Склад 3-(6-(1-(2,2-дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-іл)циклопропанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2-іл)бензойної кислоти
Формула / Реферат
1. Безперервний спосіб вологого гранулювання за допомогою двошнекового апарата отримання таблеток, які містять 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]діоксол-5-іл)циклопропанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2-іл)бензойну кислоту, який включає наступні стадії:
a) перемішування 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]діоксол-5-іл)циклопропанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2-іл)бензойної кислоти, наповнювача і розпушувача в змішувачі для отримання суміші;
b) приготування розчину для гранулювання з води, зв'язувальної речовини і поверхнево-активної речовини;
c) подача суміші, отриманої на стадії а), в двошнековий гранулятор безперервної дії при одночасному додаванні розчину, отриманого на стадії b), для отримання гранул;
d) сушіння гранул, отриманих на стадії с), і їх розмелювання;
e) змішування розмелених гранул, отриманих на стадії d), з наповнювачем, розпушувачем і ковзною речовиною для отримання суміші;
f) пресування суміші, отриманої на стадії e), в таблетки; і
g) нанесення покриття на таблетки, отримані на стадії f).
2. Спосіб за п. 1, в якому 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]діоксол-5-іл)циклопронанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2-іл)бензойна кислота знаходиться в формі І, де форма І характеризується одним або більше піками при 15,2-15,6 градуса, 16,1-16,5 градуса та 14,3-14,7 градуса при рентгенодифракційному аналізі порошку з використанням CuK альфа-випромінювання.
Текст
Реферат: Винахід стосується безперервного способу вологого гранулювання за допомогою двошнекового апарата отримання таблеток, які містять 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]діоксол-5іл)циклопропанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2-іл)бензойну кислоту, що включає наступні стадії: a) перемішування 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]діоксол-5-іл)циклопропанкарбоксамідо)-3метилпіридин-2-іл)бензойної кислоти, наповнювача і розпушувача в змішувачі для отримання суміші; b) приготування розчину для гранулювання з води, зв'язувальної речовини і поверхневоактивної речовини; c) подача суміші, отриманої на стадії а), в двошнековий гранулятор безперервної дії при одночасному додаванні розчину, отриманого на стадії b), для отримання гранул; d) сушіння гранул, отриманих на стадії с), і їх розмелювання; e) змішування розмелених гранул, отриманих на стадії d), з наповнювачем, розпушувачем і ковзною речовиною для отримання суміші; f) пресування суміші, отриманої на стадії d), в таблетки; і UA 114619 C2 (12) UA 114619 C2 g) нанесення покриття на таблетки, отримані на стадії е). UA 114619 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Цей винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять 3-(6-(1(2,2дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-іл) циклопропанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2іл)бензойну кислоту (Сполука 1), способів отримання таких композицій та способів застосування фармацевтичних композицій, які містять зазначену кислоту. ПЕРЕДУМОВА ВИНАХОДУ Трансмембранний регулятор муковісцидозу (CFTR) — це аніонний канал, опосередкований цАМФ/АТФ, що експресується в цілому ряді типів клітин, в тому числі в абсорбційних та секреторних клітинах епітелію, в яких він регулює аніонний потік через мембрану, й також активність інших іонних каналів та білків. У клітинах епітелію нормальне функціонування CFTR є важливим для підтримання транспорту електролітів по всьому організму, в тому числі по тканинам дихальної системи та системи травлення. CFTR складається приблизно з 1480 амінокислот, які кодують білок, що утворений тандемним повтором трансмембранних доменів, кожен з яких містить шість трансмембранних спіралей та нуклеотид-зв'язувальний домен. Ці два трансмембранні домени пов'язані великим, полярним, регуляторним (R)-доменом із численними сайтами фосфориляції, які регулюють активність каналу та клітинний рух. Ген, який кодує CFTR, був ідентифікований і секвенований (див. Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382–386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358–362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066–1073). Дефект у цьому гені спричиняє мутації в CFTR, що призводить до виникнення муковісцидозу («МВ»), найбільш поширеної смертельної генетичної хвороби серед людей. В Сполучених Штатах Америки муковісцидоз вражає приблизно одного з 2500 немовлят. Майже 10 мільйонів осіб із загальної кількості населення Сполучених Штатів є носіями однієї копії дефективного гену без очевидних негативних наслідків. Натомість, особи, які мають дві копії гену, пов'язаного з МВ, страждають від наслідків МВ, що вражають здоров'я та ведуть до смертельних випадків, в тому числі хронічного захворювання легень. У пацієнтів із муковісцидозом мутації ендогенно експресованого CFTR в епітелії дихальної системи призводять до зниження апікальної аніонної секреції, створюючи дисбаланс у транспортуванні іонів та рідини. Зниження транспортування аніонів, що виникло в результаті цього дисбалансу, сприяє накопиченню слизу у легенях та супроводжується мікробними інфекціями, які в остаточному підсумку призводять до смерті пацієнтів із МВ. Крім хвороб дихальної системи хворі на МВ пацієнти зазвичай страждають від проблем шлунково-кишкового тракту та панкреатичної недостатності, що за відсутності лікування призводить до смерті. Крім того, більшість хворих на муковісцидоз чоловіків є безплідними; у жінок із муковісцидозом спостерігається знижена фертильність. На противагу серйозним наслідкам існування двох копій гену, пов'язаного з МВ, особи з однією копією гену, пов'язаного з МВ, демонструють підвищену резистентність до холери та дегідратації внаслідок діареї, що, ймовірно, пояснює відносно високу частоту появи гену МВ серед населення. Аналіз послідовностей гену CFTR хромосом МВ виявив цілий ряд мутацій, які викликають захворювання (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366–369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; та Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073–1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447–8451). На сьогодні наукова та медична література сповіщає про більш ніж 1000 ідентифікованих мутацій у гені МВ, які викликають захворювання. Найпоширеніша мутація — це делеція фенілаланіну в позиції 508 послідовності амінокислот CFTR, яка зазвичай називається як F508del-CFTR. Ця мутація з'являється приблизно у 70 % випадків муковісцидозу та супроводжується серйозним захворюванням. Інші мутації охоплюють R117H та G551D. Делеція залишку 508 у F508del-CFTR перешкоджає правильному згортанню атомарного білка, що формується. Це унеможливлює вихід білка-мутанта з ЕР та його пересування до плазматичної мембрани. В результаті кількість наявних в мембрані каналів є значно меншою, ніж у клітинах, що експресують CFTR дикого типу. На додаток до погіршення транспорту мутація призводить до порушення ворітного механізму іонних каналів. До того ж, зменшена кількість каналів у мембрані та порушений ворітний механізм призводять до зниженого аніонного транспорту через епітелій, що викликає порушення транспортування іонів та рідини (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709– 2727). Однак дослідження показали, що зменшена кількість F508del-CFTR у мембрані є функціональною, не зважаючи на те, що вона є навіть меншою, ніж у CFTR дикого типу (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526–528; Denning et al., supra; Pasyk i Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347–50). На додаток до F508del-CFTR, інші мутації в CFTR, які спричиняють виникнення захворювання, що призводить до порушеного транспорту, синтезу та/або ворітного механізму іонних каналів, можуть бути активовані або пригнічені для зміни аніонної секреції та зміни розвитку та/або тяжкості хвороби. 1 UA 114619 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Хоча CFTR транспортує цілий ряд молекул разом із аніонами, очевидно, що ця роль (транспортування аніонів) представляє один елемент у важливому механізмі транспортування + іонів та води через епітелій. Інші елементи охоплюють епітеліальний Na -канал, ENaC, + - + + + + котранспортер Na /2Cl /K , насос Na -K -АТФази та K -канали базолатеральної мембрани, які відповідають за поглинання хлориду клітиною. Ці елементи діють спільно з метою досягнення спрямованого транспортування через епітелій завдяки своїй селективній експресії та локалізації в клітині. Поглинання хлориду відбувається завдяки скоординованій активності епітеліального натрієвого каналу (ENaC) та + + CFTR, що міститься на апікальній мембрані, та насосу Na -K -АТФази та Cl -каналів, які експресуються на базолатеральній поверхні клітини. Вторинний активний транспорт хлориду з люмінальної сторони призводить до накопичення внутрішньоклітинного хлориду, який потім може пасивно вийти з клітини через Cl канали, призводячи до векторного транспорту. + + + + Розташування котранспортера Na+/2Cl/K , насосу Na -K -АТФази та K -каналів базолатеральної мембрани на базолатеральній поверхні та CFTR на люмінальній стороні координують секрецію хлориду через CFTR на люмінальній стороні. Оскільки вода, ймовірно, ніколи активно не транспортується сама по собі, її потік через епітелій залежить від незначних трансепітеліальних осмотичних градієнтів, які утворюються великим потоком натрію та хлориду. Як зазначалося вище, вважається, що делеція залишку 508 у F508del-CFTR перешкоджає правильному згортанню білка, який формується, що унеможливлює вихід білка-мутанта з ЕР та пересування до плазматичної мембрани. В результаті, у плазматичній мембрані міститься недостатня кількість зрілого білка, а транспорт хлориду в тканинах епітелію значно знижений. Фактично, цей клітинний феномен процессингу дефектним ендоплазматичним ретикулумом (ЕР) транспортерів АТФ-зв'язувальної касети за допомогою механізму ЕР виявився основним підґрунтям не лише для хвороби МВ, а також для великої кількості інших окремих та спадкових хвороб. Існує два шляхи, через які може проявитися дисфункція механізму ЕР: це або втрата зв'язку з виведенням білків через ЕР, що призводить до деградації, або накопичення через ЕР цих дефектних/неправильно згорнених білків [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), стор. 745–751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, стор. 1–7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, стор. 211–222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, стор. 466–469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, стор. 186–198 (1999)]. Сполука 1 у сольовій формі представлена в міжнародній публікації РСТ WO 2007056341 в якості модулятора активності CFTR, а значить в якості засобу, який можна використовувати для лікування захворювань, зумовлених CFTR, як наприклад, муковісцидоз. Сполука 1 форми І, яка в основному є кристалічною та не містить солі, представлена в Опублікованій заявці на патент США US20090170905, зареєстрованій 4 грудня 2008 р. Сполука 1 форми ІІ та Сполука 1 форми А, що містить сіль HCl, представлені в Опублікованій заявці на патент США US20110263654, зареєстрованій 7 квітня 2011 р. Всі заявки включені в цей документ шляхом посилання у всій їхній повноті. Управління контролю за продуктами та ліками (FDA) визнало Сполуку 1 у поєднанні з івакафтором (N-(5-гідрокси-2,4-ді-трет-бутилфеніл)-4-оксо-1H-хінолін-3-карбоксамід) новим препаратом в якості терапії прориву для лікування муковісцидозу; на момент подачі цієї заявки подібне визнання отримав один препарат із лише двох запропонованих (інший — івакафтор). Це демонструє значний незадоволений попит на ефективний засіб лікування причини муковісцидозу у порівнянні з симптоматичним лікуванням. Крім того, поширеною проблемою ліків, які затверджуються FDA, є періодична нестача ліків для пацієнтів, які їх потребують. Таким чином, щодо складу Сполуки 1, інформація про яку представлена в цьому документі, та процесів її виготовлення безперервним та контрольованим способом існує значний незадоволений попит. СУТЬ ВИНАХОДУ Цей винахід стосується фармацевтичних композицій, фармацевтичних препаратів та твердих лікарських форм, які містять 3-(6-(1-(2,2-дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-іл) циклопропанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2-іл)бензойну кислоту (Сполука 1), з наступною структурою: 1 В одному аспекті винахід пропонує фармацевтичну композицію, що містить: 2 UA 114619 C2 5 10 15 20 25 a. Сполуку 1; b. наповнювач; c. розпушувач; d. поверхнево-активна речовина; e. ковзну речовину; та f. регулятор сипкості або зв'язувальну речовину. В інших варіантах втілення Сполука 1 перебуває в основному в одній із своїх кристалічних твердих форм. В одному варіанті втілення Сполука 1 перебуває в основному в кристалічній формі І (Сполука 1 форми І). В одному варіанті втілення Сполука 1 перебуває в основному в кристалічній формі ІІ (Сполука 1 форми ІІ). В одному варіанті втілення Сполука 1 перебуває в основному в кристалічній формі солі HCl (Сполука 1 в формі солі HCl А). Зрозуміло, що термін «Сполука 1», який використовується у всьому документі, охоплює, серед інших форм (в тому числі некристалічні форми), наступні тверді форми: Сполука 1 форми І, Сполука 1 форми ІІ та/або Сполука 1 в формі солі HCl А. У деяких варіантах втілення фармацевтична композиція містить від 25 мг до 400 мг. У деяких варіантах втілення фармацевтична композиція містить 25 мг Сполуки 1. У деяких варіантах втілення фармацевтична композиція містить 50 мг Сполуки 1. У деяких варіантах втілення фармацевтична композиція містить 100 мг Сполуки 1. У деяких варіантах втілення фармацевтична композиція містить 125 мг Сполуки 1. У деяких варіантах втілення фармацевтична композиція містить 150 мг Сполуки 1. У деяких варіантах втілення фармацевтична композиція містить 200 мг Сполуки 1. У деяких варіантах втілення фармацевтична композиція містить 250 мг Сполуки 1. У деяких варіантах втілення фармацевтична композиція містить 300 мг Сполуки 1. У деяких варіантах втілення фармацевтична композиція містить 400 мг Сполуки 1. В одному аспекті винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка складається з наступних компонентів: Гранульована суміш, отримана шляхом вальцювання Сполука 1 Мікрокристалічна целюлоза Маніт Кроскармелози натрієва сіль Натрію лаурилсульфат Колоїдний оксид кремнію Магнію стеарат Композиція для виготовлення таблеток Гранульована суміш, отримана шляхом вальцювання Магнію стеарат 30 (масових %) 20–40 30–50 10–30 1–5 0,1–2 0,1–1 1–3 (масових %) 99–99,9 0,1–1 В одному аспекті винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Сполука 1 Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Натрію лаурилсульфат Полівінілпіролідон Композиція для виготовлення таблеток Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Магнію стеарат (масових %) 60–70 5–15 1–5 0,1–2 1–5 (масових %) 75–89 10–15 1–5 0,1–5 В іншому варіанті втілення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: 35 3 UA 114619 C2 Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Сполука 1 форми І Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Полівінілпіролідон Натрію лаурилсульфат Композиція для виготовлення таблеток Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Магнію стеарат Таблетки, покриті оболонкою Композиція для виготовлення серцевин таблеток Плівкова оболонка Віск (масових %) 60–70 5–15 1–5 1–5 0,1–2 (масових %) 78–89 10–15 1–5 0,1–2 (масових %) 95–99 1–5 Сліди В іншому варіанті втілення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: Гранульована суміш, отримана шляхом вальцювання Сполука 1 форми І Мікрокристалічна целюлоза Маніт Кроскармелози натрієва сіль Натрію лаурилсульфат Колоїдний оксид кремнію Магнію стеарат Композиція для виготовлення таблеток Гранульована суміш, отримана шляхом вальцювання Магнію стеарат (масових %) 30 42,3 21,2 3 1 0,5 2 (масових %) 99,5 0,5 5 В іншому аспекті винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Сполука 1 форми І Мікрокристалічна целюлоза Маніт Кроскармелози натрієва сіль Полівінілпіролідон Натрію лаурилсульфат Композиція для виготовлення таблеток Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям |Кроскармелози натрієва сіль Магнію стеарат 10 (масових %) 40–80 20–40 10–15 1–5 1–10 0,1–2 (масових %) 95–99 1–4 0,1–1 В іншому варіанті втілення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: 4 UA 114619 C2 Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Сполука 1 форми І Мікрокристалічна целюлоза Маніт Кроскармелози натрієва сіль Полівінілпіролідон Натрію лаурилсульфат Композиція для виготовлення таблеток Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Кроскармелози натрієва сіль Магнію стеарат (масових %) 50 30 13 2 4 1 (масових %) 97,5 2,0 0,5 В іншому варіанті втілення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: 5 Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Сполука 1 форми І Мікрокристалічна целюлоза Маніт Кроскармелози натрієва сіль Полівінілпіролідон Натрію лаурилсульфат Композиція для виготовлення таблеток Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Кроскармелози натрієва сіль Магнію стеарат (масових %) 60 20 13 2 4 1 (масових %) 97,5 2,0 0,5 В іншому варіанті втілення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Сполука 1 форми І Мікрокристалічна целюлоза Маніт Кроскармелози натрієва сіль Полівінілпіролідон Натрію лаурилсульфат Композиція для виготовлення таблеток Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Магнію стеарат (масових %) 60 20 13 2 4 1 (масових %) 83 14 2 1 10 В іншому варіанті втілення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: 5 UA 114619 C2 Гранульована суміш, отримана з допомогою двошнекового гранулятора Сполука 1 форми І Мікрокристалічна целюлоза Маніт Кроскармелози натрієва сіль Полівінілпіролідон Натрію лаурилсульфат Композиція для виготовлення таблеток Гранульована суміш, отримана з допомогою двошнекового гранулятора Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Магнію стеарат (масових %) 60 20 13 2 4 1 (масових %) 83 14 2 1 В іншому варіанті втілення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: 5 Гранульована суміш, отримана шляхом вологого гранулювання з допомогою двошнекового апарата Сполука 1 форми І Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Полівінілпіролідон Натрію лаурилсульфат Композиція для виготовлення таблеток Гранульована суміш, отримана з допомогою двошнекового гранулятора Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Магнію стеарат (масових %) 80,0 13,6 2,5 3,1 0,7 (масових %) 83 12 4 1 В іншому варіанті втілення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: Гранульована суміш, отримана з допомогою двошнекового гранулятора Сполука 1 форми І Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Полівінілпіролідон Натрію лаурилсульфат Композиція для виготовлення таблеток Гранульована суміш, отримана з допомогою двошнекового гранулятора Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Магнію стеарат Таблетки, покриті оболонкою Композиція для виготовлення серцевин таблеток Плівкова оболонка Віск (масових %) 80,0 13,6 2,5 3,1 0,7 (масових %) 83 12 4 1 (масових %) 97 3 Сліди 10 В іншому варіанті втілення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: 6 UA 114619 C2 Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Сполука 1 форми І Мікрокристалічна целюлоза Маніт Кроскармелози натрієва сіль Полівінілпіролідон Натрію лаурилсульфат Композиція для виготовлення серцевин таблеток (доза 200 мг) Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Магнію стеарат Таблетки, покриті оболонкою (доза 200 мг) Композиція для виготовлення серцевин таблеток Плівкова оболонка Віск мг 200 66 43 7 13 3 мг 332 56 8 4 мг 400 12 Сліди В іншому варіанті втілення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: 5 Гранульована суміш, отримана з допомогою двошнекового гранулятора Сполука 1 форми І Мікрокристалічна целюлоза Маніт Кроскармелози натрієва сіль Полівінілпіролідон Натрію лаурилсульфат Композиція для виготовлення серцевин таблеток (доза 200 мг) Гранульована суміш, отримана з допомогою двошнекового гранулятора Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Магнію стеарат мг 200 66 43 7 13 3 мг 332 56 8 4 В іншому варіанті втілення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Сполука 1 форми І Мікрокристалічна целюлоза Маніт Кроскармелози натрієва сіль Полівінілпіролідон Натрію лаурилсульфат Композиція для виготовлення серцевин таблеток (доза 200 мг) Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Магнію стеарат 10 7 мг 200 67 45 7 10,4 2,6 мг 332 56 8 4 UA 114619 C2 Таблетки, покриті оболонкою (доза 200 мг) Композиція для виготовлення серцевин таблеток Плівкова оболонка Віск мг 400 12 Сліди В іншому варіанті втілення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: 5 Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Сполука 1 форми І Мікрокристалічна целюлоза Маніт Кроскармелози натрієва сіль Полівінілпіролідон Натрію лаурилсульфат Композиція для виготовлення серцевин таблеток (доза 300 мг) Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Магнію стеарат Таблетки, покриті оболонкою (доза 300 мг) Композиція для виготовлення серцевин таблеток Плівкова оболонка Віск мг 300 99 64,5 10,5 19,5 4,5 мг 498 84 12 6 мг 600 18 Сліди В іншому варіанті втілення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Сполука 1 форми І Мікрокристалічна целюлоза Маніт Кроскармелози натрієва сіль Полівінілпіролідон Натрію лаурилсульфат Композиція для виготовлення серцевин таблеток (доза 300 мг) Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Магнію стеарат Таблетки, покриті оболонкою (доза 300 мг) Композиція для виготовлення серцевин таблеток Плівкова оболонка Віск мг 300 100,5 67,5 10,5 15,6 3,9 мг 498 84 12 6 мг 600 18 Сліди 10 В іншому варіанті втілення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: 8 UA 114619 C2 Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Сполука 1 форми І Мікрокристалічна целюлоза Маніт Кроскармелози натрієва сіль Полівінілпіролідон Натрію лаурилсульфат Композиція для виготовлення таблеток Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Кроскармелози натрієва сіль Магнію стеарат (масових %) 70 12 11 2 4 1 (масових %) 97,5 2,0 0,5 В іншому варіанті втілення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: 5 Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Сполука 1 форми I або форми II Мікрокристалічна целюлоза Маніт Кроскармелози натрієва сіль Полівінілпіролідон Натрію лаурилсульфат Композиція для виготовлення таблеток Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Магнію стеарат (масових %) 61 20,3 13,2 2 2,7 0,7 (масових %) 83 14 2 1 В іншому варіанті втілення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Сполука 1 форми I або форми II Мікрокристалічна целюлоза Маніт Кроскармелози натрієва сіль Полівінілпіролідон Натрію лаурилсульфат Композиція для виготовлення серцевин таблеток (доза 100 мг) Гранульована суміш, отримана шляхом гранулювання з високим зсувним зусиллям Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Магнію стеарат мг 100 33,3 21,7 3,3 4,4 1,1 мг 163,9 27,6 3,9 2,0 10 В іншому варіанті втілення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: 9 UA 114619 C2 Гранульована суміш, отримана з допомогою двошнекового гранулятора Сполука 1 форми І Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Полівінілпіролідон Натрію лаурилсульфат Композиція для виготовлення серцевин таблеток (доза 200 мг) Гранульована суміш, отримана з допомогою двошнекового гранулятора Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Магнію стеарат мг 200 34,0 6,3 7,8 1,8 мг 249,9 36,1 12,0 3,0 В іншому варіанті втілення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: 5 Гранульована суміш, отримана з допомогою двошнекового гранулятора Сполука 1 форми І Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Полівінілпіролідон Натрію лаурилсульфат Композиція для виготовлення серцевин таблеток (доза 400 мг) Гранульована суміш, отримана з допомогою двошнекового гранулятора Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Магнію стеарат мг 400 68,0 12,6 15,6 3,6 мг 499,8 72,2 24,0 6,0 В іншому варіанті втілення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: Гранульована суміш, отримана з допомогою двошнекового гранулятора Сполука 1 форми І Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Полівінілпіролідон Натрію лаурилсульфат Композиція для виготовлення серцевин таблеток (доза 200 мг) Гранульована суміш, отримана з допомогою двошнекового гранулятора Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Магнію стеарат Таблетки, покриті оболонкою (доза 200 мг, всього 310 мг) Композиція для виготовлення серцевин таблеток Плівкова оболонка Віск мг 200 34,0 6,3 7,8 1,8 мг 249,9 36,1 12,0 3,0 мг 301 9,0 Сліди 10 В іншому варіанті втілення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що складається з наступних компонентів: 10 UA 114619 C2 Гранульована суміш, отримана з допомогою двошнекового гранулятора Сполука 1 форми І Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Полівінілпіролідон Натрію лаурилсульфат Композиція для виготовлення серцевин таблеток (доза 400 мг) Гранульована суміш, отримана з допомогою двошнекового гранулятора Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелози натрієва сіль Магнію стеарат Таблетки, покриті оболонкою (доза 400 мг, всього 620 мг) Композиція для виготовлення серцевин таблеток Плівкова оболонка Віск 5 10 15 20 25 30 35 40 мг 400 68,0 12,6 15,6 3,6 мг 499,8 72,2 24,0 6,0 мг 602 18,0 Сліди В іншому аспекті винахід пропонує фармацевтичну композицію у формі таблетки, що містить Сполуку 1, і додатково одну або більше фармацевтично дозволених допоміжних агентів, наприклад, наповнювач, розпушувач, поверхнево-активну речовину, розчинник, зв'язувальну речовину, регулятор сипкості, та ковзну речовину, і додатково будь-яке поєднання цих речовин, при цьому розчинність таблетки становить щонайменше приблизно 50 % приблизно за 30 хвилин. В іншому варіанті втілення швидкість розчинення становить щонайменше приблизно 75 % приблизно за 30 хвилин. В іншому варіанті втілення швидкість розчинення становить щонайменше приблизно 90 % приблизно за 30 хвилин. В іншому аспекті винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка складається з таблетки, що містить порошкову суміш або гранули, які містять Сполуку 1; та одну або більше фармацевтично дозволених допоміжних агентів, наприклад, наповнювач, розпушувач, поверхнево-активну речовину, розчинник, зв'язувальну речовину, регулятор сипкості, та ковзну речовину, при цьому твердість таблетки становить щонайменше 5 кгс (кгс = кілограм сила; 1 кП = ~9,8 Н). В іншому варіанті втілення цільова стійкість таблетки до стирання становить менше 1,0 % за 400 обертів. В іншому аспекті винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка складається з таблетки, що містить порошкову суміш або гранули, які містять Суміш 1 форми ІІ, Суміш 1; та одну або більше фармацевтично дозволених допоміжних агентів, наприклад, наповнювач, розпушувач, поверхнево-активну речовину, розчинник, зв'язувальну речовину, регулятор сипкості та ковзну речовину, при цьому твердість таблетки становить щонайменше 5 кгс (кгс = кілограм сила; 1 кП = ~9,8 Н). В іншому варіанті втілення цільова стійкість таблетки до стирання становить менше 1,0 % за 400 обертів. В іншому аспекті винахід пропонує фармацевтичну композицію, описану в цьому документі, яка додатково містить додатковий терапевтичний агент. У деяких варіантах втілення додатковий терапевтичний агент — це N-(5-гідрокси-2,4-ді-трет-бутилфеніл)-4оксо-1H-хінолін-3карбоксамід. В іншому аспекті винахід пропонує спосіб лікування зумовлених CFTR захворювань, що зустрічаються серед ссавців, який полягає у наданні ссавцю ефективної кількості фармацевтичної композиції, як описано у цьому документі. У деяких варіантах втілення зумовленими CFTR хворобами є муковісцидоз, емфізема, ХОЗЛ (хронічне обструктивне захворювання легень) або остеопороз. В інших варіантах втілення хворобою, зумовленою CFTR, є муковісцидоз. Цей спосіб може додатково полягати у введенні додаткового терапевтичного агенту, коли в деяких варіантах втілення такий додатковий терапевтичний агент обирають з муколітичних, бронхорозширювальних засобів, антибіотиків, протиінфекційних агентів, протизапальних агентів, потенціаторів CFTR або поживних речовин. В іншому варіанті втілення додатковий терапевтичний агент — це N-(5-гідрокси-2,4-ді-трет-бутилфеніл)-4-оксо-1Hхінолін-3-карбоксамід. В іншому варіанті втілення пацієнт має мутацію F508del-CFTR. В іншому варіанті пацієнт є гомозиготний по F508del. В іншому варіанті пацієнт є гетерозиготний по F508del. В іншому аспекті винахід представляє набір, який містить таблетку цього винаходу та окремий терапевтичний агент або фармацевтичну композицію. В іншому варіанті втілення Сполука 1 у таблетці існує в формі І. В іншому варіанті втілення терапевтичним агентом є препарат для корекції муковісцидозу, крім Сполуки 1. В іншому варіанті втілення терапевтичним 11 UA 114619 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 агентом є потенціатор муковісцидозу. В іншому варіанті втілення терапевтичним агентом є N-(5гідрокси-2,4-ді-третбутилфеніл)-4-оксо-1H-хінолін-3-карбоксамід. В іншому варіанті втілення таблетка та терапевтичний агент містяться в окремих контейнерах. В іншому варіанті втілення окремими контейнерами є пляшки. В іншому варіанті втілення окремими контейнерами є флакони. В іншому варіанті втілення окремими контейнерами є контурні коміркові упаковки. В іншому аспекті винахід передбачає процес створення фармацевтичних композицій, описаних у цьому документі, за допомогою процесу стиснення вальцюванням, який складається із стадій просіювання та зважування Сполуки 1 та допоміжних агентів; перемішування Сполуки 1 та допоміжних агентів протягом відповідного часу; стиснення суміші вальцюванням у стрічки та розмелювання стрічок у гранули; перемішування гранул з екстрагранулярними допоміжними агентами протягом відповідного часу; стиснення суміші у таблетки; нанесення покриття на таблетки; та, на вибір, друк монограми на одному боці таблетки або з двох боків. В іншому аспекті винахід пропонує процес створення фармацевтичних композицій, описаних у цьому документі, за допомогою процесу грануляції з високим зсувним зусиллям, який складається із стадій просіювання та зважування Сполуки 1 та допоміжних агентів; перемішування Сполуки 1 та допоміжних агентів при одночасному додаванні грануляційної рідини, яка містить поверхнево-активну речовину та зв'язувальну речовину при відповідній швидкості перемішування протягом відповідного часу та нарізання суміші в гранули; сушіння гранул; перемішування гранул з екстрагранулярними допоміжними агентами протягом відповідного часу; стиснення суміші у таблетки; нанесення покриття на таблетки; та, на вибір, друк монограми на одному боці таблетки або з двох боків. В іншому аспекті винахід пропонує безперервний або напівбезперервний процес створення фармацевтичних композицій, описаних у цьому документі, за допомогою процесу двошнекового вологого гранулювання, який складається із стадій просіювання та зважування Сполуки 1 та допоміжних агентів; перемішування Сполуки 1 та допоміжних агентів у перемішувачі та подачі суміші до гранулятора, який працює безперервно, та одночасного додавання грануляційної рідини, яка містить поверхневоактивну речовину та зв'язувальну речовину, при відповідній швидкості протягом відповідного часу та нарізання суміші у гранули; сушіння гранул; перемішування гранул з екстрагранулярними допоміжними агентами протягом відповідного часу; стиснення суміші у таблетки; нанесення покриття на таблетки; та, на вибір, друк монограми на одному боці таблетки або з двох боків. КОРОТКИЙ ОПИС РИСУНКІВ Фігура 1 — рентгенівська дифракційна картина, яку розраховують з монокристалічної структури Сполуки 1 форми І. Фігура 2 — фактична картина рентгенодифракційного аналіза порошку Сполуки 1 форми І. Фігура 3 — картина рентгенодифракційного аналіза порошку Сполуки 1 форми ІІ. Фігура 4 пропонує рентгенівські дифракційні картини Сполуки 1 форми ІІ, які обирають зі: 1) Сполуки 1 форми ІІ, сольват метанолу; 2) Сполуки 1 форми II, сольват етанолу; 3) Сполуки 1 форми II, сольват ацетону; 4) Сполуки 1 форми II, сольват 2-пропанолу; 5) Сполуки 1 форми II, сольват ацетонітрилу; 6) Сполуки 1 форми II, сольват тетрагідрофурану; 7) Сполуки 1 форми II, сольват метилацетату; 8) Сполуки 1 форми II, сольват 2-бутанону; 9) Сполуки 1 форми II, сольват етилформіату; та 10) Сполуки 1 форми II, сольват 2-метилтетрагідрофурану. Фігура 5 пропонує рентгенівську дифракційну картину Сполуки 1 форми ІІ, сольват метанолу. Фігура 6 пропонує рентгенівську дифракційну картину Сполуки 1 форми ІІ, сольват етанолу. Фігура 7 пропонує рентгенівську дифракційну картину Сполуки 1 форми ІІ, сольват ацетону. Фігура 8 пропонує рентгенівську дифракційну картину Сполуки 1 форми ІІ, сольват 2пропанолу. Фігура 9 пропонує рентгенівську дифракційну картину Сполуки 1 форми ІІ, сольват ацетонітрилу. Фігура 10 пропонує рентгенівську дифракційну картину Сполуки 1 форми ІІ, сольват тетрагідрофурану. Фігура 11 пропонує рентгенівську дифракційну картину Сполуки 1 форми ІІ, сольват метилацетату. Фігура 12 пропонує рентгенівську дифракційну картину Сполуки 1 форми ІІ, сольват 2 12 UA 114619 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бутанону. Фігура 13 пропонує рентгенівську дифракційну картину Сполуки 1 форми ІІ, сольват етилформіату. Фігура 14 пропонує рентгенівську дифракційну картину Сполуки 1 форми ІІ, сольват 2метилтетрагідрофурану. Фігура 15 — залишок диференційної скануючої калориметрії (ДСК) Сполуки 1 форми ІІ, сольват ацетону. Фігура 16 — графік термогравіметрії (ТГ) Сполуки 1 форми ІІ, сольват ацетону. Фігура 17 — конформаційне зображення Сполуки 1 форми ІІ, сольват ацетону на основі рентгенографії монокристалів. Фігура 18 — конформаційне зображення димера Сполуки 1 в формі солі HCl А. Фігура 19 — рентгенівська дифракційна картина Сполуки 1 в формі солі HCl А, розраховану з кристалічної структури. 1 Фігура 20 — НЯМР-спектр Сполуки 1. 1 Фігура 21 — НЯМР-спектр Сполуки 1 сіль HCl. Фігура 22 — залишок диференційної скануючої калориметрії (ДСК) Сполуки 1 форми І. Фігура 23 — конформаційне зображення Сполуки 1 форми І на основі рентгенографії монокристалів. Фігура 24 — конформаційне зображення Сполуки 1 форми ІІ, сольват ацетону на основі рентгенографії монокристалів. 13 Фігура 25 — C ЯМР-спектр (15,0 кГц обертання) твердої форми Сполуки 1 форми ІІ, сольват ацетону. 19 Фігура 26 — F ЯМР-спектр (12,5 кГц обертання) твердої форми Сполуки 1 форми ІІ, сольват ацетону. Фігура 27 — рентгенівська дифракційна картина Сполуки 1 в формі солі HCl А, розраховану з кристалічної структури. Фігура 28 — графік, який відображає профілі розчинності градієнта pH Сполуки 1 для таблетки, виготовленої за допомогою процесів грануляції з високим зсувним зусиллям (ГВЗЗ) та двошнекового вологого гранулювання (ДВГ) (LOD — втрата води та летких агентів під час сушіння, величина, яка визначає кількість води у порошку/гранулі). ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИЗНАЧЕННЯ В контексті даного документу термін «CFTR» означає регулятор трансмембранної провідності муковісцидозу. В контексті даного документу термін «ΔF508» або «F508del» означає специфічну мутацію білка CFTR. Мутація — це делеція трьох нуклеотидів, які містять кодон для амінокислоти фенілаланіна в позиції 508, що призводить до нестачі саме цього фенілаланіна у білку CFTR. В контексті даного документу пацієнт, який є «гомозиготний» по певній мутації, наприклад, F508del, має однакову мутацію в обох алелях. В контексті даного документу пацієнт, який є «гетерозиготний» по певній мутації, наприклад, F508del, має цю мутацію в одній алелі та іншу мутацію в іншій алелі. В контексті даного документу термін «коректор CFTR» означає композицію, яка підсилює або індукує кількість функціонального білка CFTR до поверхні клітини, що призводить до збільшення функціональної активності. В контексті даного документу термін «потенціатор CFTR» означає композицію, яка підсилює або індукує активність каналу білка CFTR, розташованого на поверхні клітини, що призводить до збільшення функціональної активності. В контексті даного документу термін «активний фармацевтичний інгредієнт» або «АФІ» означає біологічно активну композицію. Типові АФІ охоплюють 3-(6-(1(2,2дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-іл)циклопропанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2іл)бензойну кислоту (Сполука 1). Термін «тверда форма», «тверді форми» та пов'язані терміни, які використовуються в цьому документі для позначення 3-(6-(1-(2,2-дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-іл) циклопропанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2-іл)бензойної кислоти (Сполука 1), означають тверду форму, наприклад, кристали та подібне, що містять Сполуку 1, яка переважно знаходитьсяне у рідкому чи газоподібному стані. В контексті даного документу термін «переважно аморфний» означає твердий матеріал, який має малий або не дальній порядок розташування його молекул. Наприклад, ступінь кристалічності переважно аморфних матеріалів приблизно менший 15 % (наприклад, ступінь кристалічності приблизно менший 10 % або приблизно менший 5 13 UA 114619 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 %). Також варто зазначити, що термін «переважно аморфний» охоплює ознаку «аморфний», що стосується матеріалів, які не мають кристалічності (0 %). В контексті даного документу термін «переважно кристалічний» (як у фразі «переважно кристалічна Сполука 1 форми І, Сполука 1 форми ІІ або Сполука 1 в формі солі HCl А) означає твердий матеріал, який має переважно дальній порядок розташування його молекул. Наприклад, ступінь кристалічності переважно кристалічних матеріалів приблизно більший 85 % (наприклад, приблизно більший 90 % або приблизно більший 95 %). Також варто зазначити, що термін «переважно кристалічний» охоплює ознаку «кристалічний», що стосується матеріалів, які мають 100 % кристалічність. Термін «кристалічний» та пов'язані терміни, які використовують для опису агенту, компонента, продукту або форми, означають агент, компонент або продукт, які є переважно кристалічними, як визначено рентгенівською дифракцією. (Див., наприклад, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); The rd United States Pharmacopeia, 23 ed., 1843–1844 (1995)). В контексті даного документу термін «композиція» загалом стосується композиції, яка складається з двох або більше компонентів, зазвичай одного або двох ліків (наприклад, одні ліки (наприклад, Сполука 1 форми І, Сполука 1 форми ІІ або Сполука 1 в формі солі HCl А)), та одного або більше фармацевтичних допоміжних агентів. В контексті даного документу термін «тверда лікарська форма» загалом стосується фармацевтичної композиції, яка в разі прийому всередину охоплює капсули, таблетки, пігулки, порошки та гранули. В таких твердих лікарських формах активна суміш змішується щонайменше з однією інертною, фармацевтично дозволеним допоміжним агентом або носієм. В контексті даного документу термін «допоміжний агент» охоплює функціональні та нефункціональні інгредієнти фармацевтичної композиції. В контексті даного документу термін «розпушувач» означає допоміжний агент, який зволожує фармацевтичну композицію та допомагає диспергувати таблетку. В контексті даного документу терміни «розчинник» або «наповнювач» означають допоміжний агент, який додає об'ємність фармацевтичній композиції. В контексті даного документу «поверхнево-активна речовина» — це допоміжний агент, який надає фармацевтичній композиції більшої розчинності та/або здатності до змочування. В контексті даного документу «зв'язувальна речовина» — це допоміжний агент, який надає фармацевтичній композиції більшої зв'язності або межі міцності на розтягнення (наприклад, твердість). В контексті даного документу «регулятор сипкості» — це допоміжний агент, що надає фармацевтичній композиції більшої текучості. В контексті даного документу «барвник» — це допоміжний агент, що надає фармацевтичній композиції бажаного кольору. Приклади барвників охоплюють комерційно доступні пігменти, наприклад, FD&C блакитний № 1 алюмінієвий лак, FD&C блакитний № 2, інші блакитні кольори FD&C, діоксид титану, оксид заліза та/або їхні поєднання. В одному варіанті втілення фармацевтична композиція, яку пропонує винахід, є пурпуровою. В контексті даного документу «ковзна речовина» — це допоміжний агент, що додають до фармацевтичної композиції, що пресують у таблетки. Ковзна речовина допомагає стисненню гранул в таблетки та виходу фармацевтичної композиції у вигляді таблетки зі штампувального пресу. В контексті даного документу для позначення одиниці об'єму терміни «кубічний сантиметр» 3 3 та «см » є взаємозамінними. Зауважте, що 1 см = 1 мл. В контексті даного документу для позначення одиниці сили терміни «кілограм сила» та «кгс» є взаємозамінними, при цьому 1 кгс = приблизно 9,8 ньютон. В контексті даного документу термін «стійкість таблеток до стирання» означає властивість таблетки залишатися цілою та утримувати свою форму незважаючи на зовнішню силу тиску. Стійкість таблеток до стирання можна виміряти за допомогою математичної формули в рівнянні 1: (1) 55 де W 0 — це початкова маса таблетки, а W f - кінцева маса таблетки після проходження крізь фріабілятор. Стійкість таблеток до стирання вимірюється за допомогою стандартного контрольного апарату Фармакопеї США, в якому експериментальні таблетки тестуються в 14 UA 114619 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 режимі 100 або 400 обертів. Стійкість до стирання деяких таблеток винаходу становить менше 5,0 %. В іншому варіанті втілення стійкість таблеток до стирання становить менше 2,0 %. В іншому варіанті втілення цільова стійкість до стирання таблетки становить менше 1,0 % після 400 обертів. В контексті даного документу «середній розмір часток» - це середній розмір часток, виміряний за допомогою таких технік, як розсіювання лазерного світла, візуальний аналіз або ситовий аналіз. В одному варіанті втілення середній розмір часток, що використовуються для отримання фармацевтичних композицій, які пропонує винахід, становить менше 1,0 мм. В контексті даного документу «об'ємна щільність» - це маса часток матеріалу, поділена на загальний об'єм, який займають частки. Загальний об'єм охоплює об'єм часток, об'єм пустот між частками та внутрішній об'єм пор. Об'ємна щільність не є внутрішньою властивістю матеріалу; вона може змінюватися залежно від обробки матеріалу. В одному варіанті втілення об'ємна щільність гранул, що використовуються для отримання фармацевтичних композицій, які 3 пропонує винахід, становить приблизно 0,5–0,7 г/см . Ефективна кількість або «терапевтично ефективна кількість» лікарського засобу винаходу може відрізнятися залежно від таких факторів як перебіг захворювання, вік та вага суб'єкта, а також здатність композиції винаходу викликати бажаний ефект у суб'єкта. Режими дозування можна підбирати для забезпечення оптимального терапевтичного ефекту. Ефективна кількість це також така кількість, у якій терапевтично корисні ефекти переважають будь-які токсичні або негативні ефекти (наприклад, побічні дії) композиції винаходу. В контексті даного документу та в разі відсутності інших вказівок терміни «терапевтично ефективна кількість» та «ефективна кількість» суміші означають кількість, достатню для забезпечення терапевтичної користі від лікування або керування ходом захворювання чи розладу, або зупинки чи мінімізації одного або більше симптомів, пов'язаних із цим захворюванням або розладом. «Терапевтично ефективна кількість» та «ефективна кількість» композиції означає обсяг терапевтичного агенту, окремо або у поєднанні з однією речовиною або більшою кількістю речовин, що забезпечує терапевтичну користь у лікуванні або керуванні ходом захворювання чи розладу. Терміни «терапевтично ефективна кількість» та «ефективна кількість» можуть охоплювати кількість, яка покращує загальну терапію, зменшує чи не допускає появу симптомів або причин виникнення хвороби або розладу, чи покращує терапевтичну ефективність іншого терапевтичного агента. Термін «переважно чистий», як він використовується у фразі «переважно чиста Сполука 1 форми І, Сполука 1 форми ІІ, або Сполука 1 в формі солі HCl А», означає більше ніж приблизно 90 % чистоту. В іншому варіанті втілення термін «переважно чистий» означає більш ніж приблизно 95 % чистоту. В іншому варіанті втілення термін «переважно чистий» означає більш ніж приблизно 98 % чистоту. В іншому варіанті втілення термін «переважно чистий» означає більш ніж приблизно 99 % чистоту. Щодо Сполуки 1 (наприклад, Сполука 1 форми І, Сполука 1 форми ІІ або Сполука 1 в формі солі HCl А), терміни «приблизно» або «наближено», коли вони використовуються у поєднанні з дозами, кількістю або масовою часткою інгредієнтів композиції або лікарської форми, позначають дозу, кількість або масову частку, які використовують фахівців у даній галузі для забезпечення фармакологічного ефекту, еквівалентний ефекту, який отримують від специфічної дози, кількості або масової частки. Зокрема, терміни «приблизно» або «наближено» означають допустиму похибку певної величини за визначенням фахівців у даній галузі, яка залежить частково від того, яким чином така величина вимірюється або визначається. В деяких варіантах втілення терміни «приблизно» або «наближено» означають діапазон стандартних відхилень 1, 2, 3, або 4. В деяких варіантах втілення терміни «приблизно» або «наближено» означають 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,1 %, або 0,05 % заданої величини або діапазону. У разі відсутності інших вказівок термін «Сполука 1» охоплює, серед іншого, тверді форми Сполуки 1, як описано у цьому документі, наприклад, Сполука 1 форми І, Сполука 1 форми ІІ або Сполука 1 в формі солі HCl А, а також їхні поєднання. ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ Винахід пропонує фармацевтичні композиції, фармацевтичні склади та тверді лікарські форми, що містять Сполуку 1, яка може бути у переважно кристалічній формі. В деяких варіантах втілення Сполука 1 перебуває в кристалічній Формі І (Сполука 1 форми І). В деяких варіантах втілення Сполука 1 перебуває в кристалічній Формі ІІ (Сполука 1 форми ІІ). В деяких варіантах втілення Сполука 1 перебуває в кристалічній формі солі HCl (Сполука 1 в формі солі HCl А). В деяких варіантах втілення цього аспекту кількість Сполуки 1, присутньої у фармацевтичній композиції, становить 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг 15 UA 114619 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або 400 мг. В деяких варіантах втілення цього аспекту вага/відносна масова частка Сполуки 1, присутньої у фармацевтичній композиції, варіює від 10 до 75 відсотків. В цьому та інших втіленнях 3-(6-(1-(2,2-дифторобензо[d][1,3]діоксол-5іл) циклопропанкарбоксамідо)-3метилпіридин-2-іл)бензойна кислота присутня в якості переважно чистої Сполуки 1. «Переважно чистий» означає більше ніж дев'яносто відсотків чистоти; бажано більше 95 відсотків чистоти; більш бажано — більше 99,5 відсотків чистоти (тобто, не змішаний з іншими кристалічними формами Сполуки 1). Таким чином, в одному аспекті винахід пропонує фармацевтичну композицію, що містить: a. Сполуку 1; b. наповнювач; c. розпушувач; d. поверхнево-активну речовину; e. розчинник; f. ковзну речовину; та g. регулятор сипкості або зв'язувальну речовину. В одному варіанті втілення цього аспекту фармацевтична композиція містить 25 мг Сполуки 1. В іншому варіанті втілення цього аспекту фармацевтична композиція містить 50 мг Сполуки 1. В іншому варіанті втілення цього аспекту фармацевтична композиція містить 100 мг Сполуки 1. В іншому варіанті втілення цього аспекту фармацевтична композиція містить 125 мг Сполуки 1. В іншому варіанті втілення цього аспекту фармацевтична композиція містить 150 мг Сполуки 1. В іншому варіанті втілення цього аспекту фармацевтична композиція містить 200 мг Сполуки 1. У іншому варіанті втілення цього аспекту фармацевтична композиція містить 250 мг Сполуки 1. В іншому варіанті втілення цього аспекту фармацевтична композиція містить 300 мг Сполуки 1. В іншому варіанті втілення цього аспекту фармацевтична композиція містить 400 мг Сполуки 1. В деяких варіантах втілення фармацевтичні композиції містять Сполуку 1, де Сполука 1 присутня в кількості щонайменше 15 масових % (наприклад, щонайменше 20 масових %, щонайменше 30 масових %, щонайменше 40 масових %, щонайменше 50 масових %, щонайменше 60 масових % або щонайменше 70 масових %) від маси композиції. В деяких варіантах втілення фармацевтична композиція містить Сполуку 1, наповнювач, розчинник, розпушувач, поверхнево-активну речовину, регулятор сипкості та ковзну речовину. В цьому варіанті втілення композиція містить від приблизно 20 масових % до приблизно 50 масових % (наприклад, приблизно 25–35 масових %) Сполуки 1 від маси композиції та більш типово від 25 масових % до приблизно 45 масових % (наприклад, приблизно 28–32 масових %) Сполуки 1 від маси композиції. В деяких варіантах втілення фармацевтична композиція містить Сполуку 1, наповнювач, розчинник, розпушувач, поверхнево-активну речовину, зв'язувальну речовину та ковзну речовину. В цьому варіанті втілення композиція містить від приблизно 30 масових % до приблизно 60 масових % (наприклад, приблизно 40–55 масових %) Сполуки 1 від маси композиції та більш типово від 35 масових % до приблизно 70 масових % (наприклад, приблизно 45–55 масових %) Сполуки 1 від маси композиції. Концентрація Сполуки 1 у композиції залежить від декількох факторів, таких як кількість фармацевтичної композиції, необхідної для отримання бажаної кількості Сполуки 1, та бажаний профіль розчинності фармацевтичної композиції. У іншому варіанті втілення фармацевтична композиція містить Сполуку 1, в якій Сполука 1 у своїй твердій формі має середній розмір часток, що вимірюється за допомогою розсіювання світла (наприклад, використовуючи аналізатор Malvern Mastersizer від Malvern Instruments, Англія), від 0,1 мікрона до 10 мікронів. В іншому варіанті втілення розмір часток Сполуки 1 варіює від 1 мікрона до 5 мікронів. В іншому варіанті втілення розмір часток Сполуки 1 — D50 2,0 мікронів. Як зазначено на додаток до Сполуки 1, в деяких варіантах втілення винаходу фармацевтичні композиції для прийому всередину додатково містять одну або більше допоміжних агентів: наповнювачі, розпушувачі, поверхнево-активні речовини, розчинники, зв'язувальні речовини, регулятори сипкості, ковзні речовини, барвники або ароматизатори та будь-яке поєднання цих речовин. Відповідні наповнювачі винаходу є сумісними з інгредієнтами фармацевтичної композиції, тобто, вони суттєво не зменшують розчинність, твердість, хімічну стійкість, фізичну стійкість або біологічну активність фармацевтичної композиції. Приклади наповнювачів: целюлози, модифіковані целюлози (наприклад, натрій-карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксипропилцелюлоза), ацетат целюлози, мікрокристалічна 16 UA 114619 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 целюлоза, фосфати кальцію, двоосновний фосфат кальцію, крохмалі (наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль), цукри (наприклад, сорбіт), лактоза, цукроза або подібні) чи будь-яка їхня комбінація. Таким чином, в одному варіанті втілення фармацевтична композиція містить щонайменше один наповнювач у кількості щонайменше 5 масових % (наприклад, приблизно щонайменше 20 масових %, приблизно щонайменше 30 масових % або приблизно щонайменше 40 масових %) від маси композиції. Наприклад, фармацевтична композиція містить від приблизно 10 масових % до приблизно 60 масових % (наприклад, від приблизно 20 масових % до приблизно 55 масових %, від приблизно 25 масових % до приблизно 50 масових %, або від приблизно 27 масових % до приблизно 45 масових %) наповнювача від маси композиції. В іншому прикладі фармацевтична композиція містить приблизно щонайменше 20 масових % (наприклад, щонайменше 30 масових % або щонайменше 40 масових %) мікрокристалічної целюлози, наприклад, MCC Avicel PH102, від маси композиції. Ще у одному прикладі фармацевтична композиція містить від приблизно 10 масових % до приблизно 60 масових % (наприклад, від приблизно 20 масових % до приблизно 55 масових %, або від приблизно 25 масових % до приблизно 45 масових %) мікроцелюлози від маси композиції. Відповідні розпушувачі винаходу покращують дисперсію фармацевтичної композиції і є сумісними з інгредієнтами фармацевтичної композиції, тобто вони суттєво не зменшують хімічну стійкість, фізичну стійкість, твердість або біологічну активність фармацевтичної композиції. Приклади розпушувачів: кроскармелози натрієва сіль, натрію крохмалю гліколят або їхнє поєднання. Таким чином, в одному варіанті втілення фармацевтична композиція містить розпушувач у кількості приблизно 10 масових % або менше (наприклад, приблизно 7 масових % чи менше, приблизно 6 масових % чи менше, або приблизно 5 масових % чи менше) від маси композиції. Наприклад, фармацевтична композиція містить від приблизно 1 масової % до приблизно 10 масових % (наприклад, від приблизно 1,5 масової % до приблизно 7,5 масових %, або від приблизно 2,5 масових % до приблизно 6 масових %) розпушувача від маси композиції. В іншому прикладі фармацевтична композиція містить приблизно 10 масових % або менше (наприклад, 7 масових % або менше, 6 масових % або менше, чи 5 масових % або менше) кроскармелози натрію від маси композиції. Ще в одному прикладі фармацевтична композиція містить від приблизно 1 масової % до приблизно 10 масових % (наприклад, від приблизно 1,5 масової % до приблизно 7,5 масових %, або від приблизно 2,5 масових % до приблизно 6 масових %) кроскармелози натрію від маси композиції. В деяких прикладах фармацевтична композиція містить від приблизно 0,1 % до приблизно 10 масових % (наприклад, від приблизно 0,5 масової % до приблизно 7,5 масових %, або від приблизно 1,5 масової % до приблизно 6 масових %) розпушувача від маси композиції. Ще в інших прикладах фармацевтична композиція містить від приблизно 0,5 % до приблизно 10 масових % (наприклад, від приблизно 1,5 масової % до приблизно 7,5 масових %, або від приблизно 2,5 масових % до приблизно 6 масових %) розпушувача від маси композиції. Відповідні поверхнево-активні речовини винаходу покращують здатність до змочування фармацевтичної композиції і є сумісними з інгредієнтами фармацевтичної композиції, тобто вони суттєво не зменшують хімічну стійкість, фізичну стійкість, твердість або біологічну активність фармацевтичної композиції. Приклади поверхневоактивних речовин: лаурилсульфат натрію (ЛСН), стеарилфумарат натрію (СФН), поліоксиетилен 20, сорбітанмоноолеат (наприклад, Tween™), будь-яке їхнє поєднання або подібні речовини. Таким чином, в одному варіанті втілення фармацевтична композиція містить поверхневоактивну речовину в кількості приблизно 10 масових % або менше (наприклад, приблизно 5 масових % або менше, приблизно 2 масових % або менше, приблизно 1 масової % або менше, приблизно 0,8 масової % або менше, приблизно 0,6 масової % або менше) від маси композиції. Наприклад, фармацевтична композиція містить від приблизно 10 масових % до приблизно 0,1 масової % (наприклад, від приблизно 5 масових % до приблизно 0,2 масової %, або приблизно від 2 масових % до приблизно 0,3 масової %) поверхневоактивної речовини від маси композиції. В іншому прикладі фармацевтична композиція містить 10 масових % або менше (наприклад, приблизно 5 масових % або менше, приблизно 2 масових % або менше, приблизно 1 масову % або менше, приблизно 0,8 масової % або менше, або приблизно 0,6 масової % або менше) лаурилсульфату натрію від маси композиції. Ще в одному прикладі фармацевтична композиція містить від приблизно 10 масових % до приблизно 0,1 масової % (наприклад, від приблизно 5 масових % до приблизно 0,2 масової %, або від приблизно 2 масових % до приблизно 0,3 масової %) лаурилсульфату натрію від маси композиції. Відповідні зв'язувальні речовини винаходу покращують силу дії фармацевтичної композиції 17 UA 114619 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 у вигляді таблетки та є сумісними з інгредієнтами фармацевтичної композиції, тобто вони суттєво не зменшують хімічну стійкість, фізичну стійкість або біологічну активність фармацевтичної композиції. Приклади зв'язувальних речовин: полівінілпіролідон, двоосновний фосфат кальцію, сахароза, кукурудзяний (маїсовий) крохмаль, модифікована целюлоза (наприклад, гідроксиметилцелюлоза) або будь-яке їхнє поєднання. Таким чином, в одному варіанті втілення фармацевтична композиція містить зв'язувальну речовину в кількості приблизно щонайменше 0,1 масової % (наприклад, приблизно щонайменше 1 масову %, приблизно щонайменше 3 масових %, приблизно щонайменше 4 масових % або приблизно щонайменше 5 масових %) від маси композиції. Наприклад, фармацевтична композиція містить від приблизно 0,1 масової % до приблизно 10 масових % (наприклад, від приблизно 1 масової % до приблизно 10 масових %, або приблизно від 2 масових % до приблизно 7 масових %) зв'язувальної речовини від маси композиції. В іншому прикладі фармацевтична композиція містить щонайменше 0,1 масової % (наприклад, приблизно щонайменше 1 масової %, приблизно щонайменше 2 масових %, приблизно щонайменше 3 масових % або приблизно щонайменше 4 масових %) полівінілпіролідону від маси композиції. Ще в одному прикладі фармацевтична композиція містить регулятор сипкості у кількості від приблизно 0,1 масової % до 10 масових % (наприклад, від приблизно 1 масової % до приблизно 8 масових %, або від приблизно 2 масових % до приблизно 5 масових %) полівінілпіролідону від маси композиції. Відповідні розчинники винаходу можуть надавати складу необхідний об'єм для приготування таблеток бажаного розміру та загалом є сумісними з інгредієнтами фармацевтичної композиції, тобто вони суттєво не зменшують розчинність, твердість, хімічну стійкість, фізичну стійкість або біологічну активність фармацевтичної композиції. Приклади розчинників: цукри, наприклад, цукрова пудра, здатний до стиснення цукор, декстрати, декстрин, декстроза, лактоза, маніт, сорбіт, целюлоза та модифіковані целюлози, наприклад, целюлоза у порошку, тальк, фосфат кальцію, крохмаль або будь-яке їхнє поєднання. Таким чином, в одному варіанті втілення фармацевтична композиція містить розчинник у кількості 40 масових % або менше (наприклад, 35 масових % або менше, 30 масових % або менше, 25 масових % або менше, 20 масових % або менше, 15 масових % або менше, 10 масових % або менше) від маси композиції. Наприклад, фармацевтична композиція містить від приблизно 40 масових % до приблизно 1 масової % (наприклад, від приблизно 35 масових % до приблизно 5 масових % або від приблизно 30 масових % до приблизно 7 масових %, від приблизно 25 масових % до приблизно 10 масових %, від приблизно 20 масових % до приблизно 15 масових %) розчинника від маси композиції. В іншому прикладі фармацевтична композиція містить 40 масових % або менше (наприклад, 35 масових % або менше, 25 масових % або менше, чи 15 масових % або менше) маніту від маси композиції. Ще в одному прикладі фармацевтична композиція містить від приблизно 35 масових % до приблизно 1 масової % (наприклад, від приблизно 30 масових % до приблизно 5 масових %, або від приблизно 25 масових % до приблизно 10 масових %) маніту від маси композиції. Відповідні регулятори сипкості, що стосуються винаходу, покращують текучість фармацевтичної композиції і є сумісними з інгредієнтами фармацевтичної композиції, тобто вони суттєво не зменшують розчинність, твердість, хімічну стійкість, фізичну стійкість або біологічну активність фармацевтичної композиції. Приклади регуляторів сипкості: колоїдний оксид кремнію, тальк або будь-яке їхнє поєднання. Таким чином, в одному варіанті втілення фармацевтична композиція містить регулятор сипкості у кількості 2 масових % або менше (наприклад, 1,75 масових % або менше, 1,25 масових % або менше, 1,00 масової % або менше) від маси композиції. Наприклад, фармацевтична композиція містить від приблизно 2 масових % до приблизно 0,05 масової % (наприклад, від приблизно 1,5 масової % до приблизно 0,07 масової %, або приблизно від 1,0 масової % до приблизно 0,09 масової %) регулятора сипкості від маси композиції. В іншому прикладі фармацевтична композиція містить 2 масових % або менше (наприклад, 1,75 масових % або менше, 1,25 масових % або менше, чи 1,00 масової % або менше) колоїдного двоокису кремнію від маси композиції. Ще в одному прикладі фармацевтична композиція містить від приблизно 2 масових % до приблизно 0,05 масової % (наприклад, від приблизно 1,5 масової % до приблизно 0,07 масової %, або приблизно від 1,0 масової % до приблизно 0,09 масової %) колоїдного двоокису кремнію від маси композиції. В деяких варіантах втілення фармацевтична композиція може містити тверду лікарську форму для прийому всередину, яка може містити ковзну речовину, що перешкоджатиме адгезії суміші гранульованих кульок до поверхні (наприклад, поверхня перемішувального бачка, пресувальної матриці та/або пуансону). Ковзна речовина додатково може знизити тертя між 18 UA 114619 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 частками грануляту та покращити стиснення і вихід стиснених фармацевтичних композицій зі штампувального пресу. Ковзна речовина додатково є сумісною з інгредієнтами фармацевтичної композиції, тобто вона суттєво не зменшує розчинність, твердість, або біологічну активність фармацевтичної композиції. Приклади ковзних речовин: магнію стеарат, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеарат натрію, стеаринова кислота, стеарат алюмінію, лейцин, гліцерил бегенат, гідрогенізована рослинна олія та будь-яке їхнє поєднання. В одному варіанті втілення фармацевтична композиція містить ковзну речовину в кількості приблизно 5 масових % або менше (наприклад, 4,75 масових %, 4,0 масових % або менше, чи 3,00 масових % або менше, чи 2,0 масових % або менше) від маси композиції. Наприклад, фармацевтична композиція містить від приблизно 5 масових % до приблизно 0,10 масової % (наприклад, від приблизно 4,5 масових % до приблизно 0,5 масової %, або від приблизно 3 масових % до приблизно 1 масової %) ковзної речовини від маси композиції. В іншому прикладі фармацевтична композиція містить приблизно 5 масових % або менше (наприклад, 4,0 масових % або менше, 3,0 масових % або менше, 2,0 масових % або менше чи 1,0 масової % або менше) стеарату магнію від маси композиції. Ще в одному прикладі фармацевтична композиція містить від приблизно 5 масових % до 0,10 масової % (наприклад, від приблизно 4,5 масових % до приблизно 0,15 масової %, або від приблизно 3,0 масових % до приблизно 0,50 масової %) стеарату магнію від маси композиції. Для покращення зовнішнього вигляду, смаку та/або аромату композиції фармацевтичні композиції винаходу можуть в деяких випадках містити один чи більше барвників, підсилювачів смаку та/або ароматизаторів. Відповідні барвники, підсилювачі смаку та ароматизатори є сумісними з інгредієнтами фармацевтичної композиції, тобто вони суттєво не зменшують розчинність, хімічну стійкість, фізичну стійкість, твердість або біологічну активність фармацевтичної композиції. В одному варіанті втілення фармацевтична композиція містить барвник, підсилювач смаку та/або ароматизатор. В одному варіанті втілення фармацевтичні композиції, які пропонує винахід, є пурпуровими. В деяких варіантах втілення фармацевтична композиція містить таблетки або може бути перетворена на таблетки, а таблетки можуть покриватися барвником чи в деяких випадках маркуватися з використанням відповідного чорнила логотипом, іншим зображенням та/або текстом. В ще деяких варіантах втілення фармацевтична композиція містить таблетки або може бути перетворена на таблетки, а таблетки можуть покриватися барвником, воском чи в деяких випадках маркуватися з використанням відповідного чорнила логотипом, іншим зображенням та/або текстом. Відповідні барвники та чорнила є сумісними з інгредієнтами фармацевтичної композиції, тобто вони суттєво не зменшують розчинність, хімічну стійкість, фізичну стійкість, твердість або біологічну активність фармацевтичної композиції. Відповідні барвники та чорнила можуть бути будь-якого кольору та мають водну або неводну основу. В одному варіанті втілення таблетки, створені з фармацевтичної композиції, покриваються барвником та потім маркуються логотипом, іншим зображенням та/або текстом з використанням відповідного чорнила. Наприклад, таблетки, що містять фармацевтичну композицію, описану в цьому документі, можуть бути вкриті приблизно 3 масових % (наприклад, приблизно менше ніж 6 масових % або приблизно менше ніж 4 масових %) покриття таблетки, яке містить барвник. Забарвлені таблетки можуть маркуватися за допомогою відповідного чорнила логотипом та текстом, який вказує на склад активного інгредієнту таблетки. В іншому прикладі таблетки, що містять фармацевтичну композицію, описану в цьому документі, можуть бути вкриті приблизно 3 масових % (наприклад, приблизно менше ніж 6 масових % або приблизно менше ніж 4 масових %) покриття таблетки, яке містить барвник. В іншому варіанті втілення таблетки, створені з фармацевтичної композиції, покриваються барвником та воском і потім за допомогою відповідного чорнила маркуються логотипом, іншим зображенням та/або текстом. Наприклад, таблетки, що містять фармацевтичну композицію, описану в цьому документі, можуть бути вкриті приблизно 3 масових % (наприклад, приблизно менше ніж 6 масових % або приблизно менше ніж 4 масових %) покриття таблетки, яке містить барвник. Забарвлені таблетки можуть бути вощені порошком карнаубського воску, відваженого в кількості приблизно 0,01 % від масової частки початкової ваги серцевини таблетки. Вощені таблетки можуть маркуватися з використанням відповідного чорнила логотипом та текстом, який вказує на склад активного інгредієнту таблетки. В іншому прикладі таблетки, що містять фармацевтичну композицію, описану в цьому документі, можуть бути вкриті приблизно 3 масових % (наприклад, приблизно менше ніж 6 масових % або приблизно менше ніж 4 масових %) плівкового покриття, яке містить барвник. Забарвлені таблетки можуть бути вощені порошком карнаубського воску, відваженого в кількості приблизно 0,01 % від масової частки початкової ваги серцевини таблетки. Вощені таблетки можуть маркуватися логотипом або 19 UA 114619 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 текстом, який вказує на склад активного інгредієнта таблетки, з використанням чорнила фармацевтичної якості, такого як чорне чорнило (наприклад, Opacode® S-1-17823 - чорнило на неводній основі, що серійно випускається компанією Colorcon, Inc., Вест Поінт, Пенсильванія). Один приклад фармацевтичної композиції містить від приблизно15 масових % до приблизно 70 масових % (наприклад, від приблизно 15 масових % до приблизно 60 масових %, від приблизно 15 масових % до приблизно 50 масових %, від приблизно 15 масових % до приблизно 40 масових %, від приблизно 20 масових % до приблизно 70 масових %, від приблизно 30 масових % до приблизно 70 масових %, від приблизно 40 масових % до приблизно 70 масових %, від приблизно 50 масових % до приблизно 70 масових %) Сполуки 1 від маси композиції. Вказані вище композиції додатково можуть містити одну або більше фармацевтично дозволених допоміжних агентів, наприклад, від приблизно 20 масових % до приблизно 50 масових % наповнювача; від приблизно 1 масової % до приблизно 5 масових % розпушувача; від приблизно 2 масових % до приблизно 0,3 масової % поверхнево-активної речовини; від приблизно 0,1 масової % до приблизно 5 масових % зв'язувальної речовини; від приблизно 1 масової % до приблизно 30 масових % розчинника; від приблизно 2 масових % до приблизно 0,05 масової % регулятора сипкості; від приблизно 5 масових % до приблизно 0,1 масової % ковзної речовини. Або фармацевтична композиція містить композиції, що містить від приблизно 15 масових % до приблизно 70 масових % (наприклад, від приблизно 20 масових % до приблизно 40 масових %, від приблизно 25 масових % до приблизно 60 масових %, або від приблизно 30 масових % до приблизно 55 масових %) Сполуки 1 від маси композиції; та одну або більше допоміжних речовин, наприклад, від приблизно 20 масових % до приблизно 50 масових % наповнювача; від приблизно 1 масової % до приблизно 5 масових % розпушувача; від приблизно 2 масових % до приблизно 0,3 масової % поверхнево-активної речовини; від приблизно 0,1 масової % до приблизно 5 масових % зв'язувальної речовини; від приблизно 1 масової % до приблизно 30 масових % розчинника; від приблизно 2 масових % до приблизно 0,05 масової % регулятора сипкості; від приблизно 5 масових % до приблизно 0,1 масової % ковзної речовини. Інший приклад фармацевтичної композиції містить від приблизно 15 масових % до приблизно 70 масових % (наприклад, від приблизно 15 масових % до приблизно 60 масових %, від приблизно 15 масових % до приблизно 50 масових %, від приблизно 15 масових % до приблизно 40 масових %, від приблизно 20 масових % до приблизно 70 масових %, від приблизно 30 масових % до приблизно 70 масових %, від приблизно 40 масових % до приблизно 70 масових %, від приблизно 50 масових % до приблизно 70 масових %) Сполуки 1 від маси композиції, а також одну або більше допоміжних речовин, наприклад, від приблизно 20 масових % до приблизно 50 масових % наповнювача; від приблизно 1 масової % до приблизно 5 масових % розпушувача; від приблизно 2 масових % до приблизно 0,3 масової % поверхневоактивної речовини; від приблизно 0,1 масової % до приблизно 5 масових % зв'язувальної речовини; від приблизно 1 масової % до приблизно 30 масових % розчинника; від приблизно 2 масових % до приблизно 0,05 масової % регулятора сипкості; від приблизно 2 масових % до приблизно 0,1 масової % ковзної речовини. Інший приклад фармацевтичної композиції містить від приблизно 15 масових % до приблизно 70 масових % (наприклад, від приблизно 15 масових % до приблизно 60 масових %, від приблизно 15 масових % до приблизно 50 масових %, від приблизно 15 масових % до приблизно 40 масових %, від приблизно 20 масових % до приблизно 70 масових %, від приблизно 30 масових % до приблизно 70 масових %, від приблизно 40 масових % до приблизно 70 масових %, від приблизно 50 масових % до приблизно 70 масових %) Сполуки 1 від маси композиції, і додатково одну або більше допоміжних речовин, наприклад, від приблизно 20 масових % до приблизно 50 масових % наповнювача; від приблизно 1 масової % до приблизно 5 масових % розпушувача; від приблизно 2 масових % до приблизно 0,3 масової % поверхнево-активної речовини; від приблизно 0,1 масової % до приблизно 5 масових % зв'язувальної речовини; від приблизно 1 масової % до приблизно 30 масових % розчинника; від приблизно 2 масових % до приблизно 0,05 масової % регулятора сипкості; від приблизно 2 масових % до приблизно 0,1 масової % ковзної речовини. Інший приклад фармацевтичної композиції містить від приблизно 15 масових % до приблизно 70 масових % (наприклад, від приблизно 15 масових % до приблизно 60 масових %, від приблизно 15 масових % до приблизно 50 масових %, від приблизно 15 масових % до приблизно 40 масових %, від приблизно 20 масових % до приблизно 70 масових %, від приблизно 30 масових % до приблизно 70 масових %, від приблизно 40 масових % до приблизно 70 масових %, від приблизно 50 масових % до приблизно 70 масових %) Сполуки 1 та одну або більше допоміжних речовин, наприклад, від приблизно 20 масових % до приблизно 20 UA 114619 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 50 масових % наповнювача; від приблизно 1 масової % до приблизно 5 масових % розпушувача; від приблизно 2 масових % до приблизно 0,3 масової % поверхнево-активної речовини; від приблизно 0,1 масової % до приблизно 5 масових % зв'язувальної речовини; від приблизно 1 масової % до приблизно 30 масових % розчинника; від приблизно 2 масових % до приблизно 0,05 масової % регулятора сипкості; від приблизно 2 масових % до приблизно 0,1 масової % ковзної речовини. В одному варіанті втілення винахід — це гранульована фармацевтична композиція, що містить: a. приблизно 30 масових % Сполуки 1 від маси композиції; b. приблизно 42 масових % мікрокристалічної целюлози від маси композиції; c. приблизно 21 масової % маніту від маси композиції; d. приблизно 3 масових % кроскармелози натрію від маси композиції; e. приблизно 1 масової % лаурилсульфату натрію від маси композиції; f. приблизно 2 масових % стеарату магнію від маси композиції; та g. приблизно 0,5 масової % колоїдного двоокису кремнію від маси композиції. Інша гранульована композиція, скомпонована в лікарську форму для прийому всередину винаходу, містить: a. приблизно 50 масових % Сполуки 1; b. приблизно 30 масових % мікрокристалічної целюлози від маси композиції; c. приблизно 13 масових % маніту від маси композиції; d. приблизно 2 масових % кроскармелози натрію від маси композиції; e. приблизно 4 масових % полівінілпіролідону від маси композиції; та f. приблизно 1 масової % лаурилсульфату натрію від маси композиції; В одному варіанті втілення фармацевтична композиція для прийому всередину містить: a. приблизно 30 масових % Сполуки 1 від маси композиції; b. приблизно 42 масових % мікрокристалічної целюлози від маси композиції; c. приблизно 21 масової % маніту від маси композиції; d. приблизно 3 масових % кроскармелози натрію від маси композиції; e. приблизно 1 масової % лаурилсульфату натрію від маси композиції; f. приблизно 2,5 масових % стеарату магнію від маси композиції; та g. приблизно 0,5 масової % колоїдного двоокису кремнію від маси композиції. Інша фармацевтична композиція для прийому всередину містить: a. приблизно 50 масових % Сполуки 1 від маси композиції; b. приблизно 30 масових % мікрокристалічної целюлози від маси композиції; c. приблизно 13 масових % маніту від маси композиції; d. приблизно 4 масових % кроскармелози натрію від маси композиції; e. приблизно 4 масових % полівінілпіролідону від маси композиції; f. приблизно 1 масової % лаурилсульфату натрію від маси композиції; та g. приблизно 0,5 масової % стеарату магнію від маси композиції. Інша фармацевтична композиція для прийому всередину містить: a. приблизно 60 масових % Сполуки 1 від маси композиції; b. приблизно 20 масових % мікрокристалічної целюлози від маси композиції; c. приблизно 13 масових % маніту від маси композиції; d. приблизно 4 масових % кроскармелози натрію від маси композиції; e. приблизно 4 масових % полівінілпіролідону від маси композиції; f. приблизно 1 масової % лаурилсульфату натрію від маси композиції; та g. приблизно 0,5 масової % стеарату магнію від маси композиції. Інша фармацевтична композиція для прийому всередину містить: a. від приблизно 150 до 250 мг Сполуки 1; b. від приблизно 40 до 50 мг маніту; c. від приблизно 120 до 130 мг мікрокристалічної целюлози; d. від приблизно 10 до 20 мг кроскармелози натрію; e. від приблизно 10 до 20 мг полівінілпіролідону; f. від приблизно 1 до 5 мг лаурилсульфату натрію; та g. від приблизно 1 до 5 мг стеарату магнію. Інша фармацевтична композиція для прийому всередину містить: a. приблизно 200 мг Сполуки 1; b. приблизно 43 мг маніту; c. приблизно 123 мг мікрокристалічної целюлози; d. приблизно 15 мг кроскармелози натрію; 21 UA 114619 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 e. приблизно 13 мг полівінілпіролідону; f. приблизно 3 мг лаурилсульфату натрію; та g. приблизно 4 мг стеарату магнію. Інша фармацевтична композиція для прийому всередину містить: a. приблизно 200 мг Сполуки 1; b. приблизно 45 мг маніту; c. приблизно 123 мг мікрокристалічної целюлози; d. приблизно 15 мг кроскармелози натрію; e. приблизно 10,4 мг полівінілпіролідону; f. приблизно 2,6 мг лаурилсульфату натрію; та g. приблизно 4 мг стеарату магнію. Інша фармацевтична композиція для прийому всередину містить: a. приблизно 70 масових % Сполуки 1 від маси композиції; b. приблизно 12 масових % мікрокристалічної целюлози від маси композиції; c. приблизно 11 масових % маніту від маси композиції; d. приблизно 4 масових % кроскармелози натрію від маси композиції; e. приблизно 4 масових % полівінілпіролідону від маси композиції; f. приблизно 1 масової % лаурилсульфату натрію від маси композиції; та g. приблизно 0,5 масової % стеарату магнію від маси композиції. Фармацевтичні композиції винаходу можуть приймати форму таблетки, капсули, саше, пастилки та іншу тверду форму, яка підходить для прийому всередину. Таким чином, у деяких варіантах втілення фармацевтичні композиції існують у формі таблетки. Ще в інших фармацевтичних формах для прийому всередину фармацевтична композиція для виготовлення таблеток у певній формі з початковою твердістю 5–21 кгс ± 20 відсотків містить: приблизно 30 масових % Сполуки 1; приблизно 42 масових % мікрокристалічної целюлози від маси композиції; приблизно 21 масової % маніту від маси композиції; приблизно 3 масових % кроскармелози натрію від маси композиції; приблизно 1 масової % лаурилсульфату натрію від маси композиції; приблизно 2,5 масових % стеарату магнію від маси композиції; та приблизно 0,5 масової % колоїдного двоокису кремнію від маси композиції. Де кількість Сполуки 1 фармацевтичної таблетки певної форми варіює від приблизно 25 мг до приблизно 250 мг, наприклад, 50 мг, або 75 мг, або 100 мг, або 150 мг, 200 мг або 250 мг Сполуки 1 на таблетку. Ще в інших фармацевтичних формах для прийому всередину фармацевтична композиція для виготовлення таблеток у певній формі з початковою твердістю 5–21 кгс ± 20 відсотків містить: приблизно 49 масових % Сполуки 1; приблизно 29 масових % мікрокристалічної целюлози від маси композиції; приблизно 12,6 масових % маніту від маси композиції; приблизно 4 масових % кроскармелози натрію від маси композиції; приблизно 4 масових % полівінілпіролідону від маси композиції; приблизно 1 масової % лаурилсульфату натрію від маси композиції; та приблизно 0,5 масової % стеарату магнію від маси композиції. Кількість Сполуки 1 фармацевтичної таблетки певної форми варіює від приблизно 25 мг до приблизно 250 мг, наприклад, 50 мг, або 75 мг, або 100 мг, або 150 мг, 200 мг, або 250 мг Сполуки 1 на таблетку. В певних варіантах втілення фармацевтична таблетка певної форми містить приблизно 100 мг Сполуки 1. В певних варіантах втілення фармацевтична таблетка певної форми містить приблизно 200 мг Сполуки 1. Інший аспект винаходу пропонує фармацевтичний склад, що складається з таблетки або капсули, яка містить Сполуку 1 та інші допоміжні речовини (наприклад, наповнювач, розпушувач, поверхнево-активну речовину, зв'язувальну речовину, регулятор сипкості, барвник, ковзну речовину або будь-яке їхнє поєднання), кожна з яких описується вище та у прикладах далі, з розчинністю таблетки щонайменше приблизно 50 % (наприклад, щонайменше приблизно 60 %, щонайменше приблизно 70 %, щонайменше приблизно 80 %, щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 99 %) приблизно за 30 хвилин. В одному прикладі фармацевтична композиція складається з таблетки, яка охоплює Сполуку 1 у кількості від 25 мг до 250 мг, наприклад, 25 мг, або 50 мг, або 75 мг, або 100 мг, або 150 мг, 200 мг, або 250 мг та одну або більше допоміжних речовин (наприклад, наповнювач, розпушувач, поверхнево-активну речовину, зв'язувальну речовину, регулятор сипкості, барвник, ковзну речовину або будь-яке їхнє поєднання), кожна з яких описується вище та у Прикладах далі, з розчинністю таблетки від приблизно 50 % до приблизно 100 % (наприклад, від приблизно 55 % до приблизно 95 %, або від приблизно 60 % до приблизно 90 %) приблизно за 30 хвилин. В іншому прикладі фармацевтична композиція складається з таблетки, що містить композицію яка містить Сполуку 1; та одну або більше допоміжних речовин з числа наступних: наповнювач, розчинник, 22 UA 114619 C2 5 10 15 20 25 30 35 розпушувач, поверхнево-активна речовина, зв'язувальна речовина, регулятор сипкості та ковзна речовина з розчинністю таблетки щонайменше приблизно 50 % (наприклад, щонайменше приблизно 60 %, щонайменше приблизно 70 %, щонайменше приблизно 80 %, щонайменше приблизно 90 % або щонайменше приблизно 99 %) приблизно за 30 хвилин. В одному варіанті втілення таблетка містить композицію, яка містить щонайменше приблизно 25 мг (наприклад, щонайменше приблизно 30 мг, щонайменше приблизно 40 мг або щонайменше приблизно 50 мг) Сполуки 1; та одну або більше допоміжних речовин з числа наступних: наповнювач, розчинник, розпушувач, поверхнево-активна речовина, зв'язувальна речовина, регулятор сипкості та ковзна речовина. В іншому варіанті втілення таблетка містить композицію, яка містить щонайменше приблизно 25 мг (наприклад, щонайменше приблизно 30 мг, щонайменше приблизно 40 мг, щонайменше приблизно 50 мг, щонайменше приблизно 100 мг або щонайменше 150 мг) Сполуки 1 та одну або більше допоміжних речовин з числа наступних: наповнювач, розчинник, розпушувач, поверхневоактивна речовина, зв'язувальна речовина, регулятор сипкості та ковзна речовина. Розчинність вимірюється за допомогою стандартного апарату фармакологічної організації USP тип ІІ, в якому застосовується розчинник 0,1 % СТАВ, розчинений у 900 мл деіонізованої води, яку буферизують при pH 6,8 з 50 мМ калію монофосфату однозаміщеного, при перемішуванні приблизно 50–75 об./хв та за температури приблизно 37 °C. Одну експериментальну таблетку випробовують у кожній дослідній посудині апарату. Розчинність додатково вимірюється за допомогою стандартного апарату фармакологічної організації USP тип ІІ, в якому застосовується розчинник 0,7 % лаурилсульфату натрію, розчинений у 900 мл 50 мМ натрійфосфатного буферу (pH 6,8) при перемішуванні приблизно 65 об./хв та за температури приблизно 37 °C. Одну експериментальну таблетку випробовують у кожній дослідній посудині апарату. Розчинність додатково вимірюється за допомогою стандартного апарату фармакологічної організації USP тип ІІ, в якому застосовується розчинник 0,5 % лаурилсульфату натрію, розчинений у 900 мл 50 мМ натрійфосфатного буферу (pH 6,8) при перемішуванні приблизно 65 об./хв та за температури приблизно 37 °C. Одну експериментальну таблетку випробовують у кожній дослідній посудині апарату. СПОСІБИ СТВОРЕННЯ СПОЛУКИ 1, СПОЛУКИ 1 ФОРМИ І, СПОЛУКИ 1 ФОРМИ ІІ, СПОЛУКИ 1 В ФОРМІ СОЛІ HCL А Сполука 1 Сполуку 1 використовують на початковій стадії для інших твердих форм і готують, з'єдуючи функціональну групу хлорангідриду з функціональною групою амінів відповідно до схем 1–4. Схема 1. Синтез функціональної групи хлорангідриду. 23 UA 114619 C2 5 10 15 Схема 1 ілюструє отримання 1-(2,2-дифторобензо[d][1,3]діоксол5іл)циклопропанкарбонілхлориду, який використовується у схемі 3 для створення амідного зв'язку Сполуки 1. Вихідна речовина, 2,2-дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-карбонова кислота, що серійно випускається компанією Saltigo (філіал Lanxess Corporation). Зменшення функціональної групи карбонової кислоти у 2,2-дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-карбоновій кислоті до первинного спирту, після чого відбувається перетворення на відповідний хлорид з використанням тіонілхлориду (SOCl2), призводить до отримання 5-(хлорметил)2,2дифторобензо[d][1,3]діоксолу, який переважно перетворюється на 2(2,2дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-іл)ацетонітрил з використанням цианіду натрію. Обробка 2(2,2-дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-іл)ацетонітрилу основою та 1-бромо-2-хлоретаном призводить до отримання 1-(2,2-дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-іл)циклопропанкарбонітрилу. Функціональна група нітрилу у 1-(2,2-дифторобензо[d][1,3]діоксол-5іл)циклопропанкарбонітрилі перетворюється на карбонову кислоту з використанням основи для отримання 1-(2,2-дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-іл)циклопропанкарбонової кислоти, яка перетворюється на бажаний хлорангідрид з використанням тіонілхлориду. Схема 2. Альтернативний синтез функціональної групи хлорангідриду. 20 25 30 На схемі 2 зображено альтернативний синтез потрібного хлорангідриду. 5-бромметил2,2дифторо-1,3-бензодіоксол сполучають з етилцианоацетатом у присутності паладієвого каталізатора для утворення відповідного альфацианетилового ефіру. Лужний гідроліз функціональної групи естеру з отриманням карбонової кислоти утворює цианоетилову композицію. Алкілування композиції цианоетилу з 1-бромо-2-хлоретаном у присутності основи утворює цианоциклопропілову композицію. Обробка цианоциклопропілової композиції основою утворює сіль карбонової кислоти, яка у разі обробки кислотою перетворюється на карбонову кислоту. Перетворення карбонової кислоти на хлорангідрид у такому разі здійснюється за допомогою хлоруючої речовини або подібних речовин. 24 UA 114619 C2 Схема 3. Синтез функціональної групи амінів. 5 10 Схема 3 ілюструє отримання потрібного трет-бутил 3-(6-аміно-3-метилпіридин-2іл)бензоату, який сполучають з 1-(2,2-дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-іл)циклопропанкарбонілхлоридом у схемі 3 для отримання Сполуки 1. Сполучення каталізатором паладію 2-бромо-3-метилпіридину з 3-(третбутоксикарбоніл)фенілборною кислотою утворює трет-бутил 3-(3-метилпіридин2іл)бензоат, який переважно перетворюється на бажану композицію. Схема 4. Утворення кислої солі 3-(6-(1-(2,2-дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-іл) циклопропанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2-іл)бензойної кислоти. 15 20 25 Схема 4 ілюструє сполучення 1-(2,2-дифторобензо[d][1,3]діоксол5іл)циклопропанкарбонілхлориду з трет-бутил 3-(6-аміно-3-метилпіридин-2-іл)бензоатом за допомогою триетиламіну та 4-диметиламінопіридину, щоб перш за все забезпечити отримання трет-бутил-естеру Сполуки 1. Сполука 1 форми І Сполука 1 форми І одержується шляхом диспергування або розчинення сольової форми, наприклад, солі HCl, Сполуки 1 у відповідному розчиннику протягом достатнього часу. Обробка трет-бутилестеру такою кислотою як HCl дозволяє отримати в результаті сіль HCL Сполуки 1, яка типово є твердою кристалічною речовиною. Сполуку 1 форми І додатково можна одержати безпосередньо з попередника тбутилестеру шляхом його обробки відповідною кислотою, наприклад, мурашиною кислотою. Сіль HCl 3-(6-(1-(2,2-дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-іл) циклопропанкарбоксамідо)3метилпіридин-2-іл)бензойної кислоти можна використовувати для створення форми І шляхом диспергування або розчинення солі HCl 3-(6-(1-(2,2-дифторобензо[d][1,3]діоксол5-іл) 25 UA 114619 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклопропанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2-іл)бензойної кислоти у відповідному розчиннику протягом достатнього часу. Можна використовувати інші солі 3-(6-(1(2,2дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-іл) циклопропанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2іл)бензойної кислоти, такі як, наприклад, солі, що походять з інших мінеральних або органічних кислот. Інші солі отримуються в результаті кислотного гідролізу функціональної групи т-бутилестеру. Приклади солей, які походять від інших кислот: азотна, сірчана, фосфорна, борна, оцтова, бензойна та малонова. Ці сольові форми 3-(6-(1(2,2-дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-іл) циклопропанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2іл)бензойної кислоти можуть бути розчинними або нерозчинними, залежно від того, який розчинник використовується, проте відсутність розчинності не заважає утворенню форми 1. Наприклад, в одному варіанті втілення відповідним розчинником може бути вода або суміш спирту та води, наприклад, 50 % суміш води з метанолом, хоча сольова форма HCl 3-(6-(1-(2,2-дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-іл) циклопропанкарбоксамідо)-3метилпіридин-2-іл)бензойної кислоти є тільки помірно розчинною у воді. В одному варіанті втілення відповідним розчинником є вода. Достатнім часом для утворення форми І з солі 3-(6-(1-(2,2дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-іл) циклопропанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2-іл)бензойної кислоти може бути проміжок від 2 до 24 годин або більше. Визнано, що кількість необхідного часу є обернено пропорційною до температури. Тобто, чим вища температура, тим менше часу потрібно для впливу на дисоціацію кислоти для утворення форми І. Якщо розчинником є вода, то перемішування дисперсії протягом приблизно 24 годин за кімнатної температури забезпечує отримання форми І з виходом приблизно 98 %. Якщо для забезпечення процесу необхідно отримати розчин солі 3-(6-(1-(2,2-дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-іл) циклопропанкарбоксамідо)3-метилпіридин-2-іл)бензойної кислоти, температуру можна підвищити. Після перемішування розчину протягом достатнього часу за умов підвищеної температури рекристалізація після охолодження дозволяє отримати переважно чисту Форму І. В одному варіанті втілення термін «переважно чистий» означає приблизно більш ніж 90 % чистоту. В іншому варіанті втілення термін «переважно чистий» означає приблизно більш ніж 95 % чистоту. В іншому варіанті втілення термін «переважно чистий» означає приблизно більш ніж 98 % чистоту. В іншому варіанті втілення термін «переважно чистий» означає приблизно більш ніж 99 % чистоту. Вибір температури частково залежить від розчинника, який використовується, а також визначень фахівців у даній галузі. В одному варіанті втілення температура перебуває в межах між кімнатною температурою та температурою, яка дорівнює приблизно 80 °C. В іншому варіанті втілення температура перебуває в межах між кімнатною температурою та температурою, яка дорівнює приблизно 40 °C. В іншому варіанті втілення температура перебуває в межах між приблизно 40 °C та приблизно 60 °C. В іншому варіанті втілення температура перебуває в межах між приблизно 60 °C та приблизно 80 °C. Сполуку 1 форми І додатково можна одержати безпосередньо з 3-(6-(1(2,2дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-іл) циклопропанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2-іл)тбутилбензоату (пор. схема 3), який є попередником солі Сполуки 1. Таким чином, 3-(6-(1(2,2дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-іл) циклопропанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2-іл)тбутилбензоату дозволяють пройти реакцію з відповідною кислотою, як-от, наприклад, мурашиною кислотою, за відповідних умов реакції для отримання Сполуки 1 форми І. Сполуку 1 форми І можна далі очищувати шляхом рекристалізації з органічного розчинника. Приклади органічних розчинників включають в себе, серед іншого, наступне: толуол, кумен, анізол, 1-бутанол, ізопропілацетат, бутилацетат, ізобутилацетат, метил тбутилефір, метилізобутилкетон та суміші 1-пропанолу та води. Температура може бути такою, як описано вище. Наприклад, форма І розчиняється в 1-бутанолі за температури 75 °C до повного розчинення. Охолодження розчину до 10 °C зі швидкістю 0,2 °C/хв забезпечує вихід кристалів форми І, які можна виділити шляхом фільтрування. В одному варіанті втілення Сполука 1 форми І характеризується одним або більше піками на 15,2 - 15,6 градусів, 16,1 - 16,5 градусів і 14,3 - 14,7 градусів при рентгенодифракційному аналізі порошку з використанням Cu трубки як джерела Kα випромінювання. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми І характеризується одним або більше піками на 15,4, 16,3 та 14,5 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми І додатково характеризується піком на 14,6 - 15,0 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми І додатково характеризується піком на 14,8 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми І додатково характеризується піком на 17,6 - 18,0 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми І додатково характеризується піком на 17,8 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми І додатково характеризується піком на 16,4 - 16,8 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми І додатково характеризується піком на 16,4 - 16,8 градусів. В іншому варіанті втілення 26 UA 114619 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполука 1 форми І додатково характеризується піком на 16,6 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми І додатково характеризується піком на 7,6 - 8,0 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми І додатково характеризується піком на 7,8 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми І додатково характеризується піком на 25,8 - 26,2 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми І додатково характеризується піком на 26,0 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми І додатково характеризується піком на 21,4 - 21,8 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми І додатково характеризується піком на 21,6 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми І додатково характеризується піком на 23,1 - 23,5 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми І додатково характеризується піком на 23,3 градусів. В деяких варіантах втілення Сполука 1 форми І характеризується дифракційною картиною, по суті схожою з показаною на Фіг. 1. В деяких варіантах втілення Сполука 1 форми І характеризується дифракційною картиною, по суті схожою з показаною на Фіг. 2. В деяких варіантах втілення розподіл часток за розміром D90 становить приблизно 82 мкм або менше для Сполуки 1 форми І. В деяких варіантах втілення розподіл часток за розміром D50 становить приблизно 30 мкм або менше для Сполуки 1 форми І. Сполука 1 форми ІІ Сполуку 1 форми ІІ одержують шляхом суспендування Сполуки 1 форми І у відповідному розчиннику достатньої концентрації протягом достатньої кількості часу. Далі, щоб отримати Сполуку 1 форми ІІ, суспензію фільтрують під дією центробіжних сил або вакууму та висушують за умов навколишнього середовища протягом достатнього часу. В деяких варіантах втілення приблизно 20–40 мг Сполуки 1 форми І суспендують в приблизно 400–600 мкл відповідного розчинника. В іншому варіанті втілення приблизно 25–35 мг Сполуки 1 форми І суспендують в приблизно 450–550 мкл відповідного розчинника. В іншому варіанті втілення приблизно 30 мг Сполуки 1 форми І суспендують в приблизно 500 мкл відповідного розчинника. В деяких варіантах втілення час, протягом якого дозволяється суспендувати розчинником Сполуку 1 форми І, варіює від однієї години до чотирьох днів. Зокрема, час, протягом якого дозволяється суспендувати розчинником Сполуку 1 форми І, варіює від одного до трьох днів. Зокрема, час становить два дні. В деяких варіантах втілення відповідний розчинник обирають із органічних розчинників достатнього обсягу для заповнення пустот кристалічної ґратки Сполуки 1 форми ІІ. В інших варіантах втілення сольват має достатній обсяг для заповнення пустот розміром приблизно 100 3 Å. В інших варіантах втілення розчинник обирають з групи, що складається з метанолу, етанолу, ацетону, 2-пропанолу, ацетонітрилу, тетрагідрофурану, метилацетату, 2-бутанону, етилформату та 2-метилтетрагідрофурану. В інших варіантах втілення суміш двох або більше таких розчинників можна використовувати для отримання Сполуки 1 форми ІІ. В якості альтернативного варіанту Сполуку 1 форми ІІ можна отримати з суміші, яка містить один або більше цих розчинників та воду. В деяких варіантах втілення достатня кількість часу для сушіння Сполуки 1 форми ІІ варіює від 1 до 24 годин. Зокрема, час варіює від 6 до 18 годин. Зокрема, час становить приблизно 12 годин. В іншому варіанті втілення Сполуку 1 форми ІІ отримують шляхом диспергування або розчинення сольової форми Сполуки 1, наприклад, солі HCl Сполуки 1, у відповідному розчиннику протягом достатнього часу. Згідно з інформацією в даному документі Сполука 1 форми ІІ містить кристалічну ґратку Сполуки 1, в якій пустоти кристалічної ґратки є пустими, заповненими або частково заповненими однією або більше молекулами відповідного розчинника. До відповідних розчинників, серед іншого, належать метанол, етанол, ацетон, 2-пропанол, ацетонітрил, тетрагідрофуран, метилацетат, 2-бутанон, етилформат та 2метилтетрагідрофуран. Певні фізичні властивості ізоструктурних форм сольвату Сполуки 1, як-от, рентгенодифракційний аналіз порошку, точка плавлення та ДСК, не зазнають значного впливу певної молекули розчинника, що розглядається. В одному варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ характеризується одним або більше піками на 21,50 - 21,90 градусів, 8,80 - 9,20 градусів і 10,80 - 11,20 градусів при рентгенодифракційному аналізі порошку з використанням Cu трубки як джерела Kα випромінювання. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ характеризується одним або більше піками на 21,50 - 21,90 градусів, 8,80 - 9,20 градусів, 10,80 - 11,20 градусів, 18,00 - 18,40 градусів і 22,90 - 23,30 градусів при рентгенодифракційному аналізі порошку з використанням Cu трубки як джерела Kα 27 UA 114619 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 випромінювання. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ характеризується одним або більше піками на 21,70, 8,98 та 11,04 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ характеризується одним або більше піками на 21,70, 8,98, 11,04, 18,16 і 23,06 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ характеризується піком на 21,50 - 21,90 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ додатково характеризується піком на 21,70 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ додатково характеризується піком на 8,80, 9,20 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ додатково характеризується піком на 8,98 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ додатково характеризується піком на 10,80 - 11,20 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ додатково характеризується піком на 11,04 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ додатково характеризується піком на 18,00 - 18,40 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ додатково характеризується піком на 18,16 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ додатково характеризується піком на 22,90 - 23,30 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ додатково характеризується піком на 23,06 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ додатково характеризується піком на 20,40 - 20,80 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ додатково характеризується піком на 20,63 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ додатково характеризується піком на 22,00 - 22,40 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ додатково характеризується піком на 22,22 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ додатково характеризується піком на 18,40 - 18,80 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ додатково характеризується піком на 18,57 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ додатково характеризується піком на 16,50 - 16,90 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ додатково характеризується піком на 16,66 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ додатково характеризується піком на 19,70 - 20,10 градусів. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ додатково характеризується піком на 19,86 градусів. В деяких варіантах втілення Сполука 1 форми ІІ характеризується дифракційною картиною, по суті схожою з показаною на Фіг. 3. В деяких варіантах втілення Сполука 1 форми ІІ додатково характеризується дифракційною картиною, по суті схожою з показаною на Фіг. 4. В іншому варіанті втілення сольват, який утворює Сполуку 1 форми ІІ, обирають з групи, що складається з метанолу, етанолу, ацетону, 2-пропанолу, ацетонітрилу, тетрагідрофурану, метилацетату, 2-бутанону, етилформату та 2-метилтетрагідрофурану. Дифракційна картина пропонується для наступної Сполуки 1 форми ІІ: метанол (Фіг. 5), етанол (Фіг. 6), ацетон (Фіг. 7), 2-пропанол (Фіг. 8), ацетонітрил (Фіг. 9), тетрагідрофуран (Фіг. 10), метилацетат (Фіг. 11), 2бутанон (Фіг. 12), етилформат (Фіг. 13), та 2-метилтетрагідрофуран (Фіг. 14). В іншому варіанті втілення винахід пропонує Сполуку 1 форми ІІ, яка демонструє два або більше фазових переходів за визначенням ДСК або подібного аналітичного способу, відомого фахівцям. В деяких варіантах втілення ДСК Сполуки 1 форми ІІ суттєво схожа на залишок ДСК, зображений на Фіг. 15. В іншому варіанті втілення цього аспекту ДСК дає два фазові переходи. В іншому варіанті втілення цього аспекту ДСК дає три фазові переходи. В іншому варіанті втілення один з фазових переходів виникає між 200 та 207 °C. В іншому варіанті втілення один з фазових переходів виникає між 204 та 206 °C. В іншому варіанті втілення один з фазових переходів виникає між 183 та 190 °C. В іншому варіанті втілення один з фазових переходів виникає між 185 та 187 °C. В іншому варіанті втілення точка плавлення Сполуки 1 сольватна форма А перебуває між 183 та 190 °C. В іншому варіанті втілення точка плавлення Сполуки 1 сольватна форма А перебуває між 185 та 187 °C. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ містить від 1 до 10 масових відсотків (масових %) сольвату за визначенням ТГ. В деяких варіантах втілення ТГ Сполуки 1 форми ІІ аналогічна залишку ТГ, зображеному на Фіг. 16. В іншому варіанті втілення Сполука 1 форми ІІ містить від 2 до 5 масових % сольвату за визначенням ДСК або подібного аналітичного способу, відомого фахівцям. В іншому варіанті втілення конформація Сполуки 1 форми ІІ ацетонового сольвату аналогічна зображеній на Фіг. 17, яка ґрунтується на окремій рентгенографії. В іншому варіанті втілення ацетоновий сольват Сполуки 1 форми ІІ має просторову групу P21/n та наступну постійну ґратку: a = 16,5235 (10) Å α = 90° b = 12,7425 (8) Å β = 103,736 (4)° c = 20,5512 (13) Å γ = 90°. Сполука 1 в формі солі HCl А Сполуку 1 в формі солі HCl А можна отримати з солі HCl Сполуки 1, розчинивши сіль HCl Сполуки 1 в мінімальній кількості розчинника та видаливши розчинник шляхом повільного випарювання. В іншому варіанті втілення розчинником є спирт. В іншому варіанті втілення 28
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюFormulations of 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
Автори англійськоюVerwijis, Marinus, Jacobus
Автори російськоюВэрвэйис Маринус Якобус
МПК / Мітки
МПК: A61K 9/28, A61K 31/443
Мітки: склад, 3-(6-(1-(2,2-дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-іл)циклопропанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2-іл)бензойної, кислоти
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/81-114619-sklad-3-6-1-22-diftorobenzod13dioksol-5-ilciklopropankarboksamido-3-metilpiridin-2-ilbenzojjno-kisloti.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Склад 3-(6-(1-(2,2-дифторобензо[d][1,3]діоксол-5-іл)циклопропанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2-іл)бензойної кислоти</a>
Попередній патент: Концепція кодування, яка дозволяє паралельну обробку даних, транспортний демультиплексор і відеобітовий потік
Наступний патент: Фармацевтична композиція, яка містить анти-il-17-антитіло
Випадковий патент: Опалювальний прилад