Фармацевтична композиція, яка містить анти-il-17-антитіло

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить анти-IL-17-антитіло в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 150 мг/мл, цитратний буфер в концентрації приблизно 20 мМ, хлорид натрію в концентрації приблизно 200 мМ та полісорбат-80 в концентрації від приблизно 0,02 % у відношенні маси до об'єму при рН приблизно 5,7; способу лікування ревматоїдного артриту, псоріазу, анкілозуючого спондиліту, псоріатичного артриту або множинної мієломи. UA 114620 C2 (12) UA 114620 C2 UA 114620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Цей винахід належить до галузі медицини. Конкретніше, цей винахід має відношення до фармацевтичної композиції на основі анти-IL-17-антитіл. Передбачається, що ця фармацевтична композиція на основі анти-IL-17-антитіл придатна для лікування ревматоїдного артриту (RA), псоріазу (Ps), анкілозуючого спондиліту (AS), псоріатичного артриту (PA) або множинної мієломи (ММ). Фармацевтичні композиції на основі анти-IL-17-антитіл необхідні для лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом, псоріазом, анкілозуючим спондилітом, псоріатичним артритом або множинною мієломою. Щоб антитіло могло бути доставлене пацієнту підшкірно, для таких фармацевтичних композицій необхідні певні концентрації анти-IL-17-антитіл. У фармацевтичній композиції з певною концентрацією анти-IL-17-антитіла необхідно підтримувати фізичну та хімічну стабільність анти-IL-17-антитіла з одночасним уникненням в'язкості, яка може збільшити час доставки й зусилля, необхідне для голки або автоінжекторного пристрою, що є неприйнятним. Розкриті в WO 07/70750 анти-IL-17-антитіла нейтралізують біологічну активність, пов'язану з людським IL-17 (послідовність SEQ ID NO: 1). Крім того, в WO 07/70750 розкриті фармацевтичні композиції на основі моноклональних анти-IL-17-антитіл. Щодо деяких композицій на основі mAb 126 - анти-IL-17-антитіла, розкритого в WO 07/70750, - заявником в рамках цього винаходу були встановлені три проблеми, пов’язані з його стабільністю в розчинах при концентраціях, які становлять 50 мг/мл або більше: розділення рідких фаз, утворення гелю або перетворення твердої фази та хімічна нестабільність. Отже, для уникнення цих виявлених проблем необхідні фармацевтичні композиції з певними концентраціями анти-IL-17-антитіл. Існує потреба в альтернативних фармацевтичних композиціях на основі анти-IL-17-антитіл. Крім того, існує потреба в альтернативних рідких композиціях на основі анти-IL-17-антитіл. Отже, в цьому винаході запропонована фармацевтична композиція, яка містить анти-IL-17антитіло в концентрації в діапазоні від приблизно 80 мг/мл до приблизно 150 мг/мл, цитратний буфер в концентрації приблизно 20 мМ, хлорид натрію в концентрації приблизно 200 мМ, полісорбат-80 в концентрації в діапазоні від приблизно 0,02% (у відношенні маси до об’єму) до приблизно 0,03% (у відношенні маси до об’єму) при рівні рН приблизно 5,7, де згадане анти-IL17-антитіло являє собою антитіло з легким ланцюгом (LC) і важким ланцюгом (НС), причому згаданий LC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 4, а згаданий HC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 5. У цьому винаході також запропонована фармацевтична композиція, яка містить анти-IL-17-антитіло в концентрації приблизно 80 мг/мл, цитратний буфер в концентрації приблизно 20 мМ, хлорид натрію в концентрації приблизно 200 мМ, полісорбат-80 в концентрації приблизно 0,03% при рівні рН приблизно 5,7, де згадане антиIL-17-антитіло являє собою антитіло, яке містить два легкі ланцюги (LC) і два важкі ланцюги (НС), де кожен LC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 4, і кожен HC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 5. Крім того, в цьому винаході запропонований спосіб лікування ревматоїдного артриту, псоріазу, анкілозуючого спондиліту, псоріатичного артриту або множинної мієломи, і цей спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом. Конкретніше, в цьому винаході запропонований спосіб лікування псоріазу, і цей спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом. У цьому винаході також запропонований спосіб лікування ревматоїдного артриту, і цей спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом. У цьому винаході також запропонований спосіб лікування псоріатичного артриту, і цей спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом. У цьому винаході також запропонований спосіб лікування анкілозуючого спондиліту, і цей спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості фармацевтичної композиції за цим винаходом. Крім того, в цьому винаході запропонована фармацевтична композиція за цим винаходом для застосування в терапії. Крім того, в цьому винаході запропонована фармацевтична композиція за цим винаходом для застосування в лікуванні ревматоїдного артриту, псоріазу, анкілозуючого спондиліту, псоріатичного артриту або множинної мієломи. Конкретніше, в цьому винаході запропонована фармацевтична композиція за цим винаходом для застосування в лікуванні псоріазу. У цьому винаході також запропонована фармацевтична композиція за цим винаходом для застосування в лікуванні ревматоїдного артриту. У цьому винаході також запропонована фармацевтична композиція за цим винаходом для застосування в лікуванні псоріатичного артриту. У цьому винаході також запропонована фармацевтична композиція за цим винаходом для застосування в лікуванні анкілозуючого спондиліту. 1 UA 114620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Крім того, в цьому винаході запропоноване застосування фармацевтичної композиції за цим винаходом у виготовленні лікарського засобу для лікування ревматоїдного артриту, псоріазу, анкілозуючого спондиліту, псоріатичного артриту або множинної мієломи. Конкретніше, в цьому винаході запропоноване застосування фармацевтичної композиції за цим винаходом у виготовленні лікарського засобу для лікування псоріазу. У цьому винаході також запропоноване застосування фармацевтичної композиції за цим винаходом у виготовленні лікарського засобу для лікування ревматоїдного артриту. У цьому винаході також запропоноване застосування фармацевтичної композиції за цим винаходом у виготовленні лікарського засобу для лікування псоріатичного артриту. У цьому винаході також запропоноване застосування фармацевтичної композиції за цим винаходом у виготовленні лікарського засобу для лікування анкілозуючого спондиліту. Перевагу віддають певним фармацевтичним композиціям. Перелічені нижче набори ознак описують групи антитіл, яким віддають перевагу: 1) згадане анти-IL-17-антитіло являє собою антитіло з LCVR і HCVR, де згадана LCVR являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2, а згадана HCVR являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 3, згадане анти-IL-17-антитіло являє собою антитіло з легким ланцюгом (LC) і важким ланцюгом (НС), причому згаданий LC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 4, а згаданий HC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 5, або згадане анти-IL-17-антитіло являє собою антитіло, яке містить два легкі ланцюги (LC) і два важкі ланцюги (HC), де кожен LC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 4, а кожен HC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 5; 2) згадане анти-IL-17-антитіло являє собою антитіло з легким ланцюгом (LC) і важким ланцюгом (HC), де згаданий LC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 4, а згаданий HC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 5; 3) згадане анти-IL-17-антитіло являє собою антитіло, яке містить два легкі ланцюги (LC) і два важкі ланцюги (HC), де кожен LC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 4, а кожен HC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 5; 4) концентрація згаданого анти-IL-17-антитіла становить в діапазоні від приблизно 80 мг/мл до приблизно 150 мг/мл; 5) концентрація згаданого анти-IL-17-антитіла становить приблизно 80 мг/мл; 6) концентрація згаданого полісорбату-80 становить в діапазоні від приблизно 0,02% (у відношенні маси до об'єму) до приблизно 0,03% (у відношенні маси до об'єму); 7) концентрація згаданого полісорбату-80 становить приблизно 0,03% (у відношенні маси до об'єму). Перевагу віддають певним рідким фармацевтичним композиціям. Перелічені нижче набори ознак описують групи антитіл, яким віддають перевагу: 1) згадане анти-IL-17-антитіло являє собою антитіло з LCVR і HCVR, де згадана LCVR являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2, а згадана HCVR являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 3, згадане анти-IL-17-антитіло являє собою антитіло з легким ланцюгом (LC) і важким ланцюгом (НС), причому згаданий LC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 4, а згаданий HC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 5, або згадане анти-IL-17-антитіло являє собою антитіло, яке містить два легкі ланцюги (LC) і два важкі ланцюги (HC), де кожен LC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 4, а кожен HC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 5; 2) згадане анти-IL-17-антитіло являє собою антитіло з легким ланцюгом (LC) і важким ланцюгом (HC), де згаданий LC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 4, а згаданий HC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 5; 3) згадане анти-IL-17-антитіло являє собою антитіло, яке містить два легкі ланцюги (LC) і два важкі ланцюги (HC), де кожен LC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 4, а кожен HC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 5; 4) концентрація згаданого анти-IL-17-антитіла становить в діапазоні від приблизно 80 мг/мл до приблизно 150 мг/мл; 5) концентрація згаданого анти-IL-17-антитіла становить приблизно 80 мг/мл; 6) концентрація згаданого полісорбату-80 становить в діапазоні від приблизно 0,02% (у відношенні маси до об'єму) до приблизно 0,03% (у відношенні маси до об'єму); 7) концентрація згаданого полісорбату-80 становить приблизно 0,03% (у відношенні маси до об'єму). В одному з варіантів здійснення цього винаходу також запропонована фармацевтична композиція, яка містить анти-IL-17-антитіла в концентрації в діапазоні від приблизно 80 мг/мл до приблизно 150 мг/мл. В іншому варіанті здійснення цього винаходу запропонована 2 UA 114620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фармацевтична композиція, яка містить анти-IL-17-антитіла в концентрації в діапазоні від приблизно 68 мг/мл до приблизно 92 мг/мл. В іншому варіанті здійснення цього винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить анти-IL-17-антитіла в концентрації приблизно 80 мг/мл. В іншому варіанті здійснення цього винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить анти-IL-17-антитіла в концентрації приблизно 120 мг/мл. В іншому варіанті здійснення цього винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить анти-IL-17-антитіла в концентрації приблизно 150 мг/мл. В одному з варіантів здійснення цього винаходу також запропонована фармацевтична композиція, забуферена цитратним буфером у концентрації в діапазоні від приблизно 15 мМ до приблизно 25 мМ. В іншому варіанті здійснення цього винаходу запропонована фармацевтична композиція, забуферена цитратним буфером у концентрації в діапазоні від 15 мМ до 25 мМ. В іншому варіанті здійснення цього винаходу запропонована фармацевтична композиція, забуферена цитратним буфером у концентрації приблизно 15 мМ, приблизно 20 мМ, приблизно 25 мМ або приблизно 30 мМ. В ще одному варіанті здійснення цього винаходу запропонована фармацевтична композиція, забуферена цитратним буфером в концентрації приблизно 20 мМ. В одному з варіантів здійснення цього винаходу також запропонована фармацевтична композиція, яка містить NaCl у концентрації в діапазоні від приблизно 200 мМ до приблизно 300 мМ. В іншому варіанті здійснення цього винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить NaCl в концентрації в діапазоні від 175 мМ до 225 мМ. В іншому варіанті здійснення цього винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить NaCl в концентрації приблизно 200 мМ, приблизно 250 мМ або приблизно 300 мМ. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить NaCl в концентрації приблизно 200 мМ. В одному з варіантів здійснення цього винаходу також запропонована фармацевтична композиція, яка містить полісорбат-80 або полісорбат-20 в концентрації в діапазоні від приблизно 0,01% до приблизно 0,04%. В іншому варіанті здійснення цього винаходу також запропонована фармацевтична композиція, яка містить полісорбат-80 або полісорбат-20 в концентрації в діапазоні від 0,02% до 0,04%. В іншому варіанті здійснення цього винаходу також запропонована фармацевтична композиція, яка містить полісорбат-80 або полісорбат-20 в концентрації приблизно 0,01%, приблизно 0,02%, приблизно 0,03% або приблизно 0,04%. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу також запропонована фармацевтична композиція, яка містить полісорбат-80 або полісорбат-20 в концентрації приблизно 0,03%. В одному з варіантів здійснення цього винаходу також запропонована фармацевтична композиція, рН якої становить у діапазоні від приблизно 5,4 до приблизно 6,0. В іншому варіанті здійснення цього винаходу також запропонована фармацевтична композиція, рН якої становить у діапазоні від 5,4 до 6,0. В іншому варіанті здійснення цього винаходу також запропонована фармацевтична композиція, рН якої становить приблизно 5,4, приблизно 5,7 або приблизно 6,0. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу також запропонована фармацевтична композиція, рН якої становить приблизно 5,7. Фармацевтичні композиції за цим винаходом містять цитратний буфер. Цитратний буфер можна одержати з використанням лимонної кислоти, дигідрату цитрату тринатрію та моногідрату лимонної кислоти, або з використанням моногідрату лимонної кислоти, двоосновного фосфату натрію та лимонної кислоти. Крім того, можна одержати цитратний буфер, який містить одноосновний цитрат натрію, тринатрієву сіль лимонної кислоти або гідрат триосновного цитрату натрію. За варіантом, якому віддають перевагу, цитратний буфер одержують з використанням дигідрату цитрату натрію та лимонної кислоти. Антитіло mAb 126 являє собою анти-IL-17-антитіло, яке складається з двох легких ланцюгів (LC) і двох важких ланцюгів (HC), де кожен LC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 4, а кожен HC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 5, при цьому важкі ланцюги зшиті дисульфідними зв'язками. Загальна структура антитіла добре відома в цій галузі. Антитіло типу IgG має чотири амінокислотні ланцюги (два "важкі" ланцюги і два "легкі" ланцюги), зшиті внутрішньоланцюговими та міжланцюговими дисульфідними зв'язками. Антитіла, які мають немодифіковані послідовності людського Fc-фрагмента, при експресії в певних біологічних системах глікозилуються на ділянці цього Fc-фрагмента. Антитіла також можуть глікозилуватись в інших положеннях. Фахівцеві в цій галузі буде зрозуміло, що антитіла для застосування в композиціях за цим винаходом можуть містити таке глікозилування. Будови субодиниць і тривимірна будова антитіл добре відомі в цій галузі. Кожен важкий ланцюг містить N-кінцеву варіабельну ділянку важкого ланцюга (HCVR) і константну ділянку важкого ланцюга (HCCR). Константна ділянка важкого ланцюга в разі IgG, IgD, IgA складається з трьох доменів (CH1, CH2 3 UA 114620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і CH3); а в разі IgM і IgE - з чотирьох доменів (CH1, CH2, CH3 і CH4). Кожен легкий ланцюг містить варіабельну ділянку легкого ланцюга (LCVR) і константну ділянку легкого ланцюга (LCCR). Варіабельні ділянки кожної пари легкого/важкого ланцюгів утворюють активний центр антитіла. Анти-IL-17-антитіло для застосування в композиціях за цим винаходом можна одержати способами, добре відомими в цій галузі, наприклад, із застосуванням технологій генної інженерії, технологій фагового дисплея, технологій одержання штучних антитіл або комбінацій таких технологій чи інших технологій, добре відомих в цій галузі. Способи одержання та очистки антитіл й антигензв'язувальних фрагментів добре відомі в цій галузі та можуть бути знайдені, наприклад, в Harlow and Lane (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, chapters 5-8 and 15, ISBN 0-87969-314-2. Анти-IL-17-антитіло для застосування в композиціях за цим винаходом являє собою антитіло, одержане за способами генної інженерії та сконструйоване так, що воно має каркасні ділянки, шарнірні ділянки й константні ділянки людського походження, які є ідентичними каркасним ділянкам та константним ділянкам, які походять від геномних послідовностей людини або по суті ідентичними ним (по суті людськими). Повністю людськими каркасними ділянками, шарнірними ділянками й константними ділянками є відповідні послідовності людських зародкових ліній, а також послідовності з природними соматичними мутаціями та/або послідовності з генно-інженерними мутаціями. Антитіло для використання в композиції за цим винаходом може містити каркасні, шарнірні або константні ділянки, одержані з повністю людської каркасної, шарнірної або константної ділянки, яка містить одну або більше амінокислотну(-их) заміну(-ін), делецію(-ій) або додання(-нь). Крім того, згадане антитіло для застосування в композиції за цим винаходом є по суті неімуногенним в організмі людини. Стабільність антитіла в розчині залежить від хімічної стійкості та фізичної стабільності антитіла в композиції, в якій це антитіло солюбілізується. До прикладів проблем хімічної стійкості, пов’язаних з антитілом в композиції, належать окислювання, деамідування та гідроліз. До прикладів проблем фізичної стабільності, пов’язаних з антитілом в композиції, належать агрегація та утворення гелю. Ще однією проблемою фізичної стабільності, пов’язаною з антитілами в рідкій композиції, може бути розділення рідких фаз (LLPS). LLPS в розчині антитіла зазвичай спочатку проявляється у вигляді опалесценції, з подальшим поділом на легку та важку фази. Температурою помутніння є температура першого спостереження LLPS за даних умов, температура помутніння відповідає температурі, при якій розчини стають білими і непрозорими внаслідок формування мікрофаз, які в решті-решт розділяються на важку і легку фази, що традиційно пов'язують з розділенням фаз. Фармацевтична композиція являє собою стабільну композицію, де ступінь деградації, модифікації, агрегації білків/антитіл, які входять до її складу, а також ступінь втрати такими білками/антитілами біологічної активності й т.п. є достатньо контрольованим і не підвищується з часом до неприйнятного рівня. Стабільність може бути оцінена способами, добре відомими в цій галузі, в тому числі вимірюванням розсіювання світла зразком, позірного ослаблення світла (поглинання або оптична густина), розміру часток (наприклад, засобами гель-хроматографії за розміром молекул (SEC)), визначенням in vitro або in vivo біологічної активності та/або властивостей, які визначають засобами диференціальної сканувальної калориметрії (DSC). Енші методи оцінки стабільності є добре відомими в цій галузі й також можуть бути використані відповідно до цього винаходу. Відсоток мономера для фармацевтичної композиції на основі анти-IL-17-антитіла при вимірюванні засобами SEC має бути більшим за 90% після зберігання при температурі 5°С протягом 3 місяців, 6 місяців, 9 місяців, 12 місяців, 18 місяців або за варіантом, якому віддають перевагу, протягом 2 років. Для фармацевтичної композиції на основі анти-IL-17-антитіла відсоток загальних кислотних варіантів при вимірюванні засобами катіонообмінної хроматографії (CEX) не має перевищувати 30% після зберігання при температурі 5°С протягом 3 місяців, 6 місяців, 9 місяців, 12 місяців, 18 місяців або за варіантом, якому віддають перевагу, протягом 2 років. При вимірюванні ступеня чистоти засобами CE-SDS (капілярний електрофорез з додецилсульфатом натрію) фармацевтична композиція на основі анти-IL-17-антитіла повинна мати чистоту більше 85% після зберігання при температурі 5°С протягом 3 місяців, 6 місяців, 9 місяців, 12 місяців, 18 місяців або за варіантом, якому віддають перевагу, протягом 2 років. За варіантом, якому віддають перевагу, фармацевтична композиція на основі анти-IL-17-антитіла відповідає одній із зазначених вище ознак стабільності при температурі 5°С в розчині, що зберігається протягом двох років. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, фармацевтична композиція на основі анти-IL-17-антитіла відповідає всім зазначеним вище ознакам стабільності при температурі 5°С в розчині, що зберігається протягом двох років. 4 UA 114620 C2 5 10 15 Фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть являти собою рідку лікарську форму: розчин, емульсію або суспензію. За варіантом, якому віддають перевагу, фармацевтичні композиції за цим винаходом являють собою рідку лікарську форму розчину. Введення фармацевтичних композицій за цим винаходом може здійснюватись шляхом парентерального введення. Парентеральне введення в медичній літературі зазвичай означає ін’єкцію лікарської форми в організм із застосуванням стерильного шприца або іншого механічного пристрою, такого як інфузійний насос. Парентеральні шляхи можуть включати внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, підшкірний та внутрішньоочеревинний шляхи введення. Перевагу віддають підшкірному введенню. Фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть бути використані для лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом, псоріазом, анкілозуючим спондилітом, псоріатичним артритом або множинною мієломою. Ефективною кількістю фармацевтичної композиції на основі анти-IL-17-антитіла за цим винаходом є кількість, яка доставляє таку кількість анти-IL-17антитіла, яка призводить до бажаного терапевтичного ефекту та/або профілактичного ефекту, не викликаючи неприйнятних побічних ефектів при введенні суб'єкту з підвищеними рівнями IL17. Приклад 1 Композиція на основі mAb 126 Таблиця 1 Композиція на основі mAb 126 Складник Антитіло mAb 126 Дигідрат цитрату натрію Безводна лимонна кислота Хлорид натрію Полісорбат-80 Вода для ін’єкцій Хлористоводнева кислота Гідроксид натрію Концентрація (мг/мл) 80 5,106 0,507 11,69 0,30 кількість до 1 мл регулювання pH регулювання pH 20 Таблиця 2 Наповнювачі в складі буферного розчину Складник Дигідрат цитрату натрію Безводна лимонна кислота Хлорид натрію Полісорбат-80 25 30 35 Концентрація (мг/мл) 5,106 0,507 11,69 0,414 Процес виготовлення рідкої фармацевтичної композиції на основі анти-IL-17-антитіла mAb 126 (Таблиця 1) включає початкове змішування наповнювачів, що входять до складу буферного розчину (Таблиця 2), з подальшим складанням кінцевої композиції. Суміш наповнювачів, які входять до складу буферного розчину (Таблиця 2), одержують, фільтрують, і зберігають для використання при виготовленні композиції на основі лікарського препарату. Необхідну кількість води при температурі 20±5°C відважують до зваженої порожньої ємності прийнятного розміру. Додають необхідну кількість цитрату натрію, і перемішують, потім додають необхідну кількість лимонної кислоти, і перемішують. Далі, додають необхідну кількість хлориду натрію, і перемішують. В скляну ємність точно відважують полісорбат-80, в цю ємність додають необхідну кількість води з температурою 20±5°С до одержання концентрації, зазначеної в Таблиці 2, і одержаний розчин перемішують. Розчин полісорбату-80 в повному об’ємі додають до інших наповнювачів. Ємність, де знаходився розчин полісорбату-80, промивають водою для перенесення повного об’єму. Після додання розчину полісорбату-80 одержаний розчин перемішують. Після завершення розчинення та змішування перевіряють, що рН розчину становить в межах 5,7±0,2, при необхідності регулюють розчином HCl або NaOH. Суміш наповнювачів буферного розчину пропускають через фільтр (полівініліденфторид 5 UA 114620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 [PVDF]) для зменшення біонавантаження. Суміш наповнювачів буферного розчину доповнюють додатковою кількістю полісорбату-80 для коригування більш низької концентрації (0,2 мг/мл полісорбату-80) в активному фармацевтичному інгредієнті (API) порівняно з кінцевою композицією лікарського продукту. Оскільки концентрація mAb 126 в API буде змінюватись, кількість буфера, необхідна для розбавлення, також буде змінюватись. Ця зміна вимагає регулювання концентрації кожної партії полісорбату-80 у складі суміші наповнювачів, які входять до складу буферного розчину. Ємності з активним фармацевтичним інгредієнтом mAb 126, що перебували на зберіганні (mAb 126 експресують в клітинах, очищають, і концентрують; після цього одержаний API заморожують в концентрації від приблизно 150 мг/мл до приблизно 160 мг/мл антитіла mAb 126 в розчині, який містить 20 мМ цитратного буфера, 200 мМ NaCl, 0,02% полісорбату-80, з рівнем рН приблизно 5,7), зрівноважують до температури 20±5°C. Після цього розчин API змішують з відповідною кількістю розчину наповнювачів, які входять до складу буферного розчину, для досягнення 80% від теоретичного розміру партії. Рівень рН розчину підтримують в межах 5,7±0,2. Після регулювання рН розчин перемішують, і відбирають пробу для поточного УФдослідження для визначення концентрації mAb 126. Додають необхідну кількість розчину наповнювачів, що входять до складу буферного розчину, для досягнення кінцевої цільової маси партії. Після змішування рівень рН розчину підтримують в межах 5,7±0,2, і осмоляльність розчину підтримують в межах 360-480 мОсм/кг. Розчин лікарського продукту з mAb 126 пропускають через PVDF фільтр для зменшення біонавантаження, і зберігають при температурі 5°С. Приклад 2 Розділення фаз Встановлено, що антитіло mAb 126 має схильність до розділення фаз при перебуванні в розчинах з температурою нижче 0°C. Проблема розділення рідких фаз (LLPS) має бути вирішена, оскільки лікарський продукт на основі mAb 126 зберігатиметься при температурі 5°С. Лікарський препарат, який зберігають при температурі 5°С, має бути стабільним, оскільки температура холодильника може періодично опускатись нижче 0°С. Визначено, що збільшення концентрації NaCl знижує температуру, при якій відбувається LLPS композицій на основі mAb 126; також показано, що збільшення концентрації цитрату знижує температуру, при якій відбувається LLPS композицій на основі mAb 126. Розділення рідких фаз досліджують на основі методики, розробленої спеціально для діапазону температур (розділення фаз відбувається в діапазоні температур між -12°C і 0°C), впливу яких піддають mAb 126. Зразки об’ємом два мілілітри (мл) з концентрацією mAb 126 від 10 мг/мл до 200 мг/мл розміщають в ліофілізаційному пристрої LyoStar II (компанія FTS Systems) з циклом, представленим в Таблиці 3. Тиск під час проведення експериментів підтримують на рівні атмосферного. Зразки випробовують щонайменше тричі, при цьому стандартне відхилення для зразків (з потрійним повторенням) становить приблизно 0,5°С. Під час циклу ліофілізації зразки візуально контролюють на ознаки розділення фаз, у тому числі температуру помутніння (білий непрозорий зовнішній вигляд) і утворення щільного, збагаченого білком, шару в нижній частині флакона. Опалесціювання зразків посилюється під час охолодження, але цей ефект легко відрізнити від температури помутніння. При температурі помутніння зразок перетворюється на непрозорий розчин білого кольору менш ніж за секунду на противагу поступовому посиленню опалесценції, коли певний об'єкт, що знаходиться за флаконом, все ще залишається видимим через зразок. Таблиця 3 Ліофілізаційний цикл для дослідження розділення рідких фаз Стадія Швидкість охолодження (°C/хв) Цільова температура (°C) Час витримування (хв) 50 1 5 5 10 2 1 -30 20 3 5 20 >20 Як показано в Таблиці 4, підвищення концентрації NaCl знижує температуру помутніння. Факторами, що обмежують підвищення концентрації NaCl у фармацевтичній композиції на основі анти-IL-17-антитіла, є гіпертонічність та інші ефекти, які не належать до розділення фаз; концентрація NaCl 200 мМ дозволяє уникнути цих проблем з одночасним зниженням температури помутніння. Крім того, визначено, що LLPS у разі mAb 126 є бімодальним при всіх 6 UA 114620 C2 концентраціях NaCl, за винятком концентрації 300 мМ розчину NaCl; LLPS є найсильнішим при концентрації mAb 126 100 мг/мл, і вплив розділення фаз зменшується при зміні концентрації вище або нижче 100 мг/мл. Таблиця 4 Розділення рідких фаз: Вплив концентрації NaCl і mAb 126 (температура помутніння °C) Концентрація mAb 126 (мг/мл) 50 мM розчин NaCl 100 мM розчин NaCl 150 мM розчин NaCl 200 мM розчин NaCl 250 мM розчин NaCl 300 мM розчин NaCl 10 -4,1 50 2,1 -1,2 -7,5 -8,5 -12,5 100 5 2,7 -4 -7 -6,8 -9,9 150 200 1,1 -5,7 -10,2 -11,3 -12,4 -10,4 -10,8 -8,8 5 10 15 20 Визначення впливу рівня рН на температуру помутніння розчину mAb 126. Встановлено, що температура помутніння зменшується при двох рівнях рН: рН 4 і рН 6. При виборі композиції mAb 126 рівень рН 6 слід вважати оптимальним, на відміну від рН 4, оскільки хімічна нестабільність mAb 126 при рН 4 перешкоджає використанню низької температури помутніння при рН 4. Враховуючи описане нижче в Прикладі 3 утворення гелю у разі фармацевтичних композицій на основі mAb 126 при рН 6,3-6,4, для забезпечення діапазону рН, який залишається стабільним протягом всього терміну зберігання згаданої фармацевтичної композиції, рівню рН 5,7±0,3 віддають перевагу над рівнем рН 6±0,3. Щоб зрозуміти, якою має бути оптимальна буферна система для mAb 126, досліджують вплив різних традиційно використовуваних буферів на розділення рідких фаз (Таблиця 5). Встановлено, що цитратний буфер є найбільш ефективним для зниження температури, при якій відбувається LLPS. Ці дослідження проводять з 150 мМ розчином NaCl. Щодо впливу на температуру помутніння при рН 5 ацетатний буфер є порівнянним з цитратним буфером, проте, хімічна нестабільність при рН 5 робить це значення рН менш сприятливим. Показано, що підвищення концентрації цитрату позитивно впливає на LLPS (Таблиця 6). Разом з тим що цитрат знижує температуру помутніння до 50 мМ, відомо, що цитратний буфер спричинює більш інтенсивний біль під час ін’єкції. Так, концентрації цитрату більші за 30 мМ, ймовірно, будуть неприйнятними при узгодженні з пацієнтами. Таблиця 5 Вплив буфера на температуру помутніння при концентрації mAb 126 150 мг/мл Буфер Ацетат Цитрат Гістидин Цитрат Концентрація (мM) 10 10 10 10 Рівень pH 5 5 6 6 Температура помутніння (°C) -4,1 -4,4 -2,2 -8,1 25 Таблиця 6 Розділення рідких фаз: Вплив концентрації цитрату при концентрації mAb 126 150 мг/мл Концентрація цитрату 5 мM 10 мM 20 мM 30 мM 40 мM Температура помутніння (°C) -6,3 -8,2 -10,2 -13,6 -14,6 Приклад 3 Утворення гелю Біологічні лікарські продукти зберігають при температурі 5±3°С, щоб звести до мінімального 7 UA 114620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рівня хімічну та фізичну деградацію протягом усього терміну зберігання продукту. Такі явища, як термодинамічне перетворення твердої фази або утворення гелю зазвичай є неприйнятними, навіть якщо вони є зворотними, оскільки вони можуть негативно впливати на стабільність і перешкоджати проведенню необхідної візуальної перевірки зразків перед використанням. Перетворення твердої фази спостерігається в зразках з високою концентрацією mAb 126 при рівні рН менше рН 5 і більше рН 7 при температурі 5°С. Показано, що це термодинамічне явище є зворотним при зрівноваженні флаконів при кімнатній температурі. Отже, зразки випробовують при різних рівнях рН з контролюванням термодинамічних перетворень для більш точного визначення міжфазових меж. Ці випробування проводять діалізом зразків в цитратному буфері (рН 7) при температурі 5°С для індукування перетворення фаз. Потім тверду речовину діалізуть при тій самій температурі за умов, що становлять інтерес, для визначення, чи відбудеться зворотний процес повернення зразків до стану розчину. Спосіб випробування зі зрівноваженням є переважнішим за тривале зберігання зразку з періодичними перевіркам, оскільки, разом з тим що конкретна композиція може бути термодинамічно нестійкою, перетворення твердої фази в деяких випадках може відбуватися протягом місяців. Дослідження виконують з 100 мг/мл або 150 мг/мл зразками mAb 126 у розчині, який містить 200 мМ NaCl та 10 мМ цитратного буфера з приростом рН, який становить 0,1 одиниці, для визначення меж формування твердої фази. Визначили, що при температурі 5°С міжфазовий перехід відбувається в діапазоні від рН 6,3 до рН 6,4. Беручи до уваги міжфазну межу, для забезпечення вікна стабільного зберігання цільовий рівень рН для композиції на основі mAb 126 зменшують з рН 6 до рН 5,7. Здійснили два експерименти з концентрацією mAb 126 80 мг/мл при температурі 5°С в розчині, який містив 20 мМ цитратного буфера, 200 мМ NaCl і 0,03% полісорбату-80. При рівні рН 6,1 або нижче ознак гелеутворення не спостерігалось, тоді як при рН вище 6,1 гелеутворення відбувається. Ці експерименти показують, що композиція з концентрацією mAb 126 80 мг/мл має вікно стабільного зберігання шириною рН 5,7±0,3 одиниці рН, що дозволяє уникнути утворення гелю. Приклад 4 Хімічна нестабільність Для забезпечення стабільності фармацевтичної композиції необхідно вирішити проблеми з джерелами як фізичної нестабільності, так і хімічної нестабільності композиції. Хімічна нестабільність може привести до деградації антитіла. Для оцінки впливу рівня рН на хімічну стабільність антитіла mAb 126 в концентрації 100 мг/мл і 150 мг/мл зразки mAb 126 досліджують на збільшення загального відсотка кислотних варіантів засобами хроматографії. Діапазон рН від 4 до 7 досліджують з приростом 0,5 одиниці рН. Буфер для дослідження містить 10 мМ цитратного буфера, 150 мМ NaCl і 0,02% полісорбату-80. Розчини (по 2 мл) зберігають в 3 мл скляних флаконах з сироватковими затворами. Зразки в середовищах з такими значеннями рН зберігають при температурі 5°С, 25°С і 40°С для більш точного моделювання впливу температури на різні форми деградації. Зразки досліджують засобами катіонообмінної (CEX) високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) із застосуванням УФ-детектора і колонки Dionex ProPac WCX-10 (4250 мм) з використанням розчину, який містить 10 мМ біс-трис пропану (рН 6) (рухома фаза А) і розчину, який містить 10 мМ біс-трис пропану та 50 мМ NaCl (рН 9,6) (рухома фаза В). Збільшення загального відсотка кислотних варіантів (% AV), визначене засобами CEX, є більш надійним показником деградації mAb 126. За даними CEX, зразки mAb 126 у флаконах, які зберігали при температурі 25°С, є найбільш стабільними при рН 5-6, а найменш стабільними при більш лужних значеннях рН. Найбільш стабільними є зразки, які зберігаються при температурі 40°С, з рН 5-5,5, причому при рН 6 зразки видаються лише трохи більш стабільними, ніж при більш високих значеннях рН. Ці результати показують, що рівень рН рідкої фармацевтичної композиції на основі mAb 126 має становити в межах рН 5 і рН 6. Приклад 5 Дослідження планування експерименту (DOE) При DOE вдаються до багатовимірного підходу для вивчення фізичної та хімічної стабільності рідких композицій на основі mAb 126. Рідкі композиції на основі mAb 126 одержують відповідно до Таблиці 7. Кожна змінна досліджується на п'яти рівнях для визначення будь-якого відхилення, яке може спостерігатися в параметрах кінцевого реагування або взаємодії між вхідними змінними. Умовами центральної точки експерименту є розчин, який містить 20 мМ цитрату, 200 мМ NaCl, 0,02% полісорбату-80 (рН 5,7). У плані експерименту розосереджені три центральні точки. Незалежна підготовка трьох центральних точок забезпечує оцінку достовірності аналітичних даних, не вимагаючи підготовки всіх умов та їх 8 UA 114620 C2 5 10 15 20 подвійного або потрійного аналізу. Зразки зберігають при чотирьох температурних умовах (5°С, 25°С, 30°С і 40°С). Цей діапазон температур дозволяє оцінювати енергію активації для одержаних композицій. Крім того, більш висока температура зберігання дозволяє раніше спрогнозувати оптимальні умови одержання лікарської форми. Для моніторингу хімічної та фізичної стабільності вибрали ряд аналітичних методів, у тому числі гель-хроматографію за розміром молекул (SEC), катіонообмінну (CEX) високоефективну рідинну хроматографію, аналіз частинок за допомогою гранулометричного аналізатора HIAC, аналіз частинок на основі цифрових зображень за допомогою візуалізації мікропотоку (MFI, Protein Simple, компанія Brightwell, Модель DPA 4200 з гранулометричним діапазоном 2-100 мкм), аналіз зовнішнього вигляду, дослідження із застосуванням зменшеної та стандартної версій мікрорідинного біоаналізатора Lab-on-a-Chip (LoC), аналіз рівня рН, в’язкості та поглинання в ультрафіолетовій ділянці спектра (для вимірювання вмісту білка). Використовуючи дані, одержані при всіх температурах впродовж початкового тримісячного періоду, розраховують енергію активації (Ea) з використанням кінетичної моделі відповідно до закону Арреніуса (нульового або першого порядку). Енергію визначають із застосуванням нелінійної регресії всіх серій експериментів. У подальшому цю модель використовують для екстраполяції усереднених даних до 24 місяців при звичайних температурах зберігання (5°C). Моделювання на основі закону Арреніуса нульового порядку використовують для дослідження засобами SEC (мономер, полімер, відносна заміна/домішки), CEX (кислотні варіанти), дослідження із застосуванням зменшеної та стандартної версії LoC і для визначення складу за поглинанням в ультрафіолетовій ділянці спектру. Найкращу відповідність усередненим даним базового варіанта CEX демонструє модель першого порядку. Таблиця 7 План експерименту Серія експерименту 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 pH [Полісорбат-80] [NaCl] [mAb 126] [Буфер] 5,7 6 6 5,7 5,4 6 5,7 5,7 6,3 5,1 6 5,4 5,4 6 5,7 5,7 5,4 5,4 6 5,7 5,4 6 5,4 5,7 5,7 6 5,4 5,7 5,7 0,02 0,01 0,03 0 0,03 0,01 0,02 0,02 0,02 0,02 0,03 0,01 0,03 0,03 0,02 0,02 0,01 0,01 0,03 0,04 0,03 0,01 0,03 0,02 0,02 0,01 0,01 0,02 0,02 200 150 150 200 150 250 200 100 200 200 250 150 250 150 200 200 250 150 250 200 250 150 150 300 200 250 250 200 200 120 105 105 120 135 105 90 120 120 120 105 105 135 135 120 120 135 135 135 120 105 135 105 120 150 135 105 120 120 20 25 15 20 15 15 20 20 20 20 25 15 25 25 20 10 15 25 15 20 15 15 25 20 20 25 25 30 20 9 Тип буфера Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат Цитрат UA 114620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Гель-хроматографія за розміром молекул Двома змінними з найсильнішим впливом на відсотковий вміст мономера за результатами SEC є рівень рН і концентрація mAb 126. Вплив концентрації mAb 126 зі збільшенням концентрації білка змінюється лінійно, що призводить до зниження чистоти мономера. Три вхідні змінні (рівень рН, концентрація NaCl і концентрація буфера) демонструють нелінійність їхнього впливу на відсотковий вміст мономера. Щодо концентрації NaCl і концентрації цитрату, найбільш стабільними є значення поблизу центральної точки. Більш низькі рівні рН є трохи більш стабільними, ніж центральна точка, але інші наслідки руйнування роблять зниження цільового рівня рН менш привабливим. Вплив рівня рН на концентрацію білка проявляється в зниженні концентрації білка при рН нижче 5,7. Дворічний прогноз відносно чистоти мономера за експериментальних умов центральної точки є трохи нижчим за 96,7%. Концентрація полісорбату-80 у межах 0,02-0,04% справляє незначний вплив на стабільність. Катіонообмінна хроматографія Аналіз CEX зосереджений на збільшенні кислотних іонів з плином часу. Статистичне моделювання засобами CEX відсотка кислотних варіантів (Еа 23,7 ккал/г-моль (99,23 кДж/моль)) показує, що після 24-місячного зберігання при температурі 5°С слід очікувати незначних хімічних перетворень. Утворення кислотних варіантів мінімальне поблизу центральної точки для рівня рН, але зростає зі збільшенням концентрації цитрату. Характер впливу концентрації mAb 126 і концентрації полісорбату-80 свідчить про те, що центральна точка є близькою до найменшого оптимального положення; проте, з огляду на масштаб осі y, різниця стабільності в центральній точці в порівнянні з іншими умовами є, по суті, незначною. Зменшена версія біоаналізатора LoC Відсоток чистоти за даними, одержаними із застосуванням зменшеної версії біоаналізатора LoC, являє собою комбінацію значень вмісту важких і легких ланцюгів у відносних відсотках. Двома вхідними змінними з найсильнішим впливом на 24-місячні прогнози є рівень рН і концентрація mAb 126. Відсоткова чистота є максимальною поблизу центральної точки в 200 мМ NaCl. Відсоток чистоти зростає із збільшенням рівня рН. Навіть за крайніх умов одержання композиції, випробовуваних при дослідженні DOE, чистота молекули все ще залишається на рівні >98%, що вказує на стабільність антитіла за результатами визначення із застосуванням зменшеної версії LoC в діапазоні багатофакторного аналізу. Енергія активації становить 21,8 ккал/г-моль (91,27 кДж/моль). Комбіновані прогнози Усі умови, які належать до області планування, досліджені в цьому експерименті, мають завбачені значення для 2-річного терміну зберігання, які передбачають деградацію 0,01% полісорбату-80, цільовий вміст полісорбату-80 становить 0,03%. На підставі результатів цього дослідження оптимальними умовами одержання композиції є 20 мМ цитрату, 200 мМ NaCl, 0,03% полісорбату-80 (рН 5,7). Приклад 6 Стабільність при концентрації mAb 126 80 мг/мл Стабільність антитіла mAb 126 в концентрації 80 мг/мл в розчині (рН 5,7), який містить 20 мМ цитрату, 200 мМ NaCl, 0,03% полісорбату-80, перевіряли впродовж 24 місяців. Стабільність фармацевтичної композиції на основі анти-IL-17-антитіла при зберіганні при температурі 5°C оцінювали через 0 місяців, 1 місяць, 3 місяці, 6 місяців, 9 місяців, 12 місяців, 18 місяців і 24 місяці. Температура 5°С являє собою очікувану температуру зберігання фармацевтичної композиції на основі анти-IL-17-антитіла. Прискорені дослідження стабільності при температурі 25°С здійснювали протягом 1 місяця, 3 місяців і 6 місяців. Для відстежування хімічної та фізичної стабільності вибрали ряд аналітичних методів, в тому числі гель-хроматографію за розміром молекул, катіонообмінну хроматографію ВЕРХ, аналіз зовнішнього вигляду, аналіз рівня рН і аналіз поглинання в ультрафіолетовій ділянці спектра. Капілярний електрофорез з додецилсульфатом натрію (CE-SDS) здійснюють із застосуванням набору Beckman Coulter IgG Purity/Heterogeneity kit на системі капілярного електрофорезу (CE) Beckman Coulter ProteomeLab PA800 Enhanced або Plus. При відновному CE-SDS зразки досліджують у капілярній трубці зі кварцового скла, виготовленій плавленням високочистого діоксиду кремнію, за денатурувальних відновних умов молекулярним 10 UA 114620 C2 5 просіюванням через змінну гелеву полімерну матрицю після впорскування кожного зразка. При невідновному CE-SDS зразки розбавляють у воді до концентрації приблизно 5 мг/мл, а потім розводять в розріджувачі для зразків (20 мМ IAM в 100 мМ Трис-буфера, 1% SDS, рН 9,0) до концентрації приблизно 1 мг/мл. Після цього проби досліджують в капілярній трубці з кварцового скла, виготовленій плавленням високочистого діоксиду кремнію, за денатурувальних відновних умов молекулярним просіюванням через змінну гелеву полімерну матрицю при постійній напрузі. Для обох методів УФ-детектування здійснюють при 214 нм. Результати наведені в Таблиці 8. Таблиця 8 Дані про стабільність mAb 126 в концентрації 80 мг/мл Аналітична характеристика Активність (кількісне визначення біологічної активності), % Кількість речовини (УФ), мг/мл Чистота мономера (SEC), % Відносні заміни/домішки: разом (SEC), % Чистота mAb 126 (відновна CE-SDS,), % Гетерогенність заряду (CEX) [головний пік], % Гетерогенність заряду (CEX) [кислотні варіанти], % Гетерогенність заряду (CEX) [основні варіанти], % Аналіз рівня pH Умови зберігання 5°C 25°C/60% RH (відносна вологість) 5°C 25°C/60% RH 5°C 25°C/60% RH 5°C 25°C/60% RH 5°C 25°C/60% RH 5°C 25°C/60% RH 5°C 25°C/60% RH 5°C 25°C/60% RH 5°C 25°C/60% RH 5°C Фізичний вигляд 25°C/60% RH Тверді частинки (більші за або такі, що відповідають 10 мкм), частинок на ємність Тверді частинки (більші за або такі, що відповідають 25 мкм), частинок на ємність 5°C 25°C/60% RH 0 6 9 108 109 76,2 76,0 98,1 97,6 1,9 2,4 97,4 96,9 53,0 59,7 15,4 21,4 31,6 18,8 5,7 5,7 75,5 76,5 98,3 97,6 1,7 2,4 97,3 96,3 54,1 60,0 15,3 27,4 30,7 13,0 5,7 5,7 75,4 97,9 2,1 97,2 55,1 16 28,9 5,7 Пропущ. 131 184 63 194 177 369 8 31 3 4 60 20 106 75,3 98,3 98,3 1,7 1,7 97,8 97,4 53,9 56,7 13,4 15,8 32,8 27,5 5,7 5,7 Пропущ.* Не переНе вір. перевір. 75,4 289 5°C 25°C/60% RH Місяць 3 87 1 9 10 * Під час випуску партії або через 1 місяць фізичний вигляд не оцінювали. Наведений результат одержали після зберігання при температурі 5°C протягом приблизно 2,5 міс. 11 UA 114620 C2 12 UA 114620 C2 13 UA 114620 C2 14 UA 114620 C2 15 UA 114620 C2 16 UA 114620 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 1. Фармацевтична композиція, яка містить анти-IL-17-антитіло в концентрації в діапазоні від приблизно 80 мг/мл до приблизно 150 мг/мл, цитратний буфер в концентрації приблизно 20 мМ, хлорид натрію в концентрації приблизно 200 мМ, полісорбат-80 в концентрації в діапазоні від приблизно 0,02 % у відношенні маси до об'єму до приблизно 0,03 % у відношенні маси до об'єму при рівні рН приблизно 5,7, причому анти-IL-17-антитіло являє собою антитіло з легким ланцюгом (LC) і важким ланцюгом (НС), при цьому згаданий LC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 4, а згаданий НС являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 5. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що згадане анти-IL-17-антитіло являє собою антитіло, яке містить два легкі ланцюги (LC) і два важкі ланцюги (НС), причому кожен із згаданих LC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 4, а кожен із згаданих НС являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 5. 3. Композиція за будь-яким з пп. 1-2, яка відрізняється тим, що концентрація анти-IL-17антитіла становить приблизно 80 мг/мл. 4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що концентрація полісорбату-80 становить приблизно 0,03 % у відношенні маси до об'єму. 5. Композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що композиція являє собою рідку фармацевтичну композицію на основі анти-IL-17-антитіла. 17 UA 114620 C2 5 10 15 20 6. Фармацевтична композиція, яка містить анти-IL-17-антитіло в концентрації приблизно 80 мг/мл, цитратний буфер в концентрації приблизно 20 мМ, хлорид натрію в концентрації приблизно 200 мМ, полісорбат-80 в концентрації приблизно 0,03 % у відношенні маси до об'єму при рівні рН приблизно 5,7, причому це анти-IL-17-антитіло являє собою антитіло, яке містить два легкі ланцюги (LC) і два важкі ланцюги (НС), при цьому кожен із згаданих LC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 4, а кожен із згаданих НС являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 5. 7. Рідка фармацевтична композиція, яка містить анти-IL-17-антитіло в концентрації приблизно 80 мг/мл, цитратний буфер в концентрації приблизно 20 мМ, хлорид натрію в концентрації приблизно 200 мМ, полісорбат-80 в концентрації приблизно 0,03 % у відношенні маси до об'єму при рівні рН приблизно 5,7, причому анти-IL-17-антитіло являє собою антитіло, яке містить два легкі ланцюги (LC) і два важкі ланцюги (НС), при цьому кожен із згаданих LC являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 4, а кожен із згаданих НС являє собою амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 5. 8. Спосіб лікування ревматоїдного артриту, псоріазу, анкілозуючого спондиліту, псоріатичного артриту або множинної мієломи, який включає введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-7. 9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7 для застосування в терапії. 10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7 для застосування в лікуванні ревматоїдного артриту, псоріазу, анкілозуючого спондиліту, псоріатичного артриту або множинної мієломи. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 18