Стабільний розчин об’єднаних баклофену, сорбіту і налтрексону для перорального застосування

Реферат: БАКЛОФЕНУ, СОРБІТУ І НАЛТРЕКСОНУ ДЛЯ Даний винахід стосується гомогенного стабільного фармацевтичного розчину, що має гарні смакові якості і містить баклофен, сорбіт і налтрексон. UA 115811 C2 (12) UA 115811 C2 UA 115811 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 СТАБІЛЬНІ РОЗЧИНИ ОБ'ЄДНАНИХ АКТИВНИХ ФАРМАЦЕВТИЧНИХ ІНГРЕДІЄНТІВ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ЗАСТОСУВАННЯ Область техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до нових фармацевтичних композицій, що містять баклофен, сорбіт і налтрексон, і до їхнього застосування. Нові фармацевтичні композиції за даним винаходом корисні для лікування захворювань нервової системи, наприклад хвороби Шарко-Марі-Тута, невропатичного болю, синдрому абстиненції при припиненні приймання наркотичних препаратів або алкоголю, або хвороби Паркінсона. Попередній рівень техніки Показано (WO2010/139627), що комбіноване лікування шляхом перорального приймання баклофена, сорбіту й налтрексона в якості активних інгредієнтів ефективне при лікуванні хвороби Шарко-Марі-Тута (CMT). Оскільки ці активні фармацевтичні інгредієнти (API) можуть використовуватися в досить різних кількостях, потрібна галенова форма з рівномірним розподілом активних фармацевтичних інгредієнтів у препараті, причому з урахуванням фізикохімічних особливостей кожної лікарської речовини для гарантії її стабільності; крім того, потрібно, щоб такий препарат було легко ковтати, що сприяє дотриманню режиму терапії. Баклофен - це релаксант м'язів, застосування якого офіційно схвалене для лікування тимчасової спастичності; зараз розробляється використання цього агента для лікування алкогольної залежності й синдрому абстиненції при відмові від алкоголю. Баклофен є похідним гамма-аміномасляної кислоти (GABA), яке діє як агоніст рецепторів GABAB. Він є в продажу в якості м'язового релаксанту в різних фармацевтичних формах і в цей час пропонується у вигляді таблеток і розчину (наприклад, препарат Lioresal, 5 мг/5 мл) для перорального введення. Розроблені також рідкі препарати для уливань, креми для місцевого застосування в комбінації з іншими м'язовими релаксантами, протизапальними й/або знеболюючими лікарськими агентами. Відомо, що баклофен погано розчинний у водному середовищі й для підвищення його розчинності потрібні сильні кислоти або основи, які часто приносять шкоду й не задовольняють вимогам безпеки лікарських засобів. Для хворих, яким не допомагає терапія пероральними препаратами або які не переносять її, переважне інтратекальне введення, наприклад препарату Lioresal у формі для інтратекального введення (ліорезал інтратекальний), розробленого компанією Novartis. Інтратекальний шлях уведення вважається більш ефективним, ніж пероральний, при лікуванні важких спастичних нападів. У цьому зв'язку розроблено також кілька варіантів штучної спинномозкової рідини для інтратекального введення баклофена. У публікації WO2008/157288 описуються рідкі препарати з концентрацією баклофена від 2 мг/мл до 10 мг/мл, які є складними розчинами, які містять полівалентні фізіологічно функціональні іони. Сорбіт, який називають також глюцитом - це цукровий спирт, який зустрічається в природі (міститься в деяких фруктах і ягодах). Він використовується в основному як харчова добавка (E420). Сорбіт дуже добре розчинний у воді, але погано – в етиловому спирті. Застосовується звичайно в якості підсолоджувача, наприклад як замінник цукру в дієтичних продуктах, хоча солодкість в нього невисока (приблизно вдвічі нижче, ніж у сахарози) у порівнянні з іншими замінниками цукру, наприклад стевіозидом (який в 200 разів солодше сахарози). Сорбіт може також служити зволожуючим або консервуючим агентом, для регуляції в'язкості й збільшення об’єму. Для зазначених застосувань сорбіт використовується в кристалічній формі, у вигляді порошку або розчину, наприклад 70%-ного (маса/маса). Завдяки цим своїм властивостям і високій стабільності сорбіт широко використовується в напівфабрикатах, косметичних і фармацевтичних засобах. У Європейських країнах сорбіт продається також у якості проносного засобу з осмотичним механізмом дії. У продажу є рідкі препарати для ректального введення з концентрацією сорбіту 4,465 г/5 мл. Сорбіт також використовується в іригаційних розчинах (наприклад, препарат Sorbitol Irrigant з концентрацією 3,3 г/100 мл). Налтрексон – це антагоніст опіоїдних рецепторів, що має широкий спектр дії. Він використовується в основному при лікуванні алкогольної й опіатної залежності. Молекула налтрексона невелика, здатна перетинати гематоенцефалічний бар'єр. Кращий налтрексон у вигляді гідрохлориду; фармацевтичні його форми включають форми для перорального застосування (наприклад, капсули, розчини й полімерні мікросфери), препарати, що вводяться шляхом ін'єкцій і препарати, які імплантуються. Налтрексон головним чином послабляє тягу до алкоголю, знижуючи його споживання. Він також блокує дію героїну. За даними досліджень, дотримання режиму терапії пацієнтами більш пов'язане з їхнім контингентом, ніж зі шляхом уведення препарату (імплантовані препарати з уповільненим вивільненням порівнювали з таблетками для перорального приймання). Розчини для перорального застосування містять 1 UA 115811 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 налтрексон у концентрації від 1 мг/мл до 5 мг/мл. Для введення в організм лікарських речовин або комбінацій лікарських речовин існують досить різноманітні лікарські форми. Вибір галенової форми для медикаментозного засобу визначається рядом критеріїв, наприклад: власними фізико-хімічними властивостями активних фармацевтичних інгредієнтів і потенційною сумісністю між змішаними активними фармацевтичними інгредієнтами й/або ексципієнтами; метаболізмом активних фармацевтичних інгредієнтів, сумісністю даного шляху введення зі станом пацієнта (наприклад, чи здатний хворий ковтати), можливим впливом лікарської форми на дотримання пацієнтом режиму терапії (смакові якості, зручність застосування), вартістю розробки й виробництва препарату (за можливості медикаментозний засіб повинен бути доступним для пацієнта за ціною) і вимогами до зберігання. Для перорального застосування найчастіше використовуються такі лікарські форми, як таблетки, капсули й рідкі препарати. Лікарською формою більшості медикаментозних засобів служать таблетки - у силу простоти й зручності їх застосування. Таблетки є твердою лікарською формою, яка містить один або більше активних фармацевтичних інгредієнтів і найчастіше один або більше ексципієнтів і/або носіїв/наповнювачів, суміш яких сформована або спресована у вигляді таблеток, які можуть бути різного розміру й форми. Капсули – це інша лікарська форма для перорального застосування, яка складається з оболонки й уміщених у ній активних фармацевтичних інгредієнтів у вигляді порошку або гранул. Однак капсули може бути важко проковтнути, особливо для дітей, людей похилого віку, при захворюваннях, що впливають на здатність ковтати, і в тих випадках, коли пацієнтові потрібні більші кількості активних фармацевтичних інгредієнтів. Суспензії – це рідкі препарати, які містять не розчинні тверді частки, дисперговані в розчиннику. У продажу суспензії бувають у вже рідкому виді – такі препарати потрібно добре збовтувати перед уживанням, щоб кількість активних фармацевтичних інгредієнтів, що поглинаються у даному обсязі препарату не варіювала. Іноді суспензійний препарат виготовляють у твердому виді, розфасованим на одиничні дози порошку, які перед уживанням потрібно розводити у відповідній рідині. Суспензії також служать проміжним етапом виготовлення таблеток, що припускає використання носія/ексципієнта, який нижче певної температури твердий, а при більш високій – рідкий. Це дозволяє одержувати таблетки, у яких активні фармацевтичні інгредієнти розподілені рівномірно. Розчини – те також рідкі препарати, у яких молекули активних фармацевтичних інгредієнтів і інших речовин, наприклад ексципієнтів, рівномірно розподілені в розчиннику. На відміну від суспензій у розчині активні фармацевтичні інгредієнти повністю розчинені в несучому середовищі. Фармацевтичні сиропи – це грузлі рідкі препарати, що містять у мінімальній (згідно з фармакопеєю) дозі сахарозу й щонайменше один активний фармацевтичний інгредієнт. Якщо за медичними показниками споживання сахарози неприйнятне, замість неї використовуються замінники цукру або штучні підсолоджувачі, змішані із загущувачем. Недоліком розчинів є те, що в цій лікарській формі активні фармацевтичні інгредієнти більш піддані хімічній нестабільності, ніж в інших лікарських формах. Крім того, маніпуляції з розчинами повинні проводитися з обережністю щоб уникнути можливого забруднення мікроорганізмами, яке може викликати деградацію активних фармацевтичних інгредієнтів і/або інтоксикацію пацієнта. На сьогоднішній день не існує препарату, у якому б баклофен, сорбіт і налтрексон були об'єднані в стабільний і зручний для вживання продукт, що дозволяє пацієнтові без дискомфорту дотримувати режиму терапії. Як говорилося вище, баклофен і налтрексон представлені в продажу як рідкими, так і твердими препаратами, наприклад ліорезалом (Lioresal) і антаксоном (Antaxone). Сорбіт продається у вигляді порошку (Sorbitol Delalande, розфасований по 5 г, виробництво Sanofi Aventis) для використання у вигляді суспензії, прийнятої перорально, або в рідкій формі для ректального введення (Microlax). Таким чином, є настійна потреба в препаратах, які були б стабільні й гомогенні незважаючи на великі відмінності в концентраціях активних фармацевтичних інгредієнтів, сприяли б дотриманню пацієнтом режиму терапії й підходили для довгочасного лікування хвороби ШаркоМарі-Тута – рідкого (орфанного) хронічного інвалідизуючого захворювання. Сутність винаходу Даний винахід відноситься до нових композицій для перорального застосування, придатним для спільного введення таких активних фармацевтичних інгредієнтів, як баклофен, сорбіт і налтрексон. Ці композиції стабільні в часі й особливо підходять для багаторазового приймання хворими людьми. Конкретніше, метою даного винаходу є фармацевтична композиція, яка містить у формі 2 UA 115811 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчину: - баклофен, сорбіт і налтрексон, - ацетатний або цитратний буферний розчин із рН від 4 до 7, переважно від 4,5 до 5,5, і - за необхідності щонайменше один консервант і/або щонайменше один ароматизуючий агент. Інша мета даного винаходу відноситься до способу одержання описаної вище композиції, що включає забезпечення наявності баклофена, сорбіту й налтрексона й змішування зазначених активних інгредієнтів із цитратним або ацетатним буферним розчином, рН якого становить від 4 до 7. Композиції за даним винаходом можуть містити й інші інгредієнти або ексципієнти. Вони можуть бути представлені препаратом, що перебуває у будь-якому придатному для вміщення одиничної дози пристосуванні, наприклад у пластикових або скляних пробірках, склянках, ампулах, піпетках або впакуваннях у вигляді трубочки та ін. Інша мета даного винаходу полягає в способі лікування хвороби Шарко-Марі-Тута в людей, що включає введення пацієнтові композиції за даним винаходом. Здійснення винаходу Даний винахід відноситься до нових фармацевтичних композицій у формі рідких розчинів, що містять баклофен, сорбіт і налтрексон у якості активних фармацевтичних інгредієнтів (API). Конкретніше, рідкі розчини за даним винаходом містять активні фармацевтичні інгредієнти, буферний розчин із рН від 4 до 7, переважно цитратний або ацетатний буферний розчин, і за необхідності щонайменше один консервант і/або щонайменше один ароматизуючий агент. Як показано, такі рідкі препарати забезпечують стабільну й гомогенну комбінацію зазначених трьох лікарських речовин, навіть при їхньому використанні в досить різних відносних концентраціях, наприклад у співвідношенні (маса/маса/маса) близько 8,6/300/1 відповідно, і сприяють дотриманню пацієнтом режиму терапії. Визначення У контексті даного винаходу термін «розчин» відноситься до суміші однієї або більше речовин, розподілених молекулярно (тобто розчинених) у розчинюючому рідкому середовищі або носії. Розчин є переважно гомогенним у тому розумінні, що кожний з активних фармацевтичних інгредієнтів розподілений у розчині в основному рівномірно і його концентрація не варіює. Рідкий розчин може бути грузлим (наприклад, сироп) або ж не грузлим. Як ми вже відзначали, рідкий розчин відрізняється від суспензії: остання містить тверді частки, дисперговані (зважені) у рідкій фазі, у якій вони не розчинні. Терміни «стабільний» і «стабільність» означають, що зміна продукту згодом і/або в певних умовах зовнішнього середовища (наприклад, температури, вологості та ін.) не виявляють істотного впливу на його якість, безпеку й/або ефективність протягом даного періоду часу. Стабільність продукту можна оцінювати за утворенням продуктів його деградації (домішок), змінами рН, зовнішнім виглядом, мікробним ростом (розмноженням мікроорганізмів) і/або кольором; це демонструється прикладами в експериментальній частині даного документа. Як правило, композиція за даним винаходом вважається стабільною, якщо через 4 тижні за температури 25 °C у ній залишається щонайменше 95% вихідної концентрації кожного з активних фармацевтичних інгредієнтів і/або якщо протягом цього періоду часу й за цієї температури не спостерігається ніяких істотних змін у зовнішньому вигляді розчину. Переважно оцінювати стабільність за відносної вологості 60%. Композиції Винахід відноситься до фармацевтичних композицій у формі рідкого розчину, придатного для перорального застосування, які містять: - баклофен, сорбіт і налтрексон, - буферний розчин із рН від 4 до 7, переважно ацетатний або цитратний буферний розчин, і - за необхідності щонайменше один консервант і/або щонайменше один ароматизуючий агент. Як показано на прикладах в експериментальній частині даного документа, такі рідкі препарати сприяють рівномірному розподілу активних фармацевтичних інгредієнтів, не схильні до забруднення мікроорганізмами й мають гарну стабільність кожного з активних фармацевтичних інгредієнтів. У випадку ліків, які потрібно приймати протягом усього життя й тому необхідне неухильне дотримання режиму терапії, великий інтерес представляє препарат трьох активних інгредієнтів у вигляді єдиної лікарської форми. В одному із втілень даного винаходу одинична лікарська форма містить 1, 1/2, 1/3 або 1/4 добової терапевтичної дози композиції за даним винаходом . В одному із кращих втілень даного винаходу одинична лікарська форма містить половину добової терапевтичної дози композиції за даним винаходом. 3 UA 115811 C2 Активні фармацевтичні інгредієнти Винахід відноситься до нових композицій, що містять у якості активних фармацевтичних інгредієнтів комбінацію щонайменше з баклофена, сорбіту й налтрексона. Реєстраційні номери CAS цих сполук представлено в наведеній нижче таблиці 1. 5 Таблиця 1 Активні фармацевтичні інгредієнти Баклофен Сорбіт Налтрексон 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Реєстраційний номер CAS 63701-56-4, 1134-47-0 50-70-4 16676-29-2, 16590-41-3 У композиціях за винаходом активні фармацевтичні інгредієнти можуть бути у вигляді цих хімічних сполук у тій формі, як вони тут названі, або у вигляді будь-яких прийнятних солей, гідратів, похідних, ізомерів, рацематів, кон’югатsв і/або їх проліків. Термін «сіль» відноситься до фармацевтично прийнятних і відносно не токсичних неорганічних або органічних солей приєднання (кислоти або основи) активних фармацевтичних інгредієнтів композицій за даним винаходом . Утворення фармацевтичних солей полягає в об'єднанні кислотної, основної або цвіттеріонної молекули лікарської речовини з відповідним протиіоном, у результаті чого виходить сольова форма даної лікарської речовини. У реакції нейтралізації можуть використовуватися досить різноманітні хімічні агенти. Фармацевтично прийнятні солі включають, таким чином, солі, отримані шляхом взаємодії головної сполуки, що функціонує як основа, з неорганічною або органічною кислотою, у результаті чого утворюється сіль, наприклад солі оцтової кислоти, азотної кислоти, винної кислоти, соляної кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, камфорсульфонової кислоти, щавлевої кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти або лимонної кислоти. Фармацевтично прийнятні солі включають також солі, у яких головна сполука функціонує як кислота й взаємодіє з відповідною основою, так що утворюється сіль натрію, калію, кальцію, магнію, амонію або холіну. У розробці ліків вибір солі є в цей час стандартною процедурою; див., наприклад, керівництво H. Stahl and C.G Wermuth. Термін «проліки» у даному документі відноситься до будь-яких функціональних похідних (або попередників) будь-якого активного фармацевтичного інгредієнта за даним винаходом , які, будучи введені в біологічну систему, породжують зазначений активний фармацевтичний інгредієнт у результаті, наприклад, однієї або більш спонтанних хімічних реакцій, хімічних реакцій, каталізованих ферментами, і/або метаболічних хімічних реакцій. Зазвичай проліки неактивні або менш активні, ніж ліки, що утворюються з нього; проліки використовуються для того, щоб мати у розпорядженні інші, ніж у власне ліків, фізико-хімічні, фармакокінетичні й фармакодинамічні властивості, щоб націлити ліки в певні тканини й/або щоб зменшити небажані побічні ефекти. При розробці проліків часто використовуються такі функціональні групи, як (не обмежуючись перерахованим тут) карбоксильна, гідроксильна, фосфатна/фосфонатна, карбонільна й аміногрупа. Проліки, одержувані шляхом модифікації цих груп, включають (не обмежуючись перерахованим тут) ефіри, карбонати, карбамати, аміди й фосфати. Конкретні технічні аспекти вибору придатних проліків широко відомі. Крім того, одержувати проліки можна загальноприйнятими, відомими в даній області техніки методами. Методи, які можуть застосовуватися для синтезу інших проліків описані в численних оглядах на цю тему. Наприклад, добре відомі проліки баклофена арбаклофен плакарбіл, наявні в базі даних Chemid plus Advance (інтернет-сайт chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/), які можна використовувати замість баклофена в композиціях за даним винаходом. Конкретні приклади інших проліків баклофена наведені в роботі Hanafi et al, 2011, зокрема ефіри баклофена й карбаматні ефіри баклофена. Інші проліки баклофена можна знайти в наступних патентних публікаціях: WO2010/102071, патент США №2009197958, WO2009/096985, WO2009/061934, WO2008/086492, патент США № 2009216037, WO2005/066122, патент США № 2011021571, WO2003/077902 і WO2010/120370. Термін «похідне» хімічної сполуки включає будь-які речовини, які функціонально й/або структурно родинні зазначеній сполуці, наприклад кислоту, амід, простий ефір, складний ефір, ацетильований, гідроксильований або алкильований (C1-C6) варіант даної сполуки. Термін «похідне» включає також структурно родинні даній сполуці речовини, у молекулах яких відсутній один або більше із перерахованих вище замісників. Кращі такі похідні, молекули яких мають значний ступінь подібності, обумовленої відомими методами, із зазначеною сполукою. Речовини, подібні з потрібною сполукою, разом з показником цієї подібності, можна знайти в 4 UA 115811 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 численних базах даних, наприклад РubChem (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/) або Drugbank (http://www.drugbank.ca/). В одному з більш кращих втілень даного винаходу похідні повинні мати коефіцієнт Танімото, що характеризує подібність хімічних сполук, вище 0,4, переважно вище 0,5, більш переважно вище 0,6, ще більш переважно вище 0,7. Коефіцієнт подібності Танімото широко використовується для кількісної оцінки ступеня структурної подібності між двома хімічними речовинами/молекулами. Коефіцієнтом подібності Танімото можна користуватися за допомогою відповідних комп'ютерних програм, наприклад Small Molecule Subgraph Detector наявної в інтернеті (http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/). Термін «похідне» також включає будь-які метаболіти зазначених активних фармацевтичних інгредієнтів, тобто модифіковані або перетворені лікарські речовини, що зберігають щонайменше частково активність вихідної лікарської речовини. Особливо кращими активними фармацевтичними інгредієнтами є (RS)-баклофен, D-сорбіт і налтрексон-HCl. Буферний розчин Як відзначалося вище, у фармацевтичних композиціях за даним винаходом активні фармацевтичні інгредієнти поєднуються в придатному буферному розчині. Автори винаходу знайшли конкретні умови буферного середовища, що дозволяють об'єднати в один розчин для перорального застосування три окремі активні фармацевтичні інгредієнти в досить різних концентраціях, причому ці інгредієнти залишаються стабільними й безпечними. Конкретніше, показано, що придатний у контексті даного винаходу буферний розчин повинен мати рН від 4 до 7, більш переважно від 4 до 6, ще більш переважно від 4,5 до 5,5. Крім того, авторами даного винаходу виявлено, що, як не дивно, гарна стабільність і гомогенність розчину досягаються, коли активні інгредієнти перебувають у цитратному або ацетатному буферному розчині. Примітно, що такі склади менше піддаються забрудненню мікроорганізмами (наприклад, бактеріями) навіть без консервантів. Щодо цього краща мета даного винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у вигляді рідкого розчину, придатного для перорального застосування, який містить: - баклофен, сорбіт і налтрексон, - цитратний або ацетатний буферний розчин із рН від 4 до 7 і - за необхідності консервант і/або ароматизуючий агент. Як показано на прикладах в експериментальній частині даного документа, рідкі розчини за винаходом дозволяють підтримувати стабільність активних фармацевтичних інгредієнтів відповідно до рекомендацій основних державних інстанцій охорони здоров'я. Рідкі препарати за винаходом забезпечують гомогенний розподіл активних фармацевтичних інгредієнтів, не піддаються забрудненню мікроорганізмами й мають гарну стабільність кожного з активних фармацевтичних інгредієнтів. В одному із кращих втілень винаходу обраний ацетатний або цитратний буферний розчин має рН від 4,5 до 5,5. У більш кращому втіленні винаходу обраний ацетатний або цитратний буферний розчин має рН близько 5,5. Результати проведених експериментів показують, що ацетатні або цитратні буферні розчини в порівнянні з іншими буферними розчинами (наприклад, фосфатними) забезпечують високу стабільність, нульове або дуже мале забруднення й високу гомогенність рідких препаратів трьох зазначених активних фармацевтичних інгредієнтів. Композиції за винаходом, особливо з ацетатним буферним розчином, високо стабільні й стійкі до забруднення мікроорганізмами, навіть за відсутності консервантів. Зокрема, за спостереженнями авторів даного винаходу, розчини, що містять у якості несучого середовища ацетатний буферний розчин, не мають потреби ні в яких консервантах для того, щоб задовольняти умові стабільності. Щодо цього одна з конкретних цілей винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у вигляді рідкого розчину, придатного для перорального застосування, який містить: - баклофен, сорбіт і налтрексон, - ацетатний буферний розчин із рН від 4 до 7, переважно від 4,5 до 5,5, і - за необхідності ароматизуючий агент. Як правило, така композиція не містить консервантів. Більш переважно, така композиція не містить пара-гідроксибензоатів (парабенів). Отже, в одному з окремих випадків здійснення винаходу така композиція особливо підходить для застосування в дітей. В іншому окремому випадку здійснення винаходу зазначена композиція без парабенів розфасована на однократні дози. Така одинична лікарська форма містить 1, 1/2, 1/3 або 1/4 5 UA 115811 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 добової терапевтичної дози композиції за даним винаходом . В одному із кращих втілень винаходу одинична лікарська форма містить половину добової терапевтичної дози. Компоненти композицій за винаходом можуть використовуватися в різних концентраціях або співвідношеннях, що підбираються фахівцем у даній області техніки. В одному із втілень винаходу баклофен і налтрексон присутні в співвідношенні баклофен/налтрексон (маса/маса), що становить від 2 до 20, переважно від 5 до 10, більш переважно близько 8,6. В одному із кращих втілень винаходу сорбіт і налтрексон присутні в співвідношенні сорбіт/налтрексон (маса/маса), що становить від 100 до 500, переважно від 200 до 400, більш переважно близько 300. В одному із кращих втілень винаходу баклофен, сорбіт і налтрексон присутні в розчині у співвідношенні баклофен/сорбіт/налтрексон (маса/маса/маса)=x/y/1, де x становить від 2 до 20, переважно від 5 до 10, більш переважно близько 8,6, y становить від 100 до 500, переважно від 200 до 400, більш переважно близько 300. У цьому зв'язку однією із цілей винаходу є фармацевтична композиція у вигляді розчину, що містить баклофен, сорбіт і налтрексон у співвідношенні баклофен/сорбіт/налтрексон (маса/маса/маса)=x/y/1, де x становить від 2 до 20, переважно від 5 до 10, більш переважно близько 8,6, y становить від 100 до 500, переважно від 200 до 400, більш переважно близько 300. В іншому втіленні винаходу налтрексон присутній у розчині в кінцевій концентрації від 1 до 200 мкг/мл, переважно від 10 до 100 мкг/мл. В одному з окремих випадків здійснення винаходу концентрація налтрексона становить близько 7 мкг/мл. В іншому окремому випадку здійснення даного винаходу концентрація налтрексона становить близько 14 мкг/мл. Композиції з такими низькими дозами (а саме, з концентрацією налтрексона близько 7 мкг/мл або 14 мкг/мл) становлять особливий інтерес у педіатричній практиці. В одному з окремих випадків здійснення винаходу такі композиції особливо підходять для препаратів, призначених для дітей. В одному із кращих втілень винаходу концентрація налтрексона становить близько 70 мкг/мл. В іншому кращому втіленні винаходу концентрація налтрексона становить близько 140 мкг/мл. В одному з окремих випадків здійснення винаходу концентрація несучого середовища, наприклад цитратного або ацетатного буферного розчину в композиції у вигляді розчину за даним винаходом становить 0,2 М. У більш конкретному втіленні винаходу розчин за даним винаходом не має у своєму складі парабенів і містить - баклофен, сорбіт і налтрексон у якості активних інгредієнтів у співвідношенні близько 8,6/300/1 (маса/маса/маса) відповідно, і - ацетатний буферний розчин як несуче середовище із рН близько 5,5 і - за необхідності ароматизуючий агент. Такі композиції особливо бажані, оскільки, хоча й немає наукових доказів потенційної токсичності парабенів, композиції без парабенів кращі. Консерванти Залежно від дозування й/або рН і/або природи буферного розчину може виявитися бажаним додавати в композицію за винаходом консервуючий агент для підвищення її стабільності. Консерванти для композицій за винаходом можна вибирати з фармацевтично прийнятних консервуючи агентів, наприклад парабенів, аскорбінової кислоти, аскорбілпальмітата, бензойної кислоти, бутилгідроксианізолу, бутилгідрокситолуола, аскорбата кальцію, пропіоната кальцію, сорбата кальцію, каприлової ксилоти, дилаурилтіодипропіоната, ериторбової кислоти, гваякової камеді, глутатіона, бісульфіту калію, метабісульфіта калію, сорбата калію, пропіонової кислоти, пропілгалата, аскорбата натрію, бензоата натрію, бісульфіту натрію, метабісульфіта натрію, пропіоната натрію, сорбата натрію, сульфіту натрію, сорбінової кислоти, хлориду олова, діоксида сірки, тіодипропіонової кислоти й/або токоферолів. Відповідно, в одному зі своїх втілень винахід відноситься до розчину, що містить: - баклофен, сорбіт і налтрексон у якості активних інгредієнтів, - цитратний або ацетатний буферний розчин із рН від 4 до 7, переважно від 4,5 до 5,5 і - щонайменше один консервуючий агент. Говорячи конкретніше, виявилося, що додавання щонайменше одного парабена ефективно пригнічує мікробний ріст; це особливо переважно у випадку рідких препаратів, призначених для перорального застосування. Зазначений щонайменше один парабен вибирають із 6 UA 115811 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бензилпарабена, бутилпарабена, етилпарабена, ізобутилпарабена, ізопропілпарабена, метилпарабена, пропілпарабена або будь-якої з їхніх солей. Особливо кращі метилпарабен натрію й пропілпарабен натрію. Відповідно, в одному зі своїх втілень винахід відноситься до розчину, що містить: - баклофен, сорбіт і налтрексон у якості активних інгредієнтів, - цитратний буферний розчин із рН від 4 до 7, переважно від 4,5 до 5,5 і - щонайменше один парабен. В іншому своєму втіленні винахід відноситься до розчину, що містить: - баклофен, сорбіт і налтрексон у якості активних інгредієнтів, - ацетатний буферний розчин із рН від 4 до 7, переважно від 4,5 до 5,5 і - щонайменше один парабен. В одному з окремих випадків здійснення винаходу зазначений щонайменше один парабен є метилпарабеном і/або пропілпарабеном. У більш конкретному втіленні даного винаходу зазначений щонайменше один парабен є метилпарабеном натрію й/або пропілпарабеном натрію. Метилпарабен натрію й/або пропілпарабен натрію можна використовувати в концентрації близько 0,18% (маса/об’єм) і близько 0,02% (маса/об’єм), відповідно. Як показано на прикладах в експериментальній частині даного документа, авторами винаходу виявлені стабільні розчини, у яких активні фармацевтичні інгредієнти не піддані деградації при концентраціях парабенів набагато нижче безпечних доз, зазначених у рекомендаціях Європейського агентства лікарських засобів, а саме 166 мг/доба для метилпарабена й 50 мг/доба для пропілпарабена. Це становить особливий інтерес для застосування в дітей або при довічному/хронічному лікуванні. В одному із втілень винаходу дози метилпарабена й пропілпарабена становлять менше 166 мг/доба і 50 мг/доба відповідно. В одному із кращих втілень винаходу дози метилпарабена й пропілпарабена становлять менше 80 мг/доба і 25 мг/доба відповідно. В одному з більш переважних втілень винаходу дози метилпарабена й пропілпарабена становлять близько 18 мг/доба і 2 мг/доба. В одному із ще більш переважних втілень винаходу пропоновані композиції не містять парабенів. Ароматизуючі агенти В одному з окремих випадків здійснення винаходу пропоновані композиції містять також щонайменше один агент, що надає смак або аромат. Такі агенти можуть маскувати смак активних фармацевтичних інгредієнтів і/або інших речовин, наприклад буферного розчину, і полегшувати пероральне застосування. Ароматизуючі агенти можуть бути виділеними із природних джерел, наприклад ефірні масла із квіток, плодів або коренів рослин, або ж синтезованими штучно. У композиціях за винаходом можна використовувати безліч різноманітних фармацевтично прийнятних ароматизуючих агентів. Кращі ароматизуючі агенти не заважають кількісному визначенню активних фармацевтичних інгредієнтів і не порушують стабільність препаратів за даним винаходом. Ароматизуючий агент підбирають за його здатністю маскувати неприємний смак. Ароматизуючі агенти вибирають із фармацевтично прийнятних речовин, що обумовлюють смак/запах, наприклад ваніліну, ізоамілацетату, ацетальдегіду, ацетоїна, аконітової кислоти, анетола, бензальдегіду, N-масляної кислоти, Dабо L-карвона, коричного альдегіду, цитралю, деканалю, диацетилу, етилацетату, етилбутирата, етилваніліна, евгенола, гераніола, геранілацетата, гліцерину трибутирата, лимонена, ліналоола, ліналілацетата, L-яблучної кислоти, метилантранілата, 3-метилфенілгліцидної кислоти, етилового ефіру або піперонала. Кращими ароматизуючими агентами є ванілін або ізоамілацетат (бананова есенція). Таким чином, кращий розчин за винаходом містить: - баклофен, сорбіт і налтрексон у якості активних інгредієнтів, - ацетатний або цитратний буферний розчин як несуче середовище із рН від 4 до 7, більш переважно від 4,5 до 5,5, - за необхідності щонайменше один агент, що консервує, і - ароматизуючий агент, переважно обраний з ваніліну або ізоамілацетата. При використанні в якості несучого середовища ацетатного буферного розчину особливо бажаний ізоамілацетат. Краща концентрація ізоамілацетата становить від 0,1 мг/мл до 2,0 мг/мл, більш краща – близько 0,4 мг/мл. Більш переважний розчин за винаходом містить: - баклофен, сорбіт і налтрексон у якості активних інгредієнтів у співвідношенні близько 8,6/300/1 (маса/маса/маса) відповідно, і 7 UA 115811 C2 - ацетатний буферний розчин як несуче середовище із рН від 4 до 7, переважно від 4,5 до 5,5 і - ізоамілацетат переважно в концентрації від 0,1 до 2,0 мг/мл. Конкретні приклади складу композицій за винаходом наведено в таблиці 2 нижче. 5 Таблиця 2 Інгредієнти (кількість в 1 мл композиції) N° 1 D-сорбіт (мг) 4,2 Налтрексон HCl (мг) 0,014 Баклофен RS (мг) 0,12 Ацетатний буферний розчин з pH 5,5 до 1 мл Метилпарабен натрію (мг) 1,8 Пропілпарабен натрію (мг) 0,2 Ізоамілацетат (мг) 0,4 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N° 2 4,2 0,014 0,12 N° 3 21 0,07 0,6 N° 4 21 0,07 0,6 N° 5 42 0,14 1,2 N° 6 42 0,14 1,2 0,4 1,8 0,2 0,4 0,4 1,8 0,2 0,4 0,4 Інші речовини За необхідності, оцінюваної фахівцем у даній області техніки, у композиції за даним винаходом можуть бути додані додаткові речовини, сумісні з фармацевтичними препаратами для перорального застосування. Це можуть бути, наприклад, щонайменше ще один сумісний з іншими лікарський агент або біологічно активна добавка до їжі, інші сумісні ексципієнти, наприклад цукор або підсолоджувач, барвник, антиоксидант, агент, що впливає на в'язкість, підсилювач запаху/смаку, допоміжний розчинник або консервант. Наприклад, підсолоджувачі або цукри вибирають із: декстрози, гліцерину, мальтита, стевії, аспартама, сукралози, неотама, ацесульфама калію й/або сахарину. Залежно від кількості цукру, доданого в розчин за даним винаходом , може вийти сироп – цю лікарську форму можна вважати кращою у випадку, якщо даний препарат призначений спеціально для дітей. Прикладами барвників є E 102 (тартразин), E 103 (хризоїн S), E 104 (хіноліновий жовтий), E 105 (жовтий міцний AB), E 110 (жовтий апельсиновий S, жовтий «сонячний захід» FCF), E 111 (жовтогарячий GGN), E 120 (кошеніль, кармінова кислота), E 122 (азорубін, кармуазин), E 123 (амарант), E 124 (кошенілевий червоний A, понсо/яскраво-червоний 4 R), E 125 (скарлет GN), E 126 (понсо/яскраво-червоний 6 R), E 131 (патентований синій V), E 132 (індиготин, індигокармін), E 141 (мідний комплекс хлорофілу або хлорофілінів), E 151 (брильянтовий чорний BN, чорний PN), E 152 (чорний 7984), E 153 (чорний вугільний, рослинне вугілля), E 160 (a), (альфа-, бета-, гамма-каротини), E 160 (b) (біксин і норбіксин (екстракт руку/аннато)), E 162 (буряковий червоний, бетанін), E 171 (діоксид титану), E 172 (оксиди й гідроксиди заліза) або E 181 (палена умбра). В одному зі своїх втілень винахід відноситься до способу одержання однієї з розглянутих вище композицій, що містить баклофен, сорбіт і налтрексон, і змішування зазначених активних інгредієнтів у розчині із цитратним або ацетатним буферним розчином, що має рН від 4 до 7. Цей спосіб може також включати додавання в зазначений розчин одного або більше інших агентів, наприклад, зокрема, консерванту й/або ароматизуючого агента. Композиції за даним винаходом можуть містити також додаткові активні агенти. Конкретний метод одержання композиції за винаходом включає етапи: i) одержання розчину: - відміряють близько 20% бажаного кінцевого об’єму ацетатного буферного розчину (наприклад, концентрацією 0,17 M), - потім розчиняють метилпарабен натрію й пропілпарабен натрію, - потім нагрівають до 45-55 °C, переважно до близько 50 °C, перемішуючи до розчинення, - потім остуджують до близько 25-35 °C, як правило до близько 30 °C; ii) одержання іншого розчину - відміряють близько 70% бажаного кінцевого об’єму ацетатного буферного розчину (наприклад, концентрацією 0,17 M), - потім додають сорбіт, налтрексон і баклофен, - потім перемішують до розчинення; iii) змішування розчинів, отриманих на етапах i) і ii), переважно обережне перемішування протягом 5 хвилин, iv) додавання ароматизуючого агента (наприклад, бананової есенції) у розчин, отриманий на етапі iii) і перемішування до розчинення, v) за необхідності підведення pH дo 5,4-5,6 за допомогою 50%-ного (маса/маса) розчину 8 UA 115811 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 NaOH або крижаної оцтової кислоти (>99,0%), і vi) доведення об’єму до кінцевого значення ацетатним буферним розчином (наприклад, концентрацією 0,17 M). Інший придатний спосіб одержання композиції за винаходом включає етапи: i) відміряють близько 90% сумарного об’єму води, що вимагається для одержання бажаної порції препарату, ii) за необхідності додають метилпарабен натрію й пропілпарабен натрію й перемішують до розчинення, iii) додають тригідрат ацетату натрію й крижану оцтову кислоту й перемішують до розчинення, iv) додають сорбіт, налтрексон і баклофен, v) додають ізоамілацетат і перемішують до розчинення, vi) якщо потрібно, підводять pH дo 5,4-5,6 за допомогою 50%-ного (маса/маса) розчину NaOH або крижаної оцтової кислоти (>99,0%), і vii) доливають воду до потрібної маси. Композицію за винаходом можна розфасовувати, що, як правило, робиться в стерильних умовах, у будь-які придатні ємності або пристосування, наприклад, склянки (пляшки, флакони), скляні або пластикові однодозові ємності, наприклад пробірки, ампули, упакування у вигляді трубочки та ін. Частіше фармацевтичні препарати за даним винаходом надаються хворим в індивідуальних наборах, що включають дозатори або інші засоби для введення відміряних одиничних доз, і самі ці дози, об'єднані в одному впакуванні, звичайно в блістері; такий набір служить для застосування в даного пацієнта протягом певного періоду лікування. Включення в індивідуальний набір інструкції з його застосування поліпшує, як показано, дотримання хворим призначеного лікарем режиму лікування. Індивідуальний набір пацієнта може включати однодозові пакетики або ампули, що містять потрібну кількість рідкого препарату, описаного в даному документі. Або ж в індивідуальний набір для пацієнта входить відносно більша ємність (наприклад, пляшка) із препаратом; тоді даний винахід також відноситься до фармацевтичних наборів, що включають таку ємність (пляшку, флакон), що містить який-небудь рідкий препарат із числа описаних у даному документі, стаканчик (ним може служити кришка або ковпачок) і/або піпетку або кришку з піпеткою й за необхідності інструкції із застосування. Пляшка або інша подібна ємність для препарату за винаходом може бути з будь-якого придатного матеріалу, придатного з урахуванням вимог до зберігання й використання, у тому числі полімерів, металу, скла й ін. Важливо, щоб матеріал, з якого виготовлена ємність, не заважав ефекту компонентів описаного в даному документі рідкого препарату. В одному із втілень винаходу ємність для препарату скляна. В одному із кращих втілень даного винаходу використовуються пляшки з жовтогарячого скла, щоб захистити активні фармацевтичні інгредієнти від руйнівної дії світла. Об’єм зазначеної ємності (пляшки й т.п.) підбирають відповідно до того його об’єму, який може бути введений пацієнтові протягом періоду стабільності рідкого препарату із числа описаних у даному документі. Наприклад, якщо розчин стабільний протягом днів після відкривання впакування, і його будуть уводити хворому два рази на день по 5 мл, то він може зберігатися в пляшці об’ємом 100 мл. Фахівцеві в даній області техніки не важко буде привести у відповідність об’єм пляшки, й об’єм препарату, що уводиться як описано вище. Піпетки для препаратів за винаходом використовуються скляні, пластикові або з будь-якого іншого матеріалу, що підходить для використання й зберігання описаних у даному документі рідких розчинів. Піпетки можуть бути градуйованими - це полегшує застосування зазначених рідких розчинів. В одному із втілень даного винаходу використовується градуйована 5мілілітрова піпетка. Під кришкою (ковпачком) мають на увазі предмет, що закриває отвір ємності й відповідний йому за формою, що включає (але не обмежується перерахованим тут) кришки із захистом від дітей, вологонепроникні кришки, кришки з піпеткою, суцільні кришки, пластикові або полімерні кришки. В одному із втілень даного винаходу кришка накручується або блокується. Для забезпечення належної щільності з’єднання ємності із кришкою, ємності з піпеткою, кришки з піпеткою або ємності із кришкою й піпеткою, може вимагатися ущільнюючий елемент. Ущільнювач може додаватися окремо, так що його потім вставляють у горлечко ємності або в кришку або надягають на піпетку, або ж він уже вбудований у потрібне місце. Винахід також відноситься до наборів, що включають упакування, що містить чотири ємності (пляшки) рідкого препарату із числа описаних у даному документі й чотири піпетки, призначені для забору потрібної кількості зазначеного рідкого препарату, і/або інструкції з їхнього 9 UA 115811 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 застосування. В іншому своєму аспекті винахід відноситься до набору, що дозволяє на місці приготувати розчин із числа описаних у даному документі для негайного застосування. В одному із кращих своїх аспектів винахід відноситься до наборів, що включають кілька одиничних доз в ампулах, пробірках, упакуваннях у вигляді трубочок і ін. Одиничні дози особливо привабливі при багаторазовому уведенні препарату. Одинична доза може становити добову терапевтичну дозу препарату цілком або ж її половину, третину або чверть. В іншому втіленні даного винаходу одинична лікарська форма містить половину добової терапевтичної дози композиції за даним винаходом. Фармацевтичні композиції за винаходом можна застосовувати до ссавців, у тому числі до людей, для лікування будь-якого захворювання, при якому ефективна пропонована в даному документі комбінація лікарських агентів, зокрема захворювань нервової системи (наприклад, хвороби Шарко-Марі-Тута, особливо типу 1А; невропатичного болю, синдрому абстиненції при припиненні приймання алкоголю або наркотичних засобів і хвороби Паркінсона). Зазначені композиції особливо підходять для лікування хвороби Шарко-Марі-Тута. Таким чином, в одному зі своїх втілень винахід відноситься також до застосування пропонованих у даному документі композицій для лікування хвороби Шарко-Марі-Тута. Винахід також відноситься до способу лікування захворювань нервової системи (наприклад, хвороби Шарко-Марі-Тута, невропатичного болю, синдрому абстиненції при припиненні приймання алкоголю або наркотичних засобів, хвороби Паркінсона й ін.) і, зокрема, до способу лікування хвороби Шарко-Марі-Тута в індивідів, які потребують цього, що включає введення ефективної кількості композиції за даним винаходом зазначеному індивідові. Інші аспекти й переваги винаходу описуються в нижченаведеній експериментальній частині даного документа, що носить ілюстративний характер. Приклади I. Розчин як лікарська форма Розглядалося застосування розчину й твердої суспензії в капсулах. Ця остання лікарська форма заснована на використанні носія, який твердий при температурі нижче 40 °C і розплавляється при температурі близько 55 °C. Такий препарат можна вважати кращою лікарською формою для забезпечення рівномірного розподілу налтрексона (активної речовини, що присутня у препараті в найменшій кількості). У якості носія був обраний D-альфа-токоферолполіетиленгліколь 1000-сукцинат (VETPGS), тому що це широко використовуваний і добре охарактеризований, який задовольняє критеріям безпеки (GRAS) ексципієнт. Стабільність сполук у розчині й у суспензії оцінювали шляхом вимірювання залишкової концентрації активних фармацевтичних інгредієнтів або появи продуктів деградації через один тиждень за температури 25 °C. У м'якому препараті концентрація баклофена знижувалася на 14%, тоді як кількість домішки А (основний продукт деградації баклофена) зростала на 75% за один тиждень при 25 °C; це спостереження свідчить про значну залежну від температури й часу деградацію баклофена в м'якому препараті. У розчині ж активні фармацевтичні інгредієнти за винаходом були стабільні. Ці результати представлено в наведеній нижче таблиці 3. Таблиця 3 Стабільність сполук Сполука Баклофен Сорбіт Налтрексон Пропілпарабени 45 50 Розчин + + + + Капсули (м'який препарат) + + N/A (+) - показники стабільності відповідають критеріям Європейської фармакопеї;(-) - показники стабільності не відповідають критеріям Європейської фармакопеї; N/A - дані відсутні. Ці результати підтверджуються визначенням стабільності протягом одного тижня за температури 50 °C, що можна вважати свідченням довгочасної стабільності даних сполук, що відповідає рекомендаціям фармакопеї. II. Одержання й фізико-хімічні властивості розчинів за винаходом У наведених нижче таблицях 4.A і 4.B представлені композиції у вигляді розчинів, отриманих, як описано в даному документі (об’єм доводили до 100 мл буферним розчином). 10 UA 115811 C2 Таблиця 4А 1 2 3 4 5 Композиція (номер) 6 7 8 9 10 11 12 13 Сорбіт % 0,21 0,21 0,21 0,21 0,21 0,21 0,21 0,21 0,21 0,21 0,21 0,21 2,1 (маса/маса) Налтрексон % 7E-04 7E-04 7E-04 7E-04 7E-04 7E-04 7E-04 7E-04 7E-04 7E-04 7E-04 7E-04 0,007 (маса/маса) Баклофен 0,006 0,006 0,006 0,006 0,006 0,006 0,006 0,006 0,006 0,006 0,006 0,006 0,06 % (маса/маса) Ацетатний pH pH pH буферний pH 5 / / / / / / pH 5 / / 4,5 5,5 5,5 розчин 0,2M Фосфатний pH pH буферний / / / pH 5 / / / / pH 5 / / 4,5 5,5 ¥ розчин Цитратний pH pH буферний / / / / / / pH 5 / / pH 5 / 4,5 5,5 розчин 0,2M Метилпарабеннатрій / / / / / / / / / 0,18 0,18 0,18 0,18 % (маса/об’єм) Пропілпарабен-натрій / / / / / / / / / 0,02 0,02 0,02 0,02 % (маса/об’єм) ¥ 0,01 M однозаміщений ортофосфат калію – 0,05 M двозаміщений ортофосфат натрію % (маса/маса) – маса в грамах на 100 г кінцевої композиції % (маса/об’єм) – маса в грамах на 100 мл кінцевої композиції 5 Таблиця 4В Композиція (номер) 14 4,2 0,014 0,12 pH 5,5 pH 5,0 0,18 0,02 Сорбіт, % (маса/маса) Налтрексон, % (маса/маса) Баклофен, % (маса/маса) Ацетатний буферний розчин 0,2 M Метилпарабен-натрій % (маса/об’єм) Пропілпарабен-натрій % (маса/об’єм) Ізоамілацетат (бананова есенція) % (маса/об’єм) 10 15 20 0,04 15 4,2 0,014 0,12 0,18 0,02 0,04 % (маса/маса) – маса в грамах на 100 г кінцевої композиції % (маса/об’єм) – маса в грамах на 100 мл кінцевої композиції Перевіряли стабільність цих композицій у різних умовах. Як показано нижче, у ряді перевірок розчини за даним винаходом виявилися стабільними. Наприклад, вони залишалися прозорими й стійкими – без утворення осаду або деградації активних інгредієнтів (див. результати визначення хімічної стабільності нижче). Крім того, коли розчини, що перевірялися, піддавали чергуванню охолодження (у холодильнику) і перебування при кімнатній температурі, у їхньому зовнішньому вигляді й стабільності не відзначалося ніяких змін. A. Хімічна стабільність/мікробний ріст При перевірці стабільності різних препаратів відзначали зміни рН, зовнішнього вигляду й забарвлення раз на тиждень протягом місяця за температури 5 °C, 25 °C і 40 °C (ці дані підсумовано в таблиці 5.A). Розчини за даним винаходом, які містили цитратний, ацетатний або фосфатний буферний розчин, виявилися стабільними: рН, забарвлення й зовнішній вигляд не змінювалися (див. таблицю 5.A). Первинні спостереження в точці «1 тиждень» підтверджують, що рН, колір і зовнішній вигляд розчинів n°14 і 15 стабільні за температури 25 °C, 40 °C і 5 – 40 °C при 24-годинному температурному циклі. У кожній зі взятих умов дослідження в розчинах 11 UA 115811 C2 5 10 15 20 n°14 і 15 вміст налтрексона, баклофена й сорбіту не змінювався (таблиця 5.B). Найкраща стабільність спостерігалася при використанні ацетатного буферного розчину із рН 5,5. Відносно деградації активних фармацевтичних інгредієнтів препарати, що містили цитратний або ацетатний буферні розчини, були дуже стабільними навіть за відсутності консервантів. Препарати, що містили фосфатний буферний розчин, були схильні до забруднення мікроорганізмами; препарати, що містили цитратний буферний розчин, без консервантів теж легко, хоча й меншою мірою заселялися мікробами (див. таблицю 6). Що стосується хімічної стабільності активних фармацевтичних інгредієнтів, то препарат уважався стабільним щодо цього, якщо через 4 тижні за температури 25 °C концентрація даного активного фармацевтичного інгредієнта знижувалася менше ніж на 5% (див. таблицю 5.A). Найкраща стабільність спостерігалася у розчинів, що містили в якості несучого середовища ацетатний буферний розчин (композиції n° 1-3). У препаратах, що містили в якості несучого середовища фосфатний буферний розчин, спостерігалося зниження вмісту баклофена, особливо у випадку розчину n°5, у якому зниження вмісту баклофена досягало 40% (щодо вихідної концентрації). У розчині n°5 (фосфатний буферний розчин, pH 5,0) спостерігалося зниження концентрації налтрексона. У препаратах, що містили фосфатний буферний розчин (n° 4 та 6), також спостерігалося зниження концентрації сорбіту. Очевидно, ацетатний і цитратний буферні розчини є найкращими несучими середовищами з погляду стабільності розчинів і хімічної стабільності активних фармацевтичних інгредієнтів. Примітно, що препарати з ацетатним буферним розчином не схильні до забруднення мікроорганізмами (див. таблицю 6). Таблиця 5.А 1 2 3 Розчин (номер) 4 5 6 pH, колір, зовнішній вигляд +++ +++ +++ + + (5 °C, 25 °C, 40 °C) Баклофен (%, спочатку 95,5 98,1 97,5 93 89,3 номінальне виміряне 96,0 98,5 96,4 84,5 52,4 значення) Деградація активних Налтрексон (%, спочатку 94,0 95,9 97,1 84,3 82,9 фармацевтичних номінальне виміряне 93,0 95,5 95,7 86,9 58,4 інгредієнтів (4 значення) тижні при 40 °C) Сорбіт (%, спочатку 95,2 99,0 97,1 95,7 95,7 номінальне виміряне 96,7 99,5 98,6 80,0 94,3 значення) (+++, ++ і +) - показник задоволення вимогам (у порядку убування) N/A – немає даних. + 7 8 9 ++ ++ ++ 98,7 97,5 98,4 97,9 92,7 93,6 96,0 98,4 N/A 91,8 91,1 N/A N/A 91,4 91,7 N/A 91,9 97,1 98,1 97,1 79,5 98,1 96,2 95,7 25 Таблиця 5.В Розчин (n°) Спочатку 25 °C (1 тиждень) 40 °C (1 тиждень) 5 - 40 °C (1 тиждень, температурний цикл) Баклофен 14 15 1,18 1,20 1,19 1,18 1,19 1,19 1,20 1,18 12 Результати (мг/мл) Налтрексон Сорбіт 14 15 14 0,132 0,134 41,5 0,130 0,132 41,2 0,131 0,133 41,9 0,131 0,131 42,0 15 41,2 41,2 41,6 41,5 UA 115811 C2 Таблиця 6 Температура зберігання (4 тижні) 5 °C 25 °C 40 °C 5 10 Забруднення мікроорганізмами Розчин (номер) 1 2 3 4 5 6 7 Немає Немає Немає +++ +++ +++ ++ Немає Немає Немає +++ +++ +++ ++ Немає Немає Немає +++ +++ +++ ++ 8 ++ ++ ++ 9 ++ ++ Немає Немає – не містить мікроорганізмів ++ і +++ середнє й сильне забруднення мікроорганізмами, відповідно. З метою підвищення стабільності композицій, що особливо містили цитратний буферний розчин, був випробуваний ряд консервантів (наприклад, пропіленгліколь або парабени). Було виявлено, що при використанні парабенів (метилпарабена натрію й пропілпарабена натрію; див.таблицю 7) препарати, що містять цитратний буферний розчин, стійкі до забруднення мікроорганізмами. А препарати з фосфатним буферним розчином не вдавалося стабілізувати й уникнути забруднення мікроорганізмами навіть у присутності консервантів (див. таблиці 6 і 7). Таблиця 7 Розчин (номер) 2 5 8 Ацетатний Фосфатний Цитратний Несуче середовище буферний буферний буферний розчин розчин розчин Консерванти Відсутні Забруднення Немає +++ ++ мікроорганізмами 15 20 25 30 35 40 10 11 12 Ацетатний Фосфатний Цитратний буферний буферний буферний розчин розчин розчин Парабени Немає ++ Немає Немає – не містить мікроорганізмів ++ і +++ середнє й сильне забруднення мікроорганізмами, відповідно. B. Смакові якості препарату й дотримання пацієнтом режиму терапії У випадку лікарських препаратів, призначених для перорального застосування, досить важливі смакові якості, з якими прямо пов'язане дотримання пацієнтом режиму терапії, особливо при лікуванні хронічних станів. Обов'язковою умовою використання ароматизуючих агентів є відсутність їх негативного впливу на активні фармацевтичні інгредієнти, зниження їх стабільності. Говорячи конкретніше, у присутності ароматизатора не повинні погіршуватися показники якісного й кількісного визначення активних фармацевтичних інгредієнтів. Був випробуваний ряд ароматизуючих агентів. Від деяких з них у результаті довелося відмовитися, оскільки вони негативно впливали на активні фармацевтичні інгредієнти й тим самим утрудняли їхнє подальше кількісне визначення. Були перевірені смакові якості ваніліну й ізоамілацетату. Перевірка полягала, коротко, у тому, що випробовуваним добровольцям давали на язик по краплі кожного з узятих для випробування препаратів. Випробовуваних просили оцінити смакові якості розчинів по шкалі від 0 (дуже несмачно) до 10 (дуже смачно). Найкращі оцінки одержали розчини, що містили ізоамілацетат. C. Нормативні вимоги Усі лікарські засоби повинні відповідати рекомендаціям фармакопей, що обмежують концентрацію домішок у фармацевтичних продуктах. Необхідні критерії визначені у настановах і документах Міжнародної конференції з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для медичного застосування (ICH). Для вивчення стабільності розчину n°13 його поміщали за кімнатної температури на тривалий час відповідно до встановлених вимог ICH: визначали появу продуктів деградації активних фармацевтичних інгредієнтів і родинних їм сполук у розчинах через 24 місяці зберігання при 25 °C і відносній вологості (RH) 60%. Відомо, що домішка А, а саме лактам (RS)-4-aмінo-3-(4-хлорфеніл) масляної кислоти з відносним часом утримання (RRT) при високоефективній рідинній хроматографії (HPLC) 0,820,83, утворюється в ході синтезу баклофена й кількість цього продукту деградації зростає в процесі зберігання препарату. Із числа сполук, родинних сорбіту, визначали маніт (RRT 1,21-1,23) і ідітол (RRT 0,88-0,89). Як презентовано в таблиці 8, властивості продукту за даним винаходом узгоджуються з 13 UA 115811 C2 нормативними вимогами. Таблиця 8 Перевірка за ICH ¥ Результати через 24 місяці при 25 °C і 60% RH Стабільність сорбіту + + Кількість сорбіта † Сполуки, родинні сорбіту Стабільність баклофена ¥ Кількість баклофена Домішка A† Стабільність налтрексона ¥ Кількість налтрексона † Сполуки, родинні налтрексону Інше ¥ Кількість парабенів pH (небезпечно – зміна рН на 0,2 одиниці або більше) Мікробіологічна чистота (небезпечно - присутність будьяких мікроорганізмів у будь-якій кількості) + + + + + + + ¥ 5 10 «небезпечно» - ±5% (загальна площа) від вихідного значення; † «небезпечно» збільшення на 0,1% (загальна площа) або більше; RH – відносна вологість; (+) – відповідає вимогам. Після початкового тижня спостережень розчини 14 і 15 також відповідали обмеженням відповідно до діючих нормативних вимог до фармацевтичного продукту. У таблиці 9 представлений склад композицій за найкращими втіленнями даного винаходу. Таблиця 9 Склад % (маса/об’єм) 0, 180 0, 020 4, 200 0, 014 0, 120 0, 040 дo 100 Компонент Метилпарабен натрію Пропілпарабен натрію D-сорбіт Налтрексон-HCl Баклофен (форма RS) Ізоамілацетат (бананова есенція) Ацетатний буферний розчин pH 5,5 Тригідрат ацетату натрію Крижана оцтова кислота Вода для ін'єкцій 15 % (маса/маса) 0, 176 0, 020 4, 101 0, 014 0, 117 0, 041 2, 221 0, 241 93, 070 % (маса/маса) – кількість у грамах на 100 г кінцевій композиції; % (маса/об’єм) – кількість у грамах на 100 мол кінцевій композиції. D. Одержання продукту Для одержання композицій за винаходом розроблено два вдосконалені способи. Ці способи описані нижче за допомогою двох схем. Наведена нижче представляє перший метод виготовлення композицій за даним винаходом. 14 UA 115811 C2 Наступна схема представляє інший спосіб серійного виготовлення композицій за винаходом . Цей спосіб особливо кращий, тому що в ньому менше етапів, а також немає необхідності в початковій стадії нагрівання. 15 UA 115811 C2 5 10 15 20 25 30 Композиції, отримані цими способами, відповідають настійній потребі в препаратах, у яких об'єднані активні фармацевтичні інгредієнти, що містяться у концентраціях, що значно різняться, і перебувають у стабільній формі, і які не містять парабенів, що становить особливий інтерес для застосування у дітей і за необхідності довічного приймання ліків. Привабливо використовувати для таких препаратів скляні ємності із градуйованою піпеткою або однодозові впакування, оскільки це сприяє дотриманню пацієнтом режиму терапії при таких довічних/хронічних інвалідизуючих захворюваннях, як хвороба Шарко-Марі-Тута. Джерела інформації: 1. Gerber U & Gähwiler BH (1.994)GABAB and adenosine receptors mediate enhancement of the K+ current, IAHP, by reducing adenylyl cyclase activity in rat CA3 hippocampal neurons J. Neurophysiol. 72, 2360–7. 2. Oka K, Yamamoto M, Nonaka T & Tomonaga M (1996) The significance of artificial cerebrospinal fluid as perfusate and endoneurosurgery. Neurosurgery 38, 733–6. 3. Avellino AM & Loeser JD (2000) Intrathecal baclofen for the treatment of intractable spasticity of spine or brain etiology. Neuromodulation 3, 75–81. 4. Keast RSJ, Canty TM & Breslin PAS (2004) Oral zinc sulfate solutions inhibit sweet taste perception. Chem. Senses 29, 513–21. 5. Maisel NC, Blodgett JC, Wilbourne PL, Humphreys K & Finney JW (2013) Meta-analysis of naltrexone and acamprosate for treating alcohol use disorders: when are these medications most helpful? Addiction 108, 275–293. 6. Friedmann PD, Mello D, Lonergan S, Bourgault C & O’Toole TP (2013) Aversion to injection limits acceptability of extended-release naltrexone among homeless, alcohol-dependent patients. Subst. Abus. 34, 94–96. 7. Hulse GK, Morris N, Arnold-Reed D & Tait RJ (2009) Improving clinical outcomes in treating heroin dependence: randomized, controlled trial of oral or implant naltrexone. Arch. Gen. Psychiatry 66, 1108–1115. 8. Hulse GK & Basso MR (2000) The association between naltrexone compliance and daily supervision. Drug Alcohol Rev. 19, 41–48. 9. Stahl PH & Wermuth CG (2008) Pharmaceutical Salts Wiley. 16 UA 115811 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10. Ettmayer P, Amidon GL, Clement B & Testa B (2004) Lessons learned from marketed and investigational prodrugs. J. Med. Chem. 47, 2393–404. 11. Beaumont K, Webster R, Gardner I & Dack K (2003) Design of ester prodrugs to enhance oral absorption of poorly permeable compounds: challenges to the discovery scientist. Curr. Drug Metab. 4, 461–85. 12. Heimbach T, Oh DM, Li LY, Rodríguez-Hornedo N, Garcia G & Fleisher D (2003) Enzymemediated precipitation of parent drugs from their phosphate prodrugs. Int. J. Pharm. 261, 81–92. 13. Steffansen B, Nielsen CU, Brodin B, Eriksson AH, Andersen R & Frokjaer S (2004) Intestinal solute carriers: an overview of trends and strategies for improving oral drug absorption. Eur. J. Pharm. Sci. 21, 3–16. 14. Stella VJ (2007) Prodrugs: challenges and rewards. (A. Press and Springer, eds.) Springer Singapore Pte. Limited, New-York. 15. Stella VJ (2004) Prodrugs as therapeutics. Expert Opin. Ther. Pat. 14, 277–280. 16. Stella VJ & Nti-Addae KW (2007) Prodrug strategies to overcome poor water solubility. Adv. Drug Deliv. Rev. 59, 677–94. 17. Higuchi T & Stella VJ (1975) Pro-drugs as Novel Drug Delivery System, ACS Sympos American Chemical Society, Washington, DC. 18. Roche EB (1977) Design of biopharmaceutical properties through prodrugs and analogs: a symposium, American P The Academy, Washington, DC. 19. Lal R, Sukbuntherng J, Tai EHL, Upadhyay S, Yao F, Warren MS, Luo W, Bu L, Nguyen S, Zamora J, Peng G, Dias T, Bao Y, Ludwikow M, Phan T, Scheuerman RA, Yan H, Gao M, Wu QQ, Annamalai T, Raillard SP, Koller K, Gallop MA & Cundy KC (2009) Arbaclofen placarbil, a novel Rbaclofen prodrug: improved absorption, distribution, metabolism, and elimination properties compared with R-baclofen. J. Pharmacol. Exp. Ther. 330, 911–21. 20. Xu F, Peng G, Phan T, Dilip U, Chen JL, Chernov-Rogan T, Zhang X, Grindstaff K, Annamalai T, Koller K, Gallop MA & Wustrow DJ (2011) Discovery of a novel potent GABA(B) receptor agonist. Bioorg. Med. Chem. Lett. 21, 6582–5. 21. Hanafi R, Mosad S, Abouzid K, Niess R & Spahn-Langguth H (2011) Baclofen ester and carbamate prodrug candidates: a simultaneous chromatographic assay, resolution optimized with Drylab. J. Pharm. Biomed. Anal. 56, 569–76. 22. Leach AR & Gillet VJ An Introduction to Chemoinformatics (Springer-Verlag New York Inc, ed.). 23. Rahman SA, Bashton M, Holliday GL, Schrader R & Thornton JM (2009) Small Molecule Subgraph Detector (SMSD) toolkit. J. Cheminform. 1, 12. 24. Committee for Medicinal Products for Human (2013) Reflection paper on the use of methyland propylparaben as excipients in human medicinal products for oral use. EMA/CHMP/SWP/272921/2012. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Фармацевтична композиція у вигляді розчину, яка містить: баклофен, сорбіт і налтрексон як активні інгредієнти, ацетатний або цитратний буферний розчин із рН від 4 до 7, переважно від 4,5 до 5,5, і за необхідності щонайменше один консервуючий агент і/або один ароматизуючий агент. 2. Композиція за пунктом 1, у якій сорбіт і налтрексон присутні в співвідношенні маса/маса (сорбіт/налтрексон), що становить від 100 до 500, переважно від 200 до 400. 3. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій баклофен і налтрексон присутні у співвідношенні маса/маса (баклофен/налтрексон), що становить від 2 до 20, переважно від 5 до 10. 4. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій баклофен, сорбіт і налтрексон присутні в співвідношенні маса/маса/маса близько 8,6/300/1 відповідно. 5. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій рН буферного розчину становить близько 5,5. 6. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій щонайменше один ароматизуючий агент є ізоамілацетатом або ваніліном. 7. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій щонайменше один консервуючий агент є парабеном. 8. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій щонайменше один консервуючий агент представлений метилпарабеном і/або пропілпарабеном. 17 UA 115811 C2 5 10 15 20 9. Композиція за пунктом 8, у якій метилпарабен і/або пропілпарабен використовуються в концентрації близько 0,18 % (маса/об'єм) і близько 0,02 (маса/об'єм) відповідно. 10. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, що містить: баклофен, сорбіт і налтрексон як активні інгредієнти у співвідношенні маса/маса/маса близько 8,6/300/1 відповідно, ацетатний буферний розчин із рН близько 5,5, близько 0,18 % (маса/об'єм) метил-пара-гідроксибензоату й 0,02 % (маса/об'єм) пропіл-парагідроксибензоату, і близько 0,04 % (маса/об'єм) ізоамілацетату. 11. Композиція за будь-яким з пунктів 1-6, яка не містить парабенів, а буферний розчин є ацетатним. 12. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, що містить щонайменше одну з додаткових речовин, вибрану з антиоксидантів, емульгуючих агентів, агентів, що впливають на в'язкість, підсолоджувачів, підсилювачів смаку/аромату, барвників, допоміжних розчинників і/або солюбілізуючих агентів. 13. Композиція за будь-яким з пунктів 1-12 для застосування при лікуванні хвороби Шарко-МаріТута в індивіда. 14. Ємність, що містить композицію за будь-яким з попередніх пунктів. 15. Набір, що включає ємність за пунктом 14 і інструкції із застосування. 16. Спосіб одержання композиції за будь-яким з пунктів 1-12, який включає забезпечення наявності баклофену, сорбіту й налтрексону й змішування зазначених активних інгредієнтів у розчині із цитратним або ацетатним буферним розчином, що мають рН від 4 до 7. Комп’ютерна верстка О. Рябко Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 18