Кристалічна форма n-(4-трифторметилфеніл)-5-метилізоксазол-4-карбоксаміду та спосіб одержання кристалічних форм

1 Кристалічна форма 2 сполуки формули І н сн. (І), яка на діаграмі рентгенівського структурного аналізу на пропускання з фокусуючим ходом променів Дібай-Шеррер (Debye-Scherrer) та Cu- K a i випромінюванням має лінії при таких кутах дифракції 2тета (°) лінії великої 10,65, 14,20, 14,80, 16,10, інтенсивності 21,70, 23,15, 24,40, 24,85, 25,50, 25,85, 26,90, 29,85, лінії середньої 7,40, 9,80, 13,10, 15,45, інтенсивності 16,80, 20,70, 21,45, 22,80, 23,85, 27,25, 28,95 2 Спосіб одержання кристалічної форми 2 сполуки формули І згідно з п 1, який відрізняється тим, що розчин, який містить сполуку формули І, що не перебуває в модифікації 2, або суміш модифікацій 1 і 2 ударно охолоджують до температури від -5°С до -25°С, або суспензію, яка містить сполуку формули І, що не перебуває в модифікації 2, або суміш модифікацій 1 і 2, нагрівають до температури від 10°С до40°С 3 Спосіб згідно з п 2, який відрізняється тим, що як розчинник використовують (Сі-С4)-спирти, наприклад, метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол або ізобутанол, зокрема, ізопропанол, а також кетони, такі як ацетон або метилетилкетон, або суміші розчинників з водою або не змішувані з водою розчинники, такі як етилацетат, толуол або дихлорметан 4 Спосіб згідно з п 2, який відрізняється тим, що водну суспензію нагрівають 5 Спосіб згідно з п 2 або 3, який відрізняється тим, що як розчин використовують водну суміш, що містить від 40 % до 90 % ізопропанолу 6 Спосіб згідно з будь-яким із пп 2, 3 або 5, який відрізняється тим, що в разі ударного охолодження кристалізацію здійснюють в присутності кристалів модифікації 2 сполуки формули І 7 Спосіб одержання кристалічної форми 1 сполуки формули І н О сн. (І), яка на діаграмі рентгенівського структурного аналізу на пропускання з фокусуючим ходом променів Дібай-Шеррер (Debye-Scherrer) та Си- К а і випромінюванням має лінії при таких кутах дифракції 2тета (°) лінії великої 16,70, 18,90, 23,00, 23,65, інтенсивності 29,05, лінії середньої 8,35, 12,65, 15,00, 15,30, інтенсивності 18,35, 21,25, 22,15, 24,10, 24,65, 25,45, 26,65, 27,40, 28,00, 28,30, який відрізняється тим, що сполуку формули І, яка перебуває не в характеризованій раніше кристалічній формі 1 або суміш кристалічних форм згідно з пунктом 1 та даним пунктом, в твердій формі нагрівають до температури від 50°С до 130°С, або в суспензії нагрівають до температури, більшої, ніж 40°С, зокрема від 40°С до 100°С, переважно від 50°С до 70°С, або розчиняють в органічному розчиннику чи суміші органічного розчинника і води і кристалізують при температурі ю 54411 більшій, ніж 40°С, переважно від 40°С до 100°С, зокрема від 50°С до 70°С 8 Спосіб згідно з п 7, який відрізняється тим, що використовують водну суспензію 9 Спосіб згідно з п 7, який відрізняється тим, що в разі використання органічного розчинника або суміші органічного розчинника і води одержану суміш нагрівають до температури від 40°С до температури кипіння органічного розчинника, одержаний розчин розводять водою або органічний розчинник відганяють настільки, що відношення вмісту органічного розчинника до вмісту води становить від 4 1 до 0,3 1, і проводять кристалізацію при температурі більшій, ніж 40°С 10 Спосіб згідно з п 9, який відрізняється тим, що одержаний розчин перед розведенням водою фільтрують 11 Спосіб згідно з будь-яким із пп 7-10, який відрізняється тим, що як органічний розчинник використовують метанол, етанол, пропанол, бутанол, ізобутанол, ацетон, метилетилкетон або їх суміші 12 Спосіб згідно з будь-яким із пп 9-11, який відрізняється тим, що суміш із органічного розчинника та води нагрівають до температури від 40°С до 85°С 13 Спосіб згідно з будь-яким із пп 9-11, який Винахід стосується нової похідної карбоксаміду, зокрема добре розчинної кристалічної форми (надалі «модифікація 2») сполуки формули І Я (І) відрізняється тим, що при приготуванні розчину відношення вмісту органічного розчинника до вмісту води становить від 11 до 8 1, переважно від 2 1 до 6 1, зокрема від 3 1 до 5 1 14 Спосіб згідно з будь-яким із пп 9-13, який відрізняється тим, що нагріту суміш фільтрують через фільтр з діаметром пор від 0,1 мкм до 200 мкм 15 Спосіб згідно з будь-яким із пп 9-14, який відрізняється тим, що розведення розчину водою здійснюють у співвідношенні вмісту органічного розчинника і вмісту води від 2 1 до 0,6 1, переважно від 1,6 1 до 0,8 1 16 Спосіб згідно з будь-яким із пп 7-15, який відрізняється тим, що в разі використання сполуки формули (І) у формі розчину в органічному розчиннику або в суміші органічного розчинника і води при кристалізації температуру знижують від 8385°С до дещо більшої, ніж 40°С 17 Спосіб згідно з п 9, який відрізняється тим, що як органічний розчинник використовують ізопропанол, сполуку формули І розчиняють при температурі 85°С, використовують фільтр з діаметром пор 1 мкм, відношення вмісту ізопропанолу і води в фільтраті вибирають від 1,6 1 до 0,8 1 і кристалізацію здійснюють при охолодженні розчину від 83°Сдо41°С 1109 1065 1536 1663 1241 1410 1160 1691 831 яка на діаграмі рентгенівського структурного аналізу на пропускання з фокусуючим ходом променів Дібай-Шеррер (Debye-Scherrer) та Cu-K a r випромінюванням має лінії при таких кутах дифракції 2тета (°) Ліни великої штен-10,65, 14,20, 14,80, 16,10, сивності 21,70, 23,15, 24,40, 24,85, 25,50, 25,85, 26,90, 29,85 Ліни середньої ін-7,40, 9,80, 13,10, 15,45, тенсивності 16,80, 20,70, 21,45, 22,80, 23,85, 27,25, 28,95 Рентгенівська дифрактограма модифікації 2, знята з Си-Каі-випромшюванням, зображена на фіг 1 Для зняття діаграми були застосовані двоконтурний дифрактометр STADIP фірми Stoe (м Дармштадт, Німеччина) або комп'ютеризований однокристальний дифрактометр R3 m/V фірми Siemens (використане випромінювання Мо Ка) В інфрачервоному спектрі модифікації 2 сполуки формули І (1мг в ЗООмг КВг), знятому за допомогою інфрачервоного спектрофотометра, мав такі основні смуги (одиниця вимірювання см 1) 1321 1481 672 3201 1607 3355 763 701 1264 1384 1361 852 1014 3297 877 940 3274 908 754 592 427 948 511 733 960 3111 3065 3221 1779 1811 974 3129 484 3442 3434 1188 894 628 Наведені хвильові числа розташовані в порядку зростання інтенсивності Крім того, інфрачервоний спектр модифікації 2 сполуки формули І згідно з прикладом 1 зображений на фіг 2, на якій по осі ординат відкладене пропускання в %, а по осі абсцис - хвильове число в см 1 Сполука формули І кристалізується в модифікацію 2 в просторовій групі Р2і/с з 8 молекулами в елементарній комірці Молекули сполуки формули І наявні у вигляді димерів, що походять із окремих молекул шляхом утворення вуглецевого місткового зв'язку С=О HN (2.938A), причому, дві молекули орієнтовані одна відносно іншої практично перпендикулярно (91,2°) Обидві молекули мають дуже різну конформацію Кути п'яти- та шестичленних циклів з центральними карбонільними групами становлять 5,4° і 2,1°, або 23,4° і 23,1° Остання скрутка створює стеричні умови для того, щоб були можливі вуглецеві МІСТКОВІ зв'язки між обома молекулами Сполуки формули І ВІДОМІ і називаються також лефлуномідом (HWA 486) Вони можуть бути одержані способом, описаним в патенті США 4,284,786 Одначе, кристали, одержані шляхом 54411 перекристалізації, наприклад, із толуолу випадають в модифікації 1 Рентгенівська дифрактограма кристалічної форми 1 (надалі модифікація 1), знята з СиКаівипромінюванням, відображена на фіг 3 і має характеристичні лінії при таких кутах дифракції 2 тета(°) Ліни великої ште-16,70, 18,90, 23,00, 23,65, нсивності 29,05 Ліни середньої ін-8,35, 12,65, 15,00, 15,30, тенсивності 18,35, 21,25, 22,15, 24,10, 24,65, 25,45, 26,65, 27,40, 28,00, 28,30 Сполука формули І кристалізується в модифікацію 1 в просторовій групі Р2і/с з 4 молекулами в елементарній комірці Молекула в основному планарна Кут між планарними групами атомів менший, ніж 2,4° Молекули розміщені в кристалі стовпчиками Молекули розміщені в стовпчиках одна поряд з іншою і орієнтовані зустрічнопаралельно Дуже слабкі вуглецеві МІСТКОВІ ЗВ'ЯЗКИ зв'язують о димери в кристалічну структуру (NH Н 3,1444 А ) Група С=О не бере участі у створенні вуглецевого місткового зв'язку Крім того, рентгенівські дифрактограми дозволяють визначати КІЛЬКІСТЬ модифікації 2 в суміші, що містить обидві модифікації Для КІЛЬКІСНОГО визначення придатні ЛІНІЯ при 2тета = 8,35° модифікації а та ЛІНІЯ при 2тета = 16,2° модифікації 2 Якщо визначити відношення висот ПІКІВ І скорелювати його із вмістом модифікації, можна одержати калібрувальну пряму Межа виявлення для цього методу становить близько 0,3% модифікації 2 в кристалах з модифікацією 1 Модифікація 2 порівняно з модифікацією 1 краще розчиняється у воді При температурі 37°С можна розчинити 38 мг модифікації 2 в літрі, тоді як модифікації 1 - 25мг/л Крім того, модифікація 2 в діапазоні температур від -15°С до +40°С, переважно від 20°С до 40°С, стабільна і не перетворюється в модифікацію 1 Винайдену модифікацію 2 сполуки формули І одержують, наприклад, шляхом нагрівання суспензії кристалів модифікації 1 або суміші модифікацій 1 і 2 сполуки формули І в розчиннику до температури від 10°С до 40°С, переважно від 15°С до 30°С, зокрема, від 20°С до 25°С Швидкість одержання в основному залежить від температури Перевагу мають розчинники, в яких сполуки формули 1 розчиняються погано Наприклад, можуть бути використані вода або водні розчини (С1-С4)спиртів, наприклад, метанолу, етанолу, пропанолу, ізопропанолу, бутанолу або ізобутанолу та/або кетонів, таких як ацетон або метилетилкетон Як правило, нагрівання здійснюють у водній суспензії, найдоцільніше при перемішуванні або струшуванні Теплову обробку здійснюють доти, доки модифікація 1 не перейде повністю в модифікацію 2 Повний перехід модифікації 1 в модифікацію 2 залежить від температури і триває, як правило, при температурі 20°С від 36 до 65 годин, переважно від 48 до 60 годин Контроль реакції здійснюють рентгенографією або інфрачервоною спектрометрією проб, взятих під час обробки Крім того, модифікацію 2 сполуки формули 1 одержують шляхом розчинення модифікації 1 або суміші модифікацій 1 і 2 в розчиннику і ударного охолодження до температур від -5°С до -25°С Для цього придатні змішувані з водою розчинники, такі як (Сі-С4)-спирти, а також кетони, такі як ацетон або метилетилкетон або ІНШІ розчинники, такі як етилацетат, толуол або дихлорметан Процес розчинення здійснюють при кімнатній температурі від 20°С до 25°С або при підвищених температурах аж до точки кипіння розчинника, при нормальному тискові або при підвищеному чи зниженому тискові При необхідності одержаний розчин фільтрують, щоб відокремити не розчинені складові або кристали лефлуноміду Після цього відфільтрований розчин охолоджують настільки швидко, що утворюються лише кристали модифікації 2 Процес охолодження здійснюють, наприклад, шляхом поміщення відфільтрованого розчину у посудину, охолоджену до -15°С, або шляхом розприскування розчину в умовах вакуумної конденсації Переважно сполуку формули І поміщають в метанол і здійснюють процес розчинення при температурі кипіння метанолу при нормальному або зниженому тискові, потім гарячий розчин фільтрують і відфільтрований розчин настільки повільно переводять в посудину, охолоджену до -15°С, що температура одержаної кристалічної суспензії не перевищує 10°С Потім кристали, що випали в осад, кілька разів промивають метанолом і сушать при зниженому тискові Кристалізацію можна здійснювати без затравки кристалами модифікації 2, одначе використання затравки є доцільним Затравку додають в охолоджену посудину КІЛЬКІСТЬ затравочного матеріалу залежить від КІЛЬКОСТІ розчину і легко може бути визначена фахівцем Винахід стосується також нового способу одержання сполуки формули І в модифікації 1 При цьому навіть суміші, що містять модифікації 1 і 2, можуть бути цілеспрямовано переведені в модифікацію 1 Для цього, наприклад, кристали модифікації 2 або суміші модифікацій 1 і 2 розчиняють в розчиннику В якості розчинників придатні, наприклад, змішувані з водою розчинники, такі як ( d С4)-спирти, наприклад, метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол або ізобутанол, а також кетони, такі як ацетон або метилетилкетон Добре зарекомендували себе також суміші органічних розчинників з водою, наприклад, від 40% до 90% ізопропанолу Процес розчинення здійснюють переважно при підвищеній температурі аж до температури кипіння конкретного розчинника Гарячий розчин витримують деякий час при температурі кипіння, щоб відбулося повне розчинення сполуки формули І Після ЦЬОГО відфільтрований розчин охолоджують настільки повільно, що утворюються лише кристали модифікації 1 Охолодження здійснюють переважно до кінцевої температури від 20°С до -10°С, зокрема від 10°С до -5°С, цілком переважно від 10°С до 5°С Кристали відокремлюють і промивають спочатку ізопропанолом, а потім водою Сушіння речовини здійснюють при підвищеній температурі, переважно при 60°С, при зниженому або нормальному тискові Перевагу має такий спосіб сполуку формули І розчиняють у 80-процентному ізопропанол і при температурі кипіння ізопропанолу, при нормаль 54411 ному або зниженому тискові, а потім гарячий розчин повільно охолоджують, в результаті чого кристалізація відбувається при температурах від більш, ніж 40°С, переважно від 40°С до 85°С, особливо переважно від 45°С до 80°С, зокрема від 50°С до 70°С Потім кристали, що випали в осад, кілька разів промивають ізопропанолом і сушать при зниженому тискові Кристалізацію можна здійснювати без затравки кристалами модифікації 1 або, переважно, в присутності кристалів модифікації 1, які вносяться в розчин, що містить сполуку формули І Внесення затравки можна здійснювати кілька разів при різних температурах КІЛЬКІСТЬ затравочного матеріалу залежить від КІЛЬКОСТІ розчину і легко може бути визначена фахівцем Особливу перевагу має такий спосіб одержання сполуки формули І в модифікації 1 а) сполуку формули І, що перебуває не в модифікації 1, або суміш модифікації 1 та інших кристалічних форм сполуки формули І переводять в органічний розчинник або в суміш органічного розчинника і води, б) одержану суміш нагрівають до температури від 41 °С до температури кипіння органічного розчинника, в) одержаний розчин розводять водою або органічний розчинник відганяють, одержуючи відношення вмісту органічного розчинника до вмісту води в діапазоні від 4 1 до 0,3 1, г) здійснюють кристалізацію при температурі понад 40°С Розчин, одержаний після стадії б), переважно фільтрують При особливо переважному способі в модифікацію 1 можуть бути цілеспрямовано переведені також суміші, що містять модифікації 1 і 2 Для цього кристали модифікації 2 або суміш модифікацій 1 і 2 переводять в суміш, що містить органічний розчинник і воду В якості розчинників придатні, наприклад, змішувані з водою розчинники, такі як (Сі-С4)-спирти, наприклад, метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол або ізобутанол, а також кетони, такі як ацетон або метилетилкетон Перевагу мають суміші, що містять органічні розчинники та воду у відношенні від 1 1 до 8 1, переважно від 2 1 до 6 1, зокрема від 3 1 до 5 1 Одержання розчину здійснюють переважно при підвищеній температурі, зокрема при температурі від 41 °С до температури кипіння розчинника Нагрітий розчин деякий час витримують при температурі кипіння, щоб забезпечити повне розчинення сполуки формули І Процес розчинення може бути проведений при підвищеному тискові Після ЦЬОГО розчин фільтрують Застосовуваний фільтр має пори розміром від 0,1 мкм до 200мкм Потім ДО фільтрованого розчину додають води, що має таку ж температуру, що й розчин, або органічний розчинник відганяють Одержані розчини містять розчинник і воду у відношенні від 4 1 до 0,3 1, переважно від 2 1 до 0,6 1, зокрема від 1,6 1 до 0,8 1 Після ЦЬОГО розчин повільно охолоджують до мінімальної температури 40°С Кристали відокремлюють і промивають ізопропанолом, а потім водою Сушіння здійснюють переважно при підвищеній температурі, переважно при 60°С, при 8 зниженому або нормальному тискові Особливу перевагу має спосіб, при якому сполуки формули І розчиняють в суміші ізопропанолу та води у відношенні від 4 1 до 5 1 при температурі кипіння ізопропанолу при нормальному або зниженому тискові і фільтрують Потім гарячий розчин змішують з такою КІЛЬКІСТЮ ВОДИ такої ж температури, щоб відношення КІЛЬКОСТІ ізопропанолу до КІЛЬКОСТІ води становило від 2 1 до 0,8 1 Після ЦЬОГО ЗДІЙСНЮЮТЬ кристалізацію при тем пературі, більшій, ніж 40°С, переважно від 40°С до 85°С, особливо переважно від 45°С до 80°С, зокрема від 50°С до 70°С Кристали, що випали в осад, кілька разів промивають ізопропанолом і сушать при зниженому тискові Модифікацію 1 можна також одержати із модифікації 2 або суміші, що містить модифікації 1 і 2, шляхом нагрівання кристалів до температури від понад 40°С до 130°С, переважно від 50°С до 110°С, зокрема від 70°С до 105°С, цілковито переважно 100°С Процес перетворення модифікації 2 в модифікацію 1 залежить від температури і триває, наприклад, при 100°С, від 2 до 5 годин, переважно від 2 до 3 годин Можна також виходити із суспензії, що містить кристали або модифікацію 2 або суміш кристалів, що містить модифікації 1 і 2, в розчиннику При цьому модифікацію 1 сполуки формули І одержують шляхом нагрівання суспензії кристалів до температури від понад 40°С, переважно від 41 °С до 100°С, зокрема від 50°С до 70°С Одержання в основному залежить від температури Перевагу мають розчинники, с яких сполука формули І погано розчиняється Наприклад, може бути використана вода або водні розчини (Сгс4)-спирти та/або кетони, такі як метилетилкетон або ацетон Як правило, нагрівання здійснюють у водній суспензії, при перемішуванні або струшуванні Теплову обробку здійснюють доти, доки модифікація 2 повністю не перейде в модифікацію 1 Повний перехід модифікації 2 в модифікацію 1 залежить від температури і триває, як правило, при температурі 50°С від 20 годин до 28 годин, переважно 24 години Контроль реакції здійснюють рентгенографією або інфрачервоною спектрометрією проб, взятих під час обробки Винайдена модифікація 2 сполуки формули І придатна, наприклад, для лікування гострих імунологічних захворювань, таких як сепсис, алергія, реакція "трансплантат проти хазяїна", реакція "хазяїн проти трансплантата" автоімунних захворювань, зокрема, ревматоїдного артриту, систематична червона вовчанка, множинний склероз псоріаз, атонічний дерматит, астма, кропивниця, риніт, увеїт діабет типу 11 фіброз печінки, цистичний фіброз, коліт ракові захворювання, такі як рак легень, лейкемія, рак яєчника, саркома, саркома Капоші, менінпома, рак кишок, рак лімфовузлів, пухлини мозку, рак грудей, рак підшлункової залози, рак простати або рак шкіри Тому винахід стосується також лікарського засобу, який відрізняється тим, що він містить ефективну КІЛЬКІСТЬ модифікації 2 сполуки формули І, 54411 разом із щонайменше одним фармацевтично придатним та фізіологічно переносним носієм Лікарський засіб, який відрізняється тим, що він містить ефективну КІЛЬКІСТЬ модифікації 2 сполуки формули І, має таку ж ефективність при лікуванні людей, що страждають ревматичним артритом, що й лікарський засіб, який містить ефективну КІЛЬКІСТЬ модифікації 1 сполуки формули І Лікарські засоби згідно з винаходом можуть перебувати як дозовані одиниці у вигляді таких лікарських форм, як капсули (включаючи мікрокапсули), таблетки (включаючи драже і ПІЛЮЛІ) або свічки, причому, при виготовленні капсул матеріал оболонки може виконувати функцію носія, а заповнення може перебувати у вигляді порошку, гелю, емульсії, дисперсії або суспензії Одначе, особливо вигідно і просто можна виготовити препарати з модифікацією 2 сполук формули І для орального введення, які містять потрібну КІЛЬКІСТЬ активної речовини разом із фармацевтичним носієм Може бути виготовлена також відповідна форма (свічки) для ректальної терапії Можливі також трансдермальні форми у вигляді мазей та кремів, або форми для орального введення таблетки або суспензії, що містять препарат згідно з винаходом Мазі, пасти, креми та пудри поряд із активною речовиною можуть містити звичайні речовининосм, наприклад, тваринні та рослинні жири, віск, парафін, крохмаль, трагакант, ПОХІДНІ целюлози, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, тальк, оксид цинку, лактозу, кремневу кислоту, гідроксид алюмінію, силікат кальцію та поліамідний порошок або суміші цих речовин Таблетки, ПІЛЮЛІ або гранули можуть бути виготовлені звичайними методами, такими як пресування, занурювання, метод вихоревого шару або котлового дражування, і можуть містити речовинуносій та ІНШІ традиційні ДОПОМІЖНІ речовини, такі як желатин, агарозу, крохмаль (картопляний, кукурудзяний або пшеничний крохмаль), целюлозу, наприклад, етилцелюлозу, оксид кремнію, різні види цукру, наприклад, лактозу, карбонат магнію та/або фосфат кальцію Розчин для дражування складається звичайно із цукру та/або крохмального сиропу і містить частіше за все ще желатин, гуміарабік, Апарат Середовище Взяття проби Приготування Детектування Результат Модифікація 1 Модифікація 2 10 полівшілпіролідон, синтетичний ефір целюлози, поверхневоактивні речовини, розм'якшувачі, пігменти та ІНШІ домішки ВІДПОВІДНО ДО рівня техніки Для виготовлення препаратів можуть бути використані традиційні засоби регулювання текучості, змазувальні або пластифікаційні засоби, такі як стеарат магнію та роздільні засоби Самозрозуміло, застосовувана доза залежить від різних факторів, таких як вид істоти, що підлягає лікуванню (наприклад, людина чи тварина), вік, вага, загальний стан здоров'я, тяжкість симптомів, вид хвороби, вид або супроводжувального лікування іншими лікарськими засобами або частота застосування В загальному випадку дози приймаються кілька разів на день, переважно від 1 до З разів на день Таким чином, підхожа терапія полягає, наприклад, у введенні однієї, двох або трьох разових доз препарату, що складається із N-(4трифторметилфеніл)-5-метил-ізоксазол-4карбоксаміду в КІЛЬКОСТІ ВІД 2 до 150мг, переважно від 10 до ЮОмг, зокрема від 10 до 50мг КІЛЬКІСТЬ активної складової залежить від числа разових доз, а також від виду хвороби Разова доза також може складатися із кількох одночасно вживаних одиниць дозування Приклад 1 Одержання модифікації 2 Близько 40мг сполуки формули І, одержаної згідно з патентом США 4,284,786, розчиняли у 40мл води струшуванням у пляшці (об'ємом 45мл) Струшування закритої пляшки здійснювали при температурі 15 - 25°С у водяній бані Через 48 годин брали пробу, фільтрували, сушили і знімали рентгенівську дифрактограму Вимірювання здійснювали на двоконтурному дифрактометрі SLAD/ фірми Stoe (м Дармштадт, Німеччина) за допомогою випромінювання Cu-K^ при ході променів за Дібай-Шеррер (Debye-Scherrer) і при пропусканні На фіг 1 зображена одержана дифрактограма, яка є типовою для модифікації 2 сполуки формули І Приклад 2 Розчинність у воді Колба, магнітна мішалка, водяна баня 37°С ± 0,5°С Вода 5 годин Модифікації 1 і 2 згідно з прикладами 1 і 2 поміщали у воду і інтенсивно перемішували УФ-спектроскопія при довжині хвилі 258мкм 25мг речовини розчинилися у 1 літрі води при 37°С 38мг речовини розчинилися у 1 літрі води при 37°С Приклад З Стабільність модифікації Проби модифікації 2 одержували згідно з прикладом 1 і зберігали при різних температурах і вологості повітря Після вказаного часу брали проби і знімали рентгенівську дифрактограму аналогічно прикладу 1 Результати наведені в таблиці 1 11 54411 Таблиця 1 Час (МІСЯЦІ) 1 3 6 1 3 6 1 3 6 1 3 6 1 3 Умови зберігання 12 ти ПІКІВ і корелювали із вмістом фази 2 Границя методу становить близько 0,3% Згідно з цим методом, проба при зберігання протягом 1 місяця при температурі +60°С містить майже 76% модифікації 1 Приклад 4 Одержання модифікації 1 Спочатку вологий лефлуномід розчиняли у суміші ізопропанолута води (16кг лефлуноміду, 28 л ізопропанолу плюс КІЛЬКІСТЬ ВОДИ, яка разом із водою, що міститься у вологому продукті, дає загальну КІЛЬКІСТЬ води 9л) Потім нагрівали до температури 78 - 82°С, протягом 25 хвилин перемішували при цій температурі і після цього через лійку фільтрували у нагріту до такої ж температури посудину Через лійку доливали таку КІЛЬКІСТЬ ізопропанолу, яка разом із раніше використаною КІЛЬКІСТЮ ізопропанолу (іРЮН) дає відношення іРЮН/вода = 4 1 (в даному разі 4л) Після ЦЬОГО додавали нагріту до температури 78 - 82°С воду (32л, відношення іРЮН/вода = 0,8 1) При цьому розчин мутніє, протягом 20 хвилин його охолоджували до 65°С, близько 40 хвилин витримували при цій температурі, потім протягом 70 хвилин охолоджували до 40°С і перемішували ще 20 хвилин Продукт відокремлювали центрифугуванням Модифікація кристалу -15°С 2 -15°С 2 -15°С 2 +25°С 2 +25°С 2 +25°С 2 +40°С 2 +40°С 2 +40°С 2 +40°С/75% відн воло2 гість повітря +40°С/75% відн воло2 гість повітря +40°С/75% відн воло2 гість повітря +60°С майже 76% 1 " +60°С 1 11 Для виявлення модифікації 1 використовували калібрувальну криву Для одержання калібрувальної кривої для КІЛЬКІСНОГО аналізу вимірю В таблиці 1 наведені результати чотирьох ДО вали для фази 1 відбиття при 8,35°23 і для фази 2 відбиття при 16,1°23 Визначали відношення висо СЛІДІВ Таблиця 1 Дослід 1 2 3 4 Початкова концентрація [г/л] Відношення іРЮН/вода 600 600 400 400 4 1 3 1 2%1 0л8%1 Виявлення здійснювали за допомогою рентгенівської дифрактометрм, частка модифікації 2 зав ФІГ.1 Кінцева концент- Частка* кристалів рація модифікації 2 [г/л] [%] 600 не визнач 563