Фармацевтичні композиції тизоксаніду і нітазоксаніду

Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить як активний агент, щонайменше, одну сполуку, вибрану з групи, що складається із сполук формули (І) і формули (II) Активний інгредієнт присутній переважно у вигляді частинок, що мають розмір менше 200мкм і середній розмір, що перевищує 10мкм. Винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, стабілізованих, щонайменше, однією фармацевтично прийнятною сіллю. Такі фармацевтичні композиції особливо доцільно використати при лікуванні інфекційних захворювань, викликаних умовно-патогенними мікроорганізмами, у осіб з порушеною або ослабленою імунною системою, а також при лікування інфекційних захворювань, викликаних трематодами. Існує настійна потреба в розробці методів лікування ряду паразитарних і бактерійних інфекційних захворювань у людей з порушеною імунною системою (хворих СНІДом, раком, старезних і старіючих, пацієнтів з трансплантованими органами, приймаючих імуносупресивні лікарські препарати). Іншою релевантною областю є інфекційні захворювання, що викликаються трематодами, особливо в умовах тропічного клімату. Таким чином, існує потреба в створенні фармацевтичної композиції, до якої могли б виявляти толерантність люди навіть з порушеною імунною системою і дієвість, при зберіганні якої характеризувалося б стабільністю навіть в умовах тропічного клімату. Більш конкретно, Toxoplasma gondii є представником найпростіших і відноситься до числа найбільш поширених в світі причин латентної інфекції центральної нервової системи. Від цього паразита заражаються багато здорових людей, однак, як правило, імунна система допомагає організму справитися з цією інфекцією. Т. gondii є найбільш поширеним умовно-патогенним мікроорганізмом в мозку хворих СНІДом. У цей час токсоплазмоз стає набуваючим все більш великі масштаби проблемою не тільки через СНІД, але також і в зв'язку з більш широким застосуванням імуносупресивних лікарських препаратів (наприклад таких, що вводяться пацієнтам з трансплантованими органами). Токсоплазмоз лікується звичайно із застосуванням комбінації піриметаміну і сульфадіазину. Незважаючи на свою ефективність, ці лікарські речовини не знищують захисні оболонки паразита, внаслідок чого лікування приймає вигляд безперервного прийому підтримуючих доз лікарського засобу. Токсичність, що має місце при такому лікуванні, часто приводить до припинення дії лікарської речовини, особливо у людей з ослабленою імунною системою, і до рецидивів хвороби. Статистика погана: повідомляється про коефіцієнт смертності порядку 70% серед хворих з імунодефіцитом і про середнє дожиття порядку чотирьох місяців. Криптоспоридіоз викликається мікроскопічним паразитом Cryptosporidium parvum, що відноситься до найпростіших. У осіб з нормальними імунними функціями діарея, викликана С. parvum, може бути інтенсивною і тривалою, однак є самообмежуючоюся. У хворих СНІДом криптоспоридіальна діарея часто небезпечна для життя. Встановлено, що 15 - 20% хворих СНІДом страждають саме з цієї причини. До цього часу не розроблена послідовно ефективна або загальноприйнята методика лікування криптоспоридіозу. Патогенним мікроорганізмом, який найчастіше виявляється у хворих СНІДом, є Enterocytozoon bieneusi - мікроскопічний паразит, який був знайдений у майже чверті хворих цією хворобою. У наш час представляється, що цей крихітний паразит може виявитися причиною великої частини багатьох нез'ясовних випадків синдрому недостатності всмоктування, діареї та виснаженості, що спостерігаються у хворих, інфікованих вірусом імунодефіциту людини. Ефективний метод лікування в цьому випадку також до цього часу не відомий. Хворі з позитивною реакцією на ВІЛ-інфекцію можуть бути уражені і деякими іншими видами мікроспоридій, включаючи Encephalitozoon hellem і cuniculi, а також новими видами, що визначаються як Septata intestinalis. Останні повідомлення свідчать про значне збільшення числа мікроспоридичних інфекцій, що розносяться. Інфекційне захворювання, що викликається паразитом Isospora belli, клінічно невідмінне від криптоспоридіозу. Будучи поширеним в країнах з тропічним кліматом, l. belli був виявлений і у менш, ніж 1% хворих в США, хоч фактична частота захворювань, можливо, перевищує цей процент. Pneumocystis carinii взагалі прокласифікований як паразит, що відноситься до найпростіших: результати деяких досліджень свідчать про те, що він може бути грибком, з яким він розділяє певні генетичні послідовності. P. carinii уражає, як правило, легкі (пневмонія, викликана Pneumocystis carinii (PCP)). Повідомляється про успішні результати лікування у 40-60% хворих, що супроводжується, однак, деякими проблемами, включаючи інтоксикацію лікарськими засобами, особливо хворих з порушеною імунною системою. Серед багатьох серйозних виявів інфекційного захворювання, викликаного вірусом імунодефіциту людини (В), РСР стоїть в особливому ряду в зв'язку з її високим процентом поширеності, унікального розподілу серед вікових груп і високого процента смертності. РСР є найбільш серйозним інфекційним захворюванням, викликаним умовно-патогенними мікроорганізмами, у ВІЛ-інфікованих дітей: частота захворювань РСР серед ВІЛ-інфікованих дітей молодшого віку, що не забезпечуються профілактикою, складає щонайменше 12% в перший рік життя. Багато дітей швидко вмирають відразу після розвитку РСР. Комплекс, викликаний мікобактерією Avium, (MAC) відноситься до інфекційних захворювань, що викликаються сімейством вельми схожих мікобактеріальних мікроорганізмів Mycobacterium avium і Μ. intracellularel. Коли МАС з'являється у людей з непорушеною імунною системою, він протікає звичайно в формі інфекційного захворювання дихального тракту. У хворих СНІДом МАС часто дисемінує (дисемінований МАС або DMAC), причому хвороба може розповсюдитися майже на будь-яку систему органів. За даними останніх досліджень бактерії, що викликають МАС, були виявлені у 43% хворих, що жили протягом 2 років після встановлення діагнозу СНІД. Для дисемінованого МАС не створений якийнебудь стандартний метод лікування. Звичайно прописуються комбінації відповідних лікарських засобів, і якщо це має успіх, потрібно, щоб таке лікування продовжувалося все життя. Існує настійна необхідність в більш ефективному методі лікування. ВІЛ-інфіковані особливо схильні до інфекційного захворювання, викликаного Mycobacterium tuberculosis, при цьому хід хвороби прискорюється. У той час, як позалегенева форма туберкульозу невластива ВІЛнеінфекованим хворим, вона часто зустрічається у людей з позитивною реакцією на ВІЛ-інфекцію. Центр з контролю захворюваності (США) випустив керівництво по лікуванню туберкульозу, в якому вказується на зростаюче поширення туберкульозу, що протистоїть впливу багатокомпонентних лікарських препаратів (MDR-TB). Смертність серед хворих СНІДом з MDR-TB вельми висока (приблизно 80%), причому хвороба прогресує надзвичайно швидко. Отже, існує настійна потреба в розробці методу лікування цих інфекційних захворювань, які до такої міри поширені серед людей і тварин і які загрожують їх життю. Існує також потреба в створенні лікарського препарату з широким спектром дії, призначеного для спрощення процесу лікування інфекційних захворювань, викликаних трематодами. У цей час, як правило, необхідно діагностувати патогенний чинник конкретної трематоди, а потім назначити курс лікування лікарськими засобами, вибраними саме для цієї трематоди. Багато менш розвинених країн не мають спеціального обладнання для діагностування конкретної трематоди. Розробка лікарського препарату широкого спектра дії дозволила б усунути необхідність такого діагностування. Schistosoma mansoni - шистосома - є етіологічним чинником шистосомозу - другого (після малярії) найбільш серйозного тропічного паразитарного захворювання людини і найбільш серйозного інфекційного захворювання людини, що викликається трематодами. Schistosoma haematobium є іншим важливим видом, що є причиною інфікування людини. У всьому світі від шистосомозу страждає більше 200 мільйонів чоловік, включаючи декілька сотень тисяч в Сполучених Штатах. Fasciola hepatica - звичайна печінкова двоустка - є, насамперед, причиною хвороби овець, але люди є факультативним хазяїном. Цьому паразиту вдається вижити в присутності жорсткої імунної реакції хазяїна. Для лікування був запропонований бітіонол, однак застосування його на території Сполучених Штатів не було схвалено. Таким чином, існує потреба в створенні фармацевтичної композиції, яка володіла б стабільністю при зберіганні навіть в умовах тропічного клімату і широким спектром дії проти трематод. При проведенні досліджень на тварин і клінічних досліджень при лікуванні людини було встановлено, що ефективність лікування з використанням сполук формул (І) і (II) залежить від розміру частинок активної лікарської речовини і стабільності сполук. Описані фармацевтичні композиції доцільно використовувати для лікування трематодних інфекційних захворювань людини і тварин, викликаних Schistosoma, наприклад, Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium, Schistosoma mekongi, Schistosoma japonicum, Schistosoma intercalatum; Fasciola, наприклад, Fasciola hepatica і Fasciola gigantica, Fasciolopsis biski; і Dicrocoelium dendriticum, Heterophyes heterophyes і Metagonimus yokogawa. Ці фармацевтичні композиції ефективні також для лікування інфекційних захворювань у людей з порушеною імунною системою, викликаних умовно-патогенними мікроорганізмами, наприклад, Cryptosporidium parvum, Isospora belli, Enterосуtzoon bieneusi, Enterocytzoon intestinalis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium intracellulare, Pneumocystis carinii і Toxoplasma gondii. Фармацевтична композиція може бути приготована в формі, зручній для перорального прийому, наприклад, у вигляді твердої лікарської форми, рідкої суспензії або пасти. Для більш повного розуміння суті і цілей даного винаходу посилання потрібно зробити на викладений нижче докладний опис, що супроводжується кресленнями, на яких представлені: Фіг.1 - процент інгібування і життєздатність клітини-хазяїна нітазоксаніду по відношенню до Е. intestinalis; Фіг.2 - процент інгібування і життєздатність клітини-хазяїна нітазоксаніду по відношенню до V. соrnеае; Фіг.3 - процент інгібування і життєздатність клітини-хазяїна альбендазолу по відношенню до Е. intestinalis; Фіг.4 - процент інгібування і життєздатність клітини-хазяїна альбендазолу по відношенню до V. соrnеае; Фіг.5 і 6 - графік залежності значень оптичної щільності, отриманих для кожної ямки культури Т. gondii, від концентрації лікарської речовини в культурі; Фіг.7 - діаграма, складена на основі аналізу ефективності нітазоксаніду у відношенні мікобактерій, що вирощуються в рідкому живильному середовищі; Фіг.8 - процентний вміст активних частинок, що мають розмір менше Æ мкм. Метод лікування інфекційних захворювань, запропонований відповідно до даного винаходу, включає введення фармацевтичної композиції, що містить як активний агент, щонайменше, одну сполуку, вибрану з групи, що складається з дезацетил-нітазоксаніду формули (І): і нітазоксаніду формули (II): Нітазоксанід (NTZ) - сполука формули (II) - є непатентованим найменуванням для 2-(ацетолілоксі)-N-(5нітро-2-тіазоли)бензаміду - сполуки, вперше синтезованої Россинолем (Rossignol) і Кав'є (Cavier) в 1975р. 2Мг нітазоксаніду можна розчинити в 1мл диметилсульфоксиду (ДМСО). Нітазоксанід легко засвоюється при пероральному прийомі. До цього часу не було яких-небудь даних, які свідчать про те, що сполуки формули (І) і/або (II) могли б широко і ефективно застосовуватися при лікуванні інфекційних захворювань, викликаних трематодами, або ж були б досить нетоксичними з тим, щоб перенестися людьми навіть з порушеним імунітетом. Способи отримання і деякі області застосування нітазоксаніду розкриті в патенті США №3,950,351, а також в публікаціях автора даного винаходу. Дезацетил-нітазоксанід - сполука формули (І) - іноді іменується тизоксанідом або d-NTZ і є метаболітом нітазоксаніду. У міжнародній публікації WO 95/28393 автором даного винаходу був розкритий спосіб отримання чистої сполуки формули (II), а також спосіб використання композиції, що містить суміш сполук формул (І) і (II). Було встановлено, що тверді частинки сполуки формули (І), сполуки формули (II) або їх сумішей, що мають розмір в межах 170-520мкм (середній розмір частинок = 352мкм), володіють вельми обмеженою ефективністю при пероральному введенні тваринам або людям. Ефективність таких частинок поступається ефективності існуючих фармацевтичних продуктів і, отже, неприйнятна для регламентаційних або комерційних цілей. Внаслідок випробувань, проведених на собаках, було встановлено також, що пероральне введення разової дози, рівної 50мг на 1кг твердих частинок сполуки формули (І) і сполуки формули (II), що мають розмір менше 5мкм, викликало у тварин сильні побічні реакції. Крім того, було встановлено, що з метою забезпечення ефективного і токсично безпечного лікування інфекційних захворювань, викликаних паразитами, бактеріями, грибками і вірусами у людей і тварин, фармацевтична композиція - або в твердій лікарській формі, або у вигляді водної суспензії - повинна містити ефективну кількість активного агента у вигляді твердих частинок, що мають розмір менше 200мкм і що містять сполуку формули (І) і/або сполуку формули (II), при цьому середній розмір активних твердих частинок перевищує 10мкм. Наявність високого вмісту частинок активного агента, що мають розмір понад 200мкм, в порівнянні з частинками, що мають розмір в межах 5-200мкм, значно знижує хіміотерапевтичну активність цих сполук. У переважному варіанті здійснення винаходу масова частка активних твердих частинок, що мають розмір понад 200мкм, в фармацевтичних композиціях, запропонованих відповідно до винаходу, не перевищує 5%. У найбільш переважному варіанті фармацевтичні композиції, запропоновані відповідно до винаходу, не містять активних твердих частинок, що мають розмір понад 200мкм. Наявність високого вмісту частинок активного агента, що мають розмір менше 5мкм, в порівнянні з частинками, що мають розмір в межах 5-200мкм, може привести до небажаної дії лікарського препарату на тварин або людей. Крім того, було встановлено, що частинки, які мають розмір менше 5мкм, більш швидко всмоктуються з шлунково-кишкового тракту в кров'яне русло і, отже, неефективні проти паразитів, бактерій, грибків і вірусів, які, як правило, мешкають в шлунково-кишковому тракті тварини або людини. Кваліфікований фахівець не зміг би прийти до висновку, що розмір частинок сполуки формули (І) і сполуки формули (II) міг би мати такий значний вплив на антимікробну активність у тварин і людей. Так, наприклад, в процесі досліджень, проведених автором даного винаходу, такі антипаразитарні сполуки, як, наприклад, альбендазол, мебендазол, никлозамід, празиквонтел і метронідазол, не виявили якої-небудь помітної відмінності в антипаразитарній активності у тварин або людей, яка залежала б від розміру їх частинок. Крім того, кваліфікований фахівець не зміг би прийти і до висновку про те, що розмір частинок сполуки формули (І) і сполуки формули (II) міг би мати такий негативний вплив на здатність тварин або людей перенести введення вказаного активного агента. Сполука(и) формули (І) і (II) можуть вводитися або у вигляді твердої лікарської форми, або у вигляді водної суспензії, причому переважною є та обставина, щоб фармацевтична композиція містила ефективну дозу активного агента у вигляді твердих частинок сполуки формули (І) і/або (II), що мають розмір менше 200мкм, причому середній розмір вказаних активних твердих частинок складає понад 10мкм, як це визначене за допомогою обладнання CoulterÒ Counter LS 100. У цьому обладнанні використовуються лазерний світловий пучок з довжиною хвилі 750нм, що дозволяє визначати розмір частинок діаметром в межах від 0,4 до 900мкм шляхом дифракції світла. Виміри зразків виготовляються у воді з невеликою кількістю Triton X-100, що застосовується для підвищення змочуваності і дефлокуляції порошку. Доцільно, щоб середній розмір вказаних активних твердих частинок знаходився в межах від 10 до 100мкм, переважно від 20 до 50мкм. Прикладами переважних композицій є: - композиція, для якої масова частка вказаних активних твердих частинок, що мають розмір понад 100мкм, складає менше 10%; - композиція, для якої масова частка вказаних активних твердих частинок, що мають розмір менше 50мкм, складає, щонайменше, 50%. Доцільно, щоб середній розмір вказаних активних твердих частинок знаходився в межах від 10 до 100мкм, переважно від 20 до 50мкм. Відповідно до переважного варіанту здійснення винаходу в запропонованій композиції розмір менше 5мкм мають менше 10% вказаних активних твердих частинок. Активний агент або агенти, що використовуються у вигляді твердої лікарської форми або суспензії, являють собою переважно суміш твердих частинок сполук формули (І) і формули (II), розмір яких складає менше 200мкм, причому масова частка сполуки формули (І) по відношенню до загальної маси сполук формули (І) і формули (II) вказаної суміші знаходиться в межах від 0,5 до 20%, переважно від 0,5 до 10%. Винахід відноситься також до описаних вище фармацевтичних композицій, які містять переважно, щонайменше, одну фармацевтично прийнятну кислоту. Прикладами таких кислот є: лимонна кислота, глутамінова кислота, янтарна кислота, етансульфонова кислота, оцтова кислота, винна кислота, аскорбінова кислота, метансульфонова кислота, фумарова кислота, адипінова кислота, яблучна кислота та їх суміші. Найбільш переважною є лимонна кислота. Наявність вказаної кислоти поліпшує стабільність активного агента або агентів. Відношення маси фармацевтично прийнятної кислоти до маси вказаних активних твердих частинок знаходиться в межах переважно між 0,01 і 0,5, переважно між 0,03 і 0,2. Доцільно, щоб кількість кислоти була достатньою для підтримки рН суспензії в межах від 2 до 6, переважно від 3 до 5, і найбільш переважно від 3,5 до 4,5. Техніка приготування і переважні приклади твердої і рідкої лікарських форм фармацевтичної композиції розкриті в міжнародній публікації WO/95/28393, розкриття якої включене в даний опис як посилання. Доцільно, щоб композиції містили змочувальний агент і, при можливості, похідне крохмалю, наприклад, аналогічні розкритим в патенті США №5,578,621, вміст якого включено в даний опис як посилання для розкриття можливих змочувальних агентів і похідних крохмалю. Змочувальний агент в тому вигляді, як він описаний в патенті США №5,578,621, служить як диспергуючий агент. Такі фармацевтичні композиції, приготовані або у вигляді твердої або рідкої лікарських форм, або у вигляді паст або мазей, можуть, при необхідності, містити додаткові активні агенти, наприклад, антибіотики, противірусні засоби або інгібітори нагнітання протонів. Хоч це і недоцільно, але можливо також, щоб такі фармацевтичні композиції містили активні тверді частинки сполуки формули (І) і/або сполуки формули (II), розмір яких перевищує 200мкм. Композиції можуть містити наповнювачі, відомі як такі для цілей приготування лікарських форм, зручних для перорального прийому. Для того, щоб забезпечити високу міру ефективності в межах широкого спектра паразитів, бактерій, грибків і вірусів, доцільно, щоб коефіцієнт розподілу вказаних активних твердих частинок знаходився в межах від 0,8 до 2, переважно від 1,1 до 1,9, і найбільш переважно перевищував 1,5, причому вказаний коефіцієнт розподілу розраховується за наступною формулою: F90%=(Æ90%-Æ10%)/((Æ90%+Æ10%)/2) дe - F90% - коефіцієнт розподілу при 90%; - Æ90% - максимальний розмір тієї частки частинок, який відповідає 90% вказаних активних твердих частинок; - Æ10% - максимальний розмір тієї частки частинок, який відповідає 10% вказаних активних твердих частинок. Відповідно до одного з конкретних варіантів здійснення винаходу отримання частинок сполуки формули (І) і/або (II) здійснюється способами, описаними вище, після чого вони зазнають подрібнення з тим, щоб розмір менше 10% вказаних активних частинок перевищував 100мкм, розмір менше 50% вказаних активних частинок перевищував 50мкм і розмір менше 10% вказаних активних частинок був меншим 5мкм, причому середній розмір частинок знаходився в межах від 20 до 50мкм. Потім вказані активні частинки зазнають грануляції з використанням суміші, що містить активні тверді частинки і, щонайменше, один гранулюючий агент. Прикладами гранулюючого агента можуть служити: полівінілпіролідон, вода, спирт, сахароза, гідроксилцелюлоза та їх суміші. Під час процесу грануляції доцільно додати, щонайменше, одну фармацевтично прийнятну кислоту. Винахід відноситься також до твердих лікарських форм, що містять композицію, запропоновану відповідно до даного винаходу, такого як таблетки, дисперговані таблетки, таблетки з покриттям, матрикси і т.д. Лікарська форма, запропонована відповідно до винаходу, містить, наприклад: - тверді активні частинки з розміром менше 200мкм, причому менше 10% вказаних частинок мають розмір понад 100мкм, менше 50% вказаних частинок мають розмір понад 50мкм і менше 10% вказаних частинок мають розмір менше 5мкм, а середній розмір частинок знаходиться в межах від 20 до 50мкм; - щонайменше, один гранулюючий агент; - щонайменше, один змочувальний агент; - щонайменше, одне похідне крохмалю; - щонайменше, одну фармацевтично прийнятну кислоту, яка додається переважно під час процесу грануляції. Рідкі лікарські форми, наприклад, водні суспензії, запропоновані відповідно до винаходу, містять, наприклад: - як активний агент, тверді частинки, що містять сполуку формули (І) і/або сполуку формули (II) і що мають розмір менше 200мкм, причому менше 10% вказаних частинок мають розмір понад 100мкм, менше 50% вказаних частинок мають розмір понад 50мкм і менше 10% вказаних частинок мають розмір менше 5мкм; - щонайменше, один гранулюючий агент; - щонайменше, один змочувальний агент; - щонайменше, одну фармацевтично прийнятну кислоту, причому рН суспензії знаходиться в межах від 2 до 6, переважно від 3 до 5, найбільш переважно від 3,5 до 4,5; - щонайменше, один загущуючий агент, наприклад, ксантанову камедь, гуарову камедь, кристалічну целюлозу, карубову камедь, карбоксиметилцелюлозу або їх суміш. Лікарські форми у вигляді пасти або мазі, запропоновані відповідно до винаходу і призначені для перорального прийому, містять, наприклад: - як активний агент, тверді частинки, що містять сполуку формули (І) і/або сполуку формули (II) і що мають розмір менше 200мкм, причому менше 10% вказаних частинок мають розмір понад 100мкм, менше 50% вказаних частинок мають розмір понад 50мкм і менше 10% вказаних частинок мають розмір менше 5мкм; - щонайменше, один змочувальний агент; - щонайменше, одну фармацевтично прийнятну кислоту, причому рН суспензії знаходиться в межах від 2 до 6, переважно від 3 до 5, найбільш переважно від 3,5 до 4,5; - щонайменше, один загущуючий агент, наприклад, ксантанову камедь, гуарову камедь, кристалічну целюлозу, карубову камедь, карбоксиметилцелюлозу або їх суміш. Лікарські форми у вигляді пасти або мазі, запропоновані відповідно до винаходу і призначені для локального або інтравагінального застосування, містять, наприклад: - як активний агент, тверді частинки, що містять сполуку формули (І) і/або сполуку формули (II) і що мають розмір менше 200мкм, причому менше 10% вказаних частинок мають розмір понад 100мкм, менше 50% вказаних частинок мають розмір понад 50мкм і менше 10% вказаних частинок мають розмір менше 5мкм; - щонайменше, один змочувальний агент; - щонайменше, одну фармацевтично прийнятну кислоту, причому рН суспензії знаходиться в межах від 2 до 6, переважно від 3 до 5, найбільш переважно від 3,5 до 4,5; - цетиловий спирт і/або похідні гліцеридів і/або пропіленгліколь; - щонайменше, один загущуючий агент, наприклад, ксантанову камедь, гуарову камедь, кристалічну целюлозу, карубову камедь, карбоксиметилцелюлозу або їх суміш. Опис техніки приготування фармацевтичних композицій Суха чиста сполука формули (І) і суха чиста сполука формули (II) були піддані подрібненню і відсортовані за розмірами частинок за допомогою сита. Після подрібнення частинки сполуки формули (І), сполуки формули (II) і їх сумішей мали гранулометричний склад, представлений на Фіг.8. На Фіг.8 представлений процентний вміст частинок, що мають розмір менше Æ мкм. З цієї фігури слідує, що: - масова частка частинок, що мали розмір менш приблизно 5мкм, складає менше 10%; - масова частка частинок, що мали розмір понад приблизно 70мкм, складає менше 10%; - середній розмір частинок становить приблизно 40мкм; - коефіцієнт розподілу частинок складає біля 1,73, причому вказаний коефіцієнт розраховується за наступною формулою: . F90%=(Æ90%-Æ10%)/((Æ90%+Æ10%)/2) дe - F90% - коефіцієнт розподілу при 90%; - Æ90% - максимальний розмір тієї частки частинок, який відповідає 90% вказаних активних твердих частинок; - Æ10% - максимальний розмір тієї частки частинок, який відповідає 10% вказаних активних твердих частинок. Конкретні приклади таких композицій розкриті в слідуючих нижче таблицях. Таблиця 1 Приклад композиції диспергованих таблеток для перорального прийому, що містить сполуку формули (II) і сполуку формули (І) як активні агенти Нітазоксанід (99%) + дезацетил-нітазоксанід (1%) Мікрокристалічна целюлоза Авіцел рН 102, що поставляється FMC-USA Кросповідон Стеарат магнію Колоїдальний діоксид кремнію Лимонна кислота Сунична віддушка №877720, що поставляється Robertet Сахаринат натрію 200мг 116мг 25мг 3мг 5мг 10мг 10мг 2мг Таблиця 2 Приклад композиції забезпечених покриттям таблеток для перорального прийому, що містить сполуку формули (II) і сполуку формули (І) як активні агенти Нітазоксанід Кукурудзяний крохмаль Заздалегідь желеутворений кукурудзяний крохмаль Гідроксипропілметилцелюлоза Сахароза Натрієвий гліколят крохмалю Лимонна кислота 500мг 60мг 70мг 5мг 20мг 30мг 25мг Тальк Стеарат магнію 8мг 7мг Покриття: Гарячий розчин цукру або плівкове покриття, що розпилюється на таблетки або гранули, що містять 500мг активного агента Таблиця 3 Приклад водної суспензії для перорального прийому, що містить сполуку формули (II) і сполуку формули (І) як активний агенти. рН суспензії складала біля 4,1 Нітазоксанід (98%) + дезацетил-нітазоксанід (2%) Дистильована вода Бензоат натрію Сахароза Ксантанова камедь Мікрокристалічна целюлоза і натрійкарбоксиметил-целюлоза Авіцел RS-591, що поставляється FMC-USA Лимонна кислота Дигідратний цитрат натрію Сунична віддушка №877720, що поставляється Robertet Червоний барвник №33D і С 2г 100мл 0,2г 30,5г 0,2г 0,8г 0,2г 50мг 125мг 1мг Таблиця 4 Приклад пасти для перорального прийому, що містить сполуку формули (II) і сполуку формули (І) як активні агенти Нітазоксанід (98%) + дезацетил-нітазоксанід (2%) Мінеральне масло Коричневий цукор Мікрокристалічна целюлоза і натрійкарбоксиметил-целюлоза Авіцел RS-591, що постачається FMC-USA Лимонна кислота 500мг 10г 1г 0,8г 0,2г Таблиця 5 Приклад лікарської форми пасти або мазі для інтравагінального або локального введення, причому вказана паста або мазь містить сполуку формули (II) і сполуку формули (І) як активні агенти Нітазоксанід (98%) + дезацетил-нітазоксанід (2%) Кремафор А6 Кремафор А25 Мінеральне масло Лювітол ЕНО Складний моноефір гліцерину Цетиловй спирт Симетікон Гермабен II Пропіленгліколь Дистильована вода 8г 2г 1,5г 7г 7г 4г 3г 0,5г 1г 3,5г 62,5г Фармацевтичні композиції, запропоновані відповідно до винаходу, являють собою композиції, що мають широкий спектр дії проти паразитів, бактерій, грибків і вірусів, особливо при пероральному введенні. Ефективність і безпека розкритих вище фармацевтичних композицій надзвичайно високі у відношенні як тварин, так і людини. Більш конкретно, при клінічних дослідження хворих, було встановлено, що дієвість описаних вище фармацевтичних композицій значно більш ефективна при лікуванні паразитарних інфекційних захворювань, ніж у таких же лікарських форм, в яких використовується активна сполука, розмір частинок в якій знаходиться в межах від 170 до 520мкм (середній розмір частинок = 352мкм), навіть в тих випадках, коли більш великі частинки вводилися пацієнтам в дозах, що збільшуються триразово, і протягом більш тривалих періодів часу. Приклади отриманих показників ефективності лікування (ПЕЛ) представлені в таблиці 6. Таблиця 6 Порівняння результатів клінічних досліджень хворих при використанні сполук формули (І) і формули (II), які мають розмір частинок в межах від 170 до 520мкм (середній = 352мкм), з результатами, отриманими при використанні сполук формули (І) і формули (II), які мають розмір частинок в межах від 5 до 200мкм (середній = 34мкм) Сполука формули (І) (98%) + сполука формули (II) (2%) Розмір частинок 170-520мкм Доза = 15-50мг/кг/день протягом 3-7 днів Вилікувані/Всі = ПЕЛ,% Паразит Blastocystis hominis Giardia lambia Ascaris lumbricoides Trichuris trichiura Розмір частинок 5-200мкм Доза = 15мг/кг/день протягом 3 днів Вилікувані/Всі = ПЕЛ,% 12/27=44% 11/47=30% 3/69=4% 7/48=15% 10/10=100% 50/73=68% 144/179=80% 58/79=73% Для кожного з паразитів, перерахованих в таблиці 6, пропорційні показники ефективності лікування були значно краще у відношенні хворих, підданих лікуванню активними частинками з розміром 5-200мкм, ніж у відношенні хворих, які були піддані лікуванню активними частинками з розміром 170-520мкм, причому в кожному випадку статистична значущість складала р