Використання антагоністів н4-гістамінових рецепторів для лікування післяопераційних спайок

Реферат: Винахід стосується способу пригнічення формування післяопераційних спайок між поверхнями тканин у порожнинах тіла, у яких виконувалося хірургічне втручання, що включає введення антагоністів Н4-гістамінових рецепторів системно, безпосередньо на поверхні тканин порожнин тіла або обома способами, а також система доставки і композиція, прийнятні для локального, несистемного введення лікарського засобу в організм і безпосередньо в тканини порожнин тіла, у яких виконувалося хірургічне втручання. UA 100567 C2 (12) UA 100567 C2 UA 100567 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь застосування винаходу Даний винахід пов'язаний з використанням антагоністів H4-гістамінових рецепторів для придушення або попередження післяопераційних спайок між тканинними поверхнями в порожнинах тіла, а також з композиціями, що містять антагоніст H4-гістамінових рецепторів, для введення в тіло для придушення або попередження післяопераційних спайок. Передумови створення винаходу Спайки, що утворюються особливо після перитонеальних, торакальних і спінальних операцій, є основною причиною післяопераційних ускладнень і смертності. Апендектомія і гінекологічні операції, наприклад, найбільш часто сприяють утворенню клінічно значимих спайок. Найбільш серйозним ускладненням інтраперитонеальних спайок є кишкова непрохідність. Крім того, спайки асоційовані з хронічними або рецидивуючими тазовими болями і безплідністю в жінок, компресією нервів і болями в хребті, післяопераційними ускладненнями торакальних утручань, а також утратою рухливості кисті після реконструктивних операцій. Патогенез утворення спайок є багатофакторним і не до кінця вивченим процесом. Перший етап, ймовірно, пов'язаний з надлишковим відкладенням фібрину, що веде до формування фіброзних утворень. Потім йде оформлення фіброзних утворень за участю різних клітинних елементів, у тому числі фібробластів. Були докладно вивчені різні підходи до попередження формування спайок (diZerega, G. S. & Rodgers, K. E., "Prevention of Postoperative Adhesions" у The Peritoneum, diZerega, G. S. & Rodgers, K. E., eds., Springer-Verlag, New York, с. 307-369 (1992)). У цілому, лікування здійснюється одним з декількох можливих способів: обмеження аппозиції тканин; зменшення місцевого запалення в тканинах; запобігання відкладення фібрину й усунення відкладень фібрину; зниження проліферації клітин (таких як фібробласти); пригнічення вироблення колагену. Наприклад, були спроби використання фізичних бар'єрів для попередження формування спайок обмеженням аппозиції тканин під час критичного періоду відновлення, мінімізуючи в такий спосіб утворення фібринової матриці між тканинними поверхнями. Як ізолюючі засоби використовувалися як механічні бар'єри, так і в'язкі розчини. Комбінована ефективність була досягнута використанням плівкових бар'єрів, наприклад, політетрафторетилену. Подібні мембрани також не ідеальні, тому що вони повинні бути зшиті з поверхнею і не здатні розсмоктуватися. Бар'єри, що розсмоктуються, є переважними, однак деякі дослідження показали, що ефективність таких бар'єрів у попередженні спайок невисока. Також була вивчена можливість використання рідких бар'єрів для попередження спайок; наприклад, іспиту хондроїтинсульфату і карбоксиметилцелюлози на тваринних моделях дали цікаві результати. Іншим вивченим підходом є усунення відкладень фібрину. Протеолітичні ферменти (тобто пепсин, трипсин і папаїн) теоретично повинні підсилювати місцеву фібринолітичну систему й обмежувати формування спайок, однак дані ферменти швидко нейтралізуються перитонеальним ексудатом, що робить їх практично марними для профілактики спайок. Незважаючи на те, що виправдано застосування різних фібринолітиків, наприклад, фібринолізину, стрептокінази й урокінази, потенційна складність клінічного використання даних ферментів у післяопераційній терапії полягає в посиленні кровотеч у результаті їх введення. Також була оцінена можливість застосування інгібіторів колагену. Біосинтез колагену містить у собі унікальні посттрансляційні модифікації про-альфа-ланцюгів. Гідроксилування проліл- і лізилзалишків - ключовий етап в утворенні колагену, критично важливий для нормального формування потрійної спіралі і міжмолекулярних зшивань. Коли посттрансляційні процеси інгібуються, формується неспіральний проколаген, що потім розкладається внутрішньоклітинними протеазами і, як нефункціональний білок, повільно виводиться в позаклітинний матрикс. Включення пролінових аналогів, наприклад, цис-4-гідрокси-L-проліну (cHyp, cis-4-hydroxy-L-proline) у про-альфа-ланцюги, що формуються, сприяє зниженню позаклітинного нагромадження колагену. Вважають, що такі засоби загально впливають у більшому ступені, інгібуючи синтез колагену і тим самим запобігаючи деяким патофізіологічним наслідкам фіброзу, таким як атеросклероз і гіпертензія. Деформуючи кути зв'язку і формуючи стеричні перешкоди в поліпептидних ланцюгах, cHyp інгібує згортання про-альфа-ланцюгів у стабільні потрійні спіралі. Інші пролінові аналоги, наприклад, цис-4-фторпролін, цис-4бромпролін і 3,4-дегідропролін, чинять аналогічну дію і можуть інгібувати інші посттрансляційні етапи. Сполука 3,4-дегідропролін є проліновим аналогом, який також може інгібувати інші посттрансляційні етапи. Наприклад, 3,4-дегідропролін придушує активність пролілгідроксилази. Однак визнаний той факт, що cHyp може бути потенційно токсичним при неправильному і особливо - при тривалому використанні, що обмежує його клінічне застосування. 1 UA 100567 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як засіб, що попереджає спайки, на щурах була вивчена сполука N-(3,4диметоксицинамоїл)-антранілової кислоти, широко відома як траніласт (Shinya, A., et.al. (1999), "The Prevention of Postoperative Intraperitoneal Adhesions by Tranilast: N-(3,4-dimethoxycinnamoyl) Anthranilic Acid", Jpn J Surg. 29:51-54). У даному дослідженні Shinya і ін. використовували сполуку системна, орально як у перед-, так і в постопераційному періоді на інтраперитонеальній моделі спайок у щурів. Однак необхідно відзначити, що в моделі, використаної в вказаному дослідженні, травматична ішемія в місці операції не виконувалася. Таким чином, вважається, що клінічна ситуація при даному типі травми в людини, при якій кровотік відсутній, була змодельована не точно. Відсутність кровотоку в значній мірі сприяє зниженню активності плазміногену в тканинах, відкладенню фібрину і формуванню спайок. Відповідно, вважається, що незважаючи на визнання ефективності систематичного введення траніласту, цінність і обґрунтованість даного дослідження відносно придушення або попередження спайок сумнівна. Була оцінена ефективність протизапальних лікарських засобів для попередження післяопераційних спайок, тому що вони можуть знижувати вивільнення фібринозного ексудату при запаленні в місці операції. Були протестовані два класи даних лікарських засобів кортикостероїди і нестероїдні протизапальні засоби. Застосування кортикостероїдів у дослідженнях на тваринах не показало в цілому обнадійливих результатів. Клінічне застосування кортикостероїдів обмежене їх іншими фармацевтичними властивостями. Нестероїдні протизапальні лікарські засоби перспективні для придушення формування післяопераційних спайок (Rodgers, K. E., "Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in the treatment of Postsurgical adhesion" у Treatment of Post-Surgical Adhesions, diZerega, G. S. et al., eds., Wiley-Liss, New York, с. 119-129 (1990)). Однак, як було вказано в даному документі, що окремий клас протизапальних препаратів - блокаторів H4-гістамінових рецепторів - показав ефективність у придушенні і попередженні післяопераційних спайок у моделях in vivo. Модуляція H4-рецепторів контролює вивільнення медіаторів запалення і придушує мобілізацію лейкоцитів, забезпечуючи тим самим можливість попереджати і (або) лікувати H4опосередковані захворювання і стани, у тому числі руйнівні наслідки запалень. Внаслідок їхньої переважної експресії на імунокомпетентних клітинах, H 4-рецептори тісно пов'язані з регулюючими функціями гістаміну в імунній відповіді. Біологічна активність гістаміну в контексті імунології й аутоімунних захворювань тісно пов'язана з алергійними реакціями і їхніми руйнівними наслідками, наприклад, запаленням. Запальну реакцію може викликати фізичний вплив (у т. ч. травма), хімічний вплив, інфекція, а також потрапляння стороннього тіла. Запальна реакція характеризується болем, підвищенням температури, почервонінням, набряком, зниженням функцій або поєднанням вказаних симптомів. При дегрануляції тучних клітин (екзоцитозі) вивільняється гістамін, що призводить до запальної реакції, що спочатку може проявлятися гістамін-зумовленими пухирями і запальною гіперемією. До активації, мобілізації і дегрануляції тучних клітин може призводити широкий спектр імунологічних (наприклад, алергени й антитіла) і неімунологічних (наприклад, хімічних) стимулів. Активація тучних клітин запускає алергійні запальні реакції, що у свою чергу є причиною мобілізації інших ефекторних клітин, що беруть участь надалі запальному процесі. Було доведено, що гістамін викликає хемотаксис тучних клітин у мишей (Hofstra, et al., 2003). Хемотаксис не відбувається в миші з виключеними H4-рецепторами. Більш того, реакціяблокується H4-специфічними антагоністами, але не антагоністами H1-, H2- або H3-рецепторів (Hofstra, et al., 2003; Thurmond, R.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309 (1), 404-413). Реакція хемотаксису тучних клітин на гістамін опосередковується H 4 -гістаміновими рецепторами (Thurmond, et al., 2004). Було доведено, що гістамін є фактором хемотаксису еозинофілів (О'Rеіllу, M., et al., J. Recept. Signal Transduction 2002, 22(1-4), 431-448; Buckland, K.F., et al., Br. J. Pharmacol. 2003, 140(6), 1117-1127; Ling et al., 2004). З використанням H4-селективних лігандів було доведено, що гістамін-індукований хемотаксис еозинофілів опосередковується через H4-рецептори (Buckland, et al., 2003; Ling et al., 2004). Експресія молекул адгезії клітинної поверхні CD11b/CD18 (LFA-1) і CD54 (ICAM-1) на еозинофілах збільшується після лікування гістаміном (Ling, et al., 2004). Таке збільшення блокують антагоністи H4-рецепторів, на відміну від антагоністів H1-, H2- або H3-рецепторів. H4-гістамінові рецептори (H4R) також функціонують у дендритних і Т-клітинах. У людини в дендритних клітинах (похідних моноцитів) стимуляція H 4R придушує продукцію IL-12p70 і запускає гістамін-опосередкований хемотаксис (Gutzmer, R., et al., J. Immunol. 2005, 174 (9), + 5224-5232). Повідомлялося також про роль H4-рецепторів у CD8 T-клітин. Gantner, et al., (2002) показали, що як H4, так і H2-рецептори контролюють гістамін-індуковане вивільнення IL-16 з + CD8 T-клітин людини. IL-16 виявлений у бронхоальвеолярній рідині хворих алергійною або 2 UA 100567 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 гістамін-зумовленою астмою (Mashikian, V.M., et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 101 (6, Part 1), 786-792; Krug, N., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(1), 105-111), і вважається, що він + відіграє важливу роль у міграції CD4 -клітин. Активність рецепторів у цих типах клітин відіграє велику роль в адаптивних імунних реакціях, у тому числі при аутоімунних захворюваннях. In vivo антагоністи H4-рецепторів блокували нейтрофілію при зимозан-індукованому перитоніті і змодельованому плевриті (Takeshita, K., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307(3), 1072-1078; Thurmond, et al., 2004). Крім того, антагоністи H4-рецепторів показали активність у широко застосовуваній і, яка має гарні характеристики коліту моделі (Varga, C., et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 522 (1-3), 130-138). Ці результати підтверджують висновок про те, що антагоністи H4-рецепторів здатні чинити протизапальну дію in vivo. Даний винахід оснований на використанні антагоністів H4-гістамінових рецепторів для придушення або попередження утворення післяопераційних спайок. Дані сполуки і їхні композиції можуть бути доставлені безпосередньо до місця операції або можуть застосовуватися системно для придушення або попередження утворення післяопераційних спайок. Короткий опис винаходу Даний винахід належить до способів придушення формування післяопераційних спайок між тканинними поверхнями в порожнинах тіла, у яких виконувалося хірургічне втручання, що включають введення ефективної кількості щонайменше одного антагоніста H4-гістамінових рецепторів у тканинні поверхні порожнин тіла. У деяких варіантах здійснення сполуки вводяться локально (тобто безпосередньо в місце операції). В інших варіантах здійснення сполуки вводяться системно: до, під час і після або операції в комбінованому вигляді. В іншому варіанті здійснення сполуки вводяться як локально, так і системно. Ще одним загальним аспектом є те, що даний винахід належить до системи доставки препарату, що підходить для локального, несистемного введення лікарського засобу безпосередньо в тканини порожнин тіла, у яких виконується хірургічне втручання, що містить ефективну кількість щонайменше одного антагоніста H4-гістамінових рецепторів. Іншим загальним аспектом є те, що даний винахід належить до фармацевтичних композицій, що підходять для локального, несистемного введення лікарського засобу безпосередньо в тканини порожнин тіла, у яких виконується хірургічне втручання. Композиції містять ефективну кількість щонайменше одного антагоніста H4-гістамінових рецепторів. Крім того, фармацевтична композиція містить носій, що підходить для локального, несистемного введення щонайменше одного антагоніста H4-гістамінових рецепторів. Метою даного винаходу є подолання або пом'якшення щонайменше одного з недоліків стандартних методик і (або) відомих способів, або надання прийнятних альтернатив для останніх. Додаткові варіанти здійснення, особливості і достоїнства винаходу будуть очевидні з наступного докладного опису і практичного здійснення винаходу. Докладний опис винаходу Відповідно до даного винаходу, методи, що використовують уведення визначених антагоністів H4-гістамінових рецепторів і фармацевтичних композицій, прийнятних для системного або локального введення таких сполук у тканини тіла, сприяють придушенню або попередженню утворення спайок між поверхнями тканин і (або) органів, найбільш частою причиною яких є попереднє хірургічне втручання. Попередження утворення спайок після хірургічного втручання переважно, однак достатньо такого придушення формування спайок, при якому ступінь розвитку або розмір спайкового утворення будуть достатньо низькими, щоб не призводити до серйозних ускладнень, асоційованих зі спайками, відповідно до описаного в даному документі. Способи і композиції, що належать до винаходу, показали високу ефективність у придушенні післяопераційного формування спайок, що формуються після перитонеальних операцій. Даний винахід також знаходить застосування й в інших ситуаціях, наприклад, у серцево-судинній, ортопедичній, торакальній, офтальмологічній, реконструктивній хірургії (наприклад, кисті), при операціях на ЦНС і т. д., де утворення спайок є серйозним ускладненням. Крім того, також бажане придушення формування спайок або локуляції, спровокованої лікарськими засобами при внутрішньоочеревинному введенні хіміотерапевтичних препаратів або при призначенні знеболюючих препаратів, наприклад, морфіну. До даного винаходу належить можливість комбінації антагоністів H4-гістамінових рецепторів з фармацевтичними композиціями, що містять хіміотерапевтичні або інші терапевтичні засоби з метою одержання не тільки 3 UA 100567 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 терапевтичного ефекту від даних засобів, але також для придушення утворення спайок, що можуть формуватися при введенні таких фармацевтичних композицій. Даний винахід оснований на відкритті, пов'язаному з тим, що сполуки антагоністів H4рецепторів, наприклад, (5-хлор-1H-індол-3-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон і [5-(4,6диметил-1H-бензімідазол-2-іл)-4-метилпіримідин-2-іл]-[3-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропіламін, відомі своєю активністю відносно H4-рецепторів, що залучені в такі процеси як запалення, алергія й астма, ефективно послаблюють або попереджають формування спайок між тканинними поверхнями в порожнинах тіла після хірургічних утручань при введенні безпосередньо в тканини і порожнини тіла в кількості і при умовах, необхідних для придушення формування післяопераційних спайок. Крім того, дані сполуки ефективні при системному введенні до і (або) після хірургічного втручання. У формуванні спайок беруть участь, крім іншого, такі процеси, як запальні реакції, ріст і диференціація клітин, ангіогенез, відновлення позаклітинного матриксу, ремоделювання тканин і апоптоз (Chegini, N (2002), "Peritoneal Molecular Environment, Adhesion Formation and Clinical Implication", Frontiers in Bioscience 7, e91-115, 1 квітня 2002 р.). Однак жоден із вказаних можливих механізмів дії сам по собі не дає достатніх підстав, щоб припустити ефективність сполук антагоністів H4-гістамінових рецепторів у придушенні формування спайок. У даному документі описані сполуки, ефективні відносно придушення або попередження формування післяопераційних спайок: описані (5-хлор-1H-індол-3-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)метанон і [5-(4,6-диметил-1H-бензімідазол-2-іл)-4-метилпіримідин-2-іл]-[3-(1-метилпіперидин-4іл)-пропіламін. Однак інші антагоністи H4-гістамінових рецепторів також можуть бути використані в рамках даного винаходу. Перелік антагоністів H4-гістамінових рецепторів, що можуть використовуватися в способах і фармацевтичних композиціях винаходу, включає: a) аміди і тіоаміди бензоімідазолілу і бензоксазолілу, як описано в патенті США № 2003/0207893 (16 листопада 2003 р.); b) 8-членні біциклічні ароматичні аміди і тіоаміди, як описано в патенті США № 2004/0048878 (11 березня 2004 р.); c) 9-членні біциклічні ароматичні аміди, тіоаміди і іміди, як описано в патенті США № 2004/0058934 (25 березня 2004 р.); b) амінозаміщені хіноксаліни, як описано в патенті США № 2005/0070527 (31 березня 2005 р.); d) прості ефіри 2-арилбензімідазолу, як описано в патенті США № 2005/0070550 (31 березня 2005 р.); e) прості ефіри 2-арилімідазолу, як описано в патенті США № 2005/0261309 (24 листопада 2005 р.); f) бензімідазол-2-іл піридини, як описано в патенті США № 2007/0232616 (4 жовтня 2007 р.); g) індолілові і бензімідазолілові піролідиніламіди, як описано в патенті США № 2007/0238771 (11 жовтня 2007 р.); h) бензімідазол-2-іл-піримідини і -піразини, як описано в патенті США № 2007/0244126 (18 жовтня 2007 р.); і) бензофуро- і бензотієнопіримідини, як описано в патенті США № 2008/0015200 (17 січня 2008 р.); j) 2-амінопіримідини, як описано в заявці на патент США № 12/070051 (14 лютого 2008 р.); k) арилзаміщені піридини і триазини, як описано в додатковій заявці на патент США № 60/971676 (12 вересня 2007 р.); l) тієно- і фуропіримідини, як описано в додатковій заявці на патент США № 60/972589 (14 вересня 2007 р.); m) біциклічні гетероарилзаміщені імідазоли, як описано в патенті США № 61/014572 (18 грудня 2007 р.); а також фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати і суміші таких сполук. Усі публікації, перераховані в пунктах a)-m), повністю включені в даний документ шляхом посилання. У деяких варіантах здійснення прийнятними антагоністами H4-гістамінових рецепторів є якінебудь сполуки з амідів або тіоамідів бензоімідазолілу і бензоксазолілу, як описано в патенті США № 2003/0207893 (16 листопада 2003 р.), бензімідазол-2-іл-піримідини або піразини, як описано в патенті США № 2007/0244126 (18 жовтня 2007 р.), фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати і суміші таких сполук. В інших варіантах здійснення прийнятними антагоністами H4-гістамінових рецепторів є (5-хлор-1H-індол-3-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)метанон, [5-(4,6-диметил-1H-бензімідазол-2-іл)-4-метилпіримідин-2-іл]-[3-(1-метилпіперидин-4іл)-пропіламін, фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати і суміші таких сполук. 4 UA 100567 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль вільної кислоти або основу антагоніста H4-гістамінових рецепторів, біологічно толерантна або іншим способом біологічно прийнятна для введення в організм людини. Загальна інформація представлена в роботі S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, і "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Переважними є фармацевтично прийнятні солі, що мають фармацевтичну ефективність, не мають надмірної токсичності і при контакті з тканинами пацієнта не викликають подразнення або алергійних реакцій. Антагоністи H4-гістамінових рецепторів можуть мати у своєму складі групи з кислотними властивостями, групи з основними властивостями, або обидва типи функціональних груп і, відповідно, можуть реагувати з рядом неорганічних і органічних основ, а також неорганічних і органічних кислот з утворенням фармацевтично прийнятних солей. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають: сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, моногідрофосфати, дигідрофосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, форміати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себакати, фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати, гексин-1,6-діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, ксиленсульфонати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати, γ-гідроксибутирати, гліколяти, тартрати, метансульфонати, пропансульфонати, нафталін-1-сульфонати, нафталін-2-сульфонати і манделати. Якщо антагоніст H4-гістамінових рецепторів містить основний атом азоту, то необхідна фармацевтично прийнятна сіль може бути виготовлена по будь-якій відомій методиці, наприклад, обробкою вільної основи неорганічною кислотою, у тому числі хлористоводневою кислотою, бромоводневою кислотою, сірчаною кислотою, сульфаміновою кислотою, азотною кислотою, борною кислотою, фосфорною кислотою і подібними до них або органічною кислотою, у тому числі оцтовою кислотою, фенілоцтовою кислотою, пропіоновою кислотою, стеариновою кислотою, молочною кислотою, аскорбіновою кислотою, малеїновою кислотою, гідроксималеїновою кислотою, ізетіоновою кислотою, бурштиновою кислотою, валеріановою кислотою, фумаровою кислотою, малоновою кислотою, піровиноградною кислотою, щавлевою кислотою, гліколевою кислотою, саліциловою кислотою, олеїновою кислотою, пальмітиновою кислотою, лауриновою кислотою, піранозидильною кислотою, такою як глюкуронова кислота або галактуронова кислота, альфа-гідроксикислотою, такою як мигдальна кислота, лимонна кислота або винна кислота, амінокислотою, такою як аспарагінова кислота або глутамінова кислота, ароматичною кислотою, такою як бензойна кислота, 2-ацетоксибензойна кислота, нафтойна кислота або корична кислота, сульфоновою кислотою, такою як лаурилсульфонова кислота, p-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, а також будь-якою сумісною сумішшю кислот, як приведених у даному документі, так і будь-якими іншими кислотами або сумішшю кислот, що розглядаються як еквівалентні або прийнятні замісники з урахуванням звичайного рівня володіння даною технологією. Якщо антагоніст H4-гістамінових рецепторів є кислотою, наприклад, карбоновою кислотою або сульфоновою кислотою, необхідна фармацевтично прийнятна сіль може бути приготовлена по будь-якій припустимій методиці, наприклад, обробкою вільної кислоти неорганічною або органічною основою, такою як амін (первинний, вторинний або третинний), гідроксид лужного металу, гідроксид лужноземельного металу, будь-якою сумісною сумішшю основ, як приведених у даному документі, так і будь-яких інших основ, і їх сумішами, що розглядаються як еквівалентні або прийнятні замісники з урахуванням звичайного рівня володіння даною технологією. Типові приклади відповідних солей включають органічні солі - похідні амінокислот, таких як гліцин і аргінін, амонієві солі, карбонати, бікарбонати, первинні, вторинні і третинні аміни, циклічні аміни, такі як бензиламіни, піролідини, піперидин, морфолін і піперазин, і неорганічні солі - похідні натрію, кальцію, калію, магнію, марганцю, заліза, міді, цинку, алюмінію і літію. Переважними є антагоністи H4-гістамінових рецепторів, у тому числі їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, а також суміші, які мають невисоку токсичність або не мають токсичності як на локальному, так і на системному рівні, прийнятні для використання в організмі тварини, а також в організмі людини. Фахівець у даній галузі здатний визначити такі сполуки. У способах у рамках даного винаходу антагоністи H4-гістамінових рецепторів використовуються для придушення формування післяопераційних спайок. Термін "придушувати" або "придушення", використовуваний у даному документі, належить до введення активного засобу або сполуки з даного винаходу в порожнини тіла з метою одержання терапевтичного або профілактичного ефекту за допомогою модуляції активності H 4-гістамінових 5 UA 100567 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 рецепторів. Під "придушенням" мають на увазі зворотний розвиток, амеліорацію, пом'якшення, уповільнення формування, зменшення виразності або попередження післяопераційних спайок. Відповідно до даного винаходу, прийнятні антагоністи H4-гістамінових рецепторів вводяться і підтримуються в ефективній концентрації в місці потенційного формування спайок протягом часу, достатнього для попередження їхнього утворення. Антагоністи H4-гістамінових рецепторів уводяться системно або локально (наприклад, безпосередньо в порожнину тіла), а також обома способами в післяопераційному періоді до повного загоєння рані. У деяких варіантах здійснення антагоніст H4-гістамінових рецепторів доставляється в тканини порожнини тіла однократною дозою й утримується в контакті з ними, як описано в даному документі. В інших варіантах здійснення антагоніст H4-гістамінових рецепторів доставляється тривало декількома дозами протягом часу, достатнього для придушення формування спайок, тобто вивільняється уповільнено. "Ефективна кількість" означає кількість антагоніста H4-гістамінових рецепторів, здатну, при введенні в тканини, ефективно придушувати формування післяопераційних спайок у порожнині тіла. Терапевтично ефективними концентраціями антагоніста H4-гістамінових рецепторів є його концентрації в тканинах порожнин тіла, що придушують або попереджають формування післяопераційних спайок між тканинними поверхнями в порожнинах тіла після перенесеного хірургічного втручання. Мінімальна кількість антагоніста H4-гістамінових рецепторів, що може бути введена, повинна ефективно придушувати формування післяопераційних спайок, як описано в даному документі. Максимальна кількість антагоніста H4-гістамінових рецепторів, яка може бути введена, обмежується токсичністю сполуки. Ефективні кількості або дозування активних засобів даного винаходу можуть бути визначені стандартними способами, наприклад, моделюванням, дослідженнями зі збільшенням дози або клінічними дослідженнями з урахуванням стандартних факторів, таких як спосіб або шлях введення або доставки лікарського засобу, фармакокінетика засобу, ступінь тяжкості і характер перебігу хвороби, захворювання або стану, передуюча або поточна терапія пацієнта, стан здоров'я і реакція пацієнта на лікарські засоби, а також думка лікуючого лікаря. Приблизна доза знаходиться в інтервалі від приблизно 0,001 до приблизно 200 мг антагоніста H4-рецепторів гістаміну на 1 кг маси тіла пацієнта в добу. Переважна доза складає приблизно від 0,05 до 100 мг/кг/добу, від 1 до 35 мг/кг/добу або від 0,1 до 10 мг/кг на добу однократною дозою або дробно (наприклад, два рази на день, три рази на день, чотири рази на день). Для людини вагою 70 кг ілюстративним прийнятним дозуванням є кількість приблизно від 1 до 200 мг/доб. або від 5 до 50 мг/доб. Після досягнення поліпшення доза може бути скоректована для профілактичного прийому або підтримуючого лікування. Наприклад, дозування, частота введення або і те й інше можуть бути знижені в залежності від симптомів до рівня, при якому підтримується бажаний терапевтичний або профілактичний ефект від прийому препарату. Зрозуміло, якщо симптоми полегшені до прийнятного рівня, лікування можна припинити. Однак при наявності рецидивів симптомів пацієнту може знадобитися довгострокове періодичне лікування. Як описано вище, даний винахід належить до фармацевтичних композицій, що містять антагоніст H4-гістамінових рецепторів. У деяких варіантах здійснення фармацевтичної композиції додатково містять фармацевтично прийнятний наповнювач. У деяких варіантах здійснення антагоніст H4-гістамінових рецепторів уводиться локально, наприклад, безпосередньо в порожнину тіла, у якій виконувалося хірургічне втручання. В інших варіантах здійснення антагоніст H4-гістамінових рецепторів уводиться системно відповідним способом, наприклад, орально, парентерально, ректально, топікально, окулярно або за допомогою інгаляції. Крім того, антагоніст H4-гістамінових рецепторів може бути введений системно в поєднанні з локальним, несистемним уведенням. В одному з варіантів здійснення винаходу антагоніст H4-гістамінових рецепторів після хірургічного втручання доставляється безпосередньо до місця виконання операції системою доставки, прийнятної для локального, несистемного введення терапевтичного засобу в тканинні поверхні, наприклад у водному гелі поліетиленгліколю або натрію карбоксиметилцелюлози, з метою ослаблення, придушення або попередження формування спайок у місці операції після її виконання. Переважне введення щонайменше одного антагоніста H4-гістамінових рецепторів однократною дозою до зшивання країв рани після виконання операції з використанням системи доставки, що дозволяє підтримувати ефективну концентрацію сполуки протягом часу, необхідного для попередження формування спайок під час загоєння рани. Прийнятною вважається така система доставки, що не провокує запалення, є неімуногенною і дозволяє вивільнятися антагоністу H4-гістамінових рецепторів таким чином, щоб підтримувати його ефективну концентрацію протягом необхідного періоду часу. 6 UA 100567 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У рамках даного винаходу розглядається також велика кількість альтернативних систем доставки, що дозволяють забезпечувати тривале вивільнення антагоніста H4-гістамінових рецепторів при вмісті терапевтично ефективної кількості діючої речовини. Прийнятними системами доставки можуть бути наночастинки, мікрокапсули або мікросфери, ліпосоми або інші ліпідні системи вивільнення; розсмоктувані і (або) біодеградовані механічні бар'єри; полімерні носії, у тому числі блок-співполімери поліетиленоксиду або поліпропіленоксиду (наприклад, полоксамери), поліортоефіри, полівініловий спирт, поліангідриди, поліметакрилати, поліметакриламіди, аніонні вуглеводневі полімери, полігідроксимасляна кислота і поліацеталі, при цьому список прийнятних систем доставки не обмежується приведеними прикладами. Найбільш переважними прийнятними складами для досягнення найкращого профілю вивільнення антагоніста H4-гістамінових рецепторів, близького до псевдонульового порядку, є склади для ін'єкційного введення, що містять мікрокапсули або мікросфери, приготовлені з біодеградованих полімерів, таких як (крім іншого) полі-l-лактид, полі-dl-лактид, полі-dl-лактидкогліколиди, полі-l-лактид-когліколіди, полі-e-капролактон, полігліколід, полі-п-діоксанони, політриметиленкарбонат, поліалкілендигліколяти, поліоксіефіри, поліоксаміди, а також їх співполімери і суміші. Інші бажані профілі вивільнення, як, наприклад, що складається з початкового викиду антагоніста H4-гістамінових рецепторів, за яким йде нульовий порядок уповільненого вивільнення (викид/уповільнене вивільнення), можуть бути створені змішуванням інкапсульованих і неінкапсульованих лікарських засобів в одному складі. До гліцеридів з необхідною довжиною ланцюга ефірів карбонових кислот належать (крім іншого) наступні: гліцерилмоностеарати, гліцерилмонопальмітати, суміші гліцерилмоностеарату і гліцерилмонопальмітату (Myvaplex 600; поставляється компанією Eastman Fine Chemical Company, Рочестер, Нью-Йорк), гліцерилмонолінолеат, гліцерилмоноолеат, суміші гліцерилмонопальмітату, гліцерилмоностеарату, моноолеату і гліцерилмонолинолеату (Myverol, поставляється Eastman Fine Chemical Company), гліцерилмонолінолеат, гліцерилмоногадолеат, суміші гліцерилмонопальмітату, гліцерилмоностеарату, гліцерилмоноолеату, гліцерилмонолінолеату, гліцерилмоноліноленату і гліцерилмоногадолеату (Myverol 18-99, поставляються Eastman Fine Chemical Company), ацетиловані гліцериди, такі як дистильований ацетилований моногліцерид (Myvacet 5-07, 7-07 і 9-45, поставляється Eastman Fine Chemical Company), суміші моноефірів пропіленгліколю, дистильованого моногліцериду, стеароїллактилату натрію і діоксиду силікону (Myvatex TL, поставляється Eastman Fine Chemical Company), суміші моноефіров пропіленгліколю, дистильованих моногліцеридів, стеароїллактилату натрію і діоксиду силікону (Myvatex TL, поставляється Eastman Fine Chemical Company), d-альфатокоферол-поліетиленгліколь1000 сукцинат (вітамін E TPGS, поставляється Eastman Fine Chemical Company), суміші ефірів моно- і дигліцеридів, кальцію стеароїл-лактилат, етоксиловані моно- і дигліцериди, лактовані моно- і дигліцериди, лактилати ефірів карбонових кислот гліцерину і пропіленгліколю, лактилові ефіри довголанцюжкових карбонових кислот, полігліцеринові ефіри довголанцюжкових карбонових кислот, пропіленгліколеві моно- і діефіри довголанцюжкових карбонових кислот, стеароїл-лактилат натрію, сорбітанмоностеарат, сорбітанмоноолеат, інші сорбітанові ефіри довголанцюжкових карбонових кислот, сукциніловані моногліцериди, стеарилмоногліцерилцитрат, стеарилгептаноат, воски цетилових ефірів, стеарилоктаноат, C10-C30 холестерол-авостеролові ефіри, а також ефіри сахарози довголанцюжкових карбонових кислот. До гліцеридів належать (крім іншого) наступні: тригліцерилові ефіри, такі як гліцерилдистеарат, гліцерилтристеарат, гліцерилмоностеарат, гліцерилдипальмітат, гліцерилтрипальмітат, гліцерилмонолаурат, гліцерилдидокозаноат, гліцерилтридокозаноат, гліцерилмонодокозаноат, гліцерилмонокапрат, гліцерилдикапрат, гліцерилтрикапрат, гліцералмономіристат, гліцерилдиміристат, гліцерилтриміристат, гліцерилмонодеценоат, гліцерилдидеценоат, а також гліцерилтридеценоат. Гліцериди можуть застосовуватися окремо або в поєднанні з іншими аналогічними речовинами. Системи для ін'єкційного введення, що містять наночастинки, мікрокапсули або мікросфери діаметром від 0,001 мкм до 1000 мкм, мають перевагу перед іншими системами доставки, тому що вони дають можливість гнучко підбирати тривалість і швидкість вивільнення лікарського засобу, змінюючи розміри мікрокапсул, лікарське навантаження, а також дозування при введенні. Крім того, такі мікрокапсули можуть бути ефективно простерилізовані гаммавипромінюванням або окисом етилену. Мікросфери і мікрокапсули є носіями або системами, що складаються з рідкого або твердого ядра, оточеного полімерною плівкою. Плівка мікросфери, як правило, не вступає в реакцію з речовинами ядра; вона досить міцна, щоб виключити розриви, але в той же час досить тонка, щоб забезпечити високе значення відношення об'єму ядра до об'єму плівки. Вміст сфери (капсули) залишається всередині доти, поки він не вивільниться шляхом дифузії або іншими 7 UA 100567 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 способами, наприклад, розчиненням, розплавлюванням, порушенням цілісності, розривом, а також витягуванням речовини, укладеної всередині сфери (капсули). Переважні сфери (капсули) із плівками, які у відповідних середовищах руйнуються і розкладаються, тим самим сприяючи дифузії вмісту ядра через плівку, що забезпечує його повільну безупинну доставку. Механізмом вивільнення в біодеградованих мікросферах є комбінація лікарської дифузії і біодеградації полімеру. Таким чином, швидкість і тривалість вивільнення визначаються розмірами мікросфер, кількісним вмістом і якісними характеристиками лікарської речовини, а також параметрами полімеру, такими як кристалічність, молекулярна вага і склад. Регулювання вивільнення лікарського засобу досягається зміною товщини плівки, діаметра сфери, або обома способами відразу. Крім того, альтернативні системи доставки, основані на біодеградованих полімерах, прийнятних для використання відповідно до даного винаходу, наприклад, волокна або нитки, що містять як активні засоби ефективні кількості антагоніста H4-гістамінових рецепторів, також розглядаються в рамках даного винаходу. Альтернативний підхід до доставки однократної дози антагоніста H4-гістамінових рецепторів припускає використання якого-небудь з описаних у даному документі біодеградованих полімерів у вигляді плівки. Такі плівки можуть бути отримані шляхом розпилення або викидом дисперсних рідких крапель, що містять біополімер і антагоніст H4-гістамінових рецепторів на прийнятному носії, з герметичного контейнера в місце призначення. Плівки, волокна і частинки можуть бути отримані різними способами, відомими фахівцям у даній галузі. Такими способами можуть бути (крім іншого): одержання в обертовому барабані, розчинення або осадження, а також надкритичні флюїдні способи. Ще одним підходом до доставки однократної дози антагоніста H4-гістамінових рецепторів відповідно до даного винаходу є використання ліпосом і інших ліпідних систем доставки для інкапсулювання активного засобу в мультиламелярні везикули (тобто ліпосоми). Звичайним способом одержання ліпосомальної суспензії є додавання порошкоподібної суміші ліпідів до необхідної кількості активної речовини у водному розчині, наприклад, у сольовому фосфатному буферному розчині. Після відповідного періоду гідратації гідратована суспензія автоклавується з одержанням ліпосомального препарату активного засобу. Ліпосомальні композиції в більшості випадків є комбінацією фосфоліпідів, зокрема, фосфоліпідів з високою температурою фазового переходу, зі стероїдами, головним чином холестерином. Також можуть бути використані інші фосфоліпіди або ліпіди. Фізичні характеристики ліпосом залежать від pH, іонної сили, а також присутності двовалентних катіонів. Прикладом ліпідів, прийнятних для одержання ліпосом, є сполуки фосфатидилу, такі як фосфатидилгліцерин, фосфатидилхолін, фосфатидилсерин, фосфатидилетаноламін, сфінголіпіди, цереброзиди, а також гангліозиди. Якнайкраще підходять діацилфосфатидилгліцерини з насиченим ліпідним компонентом, що містить від 14 до 18 атомів вуглецю, особливо, 16-18 атомів вуглецю. Прикладами можуть служити яєчний фосфатидилхолін, дипальмітоїлфосфатидилхолін, а також дистеароїлфосфатидилхолін. Ліпідна суміш, прийнятна для одержання ліпосом, може бути отримана розчиненням Lальфа-дистеароїлфосфатидилхоліну і холестерину в хлороформі, до якого доданий альфатокоферол. Фахівцями, що мають досвід у даній галузі, можуть бути використані інші композиції, а також способи одержання ліпосом у рамках даного винаходу. У даному винаході можуть бути використані інші ліпідні системи доставки. Однією з прийнятних систем є ліпідна піна DEPOFOAM (торгове найменування; виробник SkyPharama, Inc., Сан-Дієго, Каліфорнія) - система тривалого вивільнення, що містить сферичні частинки, обмежені однією двошаровою ліпідною мембраною, кожна з який містить неконцентричні водні камери з інкапсульованим активним інгредієнтом. Подібні ліпідні частинки отримані з нетоксичних ліпідів, ідентичних таким у клітинних мембранах. Також прийнятним підходом до доставки однократної дози антагоніста H4-гістамінових рецепторів відповідно до даного винаходу є використання кристалоїдів, а також так званих "в'язких інстилятів". Кристалоїдами є водорозчинні кристалічні субстанції (наприклад, натрію хлорид), здатні дифундувати через напівпроникні мембрани. Розчини кристалоїдів (наприклад, фізіологічний розчин), відомі як кристалоїди, кристалоїдні розчини, а також кристалоїдні інстиляти. До кристалоїдних інстилятів належать (крім іншого) лактований розчин Рінгера, фізіологічний розчин, а також сольовий фосфатний буфер. У випадку в'язких інстилятів до носіїв з високою молекулярною масою, що застосовується в суміші з активними засобами, належать (крім іншого) декстрани і циклодекстрани, гідрогелі, в'язкі матеріали з поперечними зв'язками, у тому числі віскоеластики і когезивні віскоеластики, карбоксиметилцелюлоза, 8 UA 100567 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 полісахариди, гіалуронова кислота, поперечнозшита гіалуронова кислота, а також сполуки гіалуронової кислоти з ортоефірами. Крім того, способи даного винаходу також допускають спільне введення щонайменше одного антагоніста H4-гістамінових рецепторів з додатковим терапевтичним засобом, що застосовується для лікування післяопераційних спайок або для лікування супутніх захворювань (наприклад, разом з хіміотерапевтичними препаратами) у кількості, ефективній для досягнення терапевтичного ефекту, очікуваного від уведення другого терапевтичного засобу. Додатковий терапевтичний засіб може вводитися в один час, але роздільно від щонайменше одного антагоніста H4-гістамінових рецепторів, або спільно в одній фармацевтичній композиції, згідно із даним винаходом. Додатковими терапевтичними засобами можуть бути речовини, відомі або виявлені як ефективні в лікуванні післяопераційних спайок або запалення, такі як інші модулятори H4-гістамінових рецепторів або сполуки, активні відносно інших відхилень, асоційованих з даним станом. Дане поєднання компонентів може мати на меті підвищення ефективності (наприклад, шляхом включення до складу даної комбінації сполуки, що підвищує ефективність або активність антагоніста H4-гістамінових рецепторів), ослаблення одного або декількох побічних ефектів або зниження необхідного дозування активного засобу відповідно до даного винаходу. Додатковими терапевтичними засобами, що використовуються в комбінації з антагоністом H4-гістамінових рецепторів, можуть бути антитромбоцитарні, антифіброзні, протизапальні, антипроліферативні засоби і (або) інгібітори синтезу колагену. До них належить (крім іншого) урокіназа - неглікозилований активатор плазміногену для видалення зміненого білка з тканини, що випускається під торговою назвою RETAVASE (постачальник Boehringer Manheim, Індіанаполіс, Індіана), фармацевтичний препарат, що містить абциксимаб для попередження і лікування захворювань системи кровообігу, що випускається під торговою назвою REOPRO (постачальник Eli Lilly and Company, Індіанаполіс, Індіана), клопідогрелю бісульфат, що випускається під торговою назвою PLAVIX (постачальник Sanofi-Synthelabo, Париж, Франція), фармацевтичні препарати для лікування онкологічних захворювань, що містять іматинібу месилат, що випускаються під торговою назвою GLEEVEC (постачальник Novartis AG, Базель, Швейцарія), триамцинолону ацетонід, тепоксалін, пірфенідон, колагенуза, анти-CTGF (фактор росту сполучної тканини), інгібітори тирозинкінази, інгібітори пролілгідроксилази, інгібітори лізилоксидази, інгібітори C-протеїнази, інгібітори N-протеїнази, інгібітори TGFβ (трансформуючий фактор росту), такі як тамоксифен, інгібітори HMG-CoA-редуктази (гідроксиметилглутарил-коензим А), такі як ловастатин, інгібітори ЦОГ-1 і (або) ЦОГ-2 (циклооксигеназа), такі як ібупрофен, німесулід, фармацевтичні препарати, які містять рофекоксиб, що використовується для лікування артриту, що випускаються під торговою назвою VIOXX (постачальник Merck & Co., Inc., Уайтхаус-Стейшн, Нью-Джерсі), фармацевтичні препарати, що є протизапальними анальгетиками, що містять целекоксиб, що випускаються під торговою назвою CELEBREX (постачальник G.D. Searle & Co., Скоки, Іллінойс), фармацевтичний препарат, що містить валдекоксиб, що випускається під торговою назвою BEXTRA (Постачальник Pharmacia & Upjohn Co., Північний Піпек, Нью-Джерсі), антагоністи кальцію, такі як амлодипін, ніфедипін, верапаміл, що застосовуються для лікування гіпертонії, хелатори заліза, такі як дефероксамін, що випускається під торговою назвою DESFERAL (постачальник Novartis AG, Базель, Швейцарія), антибіотики, такі як кларитроміцин і ципрофлоксин, ретиноїди, такі як третиноїн і ретиноєва кислота, інгібітори хімази, а також 9метил-3-(1H-тетразол-5-іл)-4H-піридо[1,2-α]піримідин-4-он калію, відомий як пеміроласт. При використанні в поєднанні з антагоністами H4-гістамінових рецепторів, терапевтичні засоби (лікарські засоби) присутні в кількості, необхідній для забезпечення передбачуваного від таких засобів терапевтичного ефекту. Використання під час операції або перед операцією системи доставки у вигляді бар'єра й антагоніста H4-гістамінових рецепторів може мати велику ефективність у поєднанні з іншими лікарськими засобами. Наприклад, під час виконання хірургічного втручання в місце операції може бути доставлений антифіброзний препарат - рекомбінантний активатор плазміногену, що випускається під торговою назвою RETAVASE (постачальник Boehringer Manheim Corp., Індіанаполіс, Індіана), після чого в цьому ж місці може бути встановлений бар'єр, що містить інгібітор синтезу колагену (антагоніст H4-гістамінових рецепторів). Сукупний ефект, забезпечений активатором плазміногену, що обмежує згортання крові в місці операції, бар'єром, що обмежує аппозицію тканинних поверхонь, і антагоністом H4-гістамінових рецепторів, які інгібують синтез колагену, дає можливість у значній мірі придушити утворення спайок. Локальне несистемне введення додаткових терапевтичних засобів може сполучатися з різними способами системного введення до, під час і після хірургічного втручання. 9 UA 100567 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В одному з варіантів здійснення винаходу антагоніст H4-гістамінових рецепторів сполучається з фізичним бар'єром. Вважається, що при сполученні належного фізичного бар'єра з антагоністом H4-гістамінових рецепторів можливе досягнення синергетичного ефекту, що дає кращі результати, ніж використання тільки антагоніста H4-гістамінових рецепторів або тільки бар'єра. Так, поверхня бар'єра з поліетиленгліколю має антитромбогенні властивості, що дозволяє запобігти агрегації тромбоцитів і попередити згортання фібрину. Однак антагоніст H4гістамінових рецепторів, що діє на більш пізніх стадіях формування спайок, наприклад, на етапі синтезу колагену, може доставлятися до місця призначення протягом більш тривалого періоду часу. Таким чином, діючи більше ніж на одному етапі утворення спайок, ефективність комбінації бар'єра з антагоністом H4-гістамінових рецепторів вище сумарної ефективності антагоніста H4гістамінових рецепторів і бар'єра окремо. Інші бар'єри також можуть виявляти аналогічні ефекти в поєднанні з антагоністом H4-гістамінових рецепторів. Іншим прикладом є гіалуронова кислота, використання якої пропонується для придушення проліферації клітин (антипроліферативний ефект) і яка також є чудовим покриттям, що забезпечує ковзання між дотичними тканинними поверхнями. Гіалуронова кислота виробляється в організмі і виконує аналогічні функції, забезпечуючи ковзання між поверхнями суглобів. Таким бар'єром може бути гідрогель карбоксиметилцелюлози, тому що він утримується тканинами і має відмінну біосумісність, в результаті чого не викликає запальних реакцій, що провокують синтез колагену. Сполучення бар'єра з гіалуронової кислоти з антагоністом H4-гістамінових рецепторів може бути більш ефективним, ніж використання тільки антагоніст H4-гістамінових рецепторів. Також бар'єрами можуть бути (крім іншого) різні похідні гіалуронової кислоти (у тому числі солі заліза, натрію; ефіри, у тому числі бензиловий), похідні целюлози (окислена регенерована, метил-, етил-, гідроксипропілцелюлоза), колагени, поліетиленгліколі (у тому числі поперечнозшиті in situ), плуроніки, хітин, хітозани, декстрани, полімери глюкози, полімери вуглеводнів, желатин, глікозаміноглікани, поліакриламіди, полівінілпіролідони, полівініловий спирт, поліметакрилати, альгінати, крохмаль, поліпептиди, а також інші водорозчинні полімери і їхні суміші. Вказані полімери можуть також бути співполімеризовані або змішані з полімерами, які гідролізуються або розкладаються під дією ферментів, такими як полілактони, поліоксіефіри, поліалкілендигліколяти, гліцеридвмісні полімери, а також з їх сумішами. Бар'єри можуть також бути нерозсмоктуваними, наприклад, політетрафторетиленові. Антагоніст H4-гістамінових рецепторів і (або) інші терапевтичні засоби в даному винаході можуть бути ковалентно або нековалентно (наприклад, іонно) зв'язані з бар'єром, або вони можуть бути дисперговані в ньому. Слід також зазначити, що для локальної доставки лікарського засобу (засобів) можуть використовуватися не тільки описані в даному документі гелеві бар'єри, але й інші способи локального введення, наприклад, осмотичний насос. Термін "фармацевтично прийнятний наповнювач" означає нетоксичну, біологічно переносиму і по інших параметрах біологічно прийнятну для введення пацієнту речовину, таку як інертна речовина, що додається у фармацевтичну композицію або іншим способом використовувана як засіб доставки, носій або розріджувач для полегшення введення засобу і сумісна з останнім. Приклади наповнювачів включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри і типи крохмалів, похідні целюлози, желатин, рослинні олії і поліетиленгліколі. Форми доставки фармацевтичних композицій, що містять одну або кілька одиниць дозування активних засобів, можуть бути приготовлені з використанням відповідних фармацевтичних наповнювачів і способів приготування, відомих сьогодні або доступних у майбутньому фахівцям. Описувані композиції можуть відповідно до цілей даного винаходу вводитися будь-яким відповідним шляхом, наприклад перорально, парентерально, ректально, місцево, в очі або через інгалятор. Препарат може бути у формі таблеток, капсул, саше, драже, порошків, гранул, пастилок, порошків для відновлення, рідких препаратів або супозиторіїв. Переважно композиції сформульовані для внутрішньовенного уливання, місцевого застосування або перорального введення. Для перорального введення активні засоби відповідно до даного винаходу можуть бути приготовлені у формі таблеток або капсул, а також у формі розчину, емульсії або суспензії. Для приготування композицій для перорального введення активні засоби можуть вводитися в композиції в кількостях, що забезпечують дозування, наприклад, приблизно від 0,05 до 50 мг/кг/добу, приблизно від 0,05 до 20 мг/кг/добу або приблизно від 0,1 до 10 мг/кг/добу. Таблетки для перорального введення можуть включати активні компоненти, змішані із сумісними фармацевтично прийнятними наповнювачами, такими як розріджувачі, речовини для 10 UA 100567 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 поліпшення розпадання таблеток, зв'язувальні засоби, змащувальні речовини, підсолоджувачі, смакові добавки, барвники і консерванти. Відповідні інертні наповнювачі включають карбонати натрію і кальцію, фосфати натрію і кальцію, лактозу, крохмаль, цукор, глюкозу, метилцелюлозу, стеарат магнію, манітол, сорбітол і т. п. Приклади рідких наповнювачів для орального уведення включають етанол, гліцерин, воду і т. п. Типові речовини для поліпшення розпадання таблеток включають крохмаль, полівінілпіролідон (PVP), крохмалю натрію гліколят, мікрокристалічну целюлозу й альгінову кислоту. Зв'язувальні засоби можуть включати крохмаль і желатин. Змащувальним засобом, при його наявності, може бути стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. При необхідності таблетки можуть бути покриті таким матеріалом, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, для уповільнення усмоктування в шлунковокишковому тракті, або можуть мати ентеросолюбільну оболонку. Капсули для орального застосування можуть бути твердими і м'якими желатиновими капсулами. Для готування твердих желатинових капсул активні компоненти можуть бути змішані з твердим, напіврідким або рідким розріджувачем. М'які желатинові капсули можуть бути приготовлені шляхом змішування активного компонента з водою, олією, такою як арахісова або маслинова олія, вазеліновим маслом, сумішшю моно- і дигліцеридів коротколанцюжкових жирних кислот, поліетиленгліколем 400 або пропіленгліколем. Можливі рідини для перорального застосування включають суспензії, розчини, емульсії або сиропи, або можуть бути ліофілізовані і поставлятися в сухому вигляді для відновлення водою або іншим відповідним носієм перед використанням. До складу подібних рідких композицій можуть входити наступні компоненти: фармацевтично прийнятні наповнювачі, такі як суспендуючі засоби (наприклад, сорбітол, метилцелюлоза, альгінат натрію, желатин, гідроксіетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гелеподібний стеарат алюмінію і т. д.); неводні носії, наприклад, олії (наприклад, мигдальна олія або фракціонована кокосова олія), пропіленгліколь, етиловий спирт або вода; консерванти (наприклад, метил- або пропіл-пгідроксибензоат або сорбінова кислота); змочувальні засоби, такі як лецитин; а також, при необхідності, ароматизатори або барвники. Активні засоби, що належать до даного винаходу, можуть також уводитися системно непероральними шляхами. Наприклад, композиції можуть бути приготовлені у вигляді супозиторіїв для ректального застосування. У випадку композицій для парентерального введення, включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньоочеревинне або підшкірне введення, засоби відповідно до даного винаходу можуть бути приготовлені у формі стерильних водних розчинів або суспензій, з додаванням відповідних розчинів до одержання необхідних значень pН і ізотонічності, або у вигляді парентерально прийнятної олії. Відповідні рідкі носії включають розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Подібні лікарські форми можуть бути приготовлені у вигляді однодозової форми, такої як ампула або одноразове пристосування для ін'єкцій, у вигляді багатодозової форми, такої як флакони, з яких може бути відібрана необхідна кількість препарату, або у твердій формі або у формі первинного концентрату, що може бути використаний для готування складів для ін'єкцій. Типові дози для ін'єкцій знаходяться в діапазоні приблизно від 1 до 1000 мкг/кг/хв засобу у вигляді суміші з фармацевтичним носієм протягом проміжку часу від декількох хвилин до декількох днів. Для місцевого застосування засобу можуть бути змішані з фармацевтичним носієм у концентрації від приблизно 0,1 % до приблизно 10 % лікарського засобу в носії. Інший спосіб введення засобів, що становлять предмет даного винаходу, може використовувати пластири для трансдермальної доставки препарату. Альтернативно з метою даного винаходу активні засоби можуть уводитися шляхом інгаляції, через ніс або рот, наприклад, у вигляді спрею, що містить також відповідний носій. Приклади приведені для кращого розуміння винаходу. Вони лише пояснюють, але не обмежують сферу дії винаходу, що визначена нижче у формулі винаходу. Приклади Для підтвердження ефективності антагоністів H4-гістамінових рецепторів у зниженні інтенсивності або придушенні формування спайок після перитонеальних операцій були виконані численні дослідження з використанням моделі спайок на бічній стінці. Перитонеальна модель спайок на бічній стінці Тварини: двадцять вісім самок новозеландського білого кролика вагою 2,4-2,7 кг були закупленіна ірландських фермах і до використання витримані в карантині щонайменше 2 доби. Кролики утримувались в умовах циклу "світло: відсутність світла" у режимі 12:12 без обмежень у доступі до корму і води. Анестезію зробили сумішшю 55 мг/кг кетаміну гідрохлориду і 5 мг/кг Rompum внутрішньом'язово. Після маніпуляцій по забезпеченню стерильності виконували серединну 11 UA 100567 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 лапаротомію. Поліетиленовий катетер (поліетиленова трубка виробництва Clay Adams PE-60 вн. діам. 0,76 мм (0,030 дюйма), зовн. діам. 1,22 мм (0,048 дюйма)) був введений у черевну порожнину і пришитий до бічної стінки 5-0 етилоном. Для місцевого введення мініосмотичний насос Alzet (10 мкл/годину, 2 мл, модель 2ML1 Durect), наповнений однократною дозою препарату або плацебо (вода для ін'єкцій) у кількості 10 мкл/годину, був розміщений у підшкірному просторі протягом 7 днів, включаючи день операції. Потім катетер прикріплювали до насоса, м'яза поруч з катетером, порушені серединним розрізом, зшивали. Сліпу кишку і кишечник виводили на поверхню і здавлювали пальцями для одержання субсерозних крововиливів по всій поверхні. Після цього ушкоджений кишечник злегка стирали чотиришаровою стерильною марлевою серветкою розміром 10,2 см (4 дюйми)  10,2 см (4 дюйми) до появи точкових кровотеч. Потім сліпу кишку і кишечник повертали в нормальне анатомічне положення. На правій бічній черевній стінці була вилучена ділянка очеревини і поперечного м'яза живота розміром 53 см. Розріз був зшитий у два шари 3-0 викрилом (постачальник Ethicon, Сомервілль, Нью-Джерсі). Насос був вилучений на сьомий день. Через двадцять один день після операції кроликів умертвили внутрішньовенним уведенням препарату EuthaSol. Формування спайок у місці ушкодження бічної стінки оцінювалося шляхом визначення розміру ділянки (у відсотках) ушкодженої області бічної стінки, залученої в утворення спайок. Відповідність частки поверхні бічної стінки, залученої в утворення спайок з різними органами, загальній кількісній оцінці спайкового процесу приведено в таблиці нижче. Крім того, сила зчеплення спайок, що сформувалися, оцінювалася за наступною схемою: 0 = відсутність спайок; 1 = м'які спайки, що легко відтинаються; 2 = помірні спайки, які не відтинаються, без ушкодження органа; 3 = щільні спайки, які не відтинаються, при видаленні орган ушкоджується. Різниця у формуванні спайок між контрольною і досліджуваною групою була проаналізована за допомогою t-критерію Стьюдента. Скорочення ураженої області і сили зчеплення спайок може розглядатися як благотворне й ефективне. З метою оцінки фармакокінетики в кожної тварини був узятий аналіз крові об'ємом 1 мл у 0 (до операції) і 7 день після установки насоса. Кров була зібрана в гепаринізовані пробірки і центрифугована для осадження клітин; надосадову рідину (плазму) зберігали при -80 °C. За кожною твариною були проведені загальні спостереження (зовнішній вигляд, поводження, клінічні прояви, симптоми, передсмертні прояви, смертність, фізичні показники) до початку дослідження й у день розкриття. У день розкриття особливо уважно фіксувалися дані про запалення, гранульоматозний матеріал і формування спайок у місці лікування. Повністю була описана біосумісність, а також відзначена виразність реакції (відсутність, легка, помірна, важка). Локальне введення (5-хлор-1H-індол-3-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанону 28 кроликів, використаних у даному дослідженні, були розділені на наступні групи: Група 1: Відсутність лікування Група 2: Система доставки (контроль) Група 3:5 мг/мл (5-хлор-1H-індол-3-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанону Одна тварина з контрольної групи вмерла на 10 день від перитоніту. Яких-небудь клінічних проявів не спостерігалося в жодної з тварин, що залишилися. Не було відзначено ні однієї запальної або гранульоматозної реакції в черевній порожнині. Плацебо (таблиця 2) істотно не впливало на розмір області або силу зчеплення при формуванні спайок у порівнянні з контролем (таблиця 1). (5-хлор-1H-індол-3-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон значно знижував як розмір області, так і силу зчеплення спайок (таблиця 3). 12 UA 100567 C2 Таблиця 1 Оцінка спайок у контрольній групі прооперованих тварин Номер тварини 1 2 3 4 5 6 Середнє/ стандартна помилка середнього Розмір спайкової області 100 100 90 100 100 100 Сила зчеплення спайок 3 3 2 2 2 3 98,3±1,7 19,75 ±1,9 *Дане значення показує силу зчеплення (непараметричний показник) Таблиця 2 Оцінка спайок у плацебо-групі тварин Номер тварини 1 2 3 4 5 6 7 Середнє/ стандартна помилка середнього Розмір спайкової області 100 100 100 100 100 100 100 Сила зчеплення спайок 3 3 2 1 1 2 3 100 ±100 16,29 ±3,1 *Дане значення показує силу зчеплення (непараметричний показник). Таблиця 3 Оцінка спайок у групі, що одержувала 5 мг/мл (5-хлор-1H-індол-3-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанону Номер тварини 1 2 3 4 5 6 7 Середнє/ стандартна помилка середнього Розмір спайкової області 80 50 100 100 60 70 40 Сила зчеплення спайок 1 1 1 2 1 1 1 71,4 ±8,8 6,93 ±1,4 *Дане значення показує силу зчеплення (непараметричний показник). 5 У наступній серії експериментів тестованою сполукою був [5-(4,6-диметил-1H-бензоімідазол2-іл)-4-метилпіримідин-2-іл]-[3-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропіл]-амін, що вводили в дозах, 13 UA 100567 C2 5 10 15 перерахованих нижче. 35 тварин, використаних у даному дослідженні, були розділені на наступні групи: Група 1: Хірургічний контроль Локальне введення (насос): Група 2:0,1 мг/мл тестованої сполуки Група 3:1 мг/мл тестованої сполуки Група 4:10 мг/мл тестованої сполуки Системне введення (доставка за допомогою орального зонда в день операції і протягом наступних чотирьох днів): Група 5:30 мг/кг тестованої сполуки перорально З усіх тварин до розкриття вмерла тільки одна тварина з контрольної групи (на 12 день). Крім того, у деяких тварин спостерігався білий осад до кінця зондового введення препарату. У тварин, яким уводили лікарський препарат за допомогою Alzet, ефект спостерігався близько до кінця трубки. Дане явище було відзначено в 1 тварини в кожній із груп з низькою і середньою дозою й у 3 тварин із групи з високою дозою. Незважаючи на те, що при введенні середньої дози лікарського препарату за допомогою насоса як область, так і сила зчеплення спайок зменшувалися, статистично значним було тільки скорочення області ураження. Таблиця 1 Оцінка спайок у плацебо-групі Номер тварини 1 2 3 4 5 6 7 Середнє/ стандартна помилка середнього Розмір спайкової області 100 100 100 100 100 100 80 Сила зчеплення спайок 2 1 2 3 2 2 2 97,1±2,86 20,1±3,37 *Дане значення показує силу зчеплення (непараметричний показник). Таблиця 2 Оцінка спайок у групі, що одержувала 0,1 мг/мл тестованої сполуки Номер тварини 1 2 3 4 5 6 7 Середнє/ стандартна помилка середнього Розмір спайкової області 70 70 100 100 80 80 100 Сила зчеплення спайок 2 1 2 2 2 2 3 85,7±5,28 20,1±3,37 *Дане значення показує силу зчеплення (непараметричний показник). 20 14 UA 100567 C2 Таблиця 3 Оцінка спайок у групі, що одержувала 1 мг/мл тестованої сполуки Номер тварини 1 2 3 4 5 6 7 Середнє/ стандартна помилка середнього Розмір спайкової області 60 60 80 60 80 80 70 Сила зчеплення спайок 2 1 2 1 2 2 1 70±70 13,9±3,38 *Дане значення показує силу зчеплення (непараметричний показник). Таблиця 4 Оцінка спайок у групі, що одержувала 10 мг/мл тестованої сполуки Номер тварини 1 2 3 4 5 6 7 Середнє/ стандартна помилка середнього Розмір спайкової області 80 80 60 100 90 100 60 Сила зчеплення спайок 2 2 2 2 2 2 1 81,4±6,34 18,3±1,43 *Дане значення показує силу зчеплення (непараметричний показник). Таблиця 5 Оцінка спайок у групі, що одержувала 30 мг/кг тестованої сполуки Номер тварини 1 2 3 4 5 6 7 Середнє/ стандартна помилка середнього Розмір спайкової області 40 70 80 100 60 100 100 Сила зчеплення спайок 1 2 1 2 1 3 3 78,6±8,85 17,6±5,27 *Дане значення показує силу зчеплення (непараметричний показник). 5 У документі показані й описані основні нові ознаки винаходу, при цьому фахівці в даній галузі можуть виключати, заміняти, а також вносити зміни у винахід, пов'язані з формою і компонентами проілюстрованих прикладів, забезпечуючи відповідність суті винаходу. Однак таке внесення змін не повинне виходити за рамки формули винаходу. 15 UA 100567 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. Спосіб пригнічення формування післяопераційних спайок між тканинними поверхнями в порожнинах тіла, у яких виконувалося хірургічне втручання, що включає введення ефективної кількості щонайменше одного антагоніста Н4-гістамінових рецепторів у тканинні поверхні порожнин тіла; при цьому щонайменше один антагоніст Н4-гістамінових рецепторів вибраний із групи, яка включає: (5-хлор-1H-індол-3-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон, [5-(4,6-диметил-1Нбензімідазол-2-іл)-4-метилпіримідин-2-іл]-[3-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропіл]-амін, фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, а також суміші будь-яких із вказаних антагоністів Н4-гістамінових рецепторів. 2. Спосіб за п. 1, у якому щонайменше один антагоніст Н4-гістамінових рецепторів уводиться за допомогою системи доставки, прийнятної для локального, несистемного введення терапевтичного засобу в поверхні тканин. 3. Спосіб за п. 2, у якому системою доставки є щонайменше одна з наступних: наночастинки, мікрокапсули, мікросфери, бар'єри, ліпосоми, ліпідні піни, розчини, композиції, осмотичні насоси, волокна, нитки, гелі і плівки. 4. Спосіб за п. 3, у якому бар'єр є розсмоктуваним. 5. Спосіб за п. 1, у якому щонайменше один антагоніст H4-гістамінових рецепторів вводиться в поєднанні з додатковим терапевтичним засобом, причому додатковий терапевтичний засіб вводиться в кількості, необхідній для досягнення терапевтичного ефекту, очікуваного від уведення додаткового терапевтичного засобу. 6. Спосіб за п. 5, у якому вводиться щонайменше один з таких додаткових терапевтичних засобів, як антитромбоцитарні, антифіброзні, протизапальні, антипроліферативні засоби, а також інгібітори синтезу колагену. 7. Спосіб за п. 1, у якому щонайменше один антагоніст Н4-гістамінових рецепторів вводиться однократною дозою. 8. Спосіб за п. 1, у якому щонайменше один антагоніст Н4-гістамінових рецепторів уводиться шляхом уповільненого вивільнення. 9. Спосіб за п. 1, у якому щонайменше один антагоніст Н4-гістамінових рецепторів уводиться способом викиду/уповільненого вивільнення. 10. Спосіб за п. 1, у якому щонайменше один антагоніст Н4-гістамінових рецепторів вводиться в кількості від приблизно 0,001 міліграм на кілограм маси тіла до приблизно 200 міліграм на кілограм маси тіла. 11. Спосіб за п. 1, що додатково включає системне введення щонайменше одного антагоніста Н4-гістамінових рецепторів до хірургічного втручання. 12. Система доставки, прийнятна для локального, несистемного введення лікарського засобу безпосередньо в тканини порожнин тіла, у яких здійснювалося хірургічне втручання, що містить ефективну кількість щонайменше одного антагоніста Н4-гістамінових рецепторів; при цьому щонайменше один антагоніст Н4-гістамінових рецепторів вибраний із групи, яка включає: (5-хлор-1H-індол-3-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон, [5-(4,6-диметил-1Н-бензімідазол-2-іл)-4метилпіримідин-2-іл]-[3-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропіл]-амін, фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, а також суміші будь-яких із вказаних антагоністів Н4-гістамінових рецепторів. 13. Система доставки за п. 12, у якій системою доставки є щонайменше одна з наступних: наночастинки, мікрокапсули, мікросфери, бар'єри, ліпосоми, ліпідні піни, розчини, композиції, осмотичні насоси, волокна, нитки, гелі і плівки. 14. Система доставки за п. 13, що містить щонайменше один полімер із групи полоксамерів, поліортоефірів, полівінілового спирту, поліангідридів, поліметакрилатів, поліметакриламідів, аніонних вуглеводневих полімерів, полігідроксимасляної кислоти, поліацеталей, полі-l-лактиду, полі-dl-лактиду, полі-dl-лактид-когліколідів, полі-l-лактид-когліколідів, полі-е-капролактону, полігліколіду, полі-п-діоксанонів, політриметиленкарбонату, поліалкілендигліколятів, поліоксіефірів, поліоксамідів або гліцеридних полімерів. 15. Система доставки за п. 13, у якій ліпосоми отримані щонайменше з L-альфадистеароїлфосфатидилхоліну, фосфатидилхоліну, дипальмітоїлфосфатидилхоліну або дистеароїлфосфатидилхоліну. 16. Система доставки за п. 13, у якій розчин містить кристалоїдний інстилят, і вказаний кристалоїдний інстилят включає щонайменше або сольовий фосфатний буфер, або фізіологічний розчин, або лактований розчин Рінгера. 17. Система доставки за п. 13, у якій розчин містить в'язкий інстилят; вказаний в'язкий інстилят містить щонайменше один носій з групи, яка включає декстрани, циклодекстрани, гідрогелі, 16 UA 100567 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 карбоксиметилцелюлозу, полісахариди, гіалуронову кислоту, поперечнозшиту гіалуронову кислоту, а також хондроїтинсульфати. 18. Система доставки за п. 13, у якій бар'єр є розсмоктуваним. 19. Система доставки за п. 18, у якій розсмоктуваний бар'єр містить щонайменше гіалуронову кислоту, похідні целюлози, колагени, поліетиленгліколі, плуроніки, хітин, хітозани, декстрани, полімери глюкози, полімери вуглеводнів, желатин, глікозаміноглікани, поліакриламіди, полівінілпіролідони, полівініловий спирт, поліметакрилати, альгінати, крохмаль або поліпептиди. 20. Система доставки за п. 12, яка додатково містить додатковий терапевтичний засіб у кількості, необхідній для досягнення терапевтичного ефекту, очікуваного від уведення додаткового терапевтичного засобу. 21. Система доставки за п. 20, у якій додатковим терапевтичним засобом є щонайменше одна речовина з групи антитромбоцитарних, антифіброзних, протизапальних, антипроліферативних засобів або інгібіторів синтезу колагену. 22. Система доставки за п. 12, у якій вказана система передбачає введення однократної дози щонайменше одного антагоніста Н4-гістамінових рецепторів. 23. Система доставки за п. 12, у якій вказана система передбачає уповільнене вивільнення щонайменше одного антагоніста Н4-гістамінових рецепторів. 24. Система доставки за п. 12, яка передбачає викид/уповільнене вивільнення щонайменше одного антагоніста Н4-гістамінових рецепторів. 25. Система доставки за п. 12, що містить від приблизно 0,001 міліграма щонайменше одного антагоніста Н4-гістамінових рецепторів на кілограм маси тіла до приблизно 200 міліграм щонайменше одного антагоніста Н4-гістамінових рецепторів на кілограм маси тіла. 26. Композиція, прийнятна для локального, несистемного введення лікарського засобу безпосередньо в тканини порожнин тіла, у яких виконувалося хірургічне втручання, що містить ефективну кількість щонайменше одною антагоніста Н4-гістамінових рецепторів; при цьому щонайменше один антагоніст Н4-гістамінових рецепторів вибраний із групи, яка включає: (5хлор-1H-індол-3-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон, [5-(4,6-диметил-1Н-бензімідазол-2-іл)-4метилпіримідин-2-іл]-[3-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропіл]-амін, фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, а також суміші вказаних антагоністів Н4-гістамінових рецепторів. 27. Композиція за п. 26, яка додатково містить носій, прийнятний для локального, несистемного введення щонайменше одного антагоніста Н4-гістамінових рецепторів. 28. Композиція за п. 27, у якій носій є щонайменше одним з наступних: наночастинки, мікрокапсули, мікросфери, бар'єри, ліпосоми, ліпідні піни, розчини, композиції, осмотичні насоси, волокна, нитки, гелі і плівки. 29. Композиція за п. 27, у якій носій містить щонайменше один полімер із групи полоксамерів, поліортоефірів, полівінілового спирту, поліангідридів, поліметакрилатів, поліметакриламідів, аніонних вуглеводневих полімерів, полігідроксимасляної кислоти, поліацеталей, полі-l-лактиду, полі-dl-лактиду, полі-dl-лактид-когліколідів, полі-l-лактид-когліколідів, полі-е-капролактону, полігліколіду, полі-п-діоксанонів, політриметиленкарбонату, поліалкілендигліколятів, поліоксіефірів, поліоксамідів або гліцеридних полімерів. 30. Композиція за п. 26, у якій вказана композиція передбачає введення однократної дози щонайменше одного антагоніста Н4-гістамінових рецепторів. 31. Композиція за п. 26, у якій вказана композиція передбачає уповільнене вивільнення щонайменше одного антагоніста Н4-гістамінових рецепторів. 32. Композиція за п. 26, у якій вказана композиція передбачає викид/уповільнене вивільнення щонайменше одного антагоніста Н4-гістамінових рецепторів. 33. Композиція за п. 26, що містить від приблизно 0,001 міліграма щонайменше одного антагоніста Н4-гістамінових рецепторів на кілограм маси тіла до приблизно 200 міліграм щонайменше одного антагоніста Н4-гістамінових рецепторів на кілограм маси тіла. 34. Композиція за п. 28, у якій ліпосоми отримані з L-альфа-дистеароїлфосфатидилхоліну, фосфатидилхоліну, дипальмітоїлфосфатидилхоліну або дистеароїлфосфатидилхоліну. 35. Композиція за п. 28, у якій розчин містить кристалоїдний інстилят, і вказаний кристалоїдний інстилят включає щонайменше або сольовий фосфатний буфер, або фізіологічний розчин, або лактований розчин Рінгера. 36. Композиція за п. 28, у якій розчин містить в'язкий інстилят, при цьому вказаний в'язкий інстилят містить щонайменше один носій з групи, яка включає декстрани, циклодекстрани, гідрогелі, карбоксиметилцелюлозу, полісахариди, гіалуронову кислоту, поперечнозшиту гіалуронову кислоту, а також хондроїтинсульфати. 37. Композиція за п. 28, у якій бар'єр є розсмоктуваним. 17 UA 100567 C2 5 10 15 20 38. Композиція за п. 37, у якій розсмоктуваний бар'єр містить щонайменше одну речовину з групи, яка включає гіалуронову кислоту, похідні целюлози, колагени, поліетиленгліколі, плуроніки, хітин, хітозани, декстрани, полімери глюкози, полімери вуглеводнів, желатин, глікозаміноглікани, поліакриламіди, полівінілпіролідони, полівініловий спирт, поліметакрилати, альгінати, крохмаль і поліпептиди. 39. Композиція за п. 26, яка додатково містить додатковий терапевтичний засіб у кількості, необхідній для досягнення терапевтичного ефекту, очікуваного від уведення додаткового терапевтичного засобу. 40. Композиція за п. 39, у якій додатковим терапевтичним засобом є щонайменше одна речовина з групи антитромбоцитарних, антифіброзних, протизапальних, антипроліферативних засобів або інгібіторів синтезу колагену. 41. Спосіб пригнічення формування післяопераційних спайок між тканинними поверхнями в порожнинах тіла, у яких виконувалося хірургічне втручання, що включає системне введення ефективної кількості щонайменше одного антагоніста Н4-гістамінових рецепторів; при цьому щонайменше один антагоніст Н4-гістамінових рецепторів вибраний із групи, яка включає: (5хлор-1H-індол-3-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон, [5-(4,6-диметил-1Н-бензімідазол-2-іл)-4метилпіримідин-2-іл]-[3-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропіл]-амін, фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, а також суміші вказаних антагоністів Н4-гістамінових рецепторів. 42. Спосіб за п. 41, у якому уведення виконується перед хірургічним втручанням. 43. Спосіб за п. 41, у якому уведення виконується після хірургічного втручання. Комп’ютерна верстка І. Мироненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 18