Фармацевтична композиція та продукт, що містить сполуки з анти-ха активністю і антагоніст агрегації тромбоцитів, спосіб і набір для лікування або профілактики захворювань, які супроводжують тромбоутворення

Даний винахід стосується до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку з анти-Ха активністю і сполуку антагоніст агрегації тромбоцитів, що має несподівану ефективну активність у лікуванні або профілактиці фізіологічних захворювань, які супроводжують тромбоутворення, зв'язане з ішемічною хворобою пацієнта. Цей винахід також спрямовано на спосіб лікування або профілактики захворювань, які утворюють тромби, супутніх тромбоутворенню, зв'язаному з ішемічною хворобою пацієнта, який включає уведення фармацевтично ефективних кількостей сполуки з анти-Ха активністю, і сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів. Було показано, що антагоністи рецептора фібриногену тромбоцита є ефективними агентами для інгібування тромбоцитарно залежного утворення тромбу в моделях коронарного тромбоутворення на тваринах. Також результати клінічних досліджень показали, що антагоністи рецептора фібриногену тромбоцита зменшують сферу дії основних ішемічних явищ при введенні пацієнтам групи ризику, які піддаються крізьшкірній транслюмінальній коронарній ангіопластиці. Однак терапевтичні межі застосування цього класу сполук досить обмежені, частково, оскільки висока ступінь інгібування ex vivo агрегації тромбоцитів, необхідна для антитромботичної ефективності, часто тягне за собою значне збільшення стандартного часу кровотечі, що є ознакою небажаних ускладнень кровотечі. Низькомолекулярно вагові гепарини (НМВГ) і гепариноїдні сполуки (ГС) ефективно використовувалися протягом останніх років для профілактики й лікування венозного тромбозу і супутньої тромбоемболії. Але НМВГ і ГС поступово поширюються на лікування, сукупності артеріальних тромботичних показників. Попередні результати, що добре впливають на використання НМВГ або ГС у порівнянні з нефракціонованими гепаринами при артеріально-тромботичних показниках підтверджені декількома фармакодинамічними, фармакокінетичними і механістичними різницями між цими двома класами сполук. Наприклад, достовірна й надійна антикоагуляція може бути досягнута з КМВГ або ГС підшкірним дозуванням без контролю. У порівнянні з гепарином, НМВГ і ГС мають більш високий ступінь біоакумулювання, відносно великий період напіввиведення і виявляють безпечні характеристики. Крім того, НМВГ більш стійкі, ніж гепарин, до нейтралізації тромбоцитарним чинником 4, який виділяється з активованих тромбоцитів, приблизно в місці артеріального тромбоутворення. Гемостаз, біохімія коагуляції крові, являє собою надзвичайно складну сукупність явищ, за допомогою яких нормальна суцільна кров і тканини тіла спонтанно зупиняють кровотечу з ушкоджених кровоносних судин. Ефективний гемостаз вимагає спільної дії васкулярного, тромбоцитарного і плазменного чинників, як і контролюючого механізму, що запобігає надлишковій коагуляції. Порушення, недоліки або надлишок будьякого з цих компонентів можуть привести до геморагічних або тромботичних наслідків. Адгезія, розподіл і агрегація тромбоцитів на позаклітинних матрицях є основними явищами при утворенні тромбу. Ці явища регулюються родиною адгезивних глікопротеїнів, тобто фібриногеном, фібронектином і чинником Віллєбранду. Фібриноген являє собою кофактор агрегації тромбоцитів, тоді як фібронектин сприяє процесам прикріплення тромбоцита й розподілу, і чинник Віллєбранду важливий при прикріпленні тромбоцита і розподілу по субендотеліальному матриксу. Місця зв'язування фібриногену, фібронектину й чинника Віллєбранду були виявлені на тромбоцитарному мембранному протеїновому комплексі, відомому, як глікопротеїн ІІb/ІІІа. Адгезивні глікопротеїни, такі, як фібриноген, не зв'язуються з нормальними спочиваючими тромбоцитами. Однак, коли тромбоцит активується антагоністом, таким, як тромбін або аденозин дифосфат, тромбоцит змінює свою форму, можливо роблячи GPIIb/llla місця зв'язування доступними для фібриногену. Блокування фібриногенного рецептора, таким чином, інгібує агрегацію тромбоцитів і наступне утворення тромбу і використовується при профілактиці й лікуванні патологічних тромбогенічних захворювань, таких, як удар, оклюзія периферічних артерій, дисемінована інтраваскулярна коагуляція і гострий коронарний синдром, такий, як нестабільна стенокардія й інфаркт міокарда. Даний винахід також спрямовано на фармацевтичний склад, що включає сполуку, яка має анти-Ха активність, і сполуку антагоніст агрегації тромбоцитів і фармацевтично придатний носій. Цей винахід також спрямований на спосіб лікування або профілактики тромбогенних захворювань, супутніх тромбоутворенню, зв'язаному з ішемічною хворобою пацієнта, який включає призначення зазначеному пацієнту фармацевтично ефективних кількостей сполуки, яка має анти-Ха активність, і сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів. Короткий опис малюнків Фігура 1 представляє дані сортовані зразки крові/гемодинамічні виміри протягом уведення різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, (N-(нбутилсульфоніл)-4-(піперидин-4-ілбутилокси)-L-фенілаланін (БСПБПА) і їхні суміші протягом часу. Фігура 2 представляє графік числа циклічних знижень кровотоку (ЦЗК) при різних концентраціях сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, БСПБПА і їхні суміші протягом часу. Фігура 3 представляє графік активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації -тромбоцитів, БСПБПА і їх суміші протягом часу. Фігура 4 представляє графік протромбінового часу (ПЧ) для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, БСПБПА і їх суміші протягом часу. Фігура 5 представляє графік анти-Ха активності для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, БСПБПА і їх суміші протягом часу. Фігура 6 представляє графік анти-Xа активності для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, БСПБПА і їх суміші протягом часу. Фігура 7 представляє графік стандартного часу кровотечі для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, БСПБПА і їх суміші протягом часу. Фігура 8 представляє графік числа тромбоцитів для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, БСПБПА і їх суміші протягом часу. Фігура 9 представляє графік колаген-індукованої ex-vivo агрегації тромбоцитів для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, БСПБПА і їх суміші протягом часу. Фігура 10 представляє графік АДФ-індукованої ex-vivo агрегації тромбоцитів для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, БСПБПА і їх суміші протягом часу. Фігура 11 представляє графік індукованої арахідоновою кислотою ex-vivo агрегації тромбоцитів для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, БСПБПА і їх суміші протягом часу. Фігура 12 представляє графік тромбін-індукованої ex-vivo агрегації тромбоцитів для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, БСПБПА і їх суміші протягом часу. Фігура 13 представляє дані сортовані зразки крові/гемодинамічні виміри протягом уведення різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, N-[-N-[N(4-піперидин-4-іл)бутаноїл-N-етилгліцил] аспартил]-L-b-циклогексил аланін аміду (ПБГАЦА) і їх суміші протягом часу. Фігура 14 представляє графік числа циклічних знижень кровотоку (ЦЗК) при різних концентраціях сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАЦА і їх суміші протягом часу. Фігура 15 представляє графік активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАЦА і їх суміші протягом часу. Фігура 16 представляє графік протромбінового часу (ПЧ) для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАЦА і їх суміші протягом часу. Фігура 17 представляє графік анти-Ха активності для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАДА і їх суміші протягом часу. Фігура 18 представляє графік анти-ІІa активності для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАЦА й їхні суміші з часом. Фігура 19 представляє графік стандартного часу кровотечі для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАЦА і їхні суміші з протягом часу. Фігура 20 представляє графік числа тромбоцитів для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАЦА і їх суміші протягом часу. Фігура 21 представляє графік колаген-індукованої ex-vivo агрегації тромбоцитів для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАЦА і їх суміші протягом часу. Фігура 22 представляє графік АДФ-індукованої ex-vivo агрегації тромбоцитів для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАЦА і їх суміші протягом часу. Фігура 23 представляє графік індукованої арахідоновою кислотою ex-vivo агрегації тромбоцитів для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАЦА і їх суміші протягом часу. Фігура 24 представляє графік тромбін-індукованої ex-vivo агрегації тромбоцитів для різних концентрацій сполуки з анти-Ха активністю, еноксапарину, сполуки антагоніста агрегації тромбоцитів, ПБГАЦА і їх суміші протягом часу. Докладний опис винаходу Наступні терміни, використані вище й у ході описання винаходу, за винятком спеціально обговорених випадків, повинні розглядатися в наступних значеннях: Визначення "Пацієнт" включає людину та інших ссавців. "Ефективна кількість" використовується для описання кількості композиції, відповідно до даного винаходу, ефективної для досягнення заданого терапевтичного ефекту. "Сполука антагоніст агрегації тромбоцитів" (СААТ) означає сполуку, яка зв'язується з тромбоцитарним GPIIb/llla рецептором (антагоніст GPIIb/llla рецептора) і конкурентно інгібує зв'язування фібриногену, фібронектину і чинника Віллєбранду, так само як і інгібує агрегацію активованих тромбоцитів. "Сполука з анти-Ха активністю" означає гепариноїдну сполуку або низькомолекулярно ваговий гепарин (НМВГ), або його синтетичні похідні. Кращі варіанти винаходів Відповідно до кращого варіанту винаходу, наступні публікації, включені в опис винаходу в якості посилання, описують корисні СААТ: Lynch et al. J. Pharm. Expt. Thera. 272(1) 20 (1995); Kereiakes et al. JACC 27(3), 536 (1996); Peerlinck et al. Circulation 88(4), 1512 (1993); Barrett et al. Clin. Pharmacol. Ther. 56(4) 377 (1994); Cook et al. Thromb. Haemostas. 70(5), 838 (1993); Plow, et al., Proc Natl. Аcad. Sri. USA 82,8057-61 (1985); Ruggeri, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 5708-12 (1986); Ginsberg, et al., J. Biol. Chem. 260, 3931-36 (1985); і Gartner, et al., J. Biol. Chem. 260 11.891-94 (1987); Plow, E.F., et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 79, 3711-3715 (1982); Tjoeng, et al., патент США № 5037808, 4879313 і 4992463; Adams, et al., патент США № 4857508; Haverstick, D.M., et al.. Blood 66(4), 946-952 (1985); Topol et al., The Lancet, 343, 881 (1994). французька заявка № 86/17507; Zilnmerman, et. al., патент США № 4683291; публікація європейської заявки на патент № 0319 506; патент США № 5023233; патент США № 4952562; міжнародна публікація № WO 91/04746; заявка на патент США № 5086069; міжнародна публікація № WO 92/13117; патент США № 5053392; патент США № 5064814: патент США № 5051405; європейська патентна заявка 0479481; європейська патентна заявка 0478362; патент США № 5292756; міжнародна публікація № WO 95/10295; і міжнародна публікація № WO 89/11538. Більш кращі СААТ ті, які розкриті в міжнародній публікації № WO 89/11538, міжнародної публікації № WO 95/10295 або патенті США № 5292756; більш кращі Reoproâ (абциксимаб), N-[-N-[N-(4-піперидин-4іл)бутаноїл-N-етилгліцил]аспартил]-L-b-циклогексил аланін, N-[-N-[N-(4-піперидин-4-іл) бутаноїл-етилгліцил] аспартил] -L-b- циклогексил аланін амід (ПБГАЦА) або N-(н-бутилсульфоніл)-4-піперидин-4-іл бутилокси)- L пенілаланін (БСПБПА). Відповідно до кращого варіанту винаходу наступні посилання, включені у опис винаходу в якості посилання, описують корисні НМВГ за винаходом і способи готування НМВГ: європейський патент № 0014184; Medicinal Research Reviews 12(4), 373 (1992); Drugs of the Future 12(1), 45 (1987); міжнародна публікація № WO 92/19249; патент США № 4692435; Barrowcliffe, Thromb. Res. 12/, 27-36 (1977); європейська патентна заявка № 37319; європейська патентна заявка № 76279; патент США № 4804652; WO 81/3276; європейська патентна заявка № 244235, європейська патентна заявка № 244236; патент США № 4486420; патент США № 4692435; патент США № 4826827; патент США № 3766167; європейська патентна заявка № 40144; європейська патентна заявка № 347588; європейська патентна заявка № 380943; патент США № 4533549; патент США № 4629699; європейська патентна заявка ã 269981. Наприклад, сполука з анти-Ха активністю може бути отримана в такий спосіб: збагачення поділом етанолом і/або молекулярними ситами, наприклад, гельфільтрація або фільтрація через мембрану НМВГ присутнього в стандартному гепарині і контрольована хімічна (азотистою кислотою, b-елімінуванням або окисленням періодатом) або ферментна (гепаринами) деполімеризація. Умови деполімеризації можуть з високою точністю контролюватися для одержання продуктів із заданими молекулярними масами. Звичайно використовується деполімеризація азотистою кислотою. Також використовується деполімеризація бензилового ефіру гепарину b-елімінуванням, що приводить до одержання таких же типів фрагментів, що і при використанні ферментної деполімеризації з використанням гепарину. НМВГ із низькою антикоагулянтною активністю і залишковою базовою хімічною структурою одержують деполімеризацією при використанні окислення періодатом або видаленням антитромбін-зв’язуючих фракцій НМВГ, або одержують іншими методами, при використанні іммобілізованого антитромбіну для адсорбції. Більш кращий НМВГ, який має середню молекулярну вагу від приблизно 3000 до приблизно 6500. Комерційно доступні придатні НМВГ за винаходом включають наступне: Clexaneâ/Klexaneâ/Lovenoxâ (Еноксапарин (ЕНОК)), що має середню молекулярну масу 4500±1000 Дальтон (Да), розподіл молекулярної маси включає компоненти