Спосіб приготування кристалічних форм а і в ілапразолу та спосіб перетворення кристалічних форм

Реферат: Винахід стосується способів приготування кристалічних форм А і В ілапразолу формули 1 і перетворення цих кристалічних форм. Нові способи включають спосіб приготування кристалічної форми А високої чистоти шляхом одержання неорганічної солі ілапразолу або її гідрату та нейтралізації одержаної неорганічної солі ілапразолу або її гідрату кислотою у органічному розчиннику (окремий розчинник або суміш розчинників); спосіб приготування кристалічної форми В високої чистоти шляхом видалення домішок з ілапразолу з використанням органічного розчинника (окремий розчинник або суміш розчинників); і спосіб перетворення кристалічної форми А на кристалічну форму В або кристалічної форми В на кристалічну форму А. UA 102787 C2 (12) UA 102787 C2 UA 102787 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Область техніки Даний винахід відноситься до нових способів приготування кристалічних форм А і В ілапразолу та перетворення цих кристалічних форм. Рівень техніки Виразки шлунку та дванадцятипалої кишки є шлунковими хворобами, викликаними різними факторами, такими як емоційний стрес, особливості харчування, вживання подразнювальної їжі тощо. Головною причиною пептичних виразок є пошкодження шлункової оболонки внаслідок надмірної секреції шлункової кислоти. Відповідно, терапевтичні агенти, які зазвичай використовують для лікування пептичних виразок, містять, наприклад, засоби, що нейтралізують кислоту, для нейтралізації шлункової кислоти, антипепсинові агенти, агенти для захисту шлункових слизових оболонок, антихолінергічні агенти для інгібіції шлункової секреції, парасимпатолітичні агенти, антагоністи H2-рецептору, тощо. У даний час, внаслідок виявлення того, що засоби, які нейтралізують кислоту, та противиразкові засоби, які діють на ЦНС, забезпечують лише незадовільний терапевтичний ефект і можуть завдати несприятливого ефекту, якщо їх застосовують тривалий час, збільшилося використання антагоністів H2рецептору в якості агентів для лікування виразок шлунку та дванадцятипалої кишки. Крім того, ІПН-композиції, такі як омепразол, демонстрували чудові протиракові ефекти порівняно з існуючими антагоністами H2-рецептору, включаючи циметидин, фамотидин і ранітидин, і відповідно різні ІПН-композиції були розроблені та широко застосовувалися. Тим часом, винахідники даного винаходу внаслідок тривалого вивчання розробили новий ІПН-склад, і в результаті винайшли ілапразол, склад, використання якого зменшило побічні ефекти та збільшило терапевтичні ефекти порівняно з існуючими ІПН-складами. Винайдений ілапразол був запатентований у багатьох країнах, у тому числі в Кореї (Корейская заявка на винахід № 101994-3833). Наведена далі схема реакції 1 показує загальний спосіб приготування ілапразолу. Схема реакції 1 Фізичні або хімічні властивості препарату можуть змінюватися в залежності від кристалічної форми препарату, і такі фізичні та хімічні властивості можуть значно впливати на прийнятну форму дози препарату, оптимізацію способу приготування препарату та in vivo поглинання препарату. Відкриття найприйнятнішої кристалічної форми препарату у процесі створення препарату дозволяє зменшити час і вартість розробки. Міжнародна публікація № WO 2008/083333 розкриває поліморфні форми рацемічного ілапразолу та способи їх приготування. Відповідно до розкриття WO 2008/083333, кристалічна форма А рацемічного ілапразолу є найбільш термодинамічно стійкою з цих кристалічних форм. Кристалічна форма А не легко розчиняється в органічних розчинниках, що містять воду, але вона є найбільш біо-прийнятною формою, і таким чином найбільш прийнятною формою дози. Кристалічна форма В рацемічного ілапразолу може кристалізуватися у чисту форму від апротичних розчинників, таких як ацетон/ТЕА, і таким чином має ту перевагу, що може бути очищеною протягом процесу приготування. ПРД зразки дифракції кристалічних форм А і B рацемічного ілапразолу, розкриті в Міжнародній публікації № WO 2008/083333, показані у Таблицях 1 і 2 нижче. 1 UA 102787 C2 Таблиця 1 ПРД зразки дифракції кристалічної форми А ілапразолу Положення 2 (±0.2) 7,5 8,0 8,5 9,4 13,2 15,4 15,7 16,0 16,6 17,8 18,9 19,7 20,0 20,9 21,2 22,5 23,0 23,5 24,1 d-відстань 11,7 11,1 10,4 9,4 6,7 5,7 5,6 5,5 5,3 5,0 4,7 4,5 4,4 4,3 4,2 3,9 3,9 3,8 3,7 Положення 2 (±0.2) 25,1 25,6 25,8 26,0 26,8 27,4 27,7 28,9 29,2 29,6 30,3 31,6 32,0 35,5 35,8 36,1 36,3 37,8 38,9 І/І0 5 51 42 3 12 17 100 9 6 19 3 26 71 76 4 4 5 79 33 d-відстань І/І0 3,5 3,5 3,5 3,4 3,3 3,3 3,2 3,1 3,1 3,0 2,9 2,8 2,8 2,5 2,5 2,5 2,5 2,4 2,3 6 4 5 7 10 4 11 6 7 11 5 10 14 6 4 6 6 5 4 Таблиця 2 ПРД зразки дифракції кристалічної форми В ілапразолу Положення 2 (±0.2) 3,7 6,0 6,8 9,1 11,8 12,1 12,6 14,8 15,8 18,1 19,4 20,2 20,7 5 d-відстань 23,9 14,8 12,9 9,7 7,5 7,3 7,0 6,0 5,6 4,9 4,6 4,4 4,3 Положення 2 (±0.2) 21,2 22,0 22,7 23,2 23,6 24,1 24,4 25,5 26,7 27,2 27,8 29,1 31,4 І/І0 4 4 100 9 6 5 26 9 44 21 13 12 6 d-відстань І/І0 4,2 4,0 3,9 3,8 3,8 3,7 3,6 3,5 3,3 3,3 3,2 3,1 2,8 34 29 10 11 30 26 14 34 5 8 7 7 5 Також, відповідно до розкриття Міжнародної публікації № WO 2008/083333, ДСК початкова температура кристалічної форми А ілапразолу складає 167С (макс 170С), і ДСК початкова температура кристалічної форми ілапразолу складає 159С (макс 163С). Наступні схеми реакції 2 і 3 показують процеси приготування кристалічних форм А і В ілапразолу, розкриті у Міжнародній публікації № WO 2008/083333. Схема реакції 2 2 UA 102787 C2 Схема реакції 3 5 10 15 20 25 30 35 Розкриття Технічна проблема Спосіб приготування кристалічної форми А ілапразолу відповідно до схеми реакції 2 має такі недоліки: 1) при кристалізації використовуються великі кількості різних розчинників; 2) процес приготування є складним, оскільки процес концентрації повинен бути виконаний декілька разів; 3) важко одержати фармацевтичну речовину необхідної чистоти; і 4) використовується складний процес кристалізації, що заважає отриманню чистої кристалічної форми А ілапразолу. Крім того, недолік полягає у тому, що вихід кристалічної форми А може бути зменшений при виконанні процесу збільшення чистоти, а також у тому, що оскільки кількість використовуваного розчинника є великою, процес приготування є неекономічним і може несприятливо впливати на здоров'я працівників. Процес приготування кристалічної форми В ілапразолу відповідно до схеми реакції 3 має такі недоліки: 1) оскільки процес приготування є процесом очищення вже приготовленої кристалічної форми А, необхідний процес приготування кристалічної форми В; 2) процес приготування вимагає багато часу, оскільки процес кристалізації для одержання кристалічної форми В виконується безперервно протягом 11 днів; і 3) процес приготування неекономічний, оскільки необхідне використання додаткового розчинника для наступного очищення вже приготовленої кристалічної форми А, і оскільки виконується додатковий процес для очищення кристалічної форми А, то зменшується вихід кристалічної форми В. Крім того, процес приготування є неприйнятним для масового виробництва, і у деяких випадках не одержується однорідна кристалічна форма В і одержується частково кристалічна або неоднорідна кристалічна форма В. Вирішення проблеми Отже, даний винахід було розроблено з метою більш ефективного вирішення вказаних вище проблем з попереднього рівня техніки. Даний винахід представляє з точки зору промисловості більш простий спосіб порівняно з існуючими способами, дозволяє одержати більшу кількість чистої кристалічної форми А ілапразолу, є прийнятним для масового виробництва і дозволяє одержати однорідну кристалічну форму В ілапразолу. Даний винахід забезпечує способи приготування кристалічних форм А і В ілапразолу наступної формули 1 і спосіб перетворення кристалічних форм, які дозволяють одержувати композиції високої чистоти з низькою вартістю виробництва за скорочений час реакції і демонструє зменшену кількість реакцій процесу та високий вихід: Формула 1 3 UA 102787 C2 Даний винахід забезпечує способи приготування кристалічних форм А і В ілапразолу настуаної формули 1 і спосіб перетворення кристалічних форм: Формула 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Спосіб приготування кристалічної форми А ілапразолу відповідно до даного винаходу включає наступні стадії: 1) одержання неорганічної солі ілапразолу або її гідрату з ілапразолу у присутності неорганічної основи та реакційного розчинника; та 2) нейтралізація одержаної неорганічної солі ілапразолу або її гідрату кислотою у реакційному розчиннику для приготування кристалічної форми А ілапразолу. Спосіб приготування кристалічної форми А ілапразолу відповідно до даного винаходу може додатково включати після стадії 1) стадію додавання гетерогенної неорганічної солі для одержання гетерогенної неорганічної солі ілапразолу або її гідрату. У даному винаході неорганічна основа або неорганічна сіль, що використовується на стадії приготування неорганічної солі або неорганічного гідрату солі ілапразолу, може включати літій, титан, барій, цинк, натрій, калій, кальцій, магній і/або стронцій. Переважно, вона може включати цинк, натрій, калій, кальцій, магній і/або стронцій. Більш прийнятно, вона може включати натрій, калій, кальцій, магній і/або стронцій. У даному винаході реакційним розчинником, що використовують на стадії одержання неорганічної солі або неорганічного гідрату солі ілапразолу, може бути низькомолекулярний (C1~C6) алканол і/або полярний розчинник. А саме, реакційним розчинником, що використовують на стадії 1, може бути принаймні один, вибраний з групи, що включає метанол, етанол, пропанол, ксилол, толуол, тетрагідрофуран, 1,2-дихлоретан, ацетон, ефір, дихлорметан, ацетонітрил, диметилсульфоксид, диметилформамід, та їх суміші. Переважно, він може бути принаймні одним, вибраним з групи, що включає метанол, етанол, пропанол, тетрагідрофуран, ацетон, та їх суміші. Найбільш прийнятно, це може бути метанол, етанол і/або пропанол. У даному винаході стадія 1) одержання неорганічної солі або неорганічного гідрату солі ілапразолу може бути виконана шляхом перемішування суміші при температурі від 0 до 150С, переважно від 0 до 80С, і більш прийнятно від кімнатної температури до 50С, але температура перемішування спеціально не обмежена. Також, перемішування може бути переважно виконано протягом 1-48 годин, але час перемішування спеціально не обмежений. У даному винаході кислоту, що використовують на стадії 2) приготування кристалічної форми ілапразолу шляхом нейтралізації кислотою, може бути принаймні одною вибраною з групи, що включає хлороцтову кислоту, бензойну кислотну, масляну кислоту, сірчану кислоту, соляну кислоту, фосфорну кислоту, азотну кислоту, хлорну кислоту, мурашину кислотну, оцтову кислотну, пропіонову кислоту, бурштинову кислоту, саліцилову кислоту, метансульфокислоту, етансульфокислоту, гідроксиетансульфокислоту, етиленсульфокислоту, толуолсульфокислоту, нафтилсульфокислоту, сульфанилову кислоту, гідроксибензолсульфокислоту і винну кислоту. Переважно, це може бути принаймні одна, вибрана з групи, що включає хлороцтову кислоту, бензойну кислоту, масляну кислоту, сірчану кислоту, соляну кислоту, фосфорну кислоту, азотну кислоту, хлорну кислоту, мурашину кислоту та оцтову кислоту. Найбільш прийнятно, це може бути бензойна кислота, мурашина кислота і/або оцтова кислота. У даному винаході реакційним розчинником, що використовують на стадії 2) приготування кристалічної форми А ілапразолу, може бути низькомолекулярний (C 1~C6) алканол і/або полярний розчинник. А саме, реакційним розчинником, використовуваним на стадії 2), може бути принаймні один, вибраний з групи, що включає метанол, етанол, пропанол, ксилол, толуол, тетрагідрофуран, 1,2-дихлоретан, ацетон, ефір, дихлорметан, ацетонітрил, 4 UA 102787 C2 5 10 15 20 25 30 35 диметилсульфоксид, диметилформамід, та їх суміші. Переважно, він може бути принаймні одним, вибраним з групи, що включає метанол, етанол, пропанол, тетрагідрофуран, ацетон, та їх суміші. Найбільш прийнятно, це може бути метанол, етанол і/або пропанол. У даному винаході стадія 2) приготування кристалічної форми А ілапразолу може бути виконана шляхом перемішування суміші при температурі від 0 до 150С, переважно від 0 до 80С, і більш прийнятно - від кімнатної температури до 50С, але температура перемішування спеціально не обмежена. Також, перемішування може бути переважно виконано протягом 1-6 годин, але час перемішування спеціально не обмежений. Переважний приклад способу приготування кристалічної форми А ілапразолу відповідно до даного винаходу показано на наступній схемі реакції 4. Схема реакції 4 Спосіб приготування кристалічної форми В ілапразолу відповідно до даного винаходу може включати стадію приготування кристалічної форми В ілапразолу з ілапразолу у реакційному розчиннику. У даному винаході реакційним розчинником, що використовують на стадії приготування кристалічної форми В ілапразолу, може бути низькомолекулярний (C 1~C6) алканол і/або полярний розчинник. А саме, реакційним розчинником, використовуваним на цій стадії, може бути принаймні один, вибраний із групи, що включає тетрагідрофуран, 1,2-дихлоретан, метанол, етанол, пропанол, ацетон, дихлорметан, диетилефір, етилацетат та їх суміші. Найбільш прийнятно, він може бути принаймні одним, вибраним з групи, що включає метанол, етанол, ацетон, дихлорметан, диетилефір, етилацетат та їх суміші. На стадії приготування кристалічної форми В ілапразолу відповідно до даного винаходу, до реакційного розчинника може бути доданий стабілізатор. Стабілізатор, який може бути використаний на цій стадії, спеціально не обмежений, але це може бути принаймні один, вибраний з групи, що включає, наприклад, триетиламін, диетиламін, етилендиамін, триметиламін, диізопропілетиламін і пирідин. У даному винаході стадія приготування кристалічної форми В ілапразолу може бути виконана шляхом перемішування суміші при температурі від -30 до 150С, переважно від 0 до 150С, більш прийнятно від 0 до 80С і, найбільш прийнятною, є температура від кімнатної температури до 50С, але температура перемішування спеціально не обмежена. Також, перемішування може бути переважно виконано протягом 1-6 годин, але час перемішування спеціально не обмежений. Переважний приклад способу приготування кристалічної форми В ілапразолу відповідно до даного винаходу показано на наступній схемі реакції. Схема реакції 5 5 UA 102787 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 У способах приготування кристалічних форм А і В відповідно до даного винаходу, вихідний матеріал ілапразол може бути некристалізованим ілапразолом, таким як неочищений ілапразол. Спосіб перетворення кристалічних форм ілапразолу відповідно до даного винаходу може включати стадію перетворення кристалічної форми А на кристалічну форму В ілапразолу, або перетворення кристалічної форми В на кристалічну форму А ілапразолу. На стадії перетворення кристалічної форми А на кристалічну форму В ілапразолу, може бути використаний розчинник, який може бути використаний при приготуванні кристалічної форми В з ілапразолу. Також, на стадії перетворення кристалічної форми В на кристалічну форму А ілапразолу, можуть бути використані неорганічна сіль, реакційний розчинник і/або кислота, які можна використовувати при приготуванні кристалічної форми А ілапразолу. Приклад способу перетворення кристалічної форми ілапразолу відповідно до даного винаходу показано на наступній схемі реакції 6: Схема реакції 6 Опис креслень Вищевказані та інші об'єкти, особливості та переваги даного винаходу будуть більш очевидні з наступного детального опису у поєднанні з супроводжувальними кресленнями, на яких: На Фіг. 1 показано зразок ПРД дифракції кристалічної форми А ілапразолу відповідно до даного винаходу; На Фіг. 2 показано ДСК термограму кристалічної форми А ілапразолу відповідно до даного винаходу; На Фіг. 3 показано IЧ спектр кристалічної форми А ілапразолу відповідно до даного винаходу; 1 На Фіг. 4 показано H-ЯМР спектр кристалічної форми А ілапразолу відповідно до даного винаходу; На Фіг. 5 показано зразок ПРД дифракції кристалічної форми В ілапразолу відповідно до даного винаходу; На Фіг. 6 показано ДСК термограму кристалічної форми В ілапразолу відповідно до даного винаходу; На Фіг. 7 показано IЧ спектр кристалічної форми В ілапразолу відповідно до даного винаходу; і 1 На Фіг. 8 показано H-ЯМР спектр кристалічної форми В ілапразолу відповідно до даного винаходу. Кращий варіант втілення винаходу Надалі даний винахід буде описано детально на прикладах. При цьому слід розуміти, що ці приклади наведені лише з ілюстративною метою і не повинні розглядатися як обмеження можливостей даного винаходу. Приклад 1: Приготування натрієвої солі ілапразолу Гідроксид натрію (16.65 моль, 0.67 кг) розчиняли у 27.5 л метанолу та додавали до нього ілапразол (16.65 моль, 6.1 кг). Далі, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 12 л метанолу, і потім висушували при 40С протягом 12 годин, таким чином одержували 5.9 кг (вихід 91 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Результати аналізу одержаного порошку наступні. Температура плавлення: 197С Вміст натрію: 5.5 % (як ангідрид; теоретичне значення: 5.92 %) 1 H-ЯМР (δ, ДМСО-d6): 8.30 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.20 (2H, t), 7.05 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 6.19 (2H, t), 4.75 (1H, d), 4.43 (1H, d), 3.84 (3H, s), 2.16 (3H, s) -1 IЧ (KBr, см ): 3443.0, 1613.4, 1585.2, 1497.4, 1480.5, 1437.2, 1385.1, 1296.2, 1277.8, 1254.5, 6 UA 102787 C2 5 10 15 1216.6, 1157.5, 1098.7, 1017.1, 981.6, 895.0, 815.4, 725.1 Приклад 2: Приготування кристалічної форми А ілапразолу Натрієву сіль ілапразолу (12.87 моль, 5.0 кг) додавали до 100 л етанолу і нейтралізували шляхом повільного додавання 10 % (в/в) розчину етанолу в оцтовій кислоті. Далі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 20 л 50 % (v/v) водного розчину етанолу, і потім висушували при 40С протягом 12 годин, таким чином одержували 4.06 кг (вихід 86 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Результати аналізу одержаного порошку наступні. Температура плавлення: 154С 1 H-ЯМР (δ, ДМСО-d6): 13.71 (1H, br), 8.22 (1H, d), 7.75 ((1H, br), 7.70 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.37 (2H, t), 6.94 (1H, d), 6.27 (2H, t), 4.78 (2H, q), 3.83 (3H, s), 2.13 (3H, s) -1 IЧ (KBr, см ): 3426.9, 3101.7, 1627.3, 1582.7, 1514.1, 1481.1, 1434.8, 1358.2, 1338.4, 1297.8, 1256.3, 1147.9, 1097.1, 1082.2, 1066.7, 1052.1, 1017.8, 964.1, 891.6, 867.3, 821.8, 732.3 ДСК (початок): 169С (швидкість нагрівання: 10С/хв) ПРД дані: Положення 2 (±0.2) 8.0 8.6 9.8 10.2 13.3 14.4 15.8 16.6 17.9 19.9 20.2 20.9 22.7 20 25 30 35 40 d-відстань 11.0 10.3 9.0 8.7 6.7 6.1 5.6 5.3 4.9 4.5 4.4 4.2 3.9 Положення 2 (±0.2) 23.6 24.2 25.2 26.1 26.9 27.9 29.0 29.7 31.6 32.1 35.5 42.4 І/І0 62 96 3 7 10 4 100 14 19 27 34 72 4 d-відстань І/І0 3.8 3.7 3.5 3.4 3.3 3.2 3.1 3.0 2.8 2.8 2.5 2.1 42 23 5 7 4 6 4 10 5 7 4 3 Приклад 3: Приготування натрієвої солі ілапразолу Гідроксид натрію (55.0 ммоль, 2.2 г) розчиняли у 90 мл етанолу та додавали до нього ілапразол (54.6 ммоль, 20.0 г). Далі, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 40 мл етанолу і потім висушували при 40С протягом 12 годин, таким чином одержували 18.7 г (вихід 88 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Температура плавлення: 196С Приклад 4: Приготування натрієвої солі ілапразолу Гідроксид натрію (55.0 ммоль, 2.2 г) розчиняли у 90 мл пропанолу та додавали до нього ілапразол (54.6 ммоль, 20.0 г). Далі, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 40 мл пропанолу, і потім висушували при 40С протягом 12 годин, таким чином одержували 17.8 г (вихід 84 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Температура плавлення: 197С Приклад 5: Приготування натрієвої солі ілапразолу Гідроксид натрію (55.0 ммоль, 2.2 г) розчиняли у 90 мл метанолу та додавали до нього ілапразол (54.6 ммоль, 20.0 г). Далі, суміш перемішували при температурі 50С протягом 24 годин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 40 мл метанолу, і потім висушували при 40С протягом 12 годин, таким чином одержували 17.2 г (вихід 81 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Температура плавлення: 196С Приклад 6: Приготування кристалічної форми А ілапразолу Натрієву сіль ілапразолу (25.7 ммоль, 10.0 г) додавали до 200 мл етанолу і нейтралізували шляхом повільного додавання 10 % (в/в) розчину етанолу у бензойній кислоті. Далі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 40 мл 50 % (v/v) водного розчину етанолу, і потім висушували при 40С протягом 12 годин, таким чином одержували 7.7 г (вихід 82 %) чистої названої сполуки у 7 UA 102787 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 вигляді білого кристалічного порошку. Температура плавлення: 154С Приклад 7: Приготування кристалічної форми А ілапразолу Натрієву сіль ілапразолу (25.7 ммоль, 10.0 г) додавали до 200 мл етанолу і нейтралізували шляхом повільного додавання 10 % (в/в) розчину етанолу в мурашиній кислоті. Далі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 40 мл 50 % (v/v) водного розчину етанолу і потім висушували при 40С протягом 12 годин, таким чином одержували 8.1 г (вихід 86 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Температура плавлення: 153С Приклад 8: Приготування калієвої солі ілапразолу Гідроксид калію (54.6 ммоль, 3.1 г) розчиняли у 110 мл метанолу та додавали до нього ілапразол (54.6 ммоль, 20.0 г). Далі, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 40 мл метанолу і потім висушували при 40С протягом 12 годин, таким чином одержували 20.3 г (вихід 92 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Температура плавлення: 220С Вміст калію: 9.5 % (як ангідрид; теоретичне значення: 9.67 %) Приклад 9: Приготування кристалічної форми А ілапразолу Калієву сіль ілапразолу (24.7 ммоль, 10.0 г) додавали до 200 мл етанолу і нейтралізували шляхом повільного додавання 10 % (в/в) розчину етанолу в оцтовій кислоті. Далі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 40 мл 50 % (v/v) водного розчину етанолу і потім висушували при 40С протягом 12 годин, таким чином одержували 7.4 г (вихід 82 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Температура плавлення: 154С Приклад 10: Приготування тригідрату кальцієвої солі ілапразолу Хлорид кальцію (24.4 ммоль, 2.7 г) розчиняли у 330 мл води, та додавали до нього натрієву сіль ілапразолу (51.5 ммоль, 20.0 г). Далі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 400 мл води, і потім висушували при 40С протягом 12 годин, таким чином одержували 18.4 г (вихід 91 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Температура плавлення: 210С Вміст кальцію: 5.1 % (як ангідрид; теоретичне значення: 5.2 %) Вміст води: 6.18 % (теоретичне значення: 6.55 %) Приклад 11: Приготування кристалічної форми А ілапразолу Тригідрат кальцієвої солі ілапразолу (12.1 ммоль, 10.0 г) додавали до 200 мл етанолу і нейтралізували шляхом повільного додавання 10 % (в/в) розчину етанолу в оцтовій кислоті. Далі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 40 мл 50 % (v/v) водного розчину етанолу і потім висушували при 40С протягом 12 годин, таким чином одержували 7.5 г (вихід 84 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Температура плавлення: 154С Приклад 12: Приготування дигідрату магнієвої солі ілапразолу Магнієву сіль ілапразолу (24.7 ммоль, 10.0 г) розчиняли у 20 мл води, та додавали до неї хлорид магнію (49.4 ммоль, 4.7 г). Далі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 25 мл метанолу і потім висушували при 40С протягом 12 годин, таким чином одержували 8.7 г (вихід 89 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Температура плавлення: 173С Вміст магнію: 3.0 % (як ангідрид; теоретичне значення: 3.2 %) Вміст води: 4.5 % (теоретичне значення: 4.55 %) Приклад 13: Приготування тригідрату магнієвої солі ілапразолу Калієву сіль ілапразолу (24.7 ммоль, 10.0 г) розчиняли у 20 мл води, та додавали до неї хлорид магнію (49.4 ммоль, 4.7 г). Далі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Одержану суху речовину фільтрували, додавали 75 мл води та перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 25 мл метанолу і потім висушували при 40С протягом 12 годин, таким чином одержували 7.5 г (вихід 75 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. 8 UA 102787 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Температура плавлення: 171С Вміст магнію: 3.1 % (як ангідрид; теоретичне значення: 3.2 %) Вміст води: 6.3 % (теоретичне значення: 6.67 %) Приклад 14: Приготування тетрагідрату магнієвої солі ілапразолу Натрієву сіль ілапразолу (25.7 ммоль, 10.0 г) розчиняли у 130 мл води, та додавали до неї розчин хлорид магнію (12.9 ммоль, 1.2 г) у 48 мл води. Далі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 30 мл води і потім висушували при 40С протягом 12 годин, таким чином одержували 9.8 г (вихід 92 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Температура плавлення: >170С Вміст магнію: 3.3 % (як ангідрид; теоретичне значення: 3.2 %) Вміст води: 8.0 % (теоретичне значення: 8.7 %) Приклад 15: Приготування кристалічної форми А ілапразолу Тетрагідрат магнієвої солі ілапразолу (12.1 ммоль, 10.0 г) додавали до 200 мл етанолу і нейтралізували шляхом повільного додавання 10 % (в/в) розчину етанолу в оцтовій кислоті. Далі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 40 мл 50 % (v/v) водного розчину етанолу і потім висушували при 40С протягом 12 годин, таким чином одержували 7.4 г (вихід 83 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Температура плавлення: 153С Приклад 16: Приготування дигідрату стронцієвої солі ілапразолу Хлорид стронцію (гексагідрат) (30.9 ммоль, 8.2 г) розчиняли у 120 мл метанолу, та додавали до нього розчин натрієвої солі ілапразолу (51.5 ммоль, 20.0 г) у 120 мл води. Далі одержану суху речовину фільтрували, промивали у 120 мл суміші розчинників води і метанолу і потім висушували при 40С протягом 12 годин, таким чином одержували 17.2 г (вихід 78 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Температура плавлення: 214С Вміст стронцію: 10.4 % (як ангідрид; теоретичне значення: 10.7 %) Вміст води: 4.7 % (теоретичне значення: 4.2 %) Приклад 17: Приготування кристалічної форми А ілапразолу Дигідрат стронцієвої солі ілапразолу (11.7 ммоль, 10.0 г) додавали до 200 мл етанолу і нейтралізували шляхом повільного додавання 10 % (в/в) розчину етанолу в оцтовій кислоті. Далі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 40 мл 50 % (v/v) водного розчину етанолу і потім висушували при 40С протягом 12 годин, таким чином одержували 7.0 г (вихід 82 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Температура плавлення: 154С Приклад 18: Приготування кристалічної форми А ілапразолу Гідроксид натрію (55.0 ммоль, 2.2 г) розчиняли у 300 мл етанолу та додавали до нього ілапразол (54.6 ммоль, 20.0 г). Далі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Одержану суспензію нейтралізували шляхом повільного додавання 10 % (в/в) розчину етанолу в оцтовій кислоті та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 80 мл 50 % (v/v) водного розчину етанолу, і потім висушували при 40С протягом 12 годин, таким чином одержували 15.1 г (вихід 76 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Температура плавлення: 153С Приклад 19: Приготування кристалічної форми В ілапразолу Ілапразол (16.38 моль, 6.0 кг) розчиняли у 30 л суміші розчинників метанолу та дихлорметану та повільно додавали до 150 л диетилефіру. Далі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 3 л диетилефіру і потім висушували при 30С протягом 12 годин, таким чином одержували 5.1 кг (вихід 85 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Результати аналізу одержаного порошку наступні. Температура плавлення: 150С 1 H-ЯМР (δ, ДМСО-d6): 13.72 (1H, br), 8.23 (1H, d), 7.77 (1H, br), 7.71 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.36 (2H, t), 6.93 (1H, d), 6.28 (2H, t), 4.79 (2H, q), 3.83 (3H, s), 2.14 (3H, s) -1 IЧ (KBr, см ): 3194.7, 3102.5, 1629.9, 1581.4, 1517.7, 1502.1, 1478.3, 1433.6, 1411.6, 1390.6, 1294.4, 1271.3, 1257.2, 1090.8, 1045.1, 1016.2, 892.6, 811.8 ДСК (початок): 157С (швидкість нагрівання: 10С/хв) 9 UA 102787 C2 ПРД дані: Положення 2 (±0.2) 6.8 6.9 9.1 11.7 12.2 12.6 13.4 13.9 14.7 15.8 18.1 18.6 19.5 20.2 21.1 22.0 22.8 23.6 24.1 5 10 15 20 25 30 35 d-відстань 13.0 12.8 9.8 7.5 7.2 7.0 6.6 6.4 6.0 5.6 4.9 4.8 4.6 4.4 4.2 4.0 3.9 3.8 3.7 Положення 2 (±0.2) 24.4 25.5 26.5 27.1 27.8 28.9 30.0 31.5 32.2 32.8 36.2 37.1 37.2 38.5 39.5 41.0 41.4 43.4 43.7 І/І0 67 100 10 11 14 57 3 3 16 85 44 4 31 19 28 27 20 36 20 d-відстань І/І0 3.6 3.5 3.4 3.3 3.2 3.1 3.0 2.8 2.8 2.7 2.5 2.4 2.4 2.3 2.3 2.2 2.2 2.1 2.1 17 32 7 10 6 8 2 13 2 3 4 3 3 5 3 4 3 2 4 Приклад 20: Приготування кристалічної форми В ілапразолу Ілапразол (54.6 ммоль, 20.0 г) розчиняли у 260 мл дихлорметану і розчин концентрували під зниженим тиском до об'єму 80 мл. Концентрований розчин етилацетату повільно додавали до 266 мл етилацетату і потім перемішували при температурі між -10 °C та -15 °C протягом приблизно 3-4 годин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 100 мл диетилефіру і потім висушували при 30С протягом 12 годин, таким чином одержували 17.8 г (вихід 89 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Температура плавлення: 150С Приклад 21: Приготування кристалічної форми В ілапразолу Ілапразол (27.3 ммоль, 10.0 г) розчиняли у 130 мл суміші розчинників дихлорметану та триетиламіну (1 %, v/v) і додавали до нього 150 мл ацетону. Далі розчин концентрували під зниженим тиском до об'єму 130 мл. 130 мл диетилефіру повільно додавали до концентрованого розчину і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 100 мл диетилефіру і потім висушували при 30С протягом 12 годин, таким чином одержували 8.1 г (вихід 81 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Температура плавлення: 149С Приклад 22: Приготування кристалічної форми В ілапразолу Ілапразол (27.3 ммоль, 10.0 г) розчиняли у 130 мл суміші розчинників дихлорметану та триетиламіну (1 %, v/v), і до нього повільно додавали 130 мл диетилефіру. Далі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 100 мл диетилефіру і потім висушували при 30С протягом 12 годин, таким чином одержували 7.6 г (вихід 76 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Температура плавлення: 150С Приклад 23: Перетворення кристалічної форми В ілапразолу на кристалічну форму А ілапразолу Гідроксид натрію (55.0 ммоль, 2.2 г) розчиняли у 90 мл метанолу та до нього додавали кристалічну форму В ілапразолу (54.6 ммоль, 20.0 г). Далі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 40 мл метанолу, і потім висушували при 40С протягом 12 годин, таким чином одержували 19.1 г чистої натрієвої солі ілапразолу у вигляді білого кристалічного порошку. Одержану натрієву сіль ілапразолу (49.2 ммоль, 19,1 г) додавали до 380 мл етанолу та нейтралізували шляхом повільного додавання 10 % (в/в) розчину етанолу в оцтовій кислоті. Далі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 10 UA 102787 C2 5 10 15 20 25 30 35 75 мл 50 % (v/v) водного розчину етанолу, і потім висушували при 40С протягом 12 годин, таким чином одержували 15.3 г (вихід 77 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Температура плавлення: 154С Приклад 24: Перетворення кристалічної форми А ілапразолу на кристалічну форму В ілапразолу Кристалічну форму А ілапразолу (54.6 ммоль, 20.0 г) розчиняли у 100 мл суміші розчинників метанолу та повільно додавали 500 мл диетилефіру. Далі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Одержану суху речовину фільтрували, промивали у 200 мл диетилефіру і потім висушували при 30С протягом 12 годин, таким чином одержували 16.6 г (вихід 83 %) чистої названої сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. Температура плавлення: 150С Посилальний приклад 1: Приготування кристалічної форми А ілапразолу відповідно до попереднього рівня техніки 3 % аміачну воду/ацетонітрил (6 кг) заливали у колбу. Після того, як внутрішня температура колби контрольовано доводилася до 5 °C, до колби додавали ілапразол (0.4 кг) і перемішували протягом 1 години. Одержану суспензію фільтрували, і суху речовину промивали у 3 % аміачній воді/ацетонітрилі (2 × 0.4 кг). Фільтровану суху речовину розміщували у колбі, та додавали до неї 0,5 % аміачної води/етанолу (0.2 кг). Потім суміш концентрували під зниженим тиском при температурі 20-25 °C так, що вона не була дистильована. 0,5 % аміачну воду/етанол (1.0 кг) заливали у колбу і до неї додавали дихлорметан (2.4 кг). Далі розчин концентрували під зниженим тиском при температурі 20-25 °C до об'єму приблизно 1.0 л. 0,5 % аміачну воду/етанол (1.2 кг) заливали у колбу і розчин знову концентрували під зниженим тиском при температурі 20-25 °C до об'єму приблизно 1.2 л. 0,5 % аміачну воду/етанол (0.2 кг) додавали до концентрованого розчину і розчин охолоджували до приблизно 5 °C і потім перемішували протягом 45 хвилин. Одержану суспензію фільтрували та промивали у 0,5 % аміачній воді/етанолі (0.2 кг), етанолі (0.2 кг) і МТБЕ (2 × 0.2 кг). Фільтровану суху речовину висушували протягом 2 годин і висушували у вакуумі при температурі 92 °C або нижче протягом 92 годин, таким чином одержували 0.338 кг (вихід 85 %) кристалічної форми А ілапразолу. Посилальний приклад 2: Приготування кристалічної форми В ілапразолу відповідно до попереднього рівня техніки Кристалічну форму А ілапразолу додавали до 10 мл ацетону/триетиламіну і впливали ультразвуком при кімнатній температурі протягом приблизно 5 хвилин для одержання насиченого розчину ілапразолу. Суспензію фільтрували через нейлоновий фільтр до скляної пляшечки. Фільтровану суспензію відстоювали у рефрижераторі протягом 11 днів і потім фільтрували, таким чином одержували білу кристалічну форму В ілапразолу. Незважаючи на те, що приклади втілення даного винаходу описані з ілюстративною метою, фахівці у даній галузі розуміють, що можливими є різні модифікації, доповнення і заміни, які не виходять за межі та сутність винаходу, розкриті у формулі винаходу. 40 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 45 50 55 60 1. Спосіб приготування кристалічної форми А ілапразолу, за яким: 1) одержують неорганічну сіль ілапразолу або її гідрат з ілапразолу у присутності неорганічної основи та реакційного розчинника; та 2) нейтралізують одержану неорганічну сіль ілапразолу або її гідрат кислотою у реакційному розчиннику для приготування кристалічної форми А ілапразолу. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що додатково здійснюють після стадії 1) стадію додавання гетерогенної неорганічної солі для одержання гетерогенної неорганічної солі ілапразолу або її гідрату. 3. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що неорганічна основа або неорганічна сіль, яку використовують на стадії 1), включає літій, титан, барій, цинк, натрій, калій, кальцій, магній або стронцій. 4. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що як реакційний розчинник, що використовують на стадії 1), є принаймні один, вибраний з групи, яка включає С 1-С6алканол і полярний розчинник. 5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що реакційним розчинником, що використовують на стадії 1), є принаймні один, вибраний з групи, яка включає метанол, етанол, пропанол, ксилол, толуол, тетрагідрофуран, 1,2-дихлоретан, ацетон, ефір, дихлорметан, ацетонітрил, диметилсульфоксид і диметилформамід. 11 UA 102787 C2 5 10 15 20 25 6. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що стадію 1) приготування неорганічної солі ілапразолу або гідрату неорганічної солі ілапразолу виконують шляхом перемішування суміші ілапразолу, неорганічної основи та реакційного розчинника при температурі від 0 до 150 °C протягом 1-48 годин. 7. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що кислота, яку використовують на стадії 2), є принаймні одною, вибраною з групи, що включає хлороцтову кислоту, бензойну кислотну, масляну кислоту, сірчану кислоту, соляну кислоту, фосфорну кислоту, азотну кислоту, хлорну кислоту, мурашину кислотну, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, бурштинову кислоту, саліцилову кислоту, метансульфокислоту, етансульфокислоту, гідроксіетансульфокислоту, етиленсульфокислоту, толуолсульфокислоту, нафтилсульфокислоту, сульфанілову кислоту, гідроксибензолсульфокислоту і винну кислоту. 8. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що реакційним розчинником, який використовують на стадії 2), є принаймні один, вибраний з групи, що включає С1-С6алканол і полярний розчинник. 9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що реакційним розчинником, який використовують на стадії 2), є принаймні один, вибраний з групи, що включає метанол, етанол, пропанол, ксилол, толуол, тетрагідрофуран, 1,2-дихлоретан, ацетон, ефір, дихлорметан, ацетонітрил, диметилсульфоксид і диметилформамід. 10. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що стадію приготування кристалічної форми А ілапразолу виконують шляхом перемішування суміші неорганічної солі ілапразолу або гідрату неорганічної солі ілапразолу та реакційного розчинника при температурі від 0 до 150 °C протягом 1-6 годин. 11. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що його здійснюють відповідно до наступної схеми реакції 4: Схема реакції 4 OCH3 H3C N O N O S AcOH N EtOH OCH3 H3C N N _ N Na+ MeOH N N H N N NaOH S OCH3 H3C O S N H N (Кристалічна форма А) 30 35 40 . 12. Спосіб приготування кристалічної форми В ілапразолу, в якому здійснюють стадію приготування кристалічної форми В ілапразолу з ілапразолу у реакційному розчиннику. 13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що реакційним розчинником є принаймні один, вибраний з групи, що включає С1-С6алканол і полярний розчинник. 14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що реакційним розчинником є принаймні один, вибраний з групи, що включає тетрагідрофуран, 1,2-дихлоретан, метанол, етанол, пропанол, ацетон, дихлорметан, діетилефір і етилацетат. 15. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що до реакційного розчинника може бути доданий стабілізатор. 16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що стабілізатором є принаймні один, вибраний з групи, що включає триетиламін, діетиламін, етилендіамін, триметиламін, діізопропілетиламін і піридин. 17. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що приготування кристалічної форми В ілапразолу виконують шляхом перемішування суміші ілапразолу та реакційного розчинника при температурі від -30 до 150 °C протягом 1-6 годин. 18. Спосіб за будь-яким з пп. 12-17, який відрізняється тим, що його виконують відповідно до наступної схеми реакції 5: Схема реакції 5 12 UA 102787 C2 OCH3 H3C N N O MC/MeOH/Ефір N O N S S N N H N N H (Ілапразол) 5 OCH3 H3C Кристалічна форма В . 19. Спосіб перетворення кристалічних форм А і В ілапразолу, за яким проводять стадію перетворення кристалічної форми А на кристалічну форму В ілапразолу або перетворення кристалічної форми В на кристалічну форму А ілапразолу у присутності реакційного розчинника та/або, за необхідності, неорганічної солі та кислоти. 20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що реакційним розчинником є принаймні один, вибраний з групи, що включає С1-С6алканол і полярний розчинник. 21. Спосіб за п. 19 або 20, який відрізняється тим, що його виконують відповідно до наступної схеми реакції 6: Схема реакції 6 OCH3 H3C N N O MC/MeOH/Ефір N N S Кристалічна форма В OCH3 H3C O N OCH3 H3C 1.NaOH/MeOH S N H N N H Кристалічна форма А N O S N N H N OCH3 H3C N N O S 2.AcOH/EtOH N H Кристалічна форма В Кристалічна форма A 13 N . UA 102787 C2 14 UA 102787 C2 15 UA 102787 C2 16 UA 102787 C2 17 UA 102787 C2 Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 18