Лікарські засоби для лікування хронічного обструктивного захворювання легенів, фармацевтичний препарат

1. Застосування сполук загальної формули 1 OH R2 R3 Me Me C2 2 (19) 1 3 81276 4 у якій СООметил, -О-СН 2-СН2-СООетил, -О-СН2-СН2-СН2n означає 1, СООметил, -О-СН 2-СН2-СН2-СООетил. R1 означає водень, галоген, С1-С4алкіл або -О-С116. Сполуки загальної формули 1а за п. 15, у якій n С4алкіл, означає 1, R1 означає водень, R2 означає водень, 2 R означає водень, галоген, С1-С4алкіл або -О-С1фтор, хлор або метил, a R3 означає ОН, фтор, С4алкіл та хлор, метил, метоксигрупу, етоксигрупу або -ОR3 означає С 1-С4алкіл, ОН, галоген, -О-С1СН2-СООН. С4алкіл, -О-С1-С4алкілен-СООН, -О-С1-С4алкілен17. Сполуки загально ї форм ули 1а за п. 8, у якій СО-О-С1-С4алкіл, за умови , що, якщо кожний з R1 n означає 1, R 1 та R 2 означають водень, a R3 та R2 означає opтo-метил, R3 не може одночасно означає метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, ОН, являти собою ОН. фтор, хлор, бром, метоксигрупу, етоксигр упу, -О9. Сполуки загальної форм ули 1а за п. 8, у якій n СН2-СООН, -О-СН 2-СН2-С ООН, - О-СН 2-СН2-СН2означає 1, R 1 означає водень, фтор , хлор, СООН, -О-СН2-СООметил, -О-СН2-СООетил, -Ометил або метокси гр уп у, R2 означа є водень, СН2-СН2- СООметил, -О-СН2-СН2-СООетил, -Офтор , хлор , метил або метоксигрупу, a R3 означає СН2-СН2-СН2-СООметил, -О-СН2-СН2СН2С1-С4алкіл, ОН, фтор, хлор, бром, -О-С1-С4алкіл, СООетил. О-С1-С4алкілен-СООН, -О-С1-С4алкілен-СО-О-С 118. Сполуки загальної формули 1а за п. 17, у якій С4алкіл, за умови, що , як що R 1 та R 2 кожний n означає 1, R1 та R2 означають водень, a R3 3 оз на ча є ві дпо ві дно о р то -ме ти л, R не може означає ОН, фтор, хлор, метоксигруп у, одночасно являти собою ОН. етоксигруп у, - О-СН2-СООН, краще ОН, фтор, 10. Сполуки загальної формули 1а за п. 8, у якій n хлор, етоксигрупу або метоксигрупу. означає 1, R1 означає во день а бо С 1-С4алкі л, R 2 19. Сполуки загальної формули 1а за п. 8, у якій n оз на ча є во день або С 1-С4а лкіл, a R 3 озна чає означає 1, R1 означає водень, галоген, С1-С4алкіл С1-С4алкіл, ОН, -О-С1-С4алкіл, -О-С1-С4алкіленабо -О-С1-С4алкіл, R2 означає водень, галоген, СООН або -О-С1-С4алкілен-СО-О-С 1-С4алкіл, за С1-С4алкіл або -О-С1-С4алкіл, a R3 означає водень. 1 2 умови, що, якщо R та R кожний означає 20. Сполуки загальної формули 1а за п. 19, у якій n відповідно орто-метил, R3 не може одночасно означає 1, R1 означає водень, фтор , хлор, метил являти собою ОН. або метоксигр уп у, R 2 означа є во день, фтор, 11. Сполуки загальної формули 1а за п. 8, у якій n хлор, метил або метоксигрупу, a R3 означає 1 2 означає 1, R означає водень, метил або етил, R водень. означає водень, метил або етил, a R3 означає 21. Сполуки за га льної форм ули 1а за будь-яким метил, етил, ОН, метоксигрупу, етоксигрупу, -Оз пп. 8 -20, які представлені у вигляді їх СН2-СООН, -О-СН 2-СООметил або -О-СН2індивідуальних оптични х ізомерів, сумішей СООетил, за умови, що, якщо R1 та R2 кожний індивідуальних енантіомерів або рацематів, означає відповідно орто-метил, R3 не може краще у ви гляді енантіомерночистих сполук. одночасно являти собою ОН. 22. Сполуки загальної формули 1a за будь-яким з 12. Спо луки за га льної форм ули 1а за будьпп. 8-21, які представлені у вигляді їх кислотнояким з пп. 8 -11, у якій R 3 означає метоксигрупу, адитивних солей з фармакологічно п рийн я тними етоксигрупу, -О-СН 2-СООН, -О-СН 2-СООметил або ки сло тами , а також за пе вн и х ум о в у ви гля ді -О-СН2-СООетил, a R1, R2 та n можуть мати соль ва ті в і /а бо гідратів. значення, що зазначені в пп. 8-11. 23. Застосування сполук загальної формули 1а за 13. Сполуки загальної формули 1а за п. 8, у якій n будь-яким з пп. 8-22 як лікарських засобів. означає 1, R1 означає галоген, С1-С4алкіл або -О24. Застосування спо лук зага льної форм ули 1а С1-С4алкіл, R2 означає галоген, С1-С4алкіл або -Оза будь-яким з пп. 8-22 для одержання С1-С4алкіл, a R3 означає галоген, С1-С4алкіл або лікарського засобу, що призначений для лікування О-С1-С4алкіл. ХОЗЛ. 14. Сполуки загальної формули 1а за п. 13, у якій n 25. Фармацевтичний препарат, який означає 1, R1 означає фто р , хло р , ме ти л а бо відрізняє ться тим, що він містить сполуку м е ток си гр уп у, R 2 о з на ча є фто р , хло р , м е тил формули 1а за будь-яким з пп. 8-22. а бо метоксигрупу, a R3 означає фтор, хлор, метил 26. Фармацевтичний препарат, призначений для або метоксигрупу. інгаляції, який відрізняє тьс я тим, що він місти ть 15. Сполуки загальної формули 1а за п. 8, у якій n сполуку форм ули 1а за будь-яким з пп. 8-22. означає 1, R1 означає водень, R 2 озна чає 27. Фармацевтичний препарат, призначений для водень , фтор , хлор а бо мети л, a R 3 озна чає інгаляції за п. 26, який від різняє ться тим , що метил, е ти л, ізопропіл, трет-бутил, ОН , фтор, він вибраний із гр упи, яка включа є ін галяційні хлор, бром, метоксигруп у, етоксигр уп у, -О-СН2порошки, дозовані аерозолі, що містять СООН, -О-СН2-СН2-СООН, -О-СН2-СН2-СН2-СООН, пропелент, та інгаляційні розчини, щоне містять О-СН2-СООметил, -О-СН2-СООетил, -О-СН2СН2пропелент. Даний винахід стосується застосування сполук загальної формули 1, 5 81276 6 , у якій залишки R1, R2 та R3 можуть мати зазначені у формулі винаходу та у наступному описі значення, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ), а також нових сполук загальної формули їй та способу їх одержання. Бетаміметики (b-адренергічні речовини) відомі з рівня техніки. При цьому, наприклад, можна послатися на [патент US 4460581], у якому бетаміметики пропонуються для терапії різноманітних захворювань. Для медикаментозної терапії різних захворювань часто бажано мати у своєму розпорядженні лікарські засоби, що мають тривалу дію. За рахунок цього, як правило, вдається впродовж тривалого проміжку часу забезпечити підтримання в організмі необхідної для досягнення терапевтичного ефекту концентрації діючої речовини без необхідності зайво частого повторного введення лікарського засобу. В іншому ж введення в організм діючої речовини з меншою періодичністю в значній мірі сприяє гарному самопочуттю пацієнта. Найбільш бажано при цьому мати у своєму розпорядженні лікарський засіб, що дозволяв би досягати необхідного терапевтичного ефекту при його однократному введенні в організм на день (тобто лікарський засіб, що розрахований для однократного прийому на день). Перевага, що пов'язана із застосуванням лікарського препарату тільки один раз на день, полягає в зручності подібної схеми лікування для пацієнта завдяки порівняно швидкому його звиканню до регулярного прийому медикаменту в певний час доби. З врахуванням вищевикладеного, в основу даного винаходу було покладено завдання запропонувати бетаміметики, які при лікуванні ХОЗЛ проявляли б необхідну терапевтичну ефективність і відрізнялися б, крім того, тривалою дією та тим самим могли б використовуватися для одержання лікарських засобів тривалої (пролонгованої) дії. Завдання винаходу полягає насамперед у тому, щоб запропонувати бетаміметики, які завдяки їх тривалій дії можна було б застосовувати для одержання призначеного для терапії ХОЗЛ лікарського засобу, що розрахований для однократного на добу введення в організм. Поряд з вищевказаними завданнями ще одне завдання винаходу полягає у тому, щоб запропонувати бетаміметики, які мали б не тільки високу ефективність, але й високу ступінь селективності відносно b 2адренорецептора. Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що зазначені вище завдання дозволяють вирішити сполуки загальної формули 1, , у якій n означає 1 або 2, R1 означає водень, С1-С4алкіл, галоген, ОН або -О-С1-С4алкіл, R2 означає водень, С1-С4алкіл, галоген, ОН або -О-С1-С4алкіл та R3 означає водень, С1-С4алкіл, ОН, галоген, О-С1-С4алкіл, -О-С1-С4алкілен-СООН або -О-С1С4алкілен-СО-О-С 1-С4алкіл, що придатні для одержання лікарського засобу, який призначений для лікування хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ). Краще застосування сполук загальної формули І, у якій n означає 1 або 2, R1 означає водень, галоген або С1-С4алкіл, R2 означає водень, галоген або С 1-С4алкіл, та R3 означає водень, С1-С4алкіл, ОН, галоген, -О-С1-С4алкіл, -ОС1-С4алкілен-СООН або -О-С1-С4алкілен-СО-О-С 1С4алкіл, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. Бажано застосування сполук загальної формули 1, у якій n означає 1 або 2, R1 означає водень, фтор, хлор або метил, R2 означає водень, фтор, хлор або метил, a R3 означає водень, С1С4алкіл, ОН, фтор, хлор, бром, -О-С1-С4алкіл, -ОС1-С4алкілен-СООН, -О-С1-С4алкілен-СО-О-С 1С4алкіл, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. Особливо краще застосування сполук загальної формули 1, у якій n означає 1 або 2, R1 означає водень, метил або етил, R2 означає водень, метил або етил, a R3 означає водень, метил, етил, ОН, метоксигрупу, етоксигрупу, -ОСН2-СООН, -О-СН 2-СО-О-метил або -О-СН2СООетил, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. Особливо бажано також застосування сполук загальної формули 1, у якій n означає 1 або 2, R1 означає водень або метил, R2 означає водень або метил, a R3 означає водень, метил, ОН, метоксигрупу, -О-СН 2-СООН або -О-СН 2-СООетил, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. Особливо важливе значення має відповідно до винаходу застосування сполук загальної формули І, у якій n означає 1 або 2, R1 означає водень або метил, R2 означає водень або метил, a R3 означає водень, ОН, метоксигрупу або -О-СН2СООН, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. В одному із кращих варіантів здійснення винаходу передбачається застосування сполук загальної формули 1, у яких n означає 1, а залишки R1, R2 та R3 можуть мати зазначені вище значення, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. 7 81276 8 В іншому кращому варіанті здійснення Сполуки загальної формули 1. частково відомі винаходу пропонується застосування сполук з рівня техніки. Щодо цього можна послатися на загальної формули 1, у яких n означає 1 або 2, R3 [патент US 4460581]. Однак цілий ряд сполук означає залишок, що вибраний із групи, яка загальної формули 1 дотепер у рівні техніки не включає водень, ОН, -О-С1-С4алкіл та -О-С1згадувався. Відповідно до цього об'єктом даного С4алкілен-СООН, а залишки R1 та R2 можуть мати винаходу є саме такі нові сполуки формули 1a. зазначені вище значення, для одержання З урахуванням цього даний винахід стосується лікарського засобу, що призначений для лікування сполук загальної формули 1а ХОЗЛ. Ще в одному із кращих варіантів здійснення винаходу пропонується застосування сполук загальної формули 1, у яких n означає 2, R1 та R2 означають водень, а залишок R3 може мати зазначені вище значення, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. , У сполуках формули 1 залишки R1 та R2, якщо вони не означають водень, можуть знаходитись у якій відповідно в орто- або мета-положенні відносно n означає 1, бензильної "СН2''-групи. Якщо жоден із залишків R1 R1 означає водень, галоген, С1-С4алкіл або -Ота R2 не означає водень, то бажано відповідно до С1-С4алкіл, винаходу застосування таких сполук формули 1, у R2 означає водень, галоген, С1-С4алкіл або -Ояких обидва залишки R1 та R2 знаходяться або в С1-С4алкіл та орто- або в мета-положенні, при цьому особливо R3 означає С1-С4алкіл, ОН, галоген, -О-С1бажано застосування таких сполук, у яких обидва С4алкіл, -О-С1-С4алкілен-СООН, -О-С1-С4алкілензалишки R1 та R2 знаходяться в орто-положенні. У СО-О-С1-С4алкіл, 1 сполуках формули 1, у яких один із залишків R та за умови, що якщо кожний з R1 та R2 означає R2 не означає водень, цей залишок може орто-метил, R3 не може одночасно являти собою знаходитись в орто- або мета-положенні відносно ОН. бензильної "СН2"-групи. У цьому випадку краще До кращих відносяться сполуки загальної відповідно до винаходу насамперед застосування формули 1а, у якій n означає 1, R1 означає водень, 1 2 таких сполук формули 1, у яких залишок R або R , фтор, хлор, метил або метоксигрупу, R2 означає що означає не водень, знаходиться в ортоводень, фтор, хлор, метил або метоксигрупу, a R3 положенні. означає С1-С4алкіл, ОН, фтор, хлор, бром, -О-С1Ще в одному варіанті здійснення даного С4алкіл, -О-С1-С4алкілен-СООН, -О-С1-С4алкіленвинаходу передбачається зазначене вище СО-О-С1-С4алкіл, за умови, що якщо R1 та R2 застосування сполук формули і у вигляді їх кожний означає відповідно орто-метил, R3 не може індивідуальних оптичних ізомерів, сумішей одночасно являти собою ОН. індивідуальних енантіомерів або рацематів. Кращими далі є сполуки загальної формули Особливо бажано при цьому зазначене вище 1а, у якій n означає 1, R1 означає водень або С 1застосування сполук формули 1 у вигляді С4алкіл, R2 означає водень або С 1-С4алкіл, a R3 енантіомерночистих сполук, причому виняткове означає С1-С4алкіл, ОН, -О-С1-С4алкіл, -О-С1значення надається відповідно до винаходу С4алкілен-СООН або -О-С1-С4алкілен-СО-О-С 1застосуванню R-енантіомерів сполук формули 1. С4алкіл, за умови, що якщо R1 та R2 кожний В іншому варіанті здійснення даного винаходу означає відповідно орто-метил, R3 не може передбачається зазначене вище застосування одночасно являти собою ОН. сполук формули 1 у вигляді їх кислотно-адитивних До кращих відносяться також сполуки солей з фармакологічно прийнятними кислотами, загальної формули 1а, у якій n означає 1, R а також за певних умов у вигляді сольватів і/або означає водень, метил або етил, R означає гідратів. водень, метил або етил, a R3 означає метил, етил, Даний винахід стосується також, як ОН, метоксигрупу, етоксигрупу, -О-СН 2-СООН, -Озазначалося вище, застосування пропонованих у СН2-СООметил або -О-СН2-СООетил, за умови, ньому сполук загальної формули 1 для одержання що якщо R1 та R2 кожний означає відповідно ортолікарського засобу, що призначений для лікування метил, R3 не може одночасно являти собою ОН. ХОЗЛ при його одноразовому введенні на добу. Кращими є також сполуки загальної формули Даний винахід стосується далі способу 1а, у якій n означає 1, R1 означає водень або лікування ХОЗЛ, який відрізняється тим, що одну метил, R2 означає водень або метил, a R 3 означає або декілька зазначених вище сполук загальної метил, ОН, метоксигрупу, -О-СН 2-СООН або -Оформули 1 вводять в організм пацієнта в СН2-СООетил, за умови, що якщо R1 та R2 кожний терапевтично ефективній кількості. Даний винахід означає відповідно орто-метил, R3 не може стосується далі способу лікування ХОЗЛ, який одночасно являти собою ОН. відрізняється тим, що одну або декілька До кращих відповідно до винаходу відносяться зазначених вище сполук загальної формули 1 далі сполуки загальної формули 1а, у якій R3 вводять в організм пацієнта в терапевтично означає метоксигрупу, етоксигрупу, -О-СН2-СООН, ефективній кількості один раз на добу. -О-СН2-СООметил або -О-СН2-СООетил, a R1, R2 та n можуть мати значення, зазначені вище. 9 81276 10 Даний винахід стосується далі сполук означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу, R2 загальної формули їй, у якій n означає 1, R1 означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу, a R3 означає галоген, С1-С4алкіл або -О-С1-С4алкіл, R2 означає водень. означає галоген, С1-С4алкіл або -О-С1-С4алкіл, a У сполуках формули 1а залишки R1 та R2, 3 R означає галоген, С1-С4алкіл або -О-С1-С4алкіл. якщо вони не означають водень, можуть Даний винахід стосується далі сполук знаходитись відповідно в орто- або метазагальної формули 1а, у якій n означає 1, R1 положенні відносно бензильної "СН2"-групи. Якщо означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу, R2 жоден із залишків R1 та R2 не означає водень, то 3 означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу, a R кращі відповідно до винаходу такі сполуки означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу. формули 1а, у яких обидва залишки R 1 та R2 Кращими згідно з даним винаходом є також знаходяться або в орто-, або в метa-положенні, сполуки загальної формули 1а, у якій n означає 1, при цьому особливо кращі такі сполуки, у яких R1 означає водень, R2 означає водень, фтор, хлор обидва залишки R1 та R2 знаходяться в орто3 або метил, a R означає метил, етил, ізопропіл, положенні. У сполуках формули 1а, у яких один із трет-бутил, ОН, фтор, хлор, бром, метоксигрупу, залишків R1 та R2 не означає водень, цей залишок етоксигрупу, -О-СН2-СООН, -О-СН 2-СН2-СООН, може знаходитись в орто- або мета-положенні О-СН2-СН2-СН2-СООН, -О-СН 2-СООметил, -Овідносно бензильної "СН2"-групи. У цьому випадку СН2-СООетил, -О-СН2-СН2-СООметил, -О-СН2кращі відповідно до винаходу насамперед такі СН2-СООетил,-О-СН2-СН2-СН2-СООметил,-О-СН2сполуки формули 1а, у яких залишок R1 або R2, що СН2-СН2-СООетил. не означає водень, знаходиться в орто-положенні. До особливо кращих відносяться далі сполуки До особливо кращих відносяться далі сполуки загальної формули 1а, у якій n означає 1, R1 загальної формули 1а, що вибрані із групи, яка означає водень, R2 означає водень, фтор, хлор включає або метил, а R3 означає ОН, фтор, хлор, метил, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-метоксифеніл)метоксигрупу, етоксигруп у або -О-СН2-СООН. 1,1-диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазинОсобливо кращі відповідно до винаходу також 3-он, сполуки загальної формули 1а, у якій n означає 1, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4R1 означає водень, R2 означає галоген, С1-С4алкіл феноксіетилацетат)-1,1-диметилетиламіно]етил}або -О-С1-С4алкіл, краще фтор, хлор, 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, метоксигрупу або метил, a R3 означає галоген, С16-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-феноксіоцтова С4алкіл або -О-С1-С4алкіл, краще фтор, хлор, кислота)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4Нметоксигрупу або метил. бензо[1,4]оксазин-3-он, До кращих згідно з даним винаходом 8-{2-[1,1-диметил-2-(2,4,6відносяться також сполуки загальної формули 1а, триметилфеніл)етиламіно]-1-гідроксіетил}-6у якій n означає 1, R1 та R2 означають водень, а гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, залишок R3 може мати зазначені вище значення. 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-гідроксифеніл)Переважно далі даний винахід стосується 1,1-диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазинсполук загальної формули 1а, у якій n означає 1, 3-он, R1 та R2 означають водень, a R3 означає метил, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4етил, ізопропіл, трет-бутил, ОН, фтор, хлор, бром, ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4Нметоксигрупу, етоксигрупу, -О-СН2-СООН, -О-СН2бензо[1,4]оксазин-3-он, СН2-СООН, -О-СН 2-СН2-СН2-СООН, -О-СН 28-{2-[2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1СООметил, -О-СН2-СООетил, -О-СН2-СН2гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, СООметил, -О-СН 2-СН2-СООетил, -О-СН2-СН28-{2-[2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1СН2-СООметил,-О-СН2-СН2-СН2-СООетил. диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4НОсобливо кращими є сполуки загальної бензо[1,4]оксазин-3-он, формули 1а, у якій n означає 1, R1 та R2 означають 8-{2-[2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1водень, a R3 означає ОН, фтор, хлор, диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нметоксигрупу, етоксигруп у, -О-СН2-СООН, краще бензо[1,4]оксазин-3-он, ОН, фтор, хлор, етоксигрупу або метоксигрупу. 8-{2-[2-(2,4-дифторфеніл)-1,1Особливо кращими є сполуки загальної диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нформули 1a, у якій n означає 1, R1 та R2 означають бензо[1,4]оксазин-3-он, водень, a R3 означає фтор, хлор, метоксигрупу або 8-{2-[2-(3,5-дифторфеніл)-1,1етоксигрупу. диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4НДаний винахід стосується далі сполук бензо[1,4]оксазин-3-он, загальної формули 1а, у якій n означає 1, R1 8-{2-[2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]означає водень, галоген, С1-С4алкіл або -О-С11-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3С4алкіл, R2 означає водень, галоген, С1-С4алкіл он, або -О-С1-С4алкіл, a R3 означає водень. 8-{2-[2-(3,5-диметилфеніл)-1,1Кращі при цьому сполуки загальної формули диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н1а, у якій n означає 1, R1 означає водень, фтор, бензо[1,4]оксазин-3-он, хлор, метил або метоксигрупу, R 2 означає водень, 4-(4-{2-[2-гідрокси-2-(6-гідрокси-3-оксо-3,4фтор, хлор, метил або метоксигрупу, a R3 означає дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)етиламіно]-2водень. метилпропіл}фенокси)масляну кислоту, Даний винахід стосується далі сполук загальної формули 1а, у якій n означає 1, R1 11 81276 12 8-{2-[2-(3,4-дифторфеніл)-1,1чином можуть використовуватися для одержання диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ненантіомерночистих R-, відповідно S-енантіомерів бензо[1,4]оксазин-3-он, сполук формули 1а. 8-{2-[2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1Ще одним об'єктом даного винаходу є диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нзазначені вище пропоновані в ньому сполуки бензо[1,4]оксазин-3-он, формули 1а у ви гляді їх кислотно-адитивних солей 8-{2-[2-(4-хлорфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1з фармакологічно прийнятними кислотами, а також гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, за певних умов у вигляді сольватів і/або гідратів. 8-{2-[2-(4-бромфеніл)-1,1-диметилетиламіно]Даний винахід стосується, як зазначалося 1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3вище, застосуванню нових сполук формули 1а як он, лікарські засоби. Відповідно до цього даний 8-{2-[2-(4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]винахід стосується також застосування 1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3вищевказаних нових сполук формули 1а для он, одержання лікарського засобу, що призначений 8-{2-[2-(4-фтор-3-метоксифеніл)-1,1для лікування ХОЗЛ. Більш конкретно даний диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нвинахід стосується застосування вищевказаних бензо[1,4]оксазин-3-он, нових сполук формули 1а для одержання 8-{2-[2-(4-фтор-2,6-диметилфеніл)-1,1лікарського засобу, що призначений для лікування диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4НХОЗЛ при його одноразовому добовому введенні. бензо[1,4]оксазин-3-он, Даний винахід стосується далі способу 8-{2-[2-(4-хлор-2-метилфеніл)-1,1лікування ХОЗЛ, який полягає в тому, що одну або диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ндекілька із числа зазначених вище нови х сполук бензо[1,4]оксазин-3-он, загальної формули 1а вводять в організм пацієнта 8-{2-[2-(4-хлор-3-фторфеніл)-1,1в терапевтично ефективній кількості. Даний диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нвинахід стосується далі способу лікування ХОЗЛ, бензо[1,4]оксазин-3-он, який полягає в тому, що одн у або декілька із числа 8-{2-[2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1,1зазначених вище нових сполук загальної формули диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н1а вводять в організм пацієнта в терапевтично бензо[1,4]оксазин-3-он, ефективній кількості один раз на добу. 8-{2-[2-(3-хлор-4-фторфеніл)-1,1Під кислотно-адитивними солями з диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нфармакологічно прийнятними кислотами згідно з бензо[1,4]оксазин-3-он, даним винаходом маються на увазі, наприклад, 8-{2-[2-(2,6-дифтор-4-метоксифеніл)-1,1солі, що вибрані із групи, яка включає гідрохлорид, диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нгідробромід, гідройодид, гідросульфат, бензо[1,4]оксазин-3-он, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, 8-{2-[2-(2,5-дифтор-4-метоксифеніл)-1,1гідромалеат, гідроацетат, гідробензоат, диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нгідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, бензо[1,4]оксазин-3-он, гідрооксалат, гідросукцинат і гідро-n8-{2-[2-(4-фтор-3,5-диметилфеніл)-1,1толуолсульфонат, краще гідрохлорид, диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нгідробромід, гідросульфат, гідрофосфат, бензо[1,4]оксазин-3-он, гідрофумарат і гідрометансульфонат. Серед 8-{2-[2-(3,5-дихлорфеніл)-1,1вищезгаданих кислотно-адитивних солей диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нособливо кращі відповідно до винаходу солі бензо[1,4]оксазин-3-он, хлористоводневої кислоти, метансульфонової 8-{2-[2-(4-хлор-3-метилфеніл)-1,1кислоти, бензойної кислоти й оцтової кислоти. диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4НСполуки загальної формули 1 для їх бензо[1,4]оксазин-3-он, передбаченого у винаході застосування за певних 8-{2-[2-(3,4,5-трифторфеніл)-1,1умов можуть використовуватися у ви гляді їх диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ніндивідуальних оптичних ізомерів, сумішей бензо[1,4]оксазин-3-он, індивідуальних енантіомерів або рацематів. При 8-{2-[2-(3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]застосуванні сполук в енантіомерночистом вигляді 1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3краще використовувати R-енантіомери. он та Згідно з даним винаходом під алкільними 8-{2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-1,1групами маються на увазі, якщо не зазначено диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нінше, розгалужені та нерозгалужені алкільні групи бензо[1,4]оксазин-3-он. з 1-4 атомами вуглецю. Як приклад таких груп Даний винахід стосується далі зазначених можна назвати метил, етил, пропіл або бутил. Для вище нових сполук формули 1а у вигляді їх позначення подібних гр уп, тобто метилу, етилу, індивідуальних оптичних ізомерів, сумішей пропілу або ж бутилу, у деяких випадках індивідуальних енантіомерів або рацематів. використовуються також скорочені назви, які Особливо кращі при цьому сполуки формули 1а у відповідають їм - Me, Et, Prop або Вu. Якщо не вигляді енантіомерночистих сполук, причому зазначено інше, то до поняття "пропіл" й "бутил" виняткове значення надається відповідно до включений також всі можливі ізомерні форми винаходу R-енантіомерам сполук формули 1а. кожного з таких залишків. Так, наприклад, до Методи розділення рацематів на відповідні поняття "пропіл" включений н-пропіл й ізопропіл, а енантіомери відомі з рівня техніки й аналогічним 13 81276 14 до поняття "бутил" включений ізобутил, втор-бутил і трет-бутил і т.д. Під алкіленовими групами маються на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені та нерозгалужені алкільні містки із двома зв'язками та з 1-4 атомами вуглецю. Як приклад при цьому можна назвати метилен, етилен, н-пропілен або нбутилен. Ця сполука відома з [US 4460581]. Под алкілоксигрупами (або ж відповідно під Нижче даний винахід додатково пояснюється О-алкільними групами) маються на увазі, якщо не на прикладах синтезу пропонованих у ньому зазначено інше, розгалужені та нерозгалужені сполук. Очевидно, що такі приклади носять алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю, що винятково ілюстративний характер і призначені приєднані через атом кисню. Як приклад при тільки для пояснення принципів, що лежать в цьому можна назвати метилокси-, етилокси-, основі винаходу, не обмежуючи його обсяг пропілокси- або бутилоксигрупу. У деяких розглянутими в наступному описі як приклади випадках для позначення таких груп, тобто конкретними варіантами його здійснення. метилокси-, етилокси-, пропілокси- або ж Приклад 3: 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4бутилоксигрупи, використовуються також метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4Нскорочені назви, що відповідають їм - Me-, Et-, бензо[1,4]оксазин-3-он Prop- або Вu-. Якщо не зазначено інше, то до поняття "пропілоксигрупа" та "бутилоксигрупа" включені також всі можливі ізомерні форми кожного з таких залишків. Так, наприклад, до поняття "пропілоксигрупа" включені нпропілоксигрупа та ізопропілоксигрупа, до поняття "бутилоксигрупа" включені ізобутилоксигрупа, втор-бутилоксигрупа та трет-бутилоксигрупа й т.д. У деяких випадках у даному описі замість а) 8-{2-[1,1-диметил-2-(4позначення "алкілоксигрупа" використовується метоксифеніл)етиламіно]-1-гідроксіетил)-6також еквівалентне йому поняття "алкоксигрупа". бензилокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он Відповідно з цим для позначення таких груп, як До розчину 3,6г 1,1-диметил-2-(4метилокси-, етилокси-, пропілокси- або ж метилоксифеніл)етиламіну в 100мл етанолу бутилоксигрупа, у деяких випадках додають при 70°С 7,5г гліоксальгідрату (6використовуються еквівалентні їм поняття бензилокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону) і метокси-, етокси-, пропокси- або бутоксигрупа. залишають на 15хв. для перемішування Галоген відповідно до даного винаходу являє компонентів. Потім впродовж 30хв. при 10-20°С собою фтор, хлор, бром або йод. Якщо не додають 1г борогідриду натрію. Далі перемішують зазначено інше, то фтор, хлор і бром є кращими впродовж 1год., домішують 10мл ацетону та галогенами. продовжують перемішування ще впродовж 30хв. Пропоновані у винаході сполуки можна Потім реакційну суміш розбавляють 150мл одержувати аналогічно методам, що вже відомі з етилацетату, промивають водою, сушать рівня техніки. Так, наприклад, ряд відповідних сульфатом натрію та концентрують. Залишок методів одержання відомий з [патенту US розчиняють в 50мл метанолу та 100мл 4460581], що включений у даний опис як етилацетату та підкисляють концентрованою посилання. соляною кислотою. Після додавання 100мл Представлені нижче приклади призначені для діетилового ефіру продукт випадає в осад. більш докладної ілюстрації відомих з рівня техніки Кристали, що випали, відфільтровують, сполук, які відповідно до даного винаходу можуть, промивають і перекристалізовують в 50мл як несподівано було встановлено, етанолу. застосовуватися для терапії ХОЗЛ. Вихід: 7г (68%, гідрохлорид), tпл 232-234°C. Приклад 1: 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4б) 8-{2-[1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етил гідрокси-2,6-диметилфеніл)-1,1аміно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ндиметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3бензо[1,4]оксазин-3-он он 6,8г одержаної вище бензильної сполуки при кімнатній температурі та нормальному тиску гідрують в 125мл метанолу при додаванні 1г паладію на вугіллі (5%-ому). Потім каталізатор відфільтровують і з фільтрату видаляють розчинник. Після перекристалізації залишку з 50мл ацетону та невеликій кількості води одержують тверду речовину, яку відфільтровують і Ця сполука відома з [US 4460581]. промивають. Приклад 2: 8-{2-[1,1-диметил-3Вихід: 5,0г (89%, гідрохлорид), tпл 155-160°С. фенілпропіламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н(R)- та (S)-енантюмери зазначеної в заголовку бензо[1,4]оксазин-3-он приклада 3 сполуки можна одержувати, 15 81276 16 наприклад, за допомогою хіральної ВЕРХ бензилокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону (приклад (високоефективної рідинної хроматографії) 4а)) розчиняють в 125мл метанолу та гідрують у присутності 1г паладію на вугіллі (5%-ому). Після (наприклад, колонка: Chirobiotic Τ, 250´22,1мм, поглинання розрахованої теоретично кількості фірма Astec). Як рухома фаза можна водню каталізатор відфільтровують. До фільтрату використовува ти метанол з 0,05% триетиламіну та додають 2,6г гідроксиду натрію, розчиненого в 0,05% оцтової кислоти. Як матеріал для колонки 20мл води. Далі впродовж 30хв. нагрівають зі можна застосовувати силікагель із крупністю частинок 5мкм, з яким ковалентним зв'язком зворотним холодильником, метанол відганяють і домішують 10мл води, 20мл н-бутанолу та 3,9мл зв'язаний глікопротеїн тейкопланін. Час оцтової кислоти. Тверду речовину, що випала в утримування для (R)-енантіомера становить осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією та 40,1хв, а для (S)-енантіомера - 45,9хв. За цим промивають діетиловим ефіром. методом обидва енантіомери одержують у вигляді вільних основ. Виняткове значення надається Вихід: 7г (87%). Перекристалізацією з 0,5молярної соляної кислоти одержують зазначений відповідно до винаходу R-енантіомеру сполуки із гідрохлорид з tпл 152°C. приклада 3. (R)- та (S)-енантіомери сполуки, одержаної в Приклад 4: 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4цьому прикладі здійснення винаходу, можна феноксіетилацетат)-1,1-диметилетиламіно1етил)4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів. Приклад 6: 8-{2-[1,1-диметил-2-(2,4,6триметилфеніл)етиламіно]-1-гідроксіетил}-6гідрокси-4Н-бевдо[1,4]оксазин-3-он а) 8-{2-[1,1-диметил-2-(4феноксіетилацетат)етиламіно]-1-гідроксіетил}-6бензилокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он За аналогічно описаною у прикладі 3а) методикою з 15г гліоксальгідрату (6-бензилокси4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону) та 11,8г гідрохлориду 1,1-диметил-2-(4-феноксіетилацетат)етиламіну одержують сполуку, що зазначена в заголовку. Вихід: 16,5г (60% гідрохлорид), tпл 212-214°C. б) 8-{2-[1,1-диметил-2-(4феноксіетилацетат)етиламіно]-1-гідроксіетил}-6гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он 8г одержаного вище бензилового спирту розчиняють в 100мл етанолу, 100мл метанолу та 10мл води та гідрують у присутності 1г паладію на вугіллі (5%-ому). Після поглинання розрахованої теоретично кількості водню каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують. Продукт, що викристалізувався при відгоні розчинника відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають. Вихід: 5,5г (81%, гідрохлорид), tпл 137-140°С. (R)- та (S)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розділення рацематів. Приклад 5: 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4феноксіоцтова кислота)-1,1диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3он 11г гідрохлориду 8-{2-[1,1-диметил-2-(4феноксіетилацетат)етиламіно]-1-гідроксіетил}-6 а) 1-(6-бензилокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он)2-[1,1-диметил-2-(2,4,6триметилфеніл)етиламіно]етанон 7,2г гліоксальгідрату (6-бензилокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-ону) та 3,6г 1,1-диметил-2(2,4,6-триметилфеніл)етиламіну впродовж 1год. нагрівають в 100мл етанолу до 70°С. Після охолодження кристали, що випали, відфільтровують і промивають етанолом та діетиловим ефіром. Вихід: 8,6г (94%), tпл 175°C. б) 8-{2-[1,1-диметил-2-(2,4,6триметилфеніл)етиламіно]-1-гідроксіетил)-6бензилокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он 8,6г одержаної за методикою 6а) основи Шиффа розчиняють в 100мл етанолу та 20мл ТГФ, впродовж 30хв. при 10-20°С змішують з 0,7г борогідриду натрію та перемішують впродовж 1год. Після додавання 10мл ацетону перемішування продовжують впродовж наступних 30хв. і потім розбавляють етилацетатом та водою. Продукт, що викристалізувався при підкисленні концентрованою соляною кислотою відфільтровують та промивають. Вихід: 7,4г (80%, гідрохлорид), tпл 235°C (розкладання). в) 8-{2-[1,1-диметил-2-(2,4,6триметилфеніл)етиламіно]-1-гідроксіетил}-6гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он 7,4г одержаної на стадії б) бензильної сполуки при кімнатній температурі та нормальному тиску гідрують в 125мл метанолу при додаванні 1г паладію на вугіллі (5%-ому). Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують. Продукт, що викристалізувався при додаванні ацетону відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають ацетоном і діетиловим ефіром. 17 81276 18 Вихід: 5г (78%, гідрохлорид), tпл 160°C Риттера з використанням 10,2г (53ммоль) 1-(4(розкладання). ізопропілфеніл)-2-метилпропан-2-олу. Реакційну (R)- та (S)-енантюмери сполуки, одержаної в суміш зливають на суміш води і льоду та цьому прикладі здійснення винаходу, можна підлуговують їдким натром, при цьому в осад одержувати за звичайними, відомими з рівня випадає тверда речовина, яку відокремлюють техніки методами розщеплення рацематів. вакуум-фільтрацією та суша ть. Приклад 7: 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4Вихід: 9,90г (80%), мас-спектрометрія: гідроксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4Н[М+Н]+=234. бензо[1,4]оксазин-3-он в) 2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламін Дану сполуку одержують за методикою, що аналогічна описаній в прикладі 9в), у результаті хімічного перетворення 9,80г (42ммоль) N-[2-(4ізопропілфеніл)-1,1-диметилетил]ацетаміду. Вихід: 7,00г (71%, гідрохлорид), t пл 202-206°С. г) 6-бензилокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 8-{2-[1,1-диметил-2-(42,18г (6,1ммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2гідроксифеніл)етиламіно]-1-гідроксіетил}-6гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 1,1г бензилокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (5,8ммоль) 2-(4-ізопропілфеніл)-1,1Зазначену в заголовку сполуку одержують із диметилетиламіну впродовж 1год. перемішують 10г гліоксальгідрату (6-бензилокси-4Нпри 50-80°С у 40мл етанолу. Після охолодження бензо[1,4]оксазин-3-ону) та 4,6г 1,1-диметил-2-(4до кімнатної температури додають 0,24г гідроксифеніл)етиламіну за методикою, що (6,3ммоль) борогідриду натрію. Потім залишають аналогічна описаній в прикладі 3а). на 1год. перемішуватися, розбавляють 5мл Вихід: 9,0г (64%, гідрохлорид), tпл 255-258°C. ацетону та залишають для перемішування б) 8-{2-[1,1-диметил-2-(4компонентів впродовж наступних 30хв. Далі гідроксифеніл)етиламіно]-1-гідроксіетил}-6реакційну суміш підкисляють соляною кислотою, гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он змішують із 100мл води та 80мл етилацетату та 5,7г одержаного вище за реакцією сполучення підлуговують аміаком. Органічну фазу продукту гідрують у присутності 0,6г паладію на відокремлюють, сушать сульфатом натрію і вугіллі (5%-ому) в 100мл метанолу. Після видаляють із неї розчинник. Залишок розчиняють поглинання розрахованої теоретично кількості в 20мл етилацетату та 10мл води, підкисляють водню каталізатор відфільтровують та з фільтрату концентрованою соляною кислотою та видаляють розчинник. Залишок розчиняють при розбавляють діетиловим ефіром. Після додавання нагріванні в етанолі і потім змішують з діетиловим допоміжної речовини, що сприяє кристалізації, ефіром. Продукт, що випав в осад, відокремлюють твердий продукт, що випав в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією та один раз вакуум-фільтрацією та промивають. Продукт перекристалізовують у воді. являє собою тверду речовину білого кольору. Вихід: 3,6г (72%, гідрохлорид), tпл 159-162°C. Вихід: 1,7г (52%, гідрохлорид), tпл 220-222°C. (R)- та (S)-енантіомери сполуки, одержаної в д) 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4цьому прикладі здійснення винаходу, можна ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4Нодержувати за звичайними, відомими з рівня бензо[1,4]оксазин-3-он техніки методами розщеплення рацематів. 1,6г (3,0ммоль) 6-бензилокси-8-{1-гідрокси-2Приклад 8: 6-гідрокси-8-[1-гідрокси-2-[2-(4[2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил}ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4Н4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону розчиняють у метанолі бензо[1,4]оксазин-3-он та у присутності каталізатора (паладію на вугіллі) гідрують при нормальному тиску та кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують, розчинник відганяють і залишок викристалізовують в ізопропанолі. У результаті одержують тверду речовину білого кольору. Вихід: 1,1г (85%, гідрохлорид), tпл 248-250°C, мас-спектрометрія: [М+Н]+=399. (R)- та (S)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна а) 1-(4-ізопропілфеніл)-2-метилпропан-2-ол одержувати за звичайними, відомими з рівня Взаємодією сполуки Гриньяра, одержаної з 20г техніки методами розщеплення рацематів. (119ммоль) 4-ізопропілбензилхлориду, з 11,4мл Приклад 9: 8-{2-[2-(4-етилфеніл)-1,1(155ммоль) ацетону одержують дану цільову диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нсполуку у ви гляді безбарвного масла. бензо[1,4]оксазин-3-он Вихід: 13,0г (57%), мас-спектрометрія: + [М+Н] =193. б) N-[2-(4-ізопропілфеніл)-1,1диметилетиліацетамід Для одержання даної сполуки за описаною у прикладі 96) методикою проводять реакцію 19 81276 20 гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 1,0г (5,6ммоль) 2-(4-етил феніл)-1,1диметилетиламіну. Продукт являє собою тверду речовину білого кольору. Вихід: 1,7г (54%, гідрохлорид), tпл 210-214°С. д) 8-{2-[2-(4-етилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4На) 1 (4-етилфеніл)-2-метилпропан-2-ол бензо[1,4]оксазин-3-он До 39мл 3-молярного розчину Шляхом гідрогенолізу 1,45г (2,75ммоль) 6метилмагнійброміду в діетиловому ефірі при бензилокси-8-{2-[2-(4-етилфеніл)-1,1охолодженні на льодяній бані по краплях додають диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4Н14,8г (90ммоль) 1-(4-етилфеніл)пропан-2-ону, бензо[1,4]оксазин-3-ону, що проведений за розчиненого в діетиловому ефірі, таким чином, методикою, яка описана в прикладі 8д), одержують щоб температура не перевищувала при цьому цільову сполук у у вигляді твердої речовини білого 30°С. Після додавання зазначеної сполуки кольору. реакційну суміш впродовж 1,5год. нагрівають зі Вихід: 1,07г (92%, гідрохлорид), tпл 266-269°С, зворотним холодильником і потім гідролізують під мас-спектрометрія: [М+Н]+=385. дією 10%-ого розчину хлориду амонію. Після (R)- та (S)-енантіомери сполуки, одержаної в відділення органічної фази водну фазу цьому прикладі здійснення винаходу, можна екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані ефірні одержувати за звичайними, відомими з рівня фази промивають водою, сушать сульфатом техніки методами розщеплення рацематів. натрію та концентрують. Одержане таким чином Приклад 10: 8-{2-[2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1масло безпосередньо використовують на диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ннаступній стадії. бензо[1,4]оксазин-3-он Вихід: 15,5г (90%). б) N-[2-(4-етилфеніл)-1,1диметилетиліацетамід До 15,5г (87ммоль) 1-(4-етилфеніл)-2метилпропан-2-олу в 4,8мл (91ммоль) ацетонітрилу та 15мл льодяної оцтової кислоти впродовж 15хв. додають по краплях 6,2мл концентрованої сірчаної кислоти, при цьому температура зростає до 65°С. Потім перемішують а) 1-фтор-2-метил-4-(2-метилпропеніл)бензол впродовж 1год., розбавляють льодяною водою та 100мл 0,5-молярного розчину 4-фтор-3підлуговують концентрованим їдким натром. Після метилфенілмагнійброміду в ТГФ змішують подальшого 30-хвилинного перемішування тверду впродовж 30хв. з 4,7мл (50ммоль) речовину, що випала в осад, відокремлюють ізопропілальдегіду, при цьому температура вакуум-фільтрацією та промивають водою. Сирий зростає до 45°С. Суміш впродовж 30хв. продукт розчиняють в етилацетаті, сушать перемішують, впродовж 1год. нагрівають зі сульфатом натрію та концентрують. Масло, що зворотним холодильником і потім гідролізують під утворилося, змішують із петролейним ефіром, при дією 10%-ого розчину хлориду амонію. Після цьому в осад випадає тверда речовина, яку відділення органічної фази проводять екстракцію відфільтровують та сушать. діетиловим ефіром. Далі органічні фази Вихід: 16,3г (85%), t пл 90-92°C. поєднують, сушать та концентрують. Одержаний в) 2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиламін таким чином спирт розчиняють в 100мл толуолу, 16,3г (74ммоль) N-[2-(4-етилфеніл)-1,1змішують із 1г моногідрату n-толуолсульфонової диметилетил]ацетаміду та 8,0г гідроксиду калію кислоти та впродовж 3год. нагрівають зі зворотним впродовж 15год. нагрівають зі зворотним холодильником з використанням водовіддільника. холодильником в 60мл етиленгліколю. Потім Реакційну суміш зливають на воду і підлуговують реакційну суміш змішують із сумішшю льоду та концентрованим їдким натром. Після відділення води та тричі екстрагують етиловим ефіром. органічної фази цю фазу промивають водою, Об'єднані органічні фази промивають водою, сушать суль фатом натрію та видаляють із неї сушать сульфатом натрію та видаляють із них розчинник. Після фракційної перегонки залишку розчинник. Для одержання гідрохлориду сирий одержують продукт у вигляді безбарвної рідини продукт розчиняють в ацетонітрилі та послідовно (tкип 80-85°С/10мбар). Вихід: 4,1г (50%). змішують із розчином соляної кислоти в простому б) N-[2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1ефірі та діетиловим ефіром. Тверду речовину, що диметилетил]формамід випала в осад, відокремлюють вакуумДо 1,5г (31ммоль) ціаніду натрію в 5мл фільтрацією та сушать. льодяної оцтової кислоти по краплях додають при Вихід: 11,0г (69%, гідрохлорид), t пл 165-167°C. 5-15°С 4,9мл концентрованої сірчаної кислоти. г) 6-бензилокси-8-{2-[2-(4-етилфеніл)-1,1Потім до суміші домішують 3,9г (24ммоль) 1-фтордиметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4Н2-метил-4-(2-метилпропеніл)бензолу, розчиненого бензо[1,4]оксазин-3-он в 10мл льодяної оцтової кислоти, та впродовж Дану цільову сполук у одержують за 1год. перемішують при 50-60°С. Потім реакційну методикою, що описана в прикладі 8г), з 2,14г суміш розбавляють льодяною водою, підлуговують (6,0ммоль) 6-бензилокси-8-(2-етокси-2концентрованим їдким натром та екстрагують 21 81276 22 дихлорметаном. Органічну фазу сушать ого розчину хлориду амонію, водну фазу сульфатом натрію й у вакуумі видаляють із неї відокремлюють та екстрагують діетиловим розчинники. Одержане таким чином масло, злегка ефіром. Об'єднані органічні фази сушать забарвлене в жовтий колір, безпосередньо сульфатом натрію та концентрують. Потім використовують на наступній стадії. одержаний таким чином спирт розчиняють в 50мл Вихід: 4,3г (87%). ацетангідриду, змішують з 1мл концентрованої в) 2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1сірчаної кислоти та впродовж 3год. перемішують диметилетиламін при нагріванні зі зворотним холодильником. 4,3г (20,6ммоль) N-[2-(4-фтор-3-метилфеніл)Реакційну суміш зливають на воду, перемішують 1,1-диметилетил]формаміду, 20мл концентрованої ще впродовж 1год. і встановлюють рН на лужне соляної кислоти та 20мл води нагрівають значення. Далі екстрагують дихлорметаном, впродовж 2год. зі зворотним холодильником. органічні фази сушать сульфатом натрію та Потім реакційну суміш розбавляють водою, відганяють розчинники. Після фракційної підлуговують концентрованим їдким натром та перегонки залишку одержують продукт у вигляді екстрагують дихлорметаном. Органічні фази безбарвної рідини (tкип 105-110°С/8мбар). сушать сульфатом натрію та концентрують. Вихід: 29,0г (52%). Залишок розчиняють в етилацетаті, змішують із б) N-[2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1розчином соляної кислоти в простому ефірі та диметилетил]формамід охолоджують. Кристали, що випали в осад, 29,0г (130ммоль) 1-(4-фтор-2-метилфеніл)-2відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають метилпропілового ефіру оцтової кислоти піддають діетиловим ефіром та сушать. Одержаний продукт хімічному перетворенню та переробці за являє собою тверду речовину білого кольору. методикою, що аналогічна описаній в прикладі Вихід: 3,9г (87%, гідрохлорид), tпл 196-198°C. 106). Одержаний продукт являє собою масло г) 6-бензилокси-8-{2-[2-(4-фтор-3-метилфеніл)жовтого кольору. 1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4НВихід: 27,0г (99%). бензо[1,4]оксазин-3-он в) 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,11,10г (3,1ммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2диметилетиламін гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та Для одержання аміну 27,0г (130ммоль) N-[2-(40,50г (2,8ммоль) 2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1фтор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетил]формаміду диметилетиламіну за методикою, що описана в піддають хімічному перетворенню за методикою, прикладі 8г), піддають взаємодії між собою та що аналогічна описаній в прикладі 10в). переробляють. Одержаний продукт являє собою Одержаний продукт являє собою тверду речовину тверду речовину білого кольору. білого кольору. Вихід: 0,75г (47%, гідрохлорид), t пл 228-230°C. Вихід: 15,5г (55%, гідрохлорид), t пл 277-280°C. д) 8-{2-[2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1г) 6-бензилокси-8-{2-[2-(4-фтор-2-метилфеніл)диметилетиламіно]-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он бензо[1,4]оксазин-3-он Шляхом гідрування 0,70г (1,4ммоль) 6Дану сполуку одержують за методикою, що бензилокси-8-{2-[2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1аналогічна описаній в прикладі 8г), з 0,95г диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4Н(2,66ммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2бензо[1,4]оксазин-3-ону одержують цільову гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та сполуку у ви гляді твердої речовини білого кольору. 0,43г (2,37ммоль) 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1Вихід: 0,50г (87%, гідрохлорид), tпл 278-280°C, диметилетиламіну. мас-спектрометрія: [М+Н]+=389. Вихід: 0,75г (55%, гідрохлорид), t пл 233-236°С. (R)- та (S)-енантіомери сполуки, одержаної в д) 8-{2-[2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1цьому прикладі здійснення винаходу, можна диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нодержувати за звичайними, відомими з рівня бензо[1,4]оксазин-3-он техніки методами розщеплення рацематів. Шляхом дебензилювання 0,70г (1,36ммоль) 6Приклад 11: 8-{2-[2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1бензилокси-8-{2-[2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Ндиметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он бензо[1,4]оксазин-3-ону одержують цільову сполуку у ви гляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 0,50г (87%, гідрохлорид), tпл 278-280°С, мас-спектрометрія: [М+Н]+=389. (R)- та (S)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів. Приклад 12: 8-{2-[2-(2,4-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4На) 1-(4-фтор-2-метилфеніл)-2бензо[1,4]оксазин-3-он метилпропіловий ефір оцтової кислоти 500мл 0,5молярного розчину 4-фтор-6метилфенілмагнійброміду та 23,2мл (260ммоль) ізопропілальдегіду за методикою, що аналогічна описаній в прикладі 10а), піддають взаємодії між собою. Після гідролізу, проведеного під дією 10% 23 81276 а) 1-(2,4-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-ол До розчину 500мл 0,25-молярного 2,4дифторбензилмагнійброміду в діетиловому ефірі впродовж 20хв. по краплях додають 11,0мл ацетону, розведеного 50мл діетилового ефіру. Потім впродовж 1,5год. перемішують при нагріванні зі зворотним холодильником і далі гідролізують під дією 10%-ого розчину хлориду амонію. Ефірну фазу відокремлюють, промивають водою, сушать суль фатом натрію та концентрують. Після фракційної перегонки залишку одержують спирт у вигляді безбарвної рідини (tкип 70-73°С/2мбар). Вихід: 20,0г (86%). б) N-[2-(2,4-дифторфеніл]-1,1диметилетил]формамід Дану сполуку одержують за реакцією Риттера взаємодією з 20г (110ммоль) 1-(2,4-дифторфеніл)2-метилпропан-2-олу, що здійснюється за методом, який описаний в прикладі 106). Одержаний продукт являє собою масло жовтого кольору. Вихід: 22,0г (94%). в) 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламін Дану сполуку одержують у результаті хімічного перетворення 22,0г (100ммоль) N-[2-(2,4дифторфеніл]-1,1-диметилетил]формаміду за методикою, що аналогічна описаній в прикладі 10в). Вихід: 16,0г (72%, гідрохлорид), t пл 201-203°С. г) 6-бензилокси-8-{2-[2-(2,4-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он Дану сполуку одержують взаємодією 0,89г (2,49ммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону з 0,40г (2,16ммоль) 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіну, що здійснюється за методикою, яка описана в прикладі 8г). Вихід: 0,80г (62%, гідрохлорид), t пл 245-247°C. д) 8-[2-[2-(2,4-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он Шляхом гідрогенолізу 0,70г (1,35ммоль) 6бензилокси-8-{2-[2-(2,4-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-ону одержують цільову сполуку у ви гляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 0,48г (83%, гідрохлорид), tпл 279-280°C, мас-спектрометрія: [М+Н]+=393. (R)- та (S)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів. Приклад 13: 8-{2-[2-(3,5-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1.4]оксазин-3-он 24 а) 1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-ол Дану цільову сполук у одержують взаємодією сполуки Гриньяра, що одержана з 25,0г (121ммоль) 3,5-дифторбензилброміду, з 12,6мл (171ммоль) ацетону. Одержана таким чином сполука являє собою масло жовтого кольору. Вихід: 13,5г (60%). б) 2-(3,5-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламін За реакцією Риттера з використанням 5,5г (29,5ммоль) 1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан2-олу та 1,8г ціаніду натрію одержують 7,0г формаміду, який з метою відщіплення формільної групи обробляють соляною кислотою. Одержаний продукт являє собою масло, злегка забарвлене в жовтий колір. Вихід: 4,6г (75%). в) 6-бензилокси-8-{2-[2-(3,5-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он Дану сполуку одержують за звичайною методикою з 1,73г (4,84ммоль) бензилокси-8-(2етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3ону та 0,80г (4,32ммоль) 2-(3,5-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіну. Вихід: 1,50г (58%, гідрохлорид), t пл 240-244°С. г) 8-{2-[2-(3,5-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он Шляхом гідрогенолізу 1,30г (2,43ммоль) 6бензилокси-8-{2-[2-(3,5-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-ону одержують цільову сполуку у ви гляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 0,90г (86%, гідрохлорид), tпл 150-158°C, мас-спектрометрія: [М+Н]+=393. (R)- та (S)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів. Приклад 14: 8-{2-[2-(4-етоксифеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) Бензиловий ефір [2-(4-етоксифеніл)-1,1диметилетил]карбамінової кислоти 15,0г (50ммоль) бензилового ефіру [2-(4гідроксифеніл)-1,1-диметилетил]карбамінової кислоти впродовж 10год. перемішують при 90100°С з 7,5мл (92ммоль) етилйодиду та 21г (150ммоль) карбонату калію. Потім до реакційної суміші домішують етилацетат, двічі промивають водою та сушать сульфатом натрію. Після відгонки 25 81276 26 розчинників утворюється масло жовтого кольору Вихід: 1,0г (83%, гідрохлорид), tпл 232-235°С, (15,0г, 92%), що безпосередньо використовують мас-спектрометрія: [М+Н]+=401. на наступній стадії. (R)- та (S)-енантіомери сполуки, одержаної в б) 2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламін цьому прикладі здійснення винаходу, можна Розчин 15,0г (49ммоль) бензилового ефіру [2одержувати за звичайними, відомими з рівня (4-етоксифеніл)-1,1-диметилетил]карбамінової техніки методами розщеплення рацематів. кислоти в 100мл льодяної оцтової кислоти Приклад 15: 8-{2-[2-(3,5-диметилфеніл)-1,1змішують з 2г паладію на вугіллі (10%-ому), після диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нчого гідрують при тиску 5бар та температурі в бензо[1,4]oксазин-3-он інтервалі від 40 до 50°С. Потім каталізатор відфільтровують і з фільтрату видаляють розчинник. Залишок розчиняють у невеликій кількості води, підлуговують концентрованим їдким натром та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають водою, суша ть сульфатом натрію та концентрують. Сирий продукт розчиняють в ацетонітрилі та підкисляють а) 1-(3,5-диметилфеніл)-2-метилпропанол-2-ол розчином соляної кислоти в простому ефірі. Дану сполуку одержують взаємодією Тверду речовину, що випала в осад після етилового ефіру (3,5-диметилфеніл)оцтової додавання діетилового ефіру відокремлюють кислоти та метилмагнійброміду. вакуум-фільтрацією та суша ть. б) 2-(3,5-диметилфеніл )-1,1-диметилетиламін Вихід: 8,8г (84%, гідрохлорид), tпл 198-200°С. Взаємодією 6,00г (34ммоль) 1-(3,5в) 6-бензилокси-8-{2-[2-(4-етоксифеніл)-1,1диметилфеніл)-2-метилпропанол-2-олу та 2,00г диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4Н(41ммоль) ціаніду натрію, що здійснюється за бензо[1,4]оксазин-3-он реакцією Риттера, одержують 2,40г 2-(3,52,14г (6,0ммоль) 6-бензилокси-8-(2-етокси-2диметилфеніл)-1,1-диметилетилформаміду (ви хід гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 1,0г 35%). З метою вивільнити амін формамід (2,40г, (5,2ммоль) 2-(4-етоксифеніл)-1,111,7ммоль) обробляють соляною кислотою. диметилетиламіну перемішують в 40мл етанолу Подальшу реакцію та переробку проводять за впродовж 1год. при 50-80°С. Після охолодження методикою, що описана в прикладі 10в), з до кімнатної температури додають 0,23г одержанням продукту у вигляді масла. Вихід: 1,70г (6,0ммоль) борогідриду натрію та залишають ще (82%), мас-спектрометрія: [М+Н]+=178. на 1год. перемішуватися. Потім до реакційної в) 6-бензилокси-8-{2-[2-(3.5-диметилфеніл)суміші домішують 5мл ацетону, впродовж 30хв. 1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4Нперемішують, підкисляють льодяною оцтовою бензо[1,4]оксазин-3-он кислотою та концентрують. Залишок змішують з Дану сполуку одержують за методикою, що водою та етилацетатом і підлуговують. Органічну аналогічна описаній в прикладі 8г), з 1,47г фазу відокремлюють, промивають водою, сушать (4,1ммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2сульфатом натрію і у вакуумі видаляють із неї гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та розчинник. Залишок повторно розчиняють в 0,65г (3,7ммоль) 2-(3,5-диметилфеніл)-1,1етилацетаті та воді, змішують із концентрованою диметилетиламіну. соляною кислотою та розбавляють діетиловим Вихід: 1,1г (51%, гідрохлорид), tпл 220-222°С. ефіром. Тверду речовину, що випала, г) 8-{2-[2-(3,5-диметилфеніл)-1,1відокремлюють вакуум-фільтрацією та диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нпромивають діетиловим ефіром. Одержаний бензо[1,4]оксазин-3-он продукт являє собою тверду речовину білого Цільову сполуку одержують шляхом кольору. гідрогенолізу 0,90г (1,71ммоль) 6-бензилокси-8-{2Вихід: 2,0г (61%, гідрохлорид), tпл 214-216°C. [2-(3,5-диметил феніл)-1,1-диметилетиламіно]-1г) 8-{2-[2-(4-етоксифеніл)-1,1гідроксіетил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нперекристалізацією сирого продукту з бензо[1,41оксазин-3-он ізопропанолу. Одержана сполука являє собою 1,5г (2,8ммоль) 6-бензилокси-8-{2-[2-(4тверду речовину білого кольору. етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1Вихід: 0,50г (69%, гідрохлорид), tпл 235-238°С, гідроксіетил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону в 80мл мас-спектрометрія: [М+Н]+=385. метанолу при кімнатній температурі та (R)- та (S)-енантіомери сполуки, одержаної в нормальному тиску гідрують у присутності 250мг цьому прикладі здійснення винаходу, можна паладію на вугіллі (10%-ому) як каталізатор. Потім одержувати за звичайними, відомими з рівня каталізатор відокремлюють вакуум-фільтрацією та техніки методами розщеплення рацематів. фільтрат концентрують. Залишок розчиняють за Приклад 16: 4-(4-{2-[2-гідрокси-2-(6-гідрокси-3рахунок нагрівання в 5мл етанолу, вводять оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)етил кристалічний запал і розбавляють етилацетатом. аміно]-2-метилпропіл}фенокси)масляна кислота Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують та промивають. Одержаний цільовий продукт являє собою тверду речовину білого кольору. 27 81276 28 фільтрацією та промивають ацетоном і діетиловим ефіром. Вихід: 0,75г (79%), t пл 216-218°С. г) 4-(4-{2-[2-гідрокси-2-(6-гідрокси-3-оксо-3,4дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)етиламіно]-2метилпропіл}фенокси)масляна кислота 0,70г (1,28ммоль) 4-(4-{2-[2-(6-бензилокси-3а) Етиловий ефір 4-[4-(2-аміно-2оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)-2метилпропіл)фенокси1масляної кислоти 4,5г гідроксіетиламіно]-2(15,0ммоль) бензилового ефіру [2-(4метилпропіл}фенокси)масляної кислоти гідроксифеніл)-1,1-диметилетил]карбамінової розчиняють в 25мл метанолу та 2мл оцтової кислоти, 2,3мл (16ммоль) етилового ефіру 4кислоти й у присутності 150мг паладію на вугіллі броммасляної кислоти, 2,3г (16,6ммоль) карбонату (10%-ому) гідрують при кімнатній температурі та калію та 0,3г (1,8ммоль) йодиду калію в 20мл нормальному тиску. Потім каталізатор диметилформаміду нагрівають впродовж 13год. відфільтровують і з фільтрату видаляють при 120°С. Потім реакційну суміш розбавляють розчинник. Цільовий продукт одержують шляхом етилацетатом і послідовно промивають водою, кристалізації із суміші метанолу та ацетону. розчином гідроксиду натрію та ще раз водою. Вихід: 0,40г (68%), tпл 201-204°C, масОрганічну фазу сушать сульфатом натрію та спектрометрія: [М+Н]+=459. концентрують. Залишок очищають (R)- та (S)-енантіомери сполуки, одержаної в хроматографією (система розчинників: цьому прикладі здійснення винаходу, можна циклогексан/етилацетат у співвідношенні 9:1). У одержувати за звичайними, відомим з рівня результаті виділяють 5,0г масла жовтого кольору, техніки методами розщеплення рацематів. яке розчиняють в 50мл оцтової кислоти й у Приклад 17: 8-{2-[2-(3,4-дифторфеніл)-1,1присутності 1,0г паладію на вугіллі як каталізатор диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нгідрують при температурі 40°С та тиску 3бар. бензо[1,4]оксазин-3-он Потім каталізатор відфільтровують і з фільтрату видаляють розчинник. Залишок розчиняють у діетиловому ефірі та змішують з розчином соляної кислоти в простому ефірі. Тверду речовину, що випала в осад, відокремлюють вакуумфільтрацією та сушать. Вихід: 2,9г (66% в дві стадії, гідрохлорид tпл 103-105°С. б) Етиловий ефір 4-(4-{2-[2-(6-бензилокси-3а) 1-(3,4-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-ол оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)-2З 23,0г (111ммоль) 3,4-дифторбензилброміду гідроксіетиламіно]-2одержують реактив Гриньяра, який потім піддають метилпропіл}фенокси)масляної кислоти взаємодії з 11,6мл (158ммоль) ацетону. У 1,20г (3,36ммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2результаті одержують масло, що злегка гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та забарвлене в жовтий колір. 0,90г (3,22ммоль) етилового ефіру 4-[4-(2-аміно-2Вихід: 9,7г (47%), Rf-значення: 0,55 метилпропіл)фенокси]масляної кислоти за (етилацетат/петролейний ефір у співвідношенні методикою, що описана в прикладі 8г), піддають 1:3). взаємодії між собою. Одержаний сирий продукт б) N-[2-(3,4-дифторфенiл)-1,1розчиняють в 10мл етилацетату та 10мл води та диметилетиліформамід при перемішуванні змішують із щавлевою Дану цільову сполуку одержують за реакцією кислотою. Розчин розбавляють діетиловим Риттера з використанням 4,0г (21,5ммоль) 1-(3,4ефіром, а тверду речовину, що випала в осад, дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу. Одержана відокремлюють вакуум-фільтрацією та сполука являє собою масло, що злегка промивають діетиловим ефіром. забарвлене в жовтий колір. Вихід: 1,20г (54%, оксалат), tпл 223-227°C. Вихід: 4,0г (87%), мас-спектрометрія: в) 4-(4-{2-[2-(6-бензилокси-3-оксо-3,4-дигідро[М+Н]+=214. 2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)-2-гідроксіетиламіно]-2в) 2-(3,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламін метилпропіл)фенокси)масляна кислота 4,00г (18,5ммоль) N-[2-(3,4-дифторфеніл)-1,1Розчин 1,00г (1,73ммоль) етилового ефіру 4диметилетил]формаміду розчиняють в етанолі, (4-{2-[2-(6-бензилокси-3-оксо-3,4-дигідро-2Нзмішують із концентрованою соляною кислотою та бензо[1,4]оксазин-8-іл)-2-гідроксіетиламіно]-2впродовж ночі нагрівають зі зворотним метилпропіл}фенокси)масляної кислоти в 25мл холодильником. Потім реакційну суміш зливають метанолу змішують з 2,5мл 1н. розчину гідроксиду на суміш води та льоду, підлуговують гідроксидом натрію, впродовж 30хв. нагрівають зі зворотним натрію та екстрагують mpew-бутилметиловим холодильником і потім нейтралізують 1н. соляною ефіром. Органічні фази промивають водою, кислотою. Розчин концентрують і масло, що сушать суль фатом натрію та концентрують. У утворилося, шляхом нагрівання розчиняють в 5мл результаті одержують масло жовтого кольору. н-бутанолу. Після додавання допоміжної Вихід: 3,2г (92%), мас-спектрометрія: речовини, що сприяє кристалізації, в осад випадає [М+Н]+=186. тверда речовина, яку відокремлюють вакуум 29 81276 30 г) 8-{2-[2-(3,4-дифторфеніл)-1,1Вихід: 5,14г (79%), мас-спектрометрія: диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н[М+Н]+=202/204. бензо[1,4]оксазин-3-он г) 8-{2-[2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1357мг (1ммоль) 6-бензилокси-8-(2-етокси-2диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нгідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та бензо[1,4]оксазин-3-он 185мг (1ммоль) 2-(3,4-дифторфеніл)-1,1357мг (1ммоль) 6-бензилокси-8-(2-етокси-2диметилетиламіну впродовж 30хв. перемішують в гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 5мл тетрагідрофурану при кімнатній температурі. 202мг (1ммоль) 2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1Потім охолоджують до 0°С та по краплях додають диметилетиламіну піддають за методикою, що в атмосфері аргону 1,5мл 2-молярного розчину аналогічна описаній в прикладі 10г), взаємодії з борогідриду літію в тетрагідрофурані. Далі борогідридом літію. Для дебензилювання перемішують впродовж 30хв. при кімнатній одержаного таким чином етаноламіну останній температурі, змішують з 10мл дихлорметану та розчиняють в 3мл дихлорметану та охолоджують 3мл води, продовжують перемішування ще до -78°С. При цій температурі по краплях додають впродовж 1год., після чого фільтрують через 2мл 1-молярного розчину триброміду бору в дихлорметані та залишають повільно нагріватися ExtrelutÒ . З елюату, що містить етаноламін до кімнатної температури. Потім реакційну суміш видаляють розчинник. Залишок розчиняють у метанолі та гідрують у присутності паладію на змішують з 10 мл дихлорметану та 3 мл води та вугіллі (10%-ому) як каталізатор при тиску 2,5бар фільтрують через ExtrelutÒ . З елюата видаляють та кімнатній температурі. Потім каталізатор розчинник і залишок очищають за допомогою відфільтровують і сирий продукт очищають хроматографії. Одержаний продукт являє собою хроматографією. Одержаний продукт являє собою тверду речовину білого кольору. тверду речовину білого кольору. Вихід: 70мг (13%, трифторетилацетат), масВихід: 31мг (6%, трифторетилацетат), масспектрометрія: [М+Н]+=409/11. спектрометрія: [М+Н]+=393. (R)- та (S)-енантіомери сполуки, одержаної в (R)- та (S)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів. техніки методами розщеплення рацематів. Приклад 19: 8-{2-[2-(4-хлорфеніл)-1,1Приклад 18: 8-{2-[2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ндиметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он бензо[1,4]оксазин-3-он а) 1-(2-хлор-4-(фторфеніл0-2-метилпропан-2 ол Дану сполуку одержують із 20г (97ммоль) метилового ефіру (2-хлор-4-фторфеніл)оцтової кислоти та 98мл 3-молярного розчину метилмагнійброміду за методикою, що аналогічна описаній в прикладі 8а). б) N-[2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1диметилетил]формамід 7,5г (37ммоль) 1-(2-хлор-4-фторфеніл)-2метилпропан-2-олу піддають хімічному перетворенню та переробці за методикою, що описана в прикладі 10б). Одержане таким чином масло для наступного очищення хроматографують на короткій силікагельній колонці (петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 9:1). Вихід: 7,4г (87%), мас-спектрометрія: [М+Н]+=230/232. в) 2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1диметилетиламін Дану сполуку одержують у вигляді масла коричневого кольору у результаті хімічного перетворення 7,4г (32ммоль) ї4-[2-(2-хлор-4фтор феніл)-1,1-диметилетил]формаміду за методикою, що описана у прикладі 17в). Розчин 300мг (0,91ммоль) 6-бензилокси-8-(2,2дигідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 200мг (1,09ммоль) 2-(4-хлорфеніл)-1,1диметилетиламіну в 3мл етанолу змішують з молярним ситом і перемішують впродовж 90хв. при 80°С. Потім суміші дають охолонути до кімнатної температури, додають 35мг (0,91ммоль) борогідриду натрію та залишають на 1год. перемішува тися. Після цього до реакційної суміші домішують розчин гідрокарбонату натрію та екстрагують етилацетатом. З об'єднаних органічних фаз видаляють розчинник і залишок хроматографують (система розчинників: гексан/етилацетат/метанол) з одержанням у результаті 305мг етаноламіну. Потім етаноламін розчиняють в 3мл дихлорметану й охолоджують в атмосфері аргону до -78°С. Далі по краплях додають 3мл 1-молярного розчину триброміду бору в дихлорметані та залишають перемішува тися впродовж 1год. при -78°С та впродовж 20хв. при кімнатній температурі. Потім при -78°С по краплях додають 3мл концентрованого розчину аміаку та залишають на 5хв. перемішуватися. Після цього до реакційної суміші домішують розчин хлориду амонію й екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази концентрують і залишок для наступного 31 81276 32 очищення хроматографують (силікагель, система фільтрату видаляють розчинник і залишок розчинників: дихлорметан/метанол + 1% аміаку). хроматографують (силікагель, система Одержаний продукт являє собою тверду речовину розчинників: дихлорметан/метанол). Одержаний бежевого кольору. продукт являє собою тверду речовину бежевого Вихід: 93мг (26%), мас-спектрометрія: кольору. [М+Н]+=391. Вихід: 76мг (22%), мас-спектрометрія: (R)- та (S)-енантіомери сполуки, одержаної в [М+Н]+=375. цьому прикладі здійснення винаходу, можна (R)- та (S)-енантіомери сполуки, одержаної в одержувати за звичайними, відомими з рівня цьому прикладі здійснення винаходу, можна техніки методами розщеплення рацематів. одержувати за звичайними, відомими з рівня Приклад 20: 8-{2-[2-(4-бромфеніл)-1,1техніки методами розщеплення рацематів. диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4НАналогічно описаним вище в прикладах бензо[1,4]оксазин-3-он методам синтезу можна також одержати наступні пропоновані у винаході сполуки формули 1: Приклад 22: 8-{2-[2-(4-фтор-3-метоксифеніл)1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. Приклад 23: 8-{2-[2-(4-фтор-2,6диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. Приклад 24: 8-(2-[2-(4-хлор-2-метилфеніл)-1,1Процес одержання етаноламіну та диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ндебензилювання здійснюють за методикою, що бензо[1,4]оксазин-3-он. описана в прикладі 19, використовуючи в ци х цілях Приклад 25: 8-{2-[2-(4-хлор-3-фторфеніл)-1,1300мг (0,91ммоль) 6-бензилокси-8-(2,2диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ндигідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та бензо[1,4]оксазин-3-он. 250мг (1,09ммоль) 2-(4-бромфеніл)-1,1Приклад 26: 8- {2-[2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1,1диметилетиламіну. Одержаний продукт являє диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нсобою тверду речовину бежевого кольору. бензо[1,4]оксазин-3-он. Вихід: 54мг (14%), мас-спектрометрія: Приклад 27: 8- {2-[2-(3-хлор-4-фторфеніл)-1,1[М+Н]+=435,437. диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н(R)- та (S)-енантіомери сполуки, одержаної в бензо[1,4]оксазин-3-он. цьому прикладі здійснення винаходу, можна Приклад 28: 8{2-[2-(2,6-дифтор-4одержувати за звичайними, відомими з рівня метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1техніки методами розщеплення рацематів. гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. Приклад 21: 8-{2-[2-(4-фторфеніл)-1,1Приклад 29: 8-{2-[2-(2,5-дифтор-4диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нметоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1бензо[1,4]оксазин-3-он гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. Приклад 30: 8-{2-[2-(4-фтор-3,5диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. Приклад 31: 8-{2-[2-(3,5-дихлорфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он. Приклад 32: 8-{2-[2-(4-хлор-3-метилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н300мг (0,91ммоль) 6-бензилокси-8-(2,2бензо[1,4]оксазин-3-он. дигідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та Приклад 33: 8-{2-[2-(3,4,5-трифторфеніл)-1,1183мг (1,09ммоль) 2-(4-фторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ндиметилетиламіну розчиняють в 3мл етанолу. бензо[1,4]оксазин-3-он. Потім додають молярне сито та нагрівають Приклад 34: 8-(2-[2-(3-метилфеніл)-1,1впродовж 30хв. до 80°С. Після охолодження до диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нкімнатної температури додають 35мг (0,91ммоль) бензо[1,4]оксазин-3-он. борогідриду натрію. Далі залишають на 1год. при Приклад 35: 8-{2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-1,1кімнатній температурі перемішуватися, потім диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ндодають до реакційної суміші розчин бензо[1,4]оксазин-3-он. гідрокарбонату натрію та екстрагують Відповідно до винаходу сполуки загальної етилацетатом. Органічні фази концентрують та формули 1 можуть застосовува тися індивідуально залишок хроматографують (система розчинників: або в сполученні з іншими пропонованими у гексан/етилацетат/метанол). Одержаний таким винаході діючими речовинами формули 1. При чином етаноламін (223мг) з метою відщіплення необхідності сполуки загальної формули 1 можуть бензильної захисної групи розчиняють у метанолі застосовуватися також у сполученні з іншими та гідрують у присутності 150мг гідроксиду паладію фармакологічно активними діючими речовинами. як каталізатор при кімнатній температурі та При цьому мова насамперед йде про нормальному тиску. Потім каталізатор антихолінергічні засоби, за певних умов про інші відокремлюють фільтрацією через CeliteÒ , з бетаміметики, протиалергічні засоби, інгібітори 33 81276 34 фосфодіестерази типу IV (PDE IV), антагоністи зазначеними вище протиалергічними засобами фактора активації тромбоцитів (PAF), антагоністи відповідно до даного винаходу маються на увазі лейкотрієнів та кортикостероїди, а також про різні також їх можливі фармакологічно прийнятні сполучення таких діючих речовин. кислотно-адитивні солі. Як кращі приклади антихолінергічних засобів Як приклад інгібіторів PDE IV, які відповідно до можна назвати солі іпраторію, окситропію та винаходу можна використовува ти в сполученні зі тіотропію. Комбіновані лікарські засоби, до складу сполуками формули 1, можна назвати сполуки, що яких поряд із пропонованими у винаході вибрані із групи, яка включає енпрофіллін, сполуками формули 1. входять вищезгадані солі, рофлуміласт, арифло, Вау-198004, СР-325,366, містять переважно такі солі іпраторію, окситропію BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A та AWD-12або тіотропію, у яких аніон вибраний із групи, що 281. Кращі інгібітори PDE IV вибрані із групи, що включає хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, включає енпрофеллін, рофлуміласт, арифло та метансульфонат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, AWD-12-281. При згадуванні зазначених ви ще фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат та nінгібіторів PDE IV відповідно до даного винаходу толуолсульфонат, за певних умов у вигляді одного маються на увазі також їх можливі фармакологічно з їх сольватів або гідратів. прийнятні кислотно-адитивні солі. Під фізіологічно Відповідно до даного винаходу під прийнятними (сумісними) кислотно-адитивними кортикостероїдами, які за певних умов можна солями, які можна утворювати із зазначеними застосовувати в сполученні зі сполуками формули вище інгібіторами PDE IV, відповідно до винаходу 1., маються на увазі сполуки, що вибрані із групи, маються на увазі фармацевтично прийнятні солі, яка включає флунісолід, беклометазон, що вибрані із солей соляної кислоти, триамцинолон, будесонід, флутиказон, мометазон, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, циклесонід, рофлепонід та дексаметазон. У деяких фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, випадках у даному описі замість поняття оцтової кислоти, фумарової кислоти, бурштинової "кортикостероїди" використовується також тільки кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, поняття "стероїди". При згадуванні в даному описі винної кислоти або малеїнової кислоти. Відносно стероїдів маються на увазі також солі або похідні, цього кращі відповідно до винаходу солі вибрані із які можуть бути утворені стероїдами. Як приклад групи, що включає ацетат, гідрохлорид, подібних можливих солей або похідних можна гідробромід, сульфат, фосфат та назвати натрієві солі, сульфобензоати, фосфати, метансульфонат. ізонікотінати, ацетати, пропіонати, Як приклад лікарських форм, придатних для дигідрофосфати, пальмітати, півалати або введення в організм сполук формули І, можна фуроати. За певних умов кортикостероїди можуть назвати таблетки, капсули, супозиторії, розчини, бути також представлені у вигляді їх гідратів. порошки і т.д. На частку фармацевтично активної(Відповідно до даного винаходу під агоністами их) сполуки(-ук) у таких лікарських формах допаміну, які за певних умов можна застосовувати повинно припадати в кожному випадку від 0,05 до в сполученні зі сполуками формули І, маються на 90мас.%, краще від 0,1 до 50мас.%, від загальної увазі сполуки, що вибрані із групи, яка включає маси препарату. Відповідні таблетки можна бромокриптин, каберголін, альфавиготовляти, наприклад, шляхом змішування дигідроергокриптин, лісурид, перголід, діючої речовини або діючих речовин з відомими праміпексол, роксиндол, ропінірол, таліпексол, допоміжними речовинами, наприклад інертними тергурид та віозан. Під зазначеними вище розріджувачами, такими як карбонат кальцію, агоністами допаміну відповідно до даного фосфа т кальцію або лактоза, рознушувачами, винаходу маються на увазі також їх можливі такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі кислота, зв'язувальними речовинами, такими, як та за певних умов їх гідрати. Під фізіологічно крохмаль або желатин, змащувальними сумісними кислотно-адитивними солями, які речовинами, такими, як стеарат магнію або тальк, можуть бути утворені з вищеописаними агоністами і/або засобами для забезпечення депо-ефекту, допаміну, маються на увазі, наприклад, такими як карбоксиметилцелюлоза, ацетофталат фармацевтично прийнятні солі, що вибрані із целюлози або полівінілацетат. Таблетки можуть солей соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, також складатися з декількох шарів. сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, Відповідним чином можна виготовляти драже метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, шляхом нанесення на одержані аналогічно фумарової кислоти, бурштинової кислоти, таблеткам ядра покриттів із звичайно молочної кислоти, лимонної кислоти, винної застосовуваних у ци х цілях матеріалів, наприклад кислоти та малеїнової кислоти. колідону або шелаку, гуміарабіку, тальку, діоксиду Як приклад протиалергічних засобів, які титану або цукру. Для забезпечення депо-ефекту відповідно до винаходу можна використовувати в або щоб уникнути несумісності ядра драже також сполученні зі сполуками формули 1, можна можна виготовляти багатошаровими. Так само й назвати епінастин, цетиризін, азеластин, оболонка драже також може складатися для фексофенадин, левокабастин, лоратадин, забезпечення депо-ефекту з декількох шарів, при мізоластин, кетотифен, емедастин, диметинден, цьому можна використовувати допоміжні клемастин, бамипін, цексхлорфенірамін, речовини, що зазначені вище для таблеток. фенірамін, доксиламін, хлорфеноксамін, До складу мікстур на основі пропонованих у дименгідринат, дифенгідрамін, прометазин, винаході діючих речовин, відповідно комбінацій ебастин, деслоратидин та меклозин. Під діючих речовин додатково можуть входити також, 35 81276 36 підсолоджувальна речовина, така як сахарин, різного роду поліпшувачами смаку або цикламат, гліцерин або цукор, а також поліпшувач барвниками. смаку, наприклад ароматизатор, такий як ванілін При кращому відповідно до винаходу або апельсиновий екстракт. Крім цього мікстури застосуванні сполук формули 1 для терапії ХОЗЛ можуть містити суспендуючі допоміжні речовини найбільш бажано використовувати лікарські або загусники, такі як форми, відповідно фармацевтичні препарати, що натрійкарбоксиметилцелюлоза, змочувальні вводять в організм шляхом інгаляції. Як приклад речовини, наприклад продукти конденсації жирних лікарських форм для інгаляції можна назвати спиртів з етиленоксидом, або захисні речовини інгаляційні порошки, дозовані аерозолі з (консерванти), такі як n-гідроксибензоати. пропелентом або інгаляційні розчини без Розчини одержують за відомою технологією, пропеленту. Згідно з даним винаходом під наприклад з додаванням агентів, що надають виразом "інгаляційні розчини без пропеленту" ізотонічність, консервантів, таких як nмаються на увазі також концентрати або гідроксибензоати, або стабілізаторів, таких як солі стерильні, готові до застосування розчини для етилендіамінтетраоцтової кислоти з лужними інгаляції. Подібні лікарські форми, що металами, та при необхідності із застосуванням використовуються згідно з даним винаходом, емульгаторів і/або диспергаторів, при цьому, більш докладно розглянуті в наступній частині наприклад, при застосуванні води як розріджувач опису. при необхідності можна використовувати органічні В застосовуваних відповідно до винаходу розчинники як гідротропні солюбілізатори, інгаляційних порошках сполуки формули 1 можуть відповідно допоміжні розчинники, та потім міститися або індивідуально, або в суміші з розливають по пляшках для ін'єкцій, ампулам або прийнятними фізіологічно нешкідливими пляшкам для інфузії. допоміжними речовинами. Якщо діючі речовини Капсули, що містить одну або декілька діючих формули 1 містяться в пропонованих у винаході речовин, відповідно комбінації діючих речовин, інгаляційних порошках у суміші з фізіологічно можна виготовляти, наприклад, змішуванням нешкідливими допоміжними речовинами, то для діючих речовин з інертними носіями, такими як одержання таких інгаляційних порошків можуть лактоза або сорбіт, та інкапсулюванням одержаної використовува тися наступні фізіологічно суміші в желатинові капсули. нешкідливі допоміжні речовини: моносахариди Відповідні супозиторії можна виготовляти, (наприклад глюкоза або арабіноза), дисахариди наприклад, змішуванням діючої речовини або (наприклад лактоза, сахароза, мальтоза), оліго- та діючих речовин з передбаченими для цієї мети полісахариди (наприклад декстрани), поліспирти носіями, такими як нейтральні жири або (наприклад сорбіт, маніт, ксиліт), солі (наприклад поліетиленгліколь, відповідно його похідні. хлорид натрію, карбонат кальцію) або суміші цих Як приклад допоміжних речовин, які можуть допоміжних речовин між собою. Бажано використовува тися при виготовленні лікарських використовува ти моно- або дисахариди, при цьому форм, можна назвати воду, фармацевтично особливо бажано застосування лактози або прийнятні (нешкідливі) органічні розчинники, такі глюкози, насамперед, але не винятково, у вигляді як парафіни (наприклад фракції мінерального їх гідратів. Особливо кращим відповідно до масла), олії рослинного походження (наприклад винаходу є застосування як допоміжна речовина арахісова або кунжутна олія), моно- або лактози, найбільш бажано - моногідрату лактози. поліфункціональні спирти (наприклад етанол або Максимальна середня крупність частинок гліцерин), носії, такі як природне борошно гірських допоміжних речовин, які застосовуються у складі порід (наприклад каолін, глиноземи, тальк, пропонованих у винаході інгаляційних порошків, крейда), синтетичне борошно гірських порід становить аж до 250мкм, краще - від 10 до 150мкм, (наприклад високодисперсна кремнієва кислота та найкраще - від 15 до 80мкм. За певних умов може силікати), цукри (наприклад очеретяний, молочний виявитися доцільним домішувати до зазначених та виноградний цукор), емульгатори (наприклад вище допоміжних речовин їх же фракції з меншою лігнін, сульфітний луг, метилцелюлоза, крохмаль і середньою крупністю частинок, що становить від 1 полівінілпіролідон) та речовини, що полегшують до 9мкм. Подібні допоміжні речовини з меншою ковзання (наприклад стеарат магнію, тальк, крупністю частинок також вибирають із описаної стеаринова кислота та лаурилсульфат натрію). вище гр упи допоміжних речовин, що У випадку перорального введення до складу застосовуються в інгаляційних порошках. Крім таблеток крім вищевказаних носіїв можна, як цього при одержанні пропонованих у винаході очевидно, включати також такі домішки, як, інгаляційних порошків пропонується домішува ти наприклад, цитрат натрію, карбонат кальцію та до суміші допоміжних речовин мікронізовану діючу дикальційфосфат, разом з різного роду речовину формули 1, середня крупність частинок наповнювачами, такими як крохмаль, краще якої переважно становить від 0,5 до 10мкм, картопляний крохмаль, желатин і т.п. Крім цього найбільш краще - від 1 до 5мкм. Способи при виробництві таблеток можуть одержання пропонованих у винаході інгаляційних використовува тися також речовини, що порошків шляхом розмелу та мікронізації полегшують ковзання, такі як стеарат магнію, компонентів з наступним їх змішуванням відомі з лаурилсульфат натрію та тальк. У випадку водних рівня техніки. Для введення в організм суспензій діючі речовини крім вищеописаних пропонованих у винаході інгаляційних порошків допоміжних речовин можна також змішувати з можуть використовуватися відомі з рівня техніки інгалятори. 37 81276 38 У пропонованих у винаході інгаляційних кислоту і/або пропіонову кислоту, а також інші аерозолях із пропелентом діючі речовини кислоти. Кращими неорганічними кислотами є формули 1 можуть бути присутніми у розчиненому соляна кислота та сірчана кислота. Можливо або в диспергованому в пропеленті вигляді. При також використання кислот, які з одним з діючих цьому діючі речовини формули і можуть міститися речовин вже утворюють кислотно-адитивну сіль. в різних лікарських формах або в одній лікарській Серед органічних кислот кращі аскорбінова формі, причому зазначені компоненти формули 1 кислота, фумарова кислота та лимонна кислота. або обидва можуть бути присутніми у розчиненому За певних умов припустимо використання й вигляді, або обидва можуть бути присутнім у сумішей зазначених кислот, насамперед у випадку диспергованому вигляді, або тільки один з них тих кислот, які поряд з їх властивостями може бути присутнім у розчиненому, а інший - в підвищувати кислотність мають й інші властивості, диспергованому вигляді. наприклад, можуть використовува тися як смакові Пропеленти, що використовуються для речовини, антиоксиданти або одержання інгаляційних аерозолів відомі з рівня комплексоутворювачі, як, наприклад, лимонна техніки. Придатні для цієї мети пропеленти кислота або аскорбінова кислота. Для вибирають із групи, що включає вуглеводні, такі як регулювання значення рН відповідно до винаходу н-пропан, н-бутан або ізобутан, і галогензаміщені найбільш бажано використовувати соляну кислоту. вуглеводні, такі як фторовані похідні метану, Згідно з винаходом можна відмовитися від етану, пропану, бутан у, циклопропану або включення до складу таких препаратів едитинової циклобутану. Зазначені вище пропеленти можуть кислоти (ЕДТК) або однієї з її відомих солей, при цьому використовуватися індивідуально або у зокрема едетату натрію, як стабілізатор або вигляді їх сумішей. Найбільш кращими комплексоутворювач. Однак в інших варіантах пропелентами є галогеновані похідні алкану, що передбачається використання цього(цих) вибрані з групи, яка включає TG134a та TG227, а сполуки(сполук). В одному з таких кращих також їх суміші. варіантів, у якому передбачене застосування До складу інгаляційних аерозолів з едетату натрію, його концентрація в розчині пропелентом можуть входити також інші становить менше ніж 100мг на 100мл, краще компоненти, такі як співрозчинники, стабілізатори, менше ніж 50мг на 100мл, найкраще менше ніж поверхнево-активні речовини (ПАР), 20мг на 100мл. У цілому ж кращі такі інгаляційні антиоксиданти, змащувальні речовини, а також розчини, вміст у які едетату натрію становить від 0 засоби для регулювання значення рН. Всі такі до 10мг на 100мл. компоненти відомі з рівня техніки. До інгаляційних розчинів, що не містять Для введення в організм описаних вище пропеленту, можна додавати співрозчинники і/або інгаляційних аерозолів із пропелентом можуть інші допоміжні речовини. Як такі співрозчинники використовува тися відомі з рівня техніки бажано використовувати такі, які містять інгалятори (інгалятори, що видають мірну дозу гідроксильні групи або інші полярні групи, препарату). наприклад спирти, насамперед ізопропіловий Пропоновані у винаході діючі речовини спирт, гліколі, насамперед пропіленгліколь, формули І можна також вводити в організм у поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, гліколевий вигляді інгаляційних розчинів й інгаляційних ефір, гліцерин, поліоксіетиленові спирти та ефіри суспензій без пропеленту. Як такі розчини можуть поліоксіетилену та жирних кислот. Під використовува тися водні або спиртові, краще допоміжними речовинами та добавками в даному етанольні розчини. Розчинником при цьому може контексті мається на увазі будь-яка служити тільки вода або суміш води з етанолом. фармакологічно прийнятна речовина, що не є Відносний вміст етанолу в перерахунку на кількість діючою речовиною, але яку можна включати до води не обмежений конкретними межами, краще, складу препарату разом з діючою(-ими) однак, щоб максимальний вміст етанолу становив речовиною(-ами) у фармакологічно прийнятному до 70об.%, насамперед - до 60об.%, найбільш розчиннику для поліпшення якісних характеристик краще - до 30об.%. Решта, якої бракує до такого препарату. Ці речовини не повинні 100об.%, припадає на воду. Значення рН розчинів проявляти ніякої або з врахуванням цільового або суспензій, що містять діючі речовини формули терапевтичного ефекту ніякої більш-менш значної 1, встановлюють за допомогою придатних для цієї або щонайменше ніякої небажаної мети кислот на 2-7, бажано - на 2-5. Для фармакологічної дії. До подібних допоміжних регулювання значення рН з метою його установки речовин та домішок відносяться, наприклад, на зазначені вище значення можуть поверхнево-активні речовини, такі як соєвий використовува тися кислоти із числа неорганічних лецитин, олеїнова кислота, сорбітановий ефір, або органічних кислот. Як приклад особливо зокрема полісорбати, полівінілпіролідон, інші кращих для цього неорганічних кислот можна стабілізатори, комплексоутворювачі, назвати соляну кислоту, бромистоводневу антиоксиданти і/або консерванти, що кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту і/або забезпечують зберігання готового лікарського фосфорну кислоту. Як приклад найбільш препарату або що дозволяють подовжити строк придатних для застосування в зазначених цілях його придатності, смакові речовини, вітаміни і/або органічних кислот можна назвати аскорбінову інші відомі з рівня техніки домішки. До таких кислоту, лимонну кислоту, яблучн у кислоту, винну домішок відносяться також фармакологічно кислоту, малеїнову кислоту, бурштинову кислоту, нешкідливі солі, такі, наприклад, як хлорид натрію, фумарову кислоту, оцтову кислоту, мурашину як агенти, що надають ізотонічність. 39 81276 40 До числа кращих допоміжних речовин Вміст в одній Компонент відносяться антиоксиданти, такі, наприклад, як таблетці аскорбінова кислота, якщо тільки її вже не діюча речовина формули 1 80мг використовують для регулювання значення рН, лактоза 55мг вітамін А, вітамін Е, токоферол й аналогічні кукурудзяний крохмаль 190мг вітаміни, що з устрічаються в організмі людини, або мікрокристалічна целюлоза 35мг провітаміни. полівінілпіролідон 15мг Консерванти можуть використовува тися для натрійкарбоксиметилкрохмаль 23мг захисту препарату від зараження патогенними стеарат магнію 2мг мікроорганізмами. Як подібні консерванти можуть 400мг використовува тися відомі з рівня техніки речовини, Тонкоподрібнену діючу речовину змішують із насамперед цетилпіридинійхлорид, частиною від усієї передбаченої кількості бензалконійхлорид або бензойна кислота, кукурудзяного крохмалю, лактозою, відповідно бензоати, такі як бензоат натрію, у мікрокристалічною целюлозою та відомих з рівня техніки концентраціях. полівінілпіролідоном, одержану суміш просівають і Концентрація зазначених вище консервантів разом з іншою кількістю кукурудзяного крохмалю бажано становить до 50мг на 100мл розчину, та водою переробляють у гранулят, який сушать найбільш краще - від 5 до 20мг на 100мл розчину. та просівають. Далі додають Кращі препарати крім розчинника, яким є вода, натрійкарбоксиметилкрохмаль та стеарат магнію, і діючої речовини формули 1 містять також тільки перемішують і з одержаної суміші пресують бензалконійхлорид та едетат натрію. В іншому таблетки необхідних розмірів. кращому варіанті пропонується повністю В) Розчин в ампулах відмовитися від застосування едетату натрію. діюча речовина формули 1 50мг Доза пропонованих у винаході сполук, що хлорид натрію 50мг призначається, в істотному ступені залежить, як вода з розрахунку на одну ін'єкцію 5мл очевидно, від методу їх введення в організм та Діючу речовину при власному значенні рН або захворювання, що підлягає лікуванню. При за певних умов при рН від 5,5 до 6,5 розчиняють у введенні шляхом інгаляції виражений ефект від воді та змішують із хлоридом натрію як агент, що застосування сполук формули 1, проявляється надає ізотонічності. Одержаний розчин вже при їх введенні в дозах, що лежать у фільтрують у непірогенних умовах і фільтрат в мікрограмовому діапазоні. Однак сполуки асептичних умовах розфасовують в ампули, які формули 1 доцільно застосовувати й у дозах, що потім стерилізують та запаюють. Такі ампули перевищують мікрограмовий діапазон. При цьому можуть містити 5мг, 25мг та 50мг діючої речовини. відповідна доза може, наприклад, лежати в Г) Дозований аерозоль грамовому діапазоні. діюча речовина формули 1 0,005мас.% Даний винахід стосується також зазначених сорбітантриолеат 0,1мас.% вище фармацевтичних препаратів як таких, які монофтортрихлорметан та відрізняються вмістом у них сполуки формули 1, TG134a:TG227 у співвідношенні особливо бажано - до зазначених ви ще 2:1 до 100мас.% фармацевтичних препаратів, що призначені для Суспензію заливають у звичайний введення шляхом інгаляції. аерозольний балончик, що оснащений дозуючим Нижче винахід проілюстрований на прикладах, клапаном. Порція суспензії, що видається за у яких представлені склади деяких лікарських однократне натискання на такий клапан форм та які не обмежують його обсяг. переважно становить 50мкл. При необхідності Приклади лікарських форм діючу речовину можна вводити й у більш високих А) Таблетки дозах (наприклад 0,02мас.%). Вміст в одній Д) Розчини (у мг/100мл) Компонент таблетці діюча речовина формули 1 333,3мг діюча речовина формули 1 100мг бензалконійхлорид 10,0мг лактоза 140мг ЕДТК 50,0мг кукурудзяний крохмаль 240мг НСІ (1н.) до рН 3,4 полівінілпіролідон 15мг Розчин такого складу можна приготовляти за стеарат магнію 5мг звичайною технологією. 500мг Ε) Інгаляційний порошок Тонкоподрібнену діючу речовину змішують із діюча речовина формули 1 12мкг лактозою та частиною від усієї передбаченої моногідрат лактози до 25мг кількості кукурудзяного крохмалю. Одержану суміш просівають, після чого її зволожують розчином полівінілпіролідону у воді, місять, гранулюють у вологому стані та сушать. Одержаний гранулят разом з іншою кількістю кукурудзяного крохмалю та стеаратом магнію просівають та змішують між собою. З одержаної суміші пресують таблетки необхідних форми та розмірів. Б) Таблетки