лігандами ГАМКА можуть виявляти вищу антидепресорну активність, ніж у випадку їх окремого застосування. Цей винахід пропонує похідні бензімідазолу та 31 75902 32 піридилімідазолу, котрі зв'язуються з бензодіазепіарилалкіл, алканоїл та моно- і діалкіламіноалкіл; і новим сайтом рецепторів ГАМКА, в тому числі реііі) група формули: цепторів ГАМКА людини. Сполуки згідно з винаходом, яким віддається перевага, зв'язуюттся з рецепторами ГАМКА з високою селективністю та/або високою спорідненістю. Сполуки, яким віддається перевага, діють як агоністи, антагоністи або зворотні агоністи таких рецепторів. Завдяки де G - зв'язок, алкіл, -О-, -С(=О)- або таким властивостям, вони придатні для лікування СН2С(=О)- і RA - насичена, частково ненасичена різноманітних розладів ЦНС. або ароматична карбоциклічна система, яка склаЦей винахід пропонує сполуки Формули І (подається з одного циклу або двох конденсованих, казаної нижче) та фармацевтичні композиції, які неконденсованих або з'єднаних спільним атомом містять сполуки Формули І. циклів (спіроциклічна система), де кожний цикл Цей винахід пропонує спосіб синтезу сполук містить 0 гетероатомів, 1 гетероатом або 2 гетеФормули І. роатоми, незалежно один від одного вибраних із Цей винахід, крім того, пропонує способи лікугрупи, яка включає N, S та О, причому згадана вання пацієнтів, які страждають на деякі розлади насичена, частково ненасичена або ароматична ЦНС, ефективною кількістю сполуки, наданої цим карбоциклічна система факультативно заміщена винаходом. Згаданим пацієнтом може бути люди1, 2, 3 або 4 групами R20, на або інший ссавець. Цей винахід охоплює лікуiv) група формули вання людей, домашніх (хатніх) тварин або великої рогатої худоби, які страждають на деякі розлади ЦНС, ефективною кількістю сполуки, наданої цим винаходом. Згідно з окремим аспектом, цей винахід пропонує способи потенціювання дії інших сполук, активних щодо ЦНС. Ці способи включають введення в організм пацієнта ефективної кількості де J - N, СН або С-алкіл, a RB і RC незалежно сполуки наданої цим винаходом в комбінації з один від одного вибрані із групи, до якої входять введенням іншої сполуки, активної щодо ЦНС. водень, алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксигрупа, цикЦей винахід, крім того, стосується застосуванлоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, ня сполук Формули І як зонди для локалізації реарил, арилалкіл, алканоїл, гетероарил, моно- та цепторів ГАМКА в гістологічних препаратах (зрідіалкіламіноалкіл, кожний з яких факультативно зах). заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один Згідно з першим аспектом, цей винахід проповід одного вибраних із групи, яка включає галоїд, нує сполуки Формули І гідрокси-, ціано-, аміно-, нітро-, алкоксигрупу та алкіл; RB і RC спільно з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членну моноциклічну або біциклічну систему, яка може містити: a) один або кілька подвійних зв'язків, b) одну або кілька оксогруп, О, S, SO, SO2 або N-RD, де RD - водень, Аr1, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або Аr1-алкіл; де Ar1 - арил або гетероарил, кожний з яких факультативно заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного та їхні фармацевтично прийнятні солі. вибраних із групи, яка включає галоїд, гідрокси-, Згідно з цим аспектом, Z1 - азот або CR1; Z2 ціано-, аміно-, нітро-, алкоксигрупу та алкіл; азот або CR2; Z3 - азот або CR3; і Z4 - азот або CR4; с) один або кілька замісників R20; за умови, що не більше двох із груп Ζ1, Ζ2, Ζ3 і Ζ4 є ν) -OC(=O)RE, -C(=O)ORE, -C(=O)NH2, атомами азоту. C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -S(O)nRE, -S(O)nNH2, Далі, в Формулі І, S(O)nNHRE, -S(O)nNRERF, -NHC(=O)RE, -C(=NRE)RF, R1, R2, R3 і R4 незалежно один від одного виб-HC=N-OH, -НС=N(алкоксигрупа), -НС=N(алкіл), рані із групи, до якої входять: NREC(=O)RF, -NHS(O)mRE та -NRES(O)mRF, де m і) водень, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, амі0, 1 або 2, та ногрупа, галоїдний алкіл та галоїдалкоксигрупа; RE і RF незалежно один від одного вибрані в іі) алкіл, алкоксигрупа, циклоалкіл, алкеніл, алкожному випадку із групи, яка включає алкіл, циккініл, (циклоалкіл)алкіл, -NH(R10), -N(R10)(R11), гідлоалкіл, гетероциклоалкіл, алкоксигрупу, монороксіалкіл, аміноалкіл, (R10)NНалкіл-, або діалкіламіногрупу, арил або гетероарил, кож(R10)(R11)Nалкіл-, алканоїл, алкоксикарбоніл, (гений з яких факультативно заміщений 1, 2 або 3 тероциклоалкіл)алкіл, алкілсульфоніл, алкілтіогругрупами R30. па, моно- або діалкіламінокарбоніл, гетероциклоаR20 в цьому аспекті винаходу незалежно виблкіл, арил та гетероарил, кожний з яких раний в кожному випадку із групи, до якої входять: факультативно заміщений 1, 2, 3 або 4 групами галоїд; гідрокси-; нітро-; ціано-; аміногрупа; алкіл; R20, де R10 і R11 незалежно один від одного вибрані алкоксигрупа, факультативно заміщена аміногруіз групи, до якої входять алкіл, алкеніл, алкініл, пою або моно- чи діалкіл аміногрупою; циклоалкіл; алкоксигрупа, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, 33 75902 34 циклоалкілалкіл; циклоалкілалкоксигрупа; алкеніл; культативно заміщені одним або кількома замісниалкініл; галоїдний алкіл; оксо-; галоїдалкоксигрупа; ками, незалежно один від одного вибраними із моно- або діалкіламіногрупа; аміноалкіл; та моно- і групи, яка включає галоїд, оксо-, гідроксигрупу, діалкіламіноалкіл. алкіл та алкоксигрупу. R30 незалежно вибраний в кожному випадку із Х1 і Х2 незалежно один від одного є азот, вуггрупи, до якої входять: галоїд, гідрокси-, нітро-, лець або СН. ціано-, аміногрупа, алкіл, алкоксигрупа, факультаΥ - азот, кисень, вуглець, -СН-, -CH2- або є відтивно заміщена аміногрупою або моно- чи діалкісутнім. ламіногрупою, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоW є арил або гетероарил, де арильна або геалкілалкоксигрупа, гетероциклоалкіл, алкеніл, тероарильна група факультативно заміщена заміалкініл, галоїдний алкіл, галоїдалкокси-, оксогрупа, сниками в кількості до 4, незалежно один від одномоно- або діалкіламіногрупа, аміноалкіл та моного вибраними із групи, до якої входять R30, -CO2H, та діалкіламіноалкіл. -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)RE, R5 є водень або галоїдалкіл; або S(O)mRE, -ORE, де R30 та RE відповідають поданим R5 є алкіл, циклоалкіл або (циклоалкіл)алкіл, вище визначенням і m - 0, 1 або 2. кожний з яких може містити один або кілька поОкрім описаних вище сполук та солей Формудвійних або потрійних зв'язків і кожний з яких фали І, винахід додатково пропонує сполуки Формули культативно заміщений 1, 2 або 3 групами R30, або І, де: R5 є арил, арилалкіл, гетероарил або гетероаR1, R2, R3 та R4 незалежно один від одного вирилалкіл, кожний з яких факультативно заміщений брані із групи, до якої входять: 1, 2 або 3 замісниками, вибраними із групи, до якої і) водень, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, амівходять галоїдний алкіл, аміногрупа, -NH(R10), ногрупа, галоїд-(С1-С6)-алкіл та галоїд-(С1-С6)N(R10)(R11), карбоксамідогрупа, (R10)NHкарбоніл, алкоксигрупа; (R10)(R11)Nкарбоніл, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціаноіі) (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкоксигрупа, (С3-С8), аміногрупа, алкіл, алкоксигрупа, факультативно циклоалкіл, (С2-С6)-алкеніл, алкініл, ((С3-С8)заміщена аміногрупою або моно- чи діалкіламіногциклоалюл)-(С1-С4)-алкіл, -NH(R10), -N(R10)(R11), рупою, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкілалгідрокси-(С1-С6)-алкіл, аміно-(С1-С6)-алкіл, (R10)NHкоксигрупа, гетероциклоалкіл, алкеніл, алкініл, (C1-C6)-aлкiл, -(R10)(R11)N-(С1-С6)-aлкiл, (С1-С6)галоїдний алкіл, галоїдалкоксигрупа, аміноалкіл, алканоїл, (С1-С6)-алкоксикарбоніл, (С1-С6)та моно- і діалкіламіноалкіл. алкілсульфоніл, (С1-С6)-алкілтіогрупа, моно- або Q є -C(R6)(R7) або кисень, за умови, що Q не є ди-(С1-С6)-алкіламінокарбоніл, гетероциклоалкіл, киснем, якщо Х2 - азот. (гетероциклоалкіл)-С1-С4-алкіл, арил та гетероаR6 та R7 незалежно один від одного є водень, рил, кожний з яких факультативно заміщений 1,2, фтор або алкіл. 3 або 4 групами R20, де R10 та R11 незалежно один Група: від одного вибрані із групи, до якої входять (С1-С6)алкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С1-С6)-алкоксигрупа, (С3С8)-циклоалкіл, (С3-С8)-циклоалкілалкіл, арил, арил-(С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алканоїл, моно- та ди(С1-С6)-алкіламіноалкіл; ііі) група формули: є 5-7-членний гетероарил або гетероциклоалкіл, що містить до 4 гетероатомів, вибраних із групи, яка включає азот, сірку та кисень, причому згаданий 5-7-членний гетероарил або гетероциклоалкіл заміщений при кожному атомі вуглецю групою R і при кожному атомі азоту, доступному для заміщення, заміщений групою R'. R незалежно в кожному випадку вибраний із групи, до якої входять водень, галоїд, аміногрупа, алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксигрупа, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, галоїдний алкіл, галоїдалкокси-, карбоксамідогрупа та 3-7-членні карбоциклічні або гетероциклічні групи, які є насиченими, ненасиченими або ароматичними і які можуть бути додатково заміщені одним або кількома замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає галоїд, оксо-, гідроксигрупу, алкіл та алкоксигрупу. R' незалежно вибраний в кожному випадку із групи, до якої входять алкіл, водень, циклоалкіл, циклоалкіл(алкіл) та 3-7-членні карбоциклічні або гетероциклічні групи, які є насиченими, ненасиченими або ароматичними, причому згадані 3-7членні карбоциклічні або гетероциклічні групи фа де G - (С1-С6)-алкіл, -О-, -С(=О)- або СН2С(=О)-, і RA - насичена, частково ненасичена або ароматична карбоциклічна система, яка складається з одного циклу або двох конденсованих, неконденсованих або з'єднаних спільним атомом циклів (спіроциклічна система), де кожний цикл складається з 3-8 атомів і містить 0, 1 або 2 гетероатоми, незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає N, S та О, причому згадана насичена, частково ненасичена або ароматична карбоциклічна система факультативно заміщена 1, 2, 3 або 4 групами R20, iv) група формули 35 75902 36 1, 2 або 3 групами R30, або де J - N, СН або С-(С1-С6)-алкіл, a RB і RС неR5 є арил, арил-(С1-С4)-алкіл, гетероарил або залежно один від одного вибрані із групи, до якої гетероарил-(С1-С4)-алкіл, кожний з яких факультавходять водень, (С1-С6)-алюл, (С2-С6)-алкеніл, (С2тивно заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраниС6)-алкініл, (С1-С6)-алкоксигрупа, (С3-С8)ми із групи, до якої входять галоїд-(С1-С6)-алкіл, циклоалкіл, (С3-С8-циклоалкіл)-(С1-С4)-алкіл, гетеаміногрупа, -NH(R10), -N(R10)(R11), карбоксамідогроциклоалкіл, арил, арил-(С1-С4)-алкіл, (С1-С6)рупа, NH(R10)карбоніл, N(R10)(R11)карбоніл, галоїд, алканоїл, гетероарил та моно- або ди-(С1-С6)гідрокси-, нітро-, ціано-, аміногрупа, (С1-С6)-алкіл, алкіламіно-(С1-С6)-алкіл, кожний з яких факульта(С1-С6)-алкоксигрупа, факультативно заміщена тивно заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно аміногрупою або моноабо ди-(С1-С6)один від одного вибраних із групи, яка включає алкіламіногрупою, (С3-С8)-циклоалкіл, (С3-С8)галоїд, гідрокси-, ціано-, аміно-, нітро-, С1-С6циклоалкіл-(С1-С4)-алкіл, (С3-С8)-циклоалкіл-(С1алкоксигрупу та С1-С6-алкіл; або RB і RC спільно з С4)-алкоксигрупа, гетероцикло-(С1-С4)-алкіл, (С2атомом, до якого вони приєднані, утворюють 4-10С6)-алкеніл, (С2-С6)-алкініл, галоїд-(С1-С6)-алкіл, членну моноциклічну або біциклічну систему, яка галоїд-(С1-С6)-алкоксигрупа, аміно-(С1-С6)-алкіл і може містити: моно- та ди-(С1-С6)-алкіламіно-(С1-С6)-алкіл; a) один або кілька подвійних зв'язків, Q є -C(R6)(R7) або кисень, за умови, що Q не є b) одну або кілька оксогруп, О, S, SO, SO2 або киснем, якщо Х2 - азот; N-RD, де RD - водень, Аr1, (С1-С6)-алкіл, (С3-С8)R6 та R7 незалежно один від одного є водень, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або Аr1-(С1-С6)-алкіл; фтор або С1-С6-алкіл; і група: де Ar1 - арил або гетероарил, кожний з яких факультативно заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає галоїд, гідрокси-, ціано-, аміно-, нітро-, С1С6-алкоксигрупу та С1-С6-алкіл, c) один або кілька замісників R20; v) -OC(=O)RE, -C(=O)ORE, -C(=O)NH2, є 5-7-членний гетероарил або гетероциклоалC(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -S(O)nRE, -S(O)nNH2, кіл, що містить до 4 гетероатомів, вибраних із груS(O)nNHRE, -S(O)nNRERF, -NHC(=O)RE, -C(=NRE)RF, пи, яка включає азот, сірку та кисень, причому зга-HC=N-OH, -НС=N(С1-С6-алкоксигрупа), -HC=N(С1даний 5-7-членний гетероарил або С6-алкіл), -NREC(=O)RF, -NHS(O)mRE та гетероциклоалкіл заміщений при кожному атомі NRES(O)mRF, де m - 0, 1 або 2, a RE і RF незалежно вуглецю групою R і при кожному атомі азоту, досодин від одного вибрані в кожному випадку із грутупному для заміщення, заміщений групою R'; пи, яка включає (С1-С6)-алкіл, (С3-С8)-циклоалкіл, R незалежно в кожному випадку вибраний із гетероциклоалкіл, (С1-С6)-алкоксигрупу, моно- або групи, до якої входять водень, галоїд, аміногрупа, ди-(С1-С6)-алкіламіногрупу, арил та гетероарил, (С1-С6)-алкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С2-С6)-алкініл, С1кожний з яких факультативно заміщений 1, 2 або 3 С6-алкоксигрупа, (С3-С8)-циклоалкіл, (С3-С8групами R30. циклоалкіл)-(С1-С4)-алкіл, галоїд-(С1-С6)-алкіл, гаR20 незалежно вибраний в кожному випадку із лоїдалкокси-, карбоксамідогрупа та 3-7-членні кагрупи, до якої входять: галоїд; гідрокси-; нітро-; рбоциклічні або гетероциклічні групи, які є насичеціано-; аміногрупа; (С1-С6)-алкіл; (С1-С6)ними, ненасиченими або ароматичними і які алкоксигрупа, факультативно заміщена аміногруможуть бути додатково заміщені одним або кільпою або моно- чи ди-(С1-С6)-алкіламіногрупою; кома замісниками, незалежно один від одного ви(С3-С8)-циклоалкіл; (С3-С8)-циклоалкіл-(С1-С4)браними із групи, яка включає галоїд, оксо-, гідроалкіл; (С3-С8)-циклоалкіл-(С1-С4)-алкоксигрупа; (С2ксигрупу, С1-С4-алкіл та -О(С1-С4-алкіл); С6)-алкеніл; (С2-С6)-алкініл; галоїд-(С1-С6)-алкіл; R' незалежно в кожному випадку вибраний із галоїд-(С1-С6)-алкоксигрупа; оксогрупа; моно- та групи, до якої входять водень, С1-С6-алкіл, С3-С8ди-(С1-С6)-алкіламіногрупа; аміно-(С1-С6)-алкіл; і циклоалкіл, С3-С8-циклоалкіл-(С1-С4-алкіл) та 3-7моно- та ди-(С1-С6)-алкіламіно-(С1-С6)-алкіл. членні карбоциклічні або гетероциклічні групи, які є R30 незалежно вибраний в кожному випадку із насиченими, ненасиченими або ароматичними, групи, до якої входять галоїд, гідрокси-, нітро-, ціапричому згадані 3-7-членні карбоциклічні або гетено-, аміногрупа, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)роциклічні групи факультативно заміщені одним алкоксигрупа, факультативно заміщена аміногруабо кількома замісниками, незалежно один від пою або моно- чи ди-(С1-С6)-алкіламіногруппою, одного вибраними із групи, яка включає галоїд, (С3-С8)-циклоалкіл, (С3-С8)-циклоалкіл-(С1-С4)оксо-, гідроксигрупу, С1-С4-алкіл та -О(С1-С4-алкіл); алкіл, (С3-С8)-циклоалкіл-(С1-С4)-алкоксигрупа, і гетероциклоалкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С2-С6)-алкініл, Х1, Х2, W і Υ відповідають визначенням, подагалоїд-(С1-С6)-алкіл, галоїд-(С1-С6)-алкоксигрупа, ним вище для Формули І. оксогрупа, моно- та ди-(С1-С6)-алкіламіногрупа, Такі сполуки будуть нижче позначені як сполуаміно-(С1-С6)-алкіл та моноі ди-(С1-С6)ки Формули ІА. алкіламіно-(С1-С6)-алкіл. Конкретний аспект винаходу стосується сполук R5 є водень або галоїд-(С1-С6)-алкіл; або та фармацевтично прийнятних солей Формули II R5 є (С1-С6)-алкіл, (С3-С8)-циклоалкіл або (С3С8-циклоалкіл)-(С1-С4)-алкіл, кожний з яких може містити один або кілька подвійних або потрійних зв'язків і кожний з яких факультативно заміщений 37 У Формулі II змінні Z1, Z2, Z3, Z4, R5, Q, Χ1, Х2 та W відповідають визначенням, поданим вище для Формули І або, згідно з варіантом, якому віддається більша перевага, для Формули ІА; Х3 і Х4 незалежно один від одного вибрані із групи, до якої входять вуглець, CR, N, О, S, NH та N-(С1-С6)-алкіл; за умови, що щонайменше одна із груп Х1, Х2, Х3 і Х4 є вуглець або CR; і R незалежно вибраний в кожному випадку із групи, до якої входять водень, галоїд, аміногрупа, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкоксигрупа, (С3-С8)циклоалкіл, (С3-С8)-циклоалкіл-(С1-С6)-алкіл, (С2С6)-алкеніл, (С2-С6)-алкініл, галоїд-(С1-С6)-алкіл, галоїд-(С1-С6)-алкоксигрупа, карбоксамідогрупа та 3-7-членні карбоциклічні або гетероциклічні групи, які є насиченими, ненасиченими або ароматичними і які можуть бути додатково заміщені одним або кількома замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає галоїд, оксо-, гідроксигрупу, С1-С4-алкіл та -О(С1-С4-алкіл). Цей винахід стосується, зокрема, сполук Формули І, Формули ІА та Формули II, де Ζ1 - CR1, Z2 CR2, Z3 - CR3 і Z4 - CR4. Цей винахід стосується також сполук Формули І, Формули ІА та Формули II, де одна і тільки одна із груп Z1, Z2, Z3 та Z4 є атомом азоту. Інший конкретний аспект цього винаходу пропонує сполуки Формули І, Формули ІА та Формули II, де Ζ1 - CR1, Z4 - CR4, і тільки одна із груп Z2 та Z3 є атомом азоту. Цей винахід, крім того, стосується сполук Формули І, Формули ІА та Формули II, де: і) Х2 - вуглець; і Q - кисень; іі) Х2 - N; і Q - C(R6)(R7); ііі) Х2 - вуглець; і Q - C(R6)(R7); iv) Χ1 - вуглець; Х2 - Ν; і Q - C(R6)(R7); ν) Χ1 - азот; Х2 - вуглець; і Q - C(R6)(R7); або де vi) Q - C(R6)(R7). В кожному з варіантів i)-vi) сполуками, яким віддається перевага, є сполуки, де Z1 - CR1, Z2 CR2, Z3 - CR3 і Z4 - CR4. В кожному з варіантів i)-vi) сполуками, яким віддається перевага, є сполуки, де одна і тільки одна із груп Z1, Z2, Z3 і Z4 є азот. В кожному з варіантів i)-vi) сполуками, яким віддається особлива перевага, є сполуки, де Z1 - CR1 і тільки одна із груп Z2 та Z3 є азот. Згідно з іншим аспектом, цей винахід пропонує сполуки Формули III і Формули IV: 75902 38 де R, R1, R2, R3, R4, R5, Q і W відповідають визначенням, поданим вище для Формули І або, згідно з варіантом, якому віддається більша перевага, для Формули ІА. До конкретних сполук Формули III, які охоплюються винаходом, належать сполуки, де Q C(R6)(R7). До сполук Формули IV, яким віддається перевага, належать сполуки, де R6 і R7 є водень, метил або фтор, або сполуки, де один із замісників R6 і R7 є водень, метил або фтор, а другий - етил. До інших сполук, які відповідають цьому винаходу, належать сполуки Формули III або Формули IV, де R незалежно вибраний в кожному випадку із групи, до якої входять: і) водень, галоїд, (С1-С6)-алкіл, (С3-С8)циклоалкіл, (С3-С8)-циклоалкіл-(С1-С6)алкіл, (С1С6)-алкоксигрупа, галоїд-(С1-С6)-алкіл, галоїд-(С1С6)-алкоксигрупа, і іі) феніл та піридил, кожний з яких факультативно заміщений замісниками в кількості до 3, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає галоїд, гідроксигрупу, С1-С4алкіл та -О(С1-С4-алкіл). Q (у Формулі III) є C(R6)(R7). В Формулах III і IV R1, R2, R3 та R4 незалежно один від одного вибрані із групи, до якої входять водень, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, аміногрупа, С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкоксигрупа, (С3-С8)циклоалкіл, (С3-С8)-циклоалкіл-(С1-С6)-алкіл, (С2С6)-алкеніл, (С2-С6)-алкініл, гетероциклоалкіл, галоїд-(С1-С6)-алкіл, галоїд-(С1-С6)-алкоксигрупа, моно- або ди-(С1-С6)-алкіламіногрупа, аміно-(С1С6)-алкіл і моно- та ди-(С1-С6)-алкіламіно-(С1-С6)алкіл; R5 є водень, (С1-С6)-алкіл, (С3-С8)-циклоалкіл, (С3-С8)-циклоалкіл-(С1-С6)-алкіл, феніл, бензил, тіофеніл, тіазоліл, піридил, імідазоліл, піразоліл або піримідиніл; R6 і R7 незалежно один від одного є водень, фтор або С1-С6-алкіл; і W є феніл, тієніл, тіазоліл, піридил, імідазоліл, 39 75902 40 оксазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, ізоксаабо двома замісниками, незалежно один від однозоліл або піримідиніл, кожний з яких факультативго вибраними із групи, до якої входять С1-С2-алкіл, но заміщений групами R30 в кількості до 4, де R30 С1-С2-алкоксигрупа, аміногрупа, галоїд, трифторвідповідає визначенню, поданому вище для Форметил або ціаногрупа. До інших груп W, яким відмули І або, згідно з варіантом, якому віддається дається перевага, належать 2-тіазолільні групи, які більша перевага, R30 відповідає визначенню, помають один або два замісники, незалежно один даному вище для Формули ІА. від одного вибрані із групи, до якої входять С1-С2Цей винахід охоплює, зокрема, сполуки Форалкіл, аміногрупа, (С1-С3)-алкіл, гідроксигрупа, (С1мули III та Формули IV, де R, R1, R2, R3, R4, R5, Q С3)-алкіл та трифторметил. та W відповідають визначенням, поданим вище Згідно з іншим аспектом, цей винахід охоплює для Формули І, або, згідно з варіантом, якому відсполуки Формули III або Формули IV, де: дається більша перевага, для Формули ІА, і R незалежно в кожному випадку вибраний із W є 6-членна арильна або гетероарильна гругрупи, до якої входять водень, галоїд і (С1-С2)па, де згадана 6-членна арильна або гетероариалкіл; льна група факультативно заміщена групами в R1, R4 та один із R2 та R3 незалежно один від кількості до 4, незалежно одна від одної вибраниодного вибрані із групи, до якої входять водень, ми із групи, до якої входять R30, -СО2Н, -C(=O)ORE, галоїд, трифторметил, (С1-С2)-алкіл та ціаногрупа; -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)RE, -S(O)nRE та другий з R2 та R3 відповідає визначенню, поORE, або де даному вище для Формули І або, згідно з варіанW є 5-членна гетероарильна група, де згадана том, якому віддається більша перевага, для Фор5-членна гетероарильна група факультативно замули ІА; і міщена групами в кількості до 4, незалежно одна R5 є (С1-С6)-алкіл, у варіанті, якому віддається від одної вибраними із групи, до якої входять R30, перевага, С2-С4-алкіл. У варіанті, якому віддається СО2Н, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, перевага, R1 і R4 є атоми водню; C(O)RE, -S(O)mRE і -ORE. Замісники R у варіанті, якому віддається переВ цих варіантах здійснення цього винаходу m вага, незалежно вибрані із групи, до якої входять 0, 1 або 2, a RE відповідає визначенню, поданому водень та С1-С3-алкіли, у варіанті, якому віддаєтьвище для Формули І або, згідно з варіантом, якому ся більша перевага, вони є атомами водню або віддається більша перевага, RE відповідає визнаметилами, у варіанті, якому віддається найбільша ченню, поданому вище для Формули ІА, і R30 відперевага, вони є атомами водню. повідає визначенню, поданому вище для Формули Серед груп R5 більша перевага віддається ІА. етилу та н-пропілу. Згідно з іншим аспектом, сполуками Формули У цьому аспекті, III або Формули IV є сполуки, де один із R2 або R3 Q (в Формулі III) - СН2; R6 та R7 в Формулі IV відповідає визначенню, поданому вище для Форводень; і мули І або, згідно з варіантом, якому віддається W - феніл, піридил або тіазоліл, кожний з яких більша перевага, для Формули ІА. факультативно заміщений одним або кількома Згідно з цим аспектом винаходу, замісниками, вибраними незалежно один від одноR незалежно в кожному випадку вибраний із го із групи, до якої входять галоїд, ціано-, гідрокси-, групи, до якої входять водень, галоїд та (С1-С2)оксогрупа, галоїд-С1-С2-алкіл, С1-С2-алкіл і С1-С2алкіл; алкоксигрупа, або, у варіанті, якому віддається R1, R4 та другий з R2 та R3 незалежно один від більша перевага, одного вибрані із групи, до якої входять водень, W - 2-тіазоліл, 2-піримідиніл, 3-фторфеніл або галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, аміногрупа, (С1-С6)6-фтор-2-піридиніл. Такі сполуки будуть нижче алкіл, (С1-С6)-алкоксигрупа, (С3-С8)-циклоалкіл, позначені як сполуки Формули III-А та Формули IV(С3-С8)-циклоалкіл-(С1-С6)-алкіл, галоїд-(С1-С6)А. алкіл, галоїд-(С1-С6)-алкоксигрупа, моно- або диКонкретний аспект цього винаходу пропонує (С1-С6)-алкіламіногрупа, аміно-(С1-С6)-алкіл і моносполуки Формули III-А та Формули IV-A, де: та ди-(С1-С6)-алкіламіно-(С1-С6)-алкіл; один із R2 та R3 вибраний із групи, до якої вхоR5 є (С1-С6)-алкіл; і дять водень, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, аміноQ (в Формулі III) - CH2, R6 та R7 в Формулі IV група, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкоксигрупа, (С3-С8)водень; і циклоалкіл, (С3-С8)-циклоалкіл-(С1-С6)-алкіл, галоW є феніл, фураніл, тієніл, тіазоліл, піридил, їд-(С1-С6)-алкіл, галоїд-(С1-С6)-алкоксигрупа, моноімідазоліл, оксазоліл, триазоліл, тетразоліл, піраабо ди-(С1-С6)-алкіламіногрупа, аміно-(С1-С6)-алкіл золіл, ізоксазоліл, піримідиніл, бензімідазоліл, хіі моно- та ди-(С1-С6)-алкіламіно-(С1-С6)-алкіл; нолініл, ізохінолініл, кожний з яких факультативно другий з R2 та R3 вибраний із групи, до якої заміщений групами R30 в кількості до 4, де R30 відвходять: повідає визначенню, поданому вище для Формули і) водень, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, аміІ або, згідно з варіантом, якому віддається більша ногрупа, галоїдний (С1-С6)-алкіл та галоїд-(С1-С6)перевага, R30 відповідає визначенню, поданому алкоксигрупа, і вище для Формули ІА. іі) С1-С6-алкіл, С1-С6-алкоксигрупа, С3-С8До інших груп W, яким віддається перевага, циклоалкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, (С3-С8належать 4-піримідиніл, 5-галоїд-2-піримідиніл, циклоалкіл)-С1-С4-алкіл, -NH(R10), -N(R10)(R11), 3,6-дигалоїдпіримідин-2-іл та 2,6-, 4,6- і 5,6(R10)NH(C1-C6)-алкіл, (R10)(R11)N-(C1-C6)-aлкiл, (гедигалоїдпіридин-2-іл. Іншими групами W, яким тероциклоалкіл)алкіл і гетероциклоалкіл, кожний з віддається перевага, є феніл, заміщений одним яких факультативно заміщений 1, 2, 3 або 4 гру 41 75902 42 пами R20; і другим із замісників R2 та R3 є група формули: R20 відповідає визначенню, поданому вище для Формули І або, згідно з варіантом, якому віддається більша перевага, R20 відповідає визначенню, поданому вище для Формули ІА. В цьому аспекті до сполук Формули III-А і IV-A, яким віддається перевага, належать сполуки, де де G - зв'язок або С1-С2-алкіл; одним із замісників R2 та R3 є водень, галоїд, гідRA - насичена, частково ненасичена або аророкси-, нітро-, ціано-, аміногрупа, С1-С3-алкіл, С1матична карбоциклічна система, яка складається з С2-алкоксигрупа, циклопропіл, циклопропілметил, одного циклу або двох конденсованих, некондентрифторметил, моноабо ди-(С1-С2)сованих або з'єднаних спільним атомом циклів алкіламіногрупа, а другим є водень, галоїд або С1(спіроциклічна система), де кожний цикл містить 0, С3-алкіл, у варіанті, якому віддається перевага, 1 або 2 гетероатоми, незалежно один від одного водень або метил. До сполук Формули IV-A, яким вибрані із групи, яка включає N, S та О, причому віддається більша перевага, належать сполуки, де згадана насичена, частково ненасичена або ароR2 - водень, галоїд, у варіанті, якому віддається матична карбоциклічна система факультативно більша перевага, фтор або хлор, ціано-, аміногрузаміщена 1, 2, 3 або 4 групами R20; і па, С1-С2-алкіл або С1-С2-алкоксигрупа, a R3 - воR20 відповідає визначенню, поданому вище день або метил. До інших сполук Формули IV-A, для RA Формули І, або, згідно з варіантом, якому яким віддається більша перевага, належать сповіддається більша перевага, R20 відповідає визналуки, де R2 - водень, метил або етил, a R3 - воченню, поданому вище для R20 Формули ІА. день, галоїд, у варіанті, якому віддається переваУ варіанті, якому віддається перевага, RA вибга, фтор або хлор, ціано-, аміно- або С1-С3раний із групи, до якої входять феніл, піроліл, піалкоксигрупа. разоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, триазоліл, тетразоЩе один аспект цього винаходу пропонує споліл, оксадіазоліл та оксазоліл, кожний з яких луки Формули ІII-А та Формули IV-A, де: факультативно заміщений 1, 2, 3 або 4 групами один із R2 та R3 вибраний із групи, до якої вхоR20. дять водень, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, аміноІншими сполуками, наданими цим винаходом, група, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкоксигрупа, (С3-С8)є сполуки Формули ІІІ-А та Формули IV-A, де: циклоалкіл, (С3-С8)-циклоалкіл-(С1-С6)-алкіл, галоодин із R2 та R3 вибраний із групи, до якої вхоїд-(С1-С6)-алкіл, галоїд-(С1-С6)-алкоксигрупа, монодять водень, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, аміноабо ди-(С1-С6)-алкіламіногрупа, аміно-(С1-С6)-алкіл група, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкоксигрупа, (С3-С8)і моно- та ди-(С1-С6)-алкіламіно-(С1-С6)-алкіл; циклоалкіл, (С3-С8)-циклоалкіл-(С1-С6)-алкіл, галодругий з R2 та R3 вибраний із групи їд-(С1-С6)-алкіл, галоїд-(С1-С6)-алкоксигрупа, моноабо ди-(С1-С6)-алкіламіногрупа, аміно-(С1-С6)-алкіл і моно- та ди-(С1-С6)-алкіламіно-(С1-С6)-алкіл; і другим із R2 та R3 є -HC=N-OH або -НС=N-(С1С6-алкоксигрупа). Інший аспект цього винаходу пропонує сполуки Формули І, Формули ІА та Формули II, де: одна і тільки одна з груп Ζ1 є CR1, Z4 - CR4, Z2 або Z3 є азот; і де J - N, СН або С-(С1-С6)-алкіл і і) W є 5-членна гетероарильна група, причому RB та RC незалежно один від одного вибрані із згадана 5-членна гетероарильна група факультагрупи, до якої входять водень, (С1-С6)-алкіл, (С2тивно заміщена групами в кількості до 4, незалежС6)-алкеніл, (С2-С6)-алкініл, (С3-С8)-циклоалкіл і но одна від одної вибраними із групи, до якої вхо(С3-С8-циклоалкіл)-(С1-С4)-алкіл; або дять R30, -СО2Н, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, RB та RC спільно з атомом, до якого вони приC(=O)NRERF, -C(O)RE та -S(O)mRE, -ORE; або єднані, утворюють 4-10-членну моноциклічну або ii) W є 6-членна арильна або гетероарильна біциклічну систему, яка може містити: група, де згадана 6-членна арильна або гетероаa) один або кілька подвійних зв'язків, рильна група факультативно заміщена групами в b) одну або кілька оксогруп, О, S, SO, SO2 або кількості до 4, незалежно одна від одної вибраниN-RD, де RD - водень або (С1-С6)-алкіл; ми із групи, до якої входять R30, -СО2Н, -C(=O)ORE, c) один або кілька R20; і -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)RE і -S(O)mRE, R20 відповідає визначенню, поданому вище ORE; де для Формули І, або, згідно з варіантом, якому відR30 та RE відповідають визначенням, поданим дається більша перевага, R20 відповідає визнавище для цих груп у Формулі І, або, згідно з варіаченню, поданому вище для R20 Формули ІА. нтом, якому віддається більша перевага, в ФормуЦей винахід пропонує також сполуки Формули лі ІА, і m є 0, 1 або 2. IIІ-А та Формули IV-A, де: Таким чином, цей винахід охоплює сполуки, один з R2 та R3 вибраний із групи, до якої вхопредставлені Формулою V та Формулою VI дять водень, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, аміногрупа, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкоксигрупа, (С3-С8)циклоалкіл, (С3-С8)-циклоалкіл-(С1-С6)-алкіл, галоїд-(С1-С6)-алкіл, галоїд-(С1-С6)-алкоксигрупа, моноабо ди-(С1-С6)-алкіламіногрупа, аміно-(С1-С6)-алкіл і моно- та ди-(С1-С6)-алкіламіно-(С1-С6)-алкіл; 43 75902 44 для Формули І, або, згідно з варіантом, якому віддається перевага, для Формули ІА. До сполук Формул V та VI, яким віддається перевага, належать сполуки, де R2 та R3 незалежно один від одного є водень, галоїд, у варіанті, якому віддається перевага, фтор або хлор, С1-С3-алкіл, циклопропіл, циклопропілметил, С1-С3алкоксигрупа, трифторметил, нітро-, ціано-, аміногрупа або моно- чи ди-(С1-С3)-алкіламіногрупа. Іншими групами R2 та R3, яким віддається перевага, є моно- або ди-(С1-С3)-алкіламіно-(С2-С3)алкоксигрупа, морфолініл-(С2-С3)-алкоксигрупа, піперидин-1-іл-(С2-С3)-алкоксигрупа та піперазин1-іл-(С2-С3)-алкоксигрупа. Згідно з іншим аспектом, цей винахід пропонує сполуки Формули V і Формули VI, де: R незалежно вибраний в кожному випадку із групи, до якої входять водень, галоїд і (С1-С2)алкіл; і R1 та R4 незалежно один від одного вибрані із групи, до якої входять водень, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, аміногрупа, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)алкоксигрупа, (С3-С8)-циклоалкіл, (С3-С8)циклоалкіл-(С1-С6)-алкіл, галоїд-(С1-С6)-алкіл, гаде R, R1, R2, R3, R4, R5 і Q відповідають визналоїд-(С1-С6)-алкоксигрупа, моно- або ди-(С1-С6)ченням, поданим вище для Формули І, або, згідно алкіламіногрупа, аміно-(С1-С6)-алкіл і моно- та диз варіантом, якому віддається більша перевага, (С1-С6)-алкіламіно-(С1-С6)-алкіл. для Формули ІА, a W - описана вище 5-членна В цьому аспекті винаходу, гетероарильна група. R2 (Формула V) та R3 (Формула VI) відповідаДалі, цей винахід охоплює сполуки Формули V ють визначенням, поданим вище для Формули І, та Формули VI, де R незалежно в кожному випадку або, згідно з варіантом, якому віддається більша вибраний із групи, до якої входять: перевага, для Формули ІА; і) водень, галоїд, (С1-С6)алкіл, (С3-С8)R5 є (С1-С6)-алкіл, у варіанті, якому віддається циклоалкіл, (С3-С8)-циклоалкіл-(С1-С6)алкіл, (С1перевага, етил або н-пропіл; С6)алкоксигрупа, галоїд-(С1-С6)-алкіл, галоїд(С1R6 та R7 є атоми водню; С6)-алкоксигрупа, і W є 5-членна гетероарильна група, вибрана із іі) феніл та піридил, кожний з яких факультагрупи, до якої входять фураніл, тієніл, тіазоліл, тивно заміщений замісниками в кількості до 3, неімідазоліл, оксазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразалежно один від одного вибраними із групи, до золіл або ізоксазоліл, кожний з яких факультативякої входять галоїд, гідроксигрупа, С1-С4-алкіл та но заміщений групами R30 в кількості до 4; або O(С1-С4-алкіл); W є 6-членна арильна або гетероарильна груR1, R2, R3 та R4 незалежно один від одного випа, вибрана із групи, до якої входять феніл, пірибрані із групи, до якої входять водень, галоїд, гідмідиніл, піридил, піридазиніл або піразиніл, кожний рокси-, нітро-, ціано-, аміногрупа, (С1-С6)-алкіл, з яких факультативно заміщений групами R30 в (С1-С6)-алкоксигрупа, (С3-С8)-циклоалкіл, (С3-С8)кількості до 4; і циклоалкіл-(С1-С6)-алкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С2-С6)R30 відповідає визначенню, поданому вище алкініл, гетероциклоалкіл, галоїд-(С1-С6)-алкіл, для Формули І, або, згідно з варіантом, якому відгалоїд-(С1-С6)-алкоксигрупа, моно- або ди-(С1-С6)дається більша перевага, для Формули ІА. алкіламіногрупа, аміно-(С1-С6)-алкіл і моно- та диСполуки згідно з цим аспектом винаходу бу(С1-С6)-алкіламіно-(С1-С6)-алкіл; дуть нижче позначені як сполуки Формули V-A і R5 є водень, (С1-С6)-алкіл, (С3-С8)-циклоалкіл, Формули VI-A. (С3-С8)-циклоалкіл-(С1-С6)-алкіл, феніл, бензил, Групами R, яким віддається перевага, є вотіофеніл, тіазоліл, піридил, імідазоліл, піразоліл день та С1-С3-алкіл, у варіанті, якому віддається або піримідиніл; більша перевага, водень та метил і у варіанті, R6 та R7 незалежно один від одного є водень, якому віддається найбільша перевага, водень. фтор або С1-С6-алкіл; До груп R1 та R4, яким у цьому аспекті винахоW є 5-членна гетероарильна група, вибрана із ду віддається перевага, належать водень, галоїд, групи, до якої входять тієніл, тіазоліл, імідазоліл, трифторметил, С1-С2-алкіл та ціаногрупа. У варіаоксазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл або нті, якому віддається перевага, R1 та R4 - водень. ізоксазоліл, кожний з яких факультативно заміщеУ варіанті, якому віддається більша перевага, всі ний групами R30 в кількості до 4; або R, R1 і R4 є атоми водню. W є 6-членна арильна або гетероарильна груСеред сполук згідно з цим аспектом винаходу, па, вибрана із групи, до якої входять феніл, піриде W - 5-членна гетероарильна група, перевага мідиніл, піридил, піридазиніл або піразиніл, кожний віддається сполукам, де W - тіазоліл, факультатиз яких факультативно заміщений групами R30 в вно заміщений одним або кількома замісниками, кількості до 4; і незалежно один від одного вибраними із групи, до R30 відповідає визначенню, поданому вище 45 75902 46 якої входять галоїд, ціано-, гідрокси-, оксогрупа, С6)-алкеніл, (С2-С6)-алкініл, (С3-С8)-циклоалкіл та галоїдний С1-С2-алкіл, С1-С2-алкіл та С1-С2(С3-С8-циклоалкіл)-(С1-С4)-алкіл; або алкоксигрупа. Іншими сполуками, яким віддається RB та RC спільно з атомом, до якого вони приперевага, є сполуки, де W - 2-тіазоліл. єднані, утворюють 4-10-членну моноциклічну або Серед сполук згідно з цим аспектом винаходу, біциклічну систему, яка може містити: а) один або де W - 6-членна арильна або гетероарильна група, кілька подвійних зв'язків, b) одну або кілька оксогперевага віддається сполукам, де W - феніл або руп, О, S, SO, SO2 або N-RD, де RD - водень або піридил, кожний з яких факультативно заміщений (С1-С6)-алкіл; та/або с) один або кілька замісників одним або кількома замісниками, незалежно один R20, де R20 відповідає визначенню, поданому вище від одного вибраними із групи, до якої входять для сполук Формули І, або, згідно з варіантом, галоїд, ціано-, гідрокси-, оксогрупа, галоїд-С1-С2якому віддається більша перевага, визначенню, алкіл, С1-С2-алкіл та С1-С2-алкоксигрупа. Перевага поданому вище для сполук Формули ІА. віддається також сполукам, де W - 2-піримідиніл, Цей винахід пропонує також сполуки Формули 3-фторфеніл або 6-фтор-2-піридиніл. V-A та Формули VI-A, де R2 (для Формули V-A) або До інших груп W, яким віддається перевага, R3 (для Формули VI-A) є група Формули належать 4-піримідиніл, 5-галоїд-2-піримідиніл, 3,6-дигалоїдпіримідин-2-іл та 2,6-, 4,6- і 5,6дигалоїдпіридин-2-іл. Іншими групами W, яким віддається перевага, є феніл, заміщений одним або двома замісниками, незалежно один від одноде G - зв'язок або С1-С2-алкіл; і RA - насичена, го вибраними із групи, до якої входять С1-С2-алкіл, частково ненасичена або ароматична карбоцикліС1-С2-алкокси-, аміногрупа, галоїд, трифторметил чна система, яка складається з одного циклу або та ціаногрупа. До інших груп W, яким віддається двох конденсованих, неконденсованих або з'єднаперевага, належать 2-тіазолільні групи, що мають них спільним атомом циклів (спіроциклічна систеодин або два замісники, незалежно один від однома), де кожний цикл містить 0, 1 або 2 гетероатого вибрані із групи, до якої входять С1-С2-алкіл, ми, незалежно один від одного вибрані із групи, аміногрупа, С1-С3-алкіл, гідроксигрупа, С1-С3-алкіл яка включає N, S та О, причому згадана насичена, та трифторметил. частково ненасичена або ароматична карбоцикліІнші аспекти цього винаходу охоплюють спочна система факультативно заміщена 1, 2, 3 або 4 луки Формули V-A та Формули VI-A, де групами R20. Перевага віддається сполукам цього R2 (для Формули V-A) або R3 (для Формули VIкласу, де RA вибраний із групи, до якої входять A) вибраний із групи, до якої входять феніл, піроліл, піразоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, і) водень, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, амітриазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл та оксазоліл, ногрупа, галоїд-С1-С6-алкіл та галоїд-С1-С6кожний з яких факультативно заміщений 1, 2, 3 алкоксигрупа, або 4 групами R20. R20 відповідає визначенню, поіі) С1-С6-алкіл, С1-С6-алкоксигрупа, С3-С8даному вище для сполук Формули І, або, згідно з циклоалкіл, С2-С6-алкеніл, С1-С6-алкініл, (С3-С8варіантом, якому віддається більша перевага, вициклоалкіл)-С1-С4-алкіл, -NH(R10), -N(R10)(R11), значенню, поданому вище для сполук Формули ІА. (R10)NH-(C1-C6)-aлкiл, (R10)(R11)N-(С1-С6)-aлкiл, Цей винахід охополює також сполуки Формули (гетероциклоалкіл)-С1-С4-алкіл та гетероциклоалV-A та Формули VI-A, де R2 (для Формули V-A) або кіл, кожний з яких факультативно заміщений 1, 2, 3 R3 (для Формули VI-A) є -HC=N-OH або -НС=]Ч(С1або 4 групами R20, де R20 відповідає визначенню, Сб-алкоксигрупа). поданому вище для сполук Формули І, або, згідно Інші бензімідазоли та піридилімідазоли, які віз варіантом, якому віддається перевага, для сподповідають цьому винаходу, представлені подалук Формули ІА. ними нижче Формулами X-XVIII. Ще один аспект цього винаходу пропонує сполуки Формули V-A та Формули VI-A, де R2 (для Формули V-A) або R3 (для Формули VI-A) вибраний із групи, до якої входять водень, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, аміногрупа, галоїд-С1-С6-алкіл та галоїд-(С1-С6)-алкоксигрупа. Подальші аспекти цього винаходу охоплюють сполуки Формули V-A та Формули VI-A, де R2 (для Формули V-A) або R3 (для Формули VI-A) є група Формули де J - Ν, СН або С-(С1-С6)-алкіл і RB та RC незалежно один від одного вибрані із групи, до якої входять водень, (С1-С6)-алкіл, (С2 47 75902 48 Змінні Z1, Z2, Z3, Z4, R, Q та W у Формулах XXVIII відповідають визначенням, поданим вище для Формули І, або, згідно з варіантом, якому віддається більша перевага, для Формули ІА. Перевага віддається сполукам Формул XXVIIII, де Ζ1 - CR1, Z2 - CR2, Z3 - CR3 і Z4 - CR4. Перевага віддається також сполукам Формул XXVTII, де одна і тільки одна із груп Z1, Z2, Z3, Z4 є азот. Особлива перевага віддається сполукам Формул X-XVIII, де одна і тільки одна із груп Z1, Z2, Z3, Z4 є азот, причому азотом є або Z2, або Z3. Конкретним варіантом здійснення цього винаходу є сполуки Формул X-XVIII, де Q (в разі його присутності) є C(R6)(R7). У варіанті, якому віддається перевага, R6 та R7 є атоми водню. Інші варіанти здійснення цього винаходу стосуються сполук Формул X-XVIII, де W є 5-членна гетероарильна група, де згадана 5-членна гетероарильна група факультативно заміщена групами в кількості до 4, незалежно одна від одної вибраними із групи, до якої входять R30, -СО2Н, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)RE і -S(O)mRE, ORE, де R30 і RE відповідають поданим вище визначенням, a m - 0, 1 або 2. Перевага віддається сполукам цього класу, де Ζ1 - CR1, Z2 - CR2, Z3 CR3 і Z4 - CR4, або сполукам, де одна і тільки одна із груп Z1, Z2, Z3, Z4 є азотом; особлива перевага віддається сполукам цього класу, де одна і тільки одна із груп Z1, Z2, Z3, Z4 є азот, причому азотом є або Z2, або Z3. Цей винахід пропонує похідні бензімідазолу та піридилімідазолу, приклади яких у варіанті, якому віддається перевага, зв'язуються з високою спорідненістю з бензодіазепіновим сайтом рецепторів ГАМКА, в тому числі рецепторів ГАМКА людини. 49 75902 50 Спорідненість сполук Формули І до бензодіазепізів, а також для лікування порушень сну. Сполуки, нового сайта можна визначити із застосуванням надані цим винаходом, що діють як зворотні агонівипробування на зв'язування з рецептором ГАМКА, сти на рецептор підтипу 5 3 2 або на рецептори наприклад, за допомогою випробування, предстапідтипів 1 2 2 і 5 3 2, придатні для лікування розвленого в Прикладі 53. Сполуки Формули I, яким ладів пізнавальної здатності, в тому числі розлавіддається перевага і які зв'язуються з високою дів, які є наслідками синдрому Дауна, нейродегеспорідненістю з бензодіазепіновим сайтом рецепнеративних захворювань, таких як хвороба торів ГАМКА, показують при цьому випробуванні Альцгеймера та хвороба Паркінсона, а також слазначення Ki нижче ніж 1мкМ. Сполуки, надані цим боумства, пов'язаного з інсультом. винаходом, які мають дуже високу спорідненість, Сполуки, надані цим винаходом, що діють як при випробуванні, поданому в Прикладі 53, показворотні агоністи на рецептор підтипу 5 3 2, осозують значення Ki нижче ніж 100нМ або, в варіанті, бливо придатні для лікування розладів пізнавальякому віддається ще більша перевага, нижче ніж ної здатності шляхом посилення пам'яті і, зокрема, 10нМ. Не торкаючись будь-яких конкретних теорекороткочасної пам'яті, у пацієнтів із порушеннями тичних положень, можна вважати, що фармацевпам'яті. Сполуки, надані цим винаходом, що діють тична придатність цих сполук є наслідком взаємояк агоністи на рецептор підтипу 1 2 2, придатні дії сполук Формули І з бензодіазепіновим сайтом. для лікування конвульсивних розладів, наприклад, Цей винахід охоплює також похідні бензімідаепілепсії. Сполуки, надані цим винаходом, що дізолу та піридилімідазолу, які зв'язуються з висоють як антагоністи на бензодіазепіновий сайт, кою селективністю з бензодіазепіновим сайтом придатні для реверсування ефекту передозування рецепторів ГАМКА, в тому числі рецепторів ГАМКА бензодіазепіну та для лікування наркотичної залелюдини. Сполуки Формули І, яким віддається пежності, звикання до лікарських засобів та алкогоревага і які показують високу селективність (або льної залежності. високу специфічність), мають спорідненість до До захворювань та/або розладів, для лікуванбензодіазепінового сайта рецептора ГАМКА, яка ня яких також можна застосувати сполуки та комперевищує щонайменше в 10 разів, а в варіанті, позиції, надані цим винаходом, належать: якому віддається перевага, в 100 разів, споріднеДепресія, наприклад, депресія, атипічна деність до будь-якого іншого мембрано-зв'язанного пресія, маніакально-депресивний психоз, депререцептора, котрий є відомою мішенню для лікарсивна фаза маніакально-депресивного психозу. ського препарату. Сполуки Формули І, яким віддаТривожні стани, наприклад, генералізований ється більша перевага, не виявляють меншої за розлад, що супроводжується тривожним станом, 1мкмоль спорідненості до зв'язуванння з будьагорафобія, панічний стан +/- агорафобія, соціаяким іншим мембрано-зв'язаним рецептором, котльні фобії, специфічні фобії, розлад, спричинений рий є відомою мішенню для лікарського препарапосттравматичним стресом, обсесивноту. До мембрано-зв'язаних рецепторів, які є відокомпульсивний розлад, дистимія, розлади адаптамими мішенями для лікарських препаратів, ції з порушеннями настрою та тривожними стананалежать допамінові рецептори, кортиколібериноми, розлад, пов'язаний зі страхом перед розлукою, ві рецептори, брадикінінові рецептори, рецептори гострий тривожний стан, викликаний передчуттям нейропептиду Y, бета-адренергічні рецептори, стресу, розлади адаптації, циклотимія. капсаїцинові рецептори, галанінові рецептори, Розлади сну, наприклад, порушення сну, в торецептори мінералокортикоїдного гормону, меламу числі первинне безсоння, розлади сну, пов'язанокортинові рецептори та нейрокінінові рецептори, ні з порушенням циркадного ритму, безсоння, поале не тільки перелічені типи рецепторів. Спорідрушення сну, в тому числі нічні кошмари, відчуття неність до зв'язування з мембрано-зв'язаними режаху у сні, розлади сну, пов'язані з депресією цепторами, які є відомими мішенями для лікарсьта/або тривогою або іншими психічними розладаких препаратів, можна визначати шляхом ми, порушення сну, спричинені наркотичними ревипробувань на зв'язування лігандів, мічених рачовинами. діоактивним ізотопом, які, як правило, добре відомі Порушення пізнавальної здатності, наприклад, в практиці. порушення пізнавальної здатності, послаблення Цей винахід, крім того, охоплює способи лікупам'яті, послаблення короткочасної (оперативної) вання пацієнтів, що потребують такого лікування, пам'яті, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсокількістю сполуки, наданої цим винаходом, достана, незначне зниження пізнавальної здатності, тньою для зміни симптомів розладу ЦНС. Сполуки, вікове погіршення пізнавальної здатності, інсульт, надані цим винаходом, що діють як агоністи на травматичне пошкодження головного мозку, сларецептори підтипів 2 3 2 та 3 3 2, придатні для боумство, пов'язане зі СНІДом, та слабоумство, лікування розладів, які супроводжуються тривожпов'язане з депресією, тривогою або психозом. ними станами, наприклад, розладів, які супровоДефіцит уваги, наприклад, дефіцит уваги та джуються панічним страхом, обсесивнодефіцит уваги з гіперкінетичним синдромом. компульсивних розладів та генералізованих розМовні розлади, наприклад, заїкуватість, в тому ладів, які супроводжуються тривожними станами; числі руховий тик, клонічне заїкання, утруднена розладів, спричинених стресом, в тому числі постмова, загальмованість мови, дизартрія, синдром травматичним стресом, та гострих розладів, сприТурет або вибухова мова. чинених стресом. Сполуки, надані цим винаходом, Психози, наприклад, шизофренія, галюцинащо діють як агоністи на рецептори підтипів 2 3 2 торні розлади. , та 3 3 2 придатні також для лікування депресивЦей винахід пропонує також фармацевтичні них розладів або маніакально-депресивних психокомпозиції, які містять одну або кілька сполук, на 51 75902 52 даних цим винаходом, разом із фармацевтично сполука присутня в концентрації, достатній для прийнятним носієм або наповнювачем, для лікуінгібування зв'язування бензодіазепінів або ГАМК вання розладів, які реагують на модуляцію рецепіз рецепторами ГАМКА in vitro. Цей спосіб включає торів ГАМКА, наприклад, лікування тривожних стаінгібування зв'язування бензодіазепінів із рецептонів, депресії, порушень сну або порушень рами ГАМКА in vivo, наприклад, у пацієнта, який пізнавальної здатності шляхом модулювання реодержав кількість сполуки Формули І, яка була б цепторів ГАМКА. До фармацевтичних композицій достатня для інгібування зв'язування бензодіазеналежать паковані фармацевтичні композиції, до пінів або ГАМК із рецепторами ГАМКА in vitro. Згідскладу яких входить контейнер із вміщеною в ньоно з одним із варіантів здійснення цього винаходу, му терапевтично ефективною кількістю щонайметакі способи придатні для лікування передозуваннше одного модулятора рецептора ГАМКА, описаня бензодіазепінового лікарського препарату. Кільного вище, та інструкція (наприклад, етикетка) із кість сполуки, яка була б достатня для інгібування вказівкою, що вміщений в контейнер ліганд рецепзв'язування бензодіазепіну з рецептором ГАМКА, тора ГАМКА призначений для лікування розладу, можна легко визначити шляхом випробування який реагує на модуляцію рецептора ГАМКА пацієзв'язування з рецептором ГАМКА, наприклад, винта. пробування, описаного в Прикладі 53. Рецептори Згідно з окремим аспектом, цей винахід проГАМКА, застосовувані для визначення зв'язування понує спосіб потенціювання дії інших сполук, актиin vitro, можна легко одержати з різних джерел, вних щодо ЦНС, який включає введення в органаприклад, із препаратів кори головного мозку нізм пацієнта ефективної кількості сполуки, пацюків або із клітин, що експресують клоновані наданої цим винаходом, в комбінації з іншою спорецептори ГАМКА людини. лукою, активною щодо ЦНС. До таких сполук, акЦей винахід пропонує також способи змінютивних щодо ЦНС, належать такі: для лікування вання активності передачі сигналу, зокрема, хлотривожних станів - агоністи та антагоністи рецепридної провідності рецепторів ГАМКА, де згаданий тора серотоніну (наприклад, 5-НТ1А); для лікування спосіб включає дію на клітини, що експресують тривожних станів та депресії - антагоністи нейрокітакі рецептори, ефективної кількості сполуки, нанінового рецептора або антагоністи кортиколібеданої цим винаходом. Цей спосіб включає змінюринового рецептора (CRF1); для лікування порування активності передачі сигналу рецепторів ГАшень сну - агоністи мелатонінового рецептора; і МКА in vivo, наприклад, у пацієнта, який одержав для лікування нейродегенеративних захворювань, кількість сполуки Формули І, яка була б достатня наприклад, слабоумства, викликаного хворобою для зміни активності передачі сигналу рецепторів Альцгеймера - холіноміметичні агоністи, мускариГАМКА in vitro. Кількість сполуки, яка була б достанові препарати, інгібітори ацетилхолінестерази та тня для зміни активності передачі сигналу рецепагоністи допамінових рецепторів, але не тільки торів ГАМКА, можна визначити шляхом випробуперелічені типи сполук. Зокрема, цей винахід провання активності передачі сигналу рецептора понує спосіб потенціювання антидепресорної акГАМКА, наприклад, за допомогою такого випробутивності селективних інгібіторів реабсорбції серовання, опис якого наведений в Прикладі 54. Клітитоніну шляхом введення в організм пацієнта нами, що експресують рецептори ГАМК in vivo, ефективної кількості сполуки-агоніста ГАМК, надаможуть бути клітини нервових волокон або клітини ної цим винаходом, в комбінації із селективним головного мозку. Такі клітини можуть взаємодіяти інгібітором реабсорбції серотоніну. зі сполуками, наданими цим винаходом, внаслідок Комбіноване введення можна здійснювати контакту з біологічними рідинами в організмі люспособом, аналогічним розкритому в публікаціях дини, які містять згадані сполуки, наприклад, зі [Да-Роша (Da-Rocha) та інших, J. спинномозковою рідиною. Зміна активності переPsychopharmacology (1997) 11 (3) 211-218; Сміта дачі сигналу рецепторів ГАМКА in vitro можна ви(Smith) та інших, Am. J. Psychiatry (1998) 155 (10) значити шляхом спостереження електрофізіології 1339-45; або Ле (Le) та інших, Alcohol and клітин, що експресують рецептори ГАМКА, коли Alcoholism (1996) 31 Suppl. 127-132]. Дивись також такі клітини контактують зі сполуками, наданими обговорення застосування ліганду рецептора ГАцим винаходом, у присутності ГАМК. Наприклад, МКА 3-(5-метилізоксазол-3-іл)-6-(1-метил-1,2,3зміну електрофізіології клітин, що експресують триазол-4-іл)-метилокси-1,2,4-триазоло[3,4рецептори ГАМКА, можна виявити за допомогою а]фталазину в комбінації з холіноміметичними вимірювання повного потенціалу на ооцитах, в які агоністами, мускариновими агоністами та інгібітобула введена мРНК рецепторів ГАМКА. Таке вирами ацетилхолінестерази в міжнародних публікапробування описане в Прикладі 54. ціях РСТ WO 99/47142, WO 99/47171 та WO Для кількісного визначення змін в електрофізі99/47131, відповідно. На цей предмет дивись таології клітин можна застосувати реєстрацію внуткож публікацію WO 99/37303, де розглянуто засторішньоклітинного потенціалу або повного потенцісування класу лігандів рецепторів ГАМКА, 1,2,4алу. Відтворювані зміни поведінки тварини, що триазоло[4,3-b]піридазинів, в комбінації із селектиодержала сполуку, надану цим винаходом, можна вними інгібіторами реабсорбції серотоніну. також використати для демонстрації змін в електЦей винахід стосується також способів інгібурофізіології клітин тварини, що експресують рецевання зв'язування бензодіазепінів, наприклад, птори ГАМКА. Ro15-1788, або ГАМК із рецепторами ГАМКА, які Ліганди рецепторів ГАМКА, запропоновані цим включають введення в контакт із клітинами, де винаходом, а також їхні мічені похідні, придатні виражені рецептори ГАМКА, розчину, що містить також для застосування як стандарти та реактиви сполуку, надану цим винаходом, в якому згадана при визначенні здатності потенціальних фармако 53 75902 54 логічних препаратів до зв'язування рецепторів ГАМКА. Мічені радіоактивним ізотопом похідні лігандів рецепторів ГАМКА, запропоновані цим винаходом, придатні також для застосування як радіоактивні мітки для одержання зображення при позитронній емісійній томографії (PET) або однофотонній емісійній комп'ютерній томографії (SPECT). Сполуки, надані цим винаходом, можна застосовувати, зокрема, для демонстрації присутності рецепторів ГАМКА в зразках клітин або тканин. Це можна здійснити шляхом приготування сукупності парних зразків клітин або тканин, причому щонайякий включає проведення реакції сполуки Фоменше один із парних зразків готують як експерирмули В ментальний зразок і щонайменше один - як контрольний зразок. Експериментальний зразок готують шляхом введення (в умовах, що уможливлюють зв'язування RO15-1788 із рецепторами ГАМКА зразків клітин або тканин) щонайменше одного з парних зразків клітин або тканин, який раніше не мав контакту ні зі сполукою, наданою цим винаходом, ні з її сіллю, в контакт з експериментальним розчином, який містить мічений для виявлення препарат обраної сполуки або солі в першій виміряній молярній концентрації. Контрольний зі сполукою Формули C зразок готують таким само способом, як і експериментальний зразок, і він також містить мічений препарат тієї самої сполуки або солі, наданої цим винаходом, у вищій молярній концентрації. Після цього експериментальний та контрольний зразки промивають для видалення незв'язаної міченої для виявлення сполуки. Потім визначають залишкову кількість зв'язаної міченої для виявлення сполуки і зіставляють кількість міченої для виявлення сполуки в експериментальному та контВ Формулах А та С, зазначені Ζ1, Ζ2, Z3, Z4 та рольному зразках. Результат зіставлення, який R5 відповідають поданим вище визначенням для вказує на присутність щонайменше в одному проФормули І, або, згідно з варіантом, якому віддамитому експериментальному зразку більшої кільється більша перевага, Ζ1, Ζ2, Z3, Z4 i R5 відповікості виявленої мітки, ніж в будь-якому з контрольдають поданим вище визначенням для Формули них зразків, свідчить про присутність рецепторів ІА. ГАМКА у цьому експериментальному зразку. R6 та R7 незалежно один від одного є водень, Мічена для виявлення сполука, яка застосовуфтор або алкіл. ється в цій процедурі, може бути помічена за доR у вищезазначеній Формулі В незалежно в помогою радіоактивної мітки або з допомогою кожному випадку вибраний із групи, до якої вхопрямої або непрямої люмінесцентної мітки. В разі дять водень, галоїд, аміногрупа, С1-С6-алкіл, (С2застосування в цій процедурі гістологічних препаС6)-алкеніл, (С2-С6)-алкініл, С1-С6-алкоксигрупа, ратів (зрізів) і мічення сполуки радіоактивним ізо(С3-С8)-циклоалкіл, (С3-С8-циклоалюл)-(С1-С4)топом, зв'язану мічену сполуку можна виявити алкіл, галоїд-(С1-С6)-алкіл, галоїдалкокси-, карбокавторадіографічним способом з одержанням автосамідогрупа та 3-7-членні карбоциклічні або гетерадіограми. Кількість виявленої мітки в експерироциклічні групи, котрі є насиченими, ненасичениментальному або контрольному зразку можна вими або ароматичними і можуть бути додатково значити шляхом перегляду авторадіограм та заміщені одним або кількома замісниками, незазіставлення їх експозиційної густини. лежно один від одного вибраними із групи, яка Цей винахід пропонує спосіб одержання сповключає галоїд, оксо-, гідроксигрупу, С1-С4-алкіл та луки Формули А, -О(С1-С4-алкіл). W в Формулі В є арил або гетероарил, де арильна або гетероарильна група факультативно заміщена замісниками в кількості до 4, незалежно один від одного вибраних із групи, до якої входять R30, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)RE і -S(O)mRE, -ORE, де R30 і RE відповідають визначенням, поданим вище для Формули І, або, згідно з варіантом, якому віддається більша перевага, для Формули ІА, і m - 0, 1 або 2. Цей спосіб нижче позначено як Спосіб 1. 55 75902 56 Згідно з конкретними варіантами здійснення, кіл, кожний з яких факультативно заміщений 1, 2, 3 цей винахід включає описаний вище спосіб одерабо 4 групами R20. жання сполуки Формули А, де Z1 - CR1, Z2 - CR2, Z3 R5 є (С1-С6)-алкіл. Перевага віддається варіан- CR3 і Z4 - CR4. там, де R5 є етил та н-пропіл. R незалежно в кожному випадку вибраний із R6 та R7 є атоми водню. групи, до якої входять водень, галоїд та (С1-С2)W є 5-членна гетероарильна група, де згадана алкіл; 5-членна гетероарильна група факультативно заR1, R4 та один із R2 і R3 незалежно один від міщена групами в кількості до 4, незалежно одна одного вибрані із групи, до якої входять водень, від одної вибраними із групи, до якої входять R30, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, аміногрупа, (С1-С6)CO2H, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, алкіл, (С1-С6)-алкоксигрупа, (С3-С8)-циклоалкіл, C(O)RE та -S(O)mRE, -ORE, де R30 та RE відповіда(С3-С8)-циклоалкіл-(С1-С6)-алкіл, галоїд-(С1-С6)ють поданим вище визначенням, a m - 0, 1 або 2; алкіл, галоїд-(С1-С6)-алкоксигрупа, моно- або диабо (С1-С6)-алкіламіногрупа, аміно-(С1-С6)-алкіл і моноW є 6-членна арильна або гетероарильна грута ди-(С1-С6)-алкіламіно-(С1-С6)-алкіл. па, де згадана 6-членна арильна або гетероариДругий з R2 і R3 відповідає визначенню, подальна група факультативно заміщена групами в ному вище для Формули І або, згідно з варіантом, кількості до 4, незалежно одна від одної вибраниякому віддається більша перевага, для Формули ми із групи, до якої входять R30, -CO2H, -C(=O)ORE, ІА, або ж, в деяких варіантах здійснення цього ви-C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)RE і -S(O)mRE, находу, яким віддається перевага, ця група вибраORE, де R30 та RE відповідають поданим вище вина із групи, до якої входять: значенням, a m - 0, 1 або 2. і) водень, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, аміВ разі, якщо W є 5-членна гетероарильна груногрупа, галоїд-(С1-С6)-алкіл та галоїд-(С1-С6)па, W є переважно тіазоліл, тієніл, імідазоліл, окалкоксигрупа, сазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл або ізокіі) С1-С6-алкіл, С1-С6-алкоксигрупа, С3-С8сазоліл, кожний з яких факультативно заміщений циклоалкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, (С3-С8одним або кількома замісниками, незалежно один циклоалкіл)-С1-С4-алкіл, -NH(R10), -N(R10)(R11), від одного вибраними із групи, до якої входять (R10)NH-(С1-С6)-алкіл, (R10)(R11)N-(С1-С6)-алкіл, галоїд, ціано-, гідрокси-, оксогрупа, галоід-С1-С2(гетероциклоалкіл)-С1-С4-алкіл та гетероциклоалалкіл, С1-С2-алкіл та С1-С2-алкоксигрупа. Групою кіл, кожний з яких факультативно заміщений 1, 2, 3 W, якій віддається особлива перевага, є незаміабо 4 групами R20. щений 2-тіазоліл. В деяких варіантах здійснення винаходу, яким В разі, якщо W є 6-членна арильна або гетевіддається перевага, всі R, R1 і R4 є атоми водню. роарильна група, W є переважно феніл, піримідиR5 є (С1-С6)-алкіл. Перевага віддається варіанніл, піридил, піразиніл або піридазиніл, кожний з там, де R5 є етил та н-пропіл. яких факультативно заміщений одним або кількоR6 та R7 є атоми водню. ма замісниками, незалежно один від одного вибW є феніл, фураніл, тієніл, тіазоліл, імідазоліл, раними із групи, до якої входять галоїд, ціано-, оксазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, ізоксагідрокси-, оксогрупа, галоїд-С1-С2-алкіл, С1-С2золіл, піримідиніл, бензімідазоліл, хінолініл, ізохіалкіл та С1-С2-алкоксигрупа. Групами W, яким віднолініл, кожний з яких факультативно заміщений дається особлива перевага, є 2-піримідиніл, 3групами R30 в кількості до 4, де R30 відповідає вифторфеніл або 6-фтор-2-піридиніл. значенню, поданому при описі вищезгаданого споВ цьому способі згадані реагенти В і С сполусобу. До груп W, яким віддається перевага, налечають, як правило, в полярному апротонному розжать 2-тіазоліл, 2-піримідиніл, 3-фторфеніл або 6чиннику, таком як тетрагідрофуран, диметилфорфтор-2-піридиніл. мамід або 1,4-діоксан, при температурах в межах В інших варіантах здійснення, яким віддається 0-100°С. Після цього додають відновлювач, наприперевага, цей винахід стосується способу згідно зі клад, NaH або іншу основу, наприклад, гідроксид Способом 1, де Z1 - CR1; одна і тільки одна із груп натрію, бутилат калію, карбонат калію або карбоіз Z2 або Z3 - азот; Z4 - CR4. нат цезію, і продовжують реакцію. Добір розчинниR1 і R4 можуть відповідати визначенню, подака, температури реакції та відновлювача залежить ному для Способу 1. Перевага віддається варіанвід природи згаданих реагентів В і С, проте їх легтам, де R1 та R4 є водень, галоїд, трифторметил, ко визначити фахівцю в галузі хімічного синтезу. С1-С2-алкіл та ціаногрупа. Схема І, стадія 4, є додатковою ілюстрацією цього В деяких варіантах здійснення цього винаходу, способу. яким віддається перевага, всі R, R1 та R4 є атоми Хімічний опис та термінологія водню. Формула І охоплює конкретні формули, прикR2 або R3 (в разі, коли один із Z2 або Z3 є CR2 ладами яких є Формула ІА, Формули II-VI та Форабо CR3) вибрані із групи, до якої входять: мули X-XVIII, та їхні фармацевтично прийнятні солі і) водень, галоїд, гідрокси-, нітро-, ціано-, аміз кислотами та основами, проте не обмежена таногрупа, галоїд-( С1-С6)-алкіл та галоїд-( С1-С6)кими сполуками. алкоксигрупа, Вираз "фармацевтично прийнятні" застосовуіі) С1-С6-алкіл, С1-С6-алкоксигрупа, С3-С8ється в цьому описі для позначення тих сполук, циклоалкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, (С3-С8матеріалів, композицій та/або дозованих форм, циклоалкіл)-С1-С4-алкіл, -NH(R10), -N(R10)(R11), які, в межах розумної медичної оцінки, придатні (R10)NН-(С1-С6)-алкіл, (R10)(R11)N-(C1-C6)-алкіл, для застосування в контакті з тканинами людей (гетероциклоалкіл)-С1-С4-алкіл та гетероциклоалабо тварин без надмірної токсичності, подразнен 57 75902 58 ня, алергічної реакції або іншої проблеми чи мати один або кілька асиметричних центрів або ускладнення, пропорційно розумному співвідноплощин. Сполуки, надані цим винаходом, які місшенню виграш/ризик. Вираз "фармацевтично притять асиметрично заміщений атом, можуть бути йнятні солі" у значенні, вживаному в цьому описі, виділені в оптично активній або рацемічній формі. означає похідні розкритих сполук, де вихідна споВ цій галузі добре відомо, як одержати оптично лука модифікована одержанням її солі з кислотою активні форми, наприклад, шляхом розділення або основою. Фахівцям у цій галузі відомі різномарацемічних форм (рацематів), асимметричного нітні нетоксичні фармацевтично прийнятні солі. синтезу або синтезу з оптично активних вихідних Прикладами фармацевтично прийнятних соматеріалів. Розділення рацематів можна здійснилей є (але ними не обмежені) солі, утворені реакти, наприклад, стандартними методами, наприціями мінеральних або органічних кислот з основклад, кристалізацією в присутності роздільного ними залишками, наприклад, амінами; лужні або агента, або хроматографічним шляхом із застосуорганічні солі кислотних залишків, наприклад, карванням, наприклад, хіральної високоефективної бонових кислот; тощо. До фармацевтично прийнярідинної хроматографії. В описаних сполуках мотних солей належать звичайні нетоксичні солі або жуть бути присутні також численні геометричні четвертинні амонієві солі вихідних сполук, одерізомери олефінів, подвійних зв'язків C=N тощо, і жані, наприклад, із використанням нетоксичних всі такі стабільні ізомери охоплюються цим винанеорганічних або органічних кислот. Наприклад, ходом. Описані геометричні цис- і транс-ізомеіри до таких звичайних нетоксичних солей належать сполук, наданих цим винаходом, які можуть бути солі неорганічних кислот, наприклад, хлористововиділені як суміш ізомерів або як окремі ізомерні дневої, бромистоводневої, йодистоводневої, сірформи. Винахід охоплює всі хіральні (енантіомерні чаної, сульфамінової, сульфінової, фосфорної, та діастереомерні) та рацемічні форми, а також всі азотної тощо; та солі органічних кислот, напригеометрічні ізомерні форми кожної структури, якщо клад, аліфатичних, наприклад, оцтової, НООСконкретно не вказана специфічна стереохімічна (СН2)n-АСООН, де n=0-4, тощо, винної, малеїнової, або ізомерна форма. пропіонової, бурштинової, гліколевої, стеаринової, Якщо в будь-якій складовій або формулі спомолочної, яблучної, винної, лимонної, аскорбінолуки будь-яка змінна зустрічається більше одного вої, памової, малеїнової, оксималеїнової, фенілоразу, то її визначення в кожному випадку не залецтової, глутамінової, бензойної, саліцилової, сужить від визначення, поданого в будь-якому іншольфанілової, 2-ацетоксибензойної, фумарової, му випадку. Так, наприклад, якщо показано, що толуолсульфонової, метансульфонової, етандисупевна група заміщена 0-3 групами R* (де R* ознальфонової, щавлевої, ізетіонової, НООС-(СН2)nчає будь-яку змінну групу, наприклад, R), то в таСООН, де n=0-4, тощо. Фармацевтично прийнятні кому випадку згадана група може бути факультасолі, надані цим винаходом, можна синтезувати з тивно заміщена групами R* в кількості до трьох і вихідної сполуки, яка містить основну або кислотну R* в кожному випадку незалежно вибрана з числа групу, із застосуванням традиційних хімічних мевизначень R*. Крім того, комбінації замісників тодів. Як правило, такі солі можна одержати шлята/або змінних є припустимими лише в разі, якщо хом проведення реакції цих сполук у формі вільної внаслідок таких комбінацій утворюються стабільні кислоти або основи зі стехіометричною кількістю сполуки. відповідної основи або кислоти в воді або в оргаЯкщо про будь-яку групу, наприклад, про аринічному розчиннику або в їх суміші; як правило, льну групу, гетероарильну групу, карбоциклічну перевага віддається неводним середовищам типу групу, гетероциклічну групу, моноциклічну або біпростих ефірів, етилацетату, етанолу, ізопропаноциклічну систему сказано, що вона "факультативлу або ацетонітрилу. Переліки відповідних солей но заміщена одним або кількома замісниками", то можна знайти в [Remington's Pharmaceutical така група може містити 0 або від 1 до максимальSciences, 17th ed., Mack Publishing Company, ної припустимої кількості замісників без перевиEaston, PA, стор.1418 (1985)]. щення валентності атомів заміщеної групи. У варіЦей винахід охоплює гідрати сполук Формули анті, якому віддається перевага, такі групи І. заміщені 0 або 1-4 замісниками; у варіанті, якому Цей винахід охоплює всі кристалічні форми віддається більша перевага, 0 або 1-3 замісникасполук Формули І. Перевага може віддаватися ми. У варіантах, яким віддається перевага, такі певним кристалічним формам. групи заміщені не більше ніж одним оксозамісниЦей винахід охоплює також ациловані проліки ком. сполук Формули І. Фахівцям у цій галузі зрозумілі Дефіс "-", що не знаходиться між двома літерізноманітні методики синтезу, які можуть бути рами або символами, застосовується для позназастосовані для одержання нетоксичних фармачення місця приєднання замісника. Наприклад, цевтично прийнятних солей та ацилованих проліC(=O)NH2 означає, що вказана група приєднана ків сполук, які охоплюються Формулою І. Цей вичерез атом вуглецю. нахід, крім того, охоплює всі енантіомери та Термін "алкіл" у значенні, вживаному в цьому діастереомери розкритих сполук. Фахівцям у цій описі, означає аліфатичні вуглеводневі групи як галузі легко зрозуміти способи, за допомогою яких розгалуженої, так і лінійної будови, що містять можна досягти розділення сумішей енантіомерів певну кількість атомів вуглецю. Алкільні групи з 2 та діастереомерів. Визначення Формули І, яке заабо більше атомів вуглецю можуть містити подвійстосовується в цьому описі, охоплює можливі ізоні або потрійні зв'язки. Прикладами алкільних груп мери, наприклад, таутомери і ротамери. є (але ними не обмежені) метил, етил, н-пропіл, Сполуки, описані в цьому документі, можуть ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н 59 75902 60 пентил і втор-пентил. Перевага серед алкільних є (але ними не обмежуються) трифторметоксигругруп віддається С1-С6 алкілам. Термін "С1-С6 алкіл" па та трихлорметоксигрупа. означає алкільні групи, які містять від 1 до 6 атомів Термін "гетероарил" у значенні, вживаному в вуглецю. цьому описі, означає стабільну 5-7-членну моноТермін "алкокси(група)" у значенні, вживаному циклічну або 7-10-членну біциклічну гетероциклічв цьому описі, означає алкільну групу згідно з пону ароматичну систему, до складу якої входять даним вище визначенням, із вказаною кількістю атоми вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, незалежатомів вуглецю, приєднану через кисневий містоно один від одного вибраних із групи, до якої вхочок. Прикладами алкоксигруп є (але ними не обдять N, О і S. У варіанті, якому віддається перевамежені) метоксигрупа, етоксигрупа, нга, загальна кількість атомів S і О в гетероарильній пропоксигрупа, ізопропоксигрупа, н-бутоксигрупа, групі не перевищує 1. 2-бутоксигрупа, трет-бутоксигрупа, нПрикладами гетероарильних груп є (але ними пентоксигрупа, 2-пентоксигрупа, 3-пентоксигрупа, не обмежуються) піримідиніл, піридил, хінолініл, ізопентоксигрупа, неопентоксигрупа, нбензотієніл, індоліл, піридазиніл, піразиніл, ізоінгексилоксигрупа, 2-гексилоксигрупа, 3доліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксалініл, фталагексилоксигрупа та 3-метилпентоксигрупа. Термін зиніл, імідазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, оксазоліл, "С1-С6 -алкокси(група)" означає алкоксигрупи, які тієніл, тіазоліл, індолізиніл, індазоліл, бензотіазомістять від 1 до 6 атомів вуглецю. ліл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензоізоксоліл, Термін "алкеніл" охоплює вуглеводневі ланцюдигідробензодіоксиніл, фураніл, піроліл, оксадіаги лінійної або розгалуженої конфігурації, які місзоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазолотять один або кілька ненасичених вуглецьпіридиніл, імідазопіридиніл, ізотіазоліл, нафтиривуглецевих зв'язків, котрі можуть міститися в будьдиніл, цинолініл, карбазоліл, бета-карболініл, якій стабільній точці вздовж ланцюга, наприклад, ізохроманіл, хроманоніл, хроманіл, тетрагідроізоетеніл або пропеніл. Алкенільні групи містять, як хінолініл, ізоіндолініл, ізобензотетрагідрофураніл, правило, від 2 до 8 атомів вуглецю, частіше від 2 ізобензотетрагідротієніл, ізобензотієніл, бензоксадо 6 атомів вуглецю. золіл, піридопіридиніл, бензотетрагідрофураніл, Термін "алкініл" охоплює вуглеводневі ланцюбензотетрагідротієніл, пуриніл, бензодіоксоліл, ги лінійної або розгалуженої конфігурації, які містриазиніл, феноксазиніл, фенотіазиніл, птеридитять один або кілька потрійних вуглець-вуглецевих ніл, бензотіазоліл, імідазопіридиніл, імідазотіазозв'язків, котрі можуть міститися в будь-якій стабіліл, дигідробензізоксазиніл, бензізоксазиніл, бенльній точці вздовж ланцюга, наприклад, етиніл або зоксазиніл, дигідробензізотіазиніл, бензопіраніл, пропініл. Алкінільні групи містять, як правило, від 2 бензотіопіраніл, кумариніл, ізокумариніл, хроманіл, до 8 атомів вуглецю, частіше від 2 до 6 атомів вугтетрагідрохінолініл, дигідрохінолініл, дигідрохінолецю. ліноніл, дигідроізохіноліноніл, дигідрокумариніл, Термін "арил" означає ароматичні групи, що дигідроізокумариніл, ізоіндоліноніл, бензодіоксавключають 1 або кілька циклів, де членами ароманіл, бензоксазоліноніл, піроліл-N-оксид, піримідитичного циклу або циклів є атоми вуглецю. Такі ніл-N-оксид, піридазиніл-N-оксид, піразиніл-Nгрупи можуть бути заміщеними, якщо це обумовоксид, хінолініл-N-оксид, індоліл-N-оксид, індолілено. До арильних груп, яким віддається перевага, ніл-N-оксид, ізохіноліл-N-оксид, xiнaзoлiнiл-Nналежать факультативно заміщений феніл і факуoкcид, хіноксалініл-N-оксид, фталазиніл-N-оксид, льтативно заміщений нафтил. імідазоліл-N-оксид, ізоксазоліл-N-оксид, оксазолілТермін "циклоалкіл" охоплює насичені циклічні N-оксид, тіазоліл-N-оксид, індолізиніл-N-оксид, групи, які містять вказану кількість атомів вуглецю, індазоліл-N-оксид, бензотіазоліл-N-оксид, бензімінаприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил дазоліл-N-оксид, піроліл-N-оксид, оксадіазоліл-Nабо циклогексил. Циклоалкільні групи, як правило, оксид, тіадіазоліл-N-оксид, триазоліл-N-оксид, тетмістять у циклі від 3 до 8 членів. разоліл-N-оксид, бензотіопіраніл-S-оксид та бенВ терміні "(циклоалкіл)алкіл" циклоалкіл та алзотіопіраніл-S,S-діоксид. кіл відповідають поданим вище визначенням, а До гетероарильних групп, яким віддається петочка приєднання до решти молекули знаходиться ревага, належать імідазоліл, піроліл, піридил, тіана алкільній групі. Цей термін охоплює циклопрозоліл, піразоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, триазоліл, пілметил, циклогексилметил, циклогексилметил, тетразоліл, оксадіазоліл, піримідиніл та оксазоліл. але не обмежений цими групами. Термін "гетероциклоалкіл" охоплює насичені Термін "галоїдалкіл" у значенні, вживаному в циклічні групи, які містять щонайменше 1 гетероацьому описі, означає аліфатичні вуглеводневі грутом. Гетероциклоалкільні групи, як правило, міспи як розгалуженої, так і лінійної будови, що містять у циклі від 3 до 8 атомів, у варіанті, якому тять певну кількість атомів вуглецю, заміщені одвіддається перевага, від 5 до 7 атомів. Гетероцикним або кількома атомами галоїду (наприклад, лоалкільні групи, як правило, містять від 1 до 3 CvFw, де v=1-3 і w=від 1 до (2v+1)). Прикладами гетероатомів, вибраних із групи, до якої входять N, галоїдалкілів є (однак ними не обмежені) трифтоS та О, при цьому решта членів циклу є атомами рметил, дифторметил, трихлорметил, пентафтовуглецю. У варіанті якому віддається перевага, в ретил та пентахлоретил. гетероциклоалкільній групі присутні щонайбільше Термін "галоїдалкокси(група)", у значенні, один атом S і один атом О. До гетероциклоалкільвживаному в цьому описі, означає галоїдалкільну них груп, яким віддається перевага, належать групу згідно з поданим вище визначенням, із вкаморфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тіоморфолізаною кількістю атомів вуглецю, приєднану через ніл та піролідиніл. кисневий місточок. Прикладами галоїдалкоксигруп Вираз "моноциклічна або біциклічна система"