Спосіб одержання 1,2,4-оксадіазолбензойної кислоти та її похідних (варіанти)

Реферат: Запропоновані способи одержання сполук, які застосовують для лікування, профілактики або усунення захворювань, пов'язаних з нонсенс-мутацією. Більш конкретно, тут запропоновані способи синтезу 1,2,4-оксадіазолів. Зокрема, запропоновані способи одержання 3-[5-(2-фторфеніл[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойної кислоти. UA 99265 C2 (12) UA 99265 C2 UA 99265 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Дана заявка заявляє пріоритет попередньої заявки на патент № 60/843595, зареєстрованої 8 вересня 2006, яка включена тут як посилання у всій її повноті. 1. Галузь техніки, до якої належить винахід. Винахід стосується способів одержання сполук, застосовних для лікування, профілактики або усунення захворювань, пов'язаних з нонсенс-мутацією. Більш конкретно, тут запропоновані способи синтезу 1,2,4-оксадіазолів. Зокрема, тут запропоновані способи, застосовні для одержання 3-[5-(2-фторфеніл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойної кислоти. 2. Рівень техніки Похідні 1,2,4-оксадіазолу, застосовні для лікування, профілактики або усунення захворювань, інтенсивність симптомів яких зменшують модуляцією передчасної термінації трансляції або руйнуванням нонсенс-опосередкованої мРНК, описані в патенті США № 6992096 В2, зареєстрованому 31 січня 2006, який включений тут як посилання у всій його повноті. Одною такою сполукою є 3-[5-(2-фторфеніл[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойна кислота. Існуючі способи синтезу 1,2,4-оксадіазолбензойних кислот описані в патенті США № 6992096 В2, зареєстрованому 31 січня 2006 (див. колонку 57, рядок 40, схему В і приклад 2). Зокрема, вказані способи включають в себе численні стадії реакцій, за кожною з яких йде виділення потрібного проміжного продукту. Хоч такі способи є такими, що адаптуються і застосовуються для одержання 1,2,4оксадіазолбензойних кислот, є можливості для змін, які можуть призвести до більш ефективного синтезу. Зокрема, ідентичні способи з меншою кількістю стадій виділення, в яких можна застосовувати менше розчинників, можуть бути більш ефективними і дешевшими. Цитування будь-якого посилання в розділі 2 даної заявки не треба тлумачити як допущення, що таке посилання є прототипом даної заявки. 3. Суть винаходу Тут запропоновані способи, застосовні для одержання 1,2,4-оксадіазолбензойних кислот, які є ефективними, економічними по вартості і такими, що легко адаптуються за масштабами реакції до комерційних реагентів. У одному варіанті здійснення тут запропоновані способи, застосовні для одержання 1,2,4оксадіазолбензойної кислоти і включаючі в себе наступні стадії: (1) реакцію ціанобензоатного ефіру з гідроксиламіном; (2) ацилювання галогенбензоїлхлоридом; (3) конденсацію і (4) гідроліз бензоатного ефіру. У конкретному варіанті здійснення стадії (1)-(3) проводять в тому ж самому органічному розчиннику. У іншому конкретному варіанті здійснення стадії (1)-(3) проводять в одному органічному розчиннику. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(4) проводять в тому ж самому органічному розчиннику. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(4) проводять в одному органічному розчиннику. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(3) проводять в тому ж самому водному розчиннику. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(3) проводять в одному водному розчиннику. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(4) проводять в тому ж самому водному розчиннику. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(4) проводять в одному водному розчиннику. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(3) проводять без виділення проміжного продукту. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(4) проводять без виділення проміжного продукту. У іншому варіанті здійснення за стадіями (1)-(4) йде стадія мікронізації. Ще в одному іншому варіанті здійснення способи, запропоновані тут, є застосовними для одержання 1,2,4-оксадіазолбензойних кислот і їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів або поліморфів. Ще в одному іншому варіанті здійснення способи, запропоновані тут, є застосовними для одержання 1,2,4-оксадіазолбензойних кислот і їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів або поліморфів, застосовних для лікування, профілактики або усунення захворювань або станів, пов'язаних з нонсенс-мутацією. Ще в одному варіанті здійснення запропоновані тут способи є застосовними для одержання 1,2,4оксадіазолбензойних кислот і їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів або поліморфів, застосовних для лікування, профілактики або усунення генетичних захворювань і порушень. 4. Докладний опис винаходу 4.1 Термінологія Застосовний тут, якщо не вказане інше, термін "галоген" або тому подібне означає -F, -С1, Вr або -I.1 UA 99265 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Якщо не вказане інше, описані тут сполуки, в тому числі проміжні продукти, застосовні для одержання таких сполук, які містять реакційно-здатні функціональні групи (такі як, але без обмеження вказаним, карбокси-, гідрокси- і аміногрупи), включають в себе також їх захищені похідні. «Захищеними похідними» є такі сполуки, у яких реакційно-здатний центр або центри блоковані однією або декількома захисними групами (відомими також як блокуючі групи). Відповідні захисні групи для карбоксигруп включають в себе бензил, трет-бутил і тому подібне. Відповідні захисні групи для аміно- і амідогруп включають в себе ацетил, третбутилоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл і тому подібне. Відповідні захисні групи для гідрокси включають в себе бензил і тому подібне. Інші відповідні захисні групи добре відомі середньому фахівцеві в даній галузі. Вибір і застосування захисних груп і умов реакції для введення і видалення захисних груп описані в публікації T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Ed., Wiley, New York, 1999, яка включена тут як посилання у всій її повноті. Застосовна тут фраза, якщо не обумовлено особливо, композиція, яка "по суті не містить" сполуку, означає, що композиція містить менше ніж приблизно 20 мас.%, більш переважно, менше ніж приблизно 10 мас.%, ще більш переважно, менше ніж приблизно 5 мас.%, і найбільш переважно, менше ніж приблизно 3 мас.% сполуки. Застосовний тут термін, якщо не обумовлено особливо, «спосіб(и)» стосується способів, описаних тут, які є застосовними для одержання похідної 1,2,4-оксадіазолбензойної кислоти. Застосовні тут, якщо не обумовлено особливо, терміни «що додається» або «додання», або тому подібне означає контактування однієї реагуючої речовини, реагенту, розчинника, каталізатора або тому подібного з іншою реагуючою речовиною, реагентом, розчинником, каталізатором або тому подібним. Реагуючі речовини, реагенти, розчинники, каталізатори або тому подібні можна додавати окремо, одночасно або роздільно і можна додавати в будь-якому порядку. Їх можна додавати в присутності або за відсутності нагрівання і можна необов'язково додавати в інертній атмосфері. Застосовна тут фраза, якщо не обумовлено особливо, реакція, яка «по суті завершена» або доведена «по суті, до завершення», означає, що реакція має вихід більший ніж приблизно 80%, більший ніж приблизно 90% або більший ніж приблизно 97% необхідних продуктів. Застосовний тут, якщо не обумовлено особливо, термін «без виділення» означає, що реакційну суміш, що є результатом однієї стадії, піддають перетворенню в наступній стадії без виділення необхідного продукту. У деяких варіантах здійснення проведення багатьох стадій реакцій «без виділення» включає в себе способи, які включають в себе перенесення реакційної суміші, що є результатом однієї стадії, в іншу реакційну посудину перед початком наступної реакції. Застосовний тут, якщо не обумовлено особливо, термін «конденсація» означає хімічну реакцію, в якій дві хімічних сполуки взаємодіють і стають ковалентно зв'язаними одна з одною з одночасною втратою маленької молекули, наприклад, води. Застосовний тут, якщо не обумовлено особливо, термін «фармацевтично прийнятна сіль» стосується солі сполуки даного винаходу, яка є безпечною і ефективною для застосування пацієнтом. Зразкові фармацевтично прийнятні солі одержують із застосуванням металів, неорганічних основ або органічних основ. Відповідні солі основ включають в себе, але не обмежуються перерахованим, солі алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію, амоній і цинку. Відповідною сіллю органічної основи є сіль триетиламіну. Застосовний тут, якщо не обумовлено особливо, термін «гідрат» означає сполуку даного винаходу або його сіль, яка додатково включає в себе стехіометричну або нестехіометричну кількість води, зв'язаної нековалентними міжмолекулярними зв'язками. Застосовний тут, якщо не обумовлено особливо, термін «сольват» означає сольват, утворений асоціацією однією або декількох молекул розчинника із сполукою даного винаходу. Термін «сольват» включає в себе гідрати (наприклад, напівгідрат, моногідрат, дигідрат, тригідрат, тетрагідрат і тому подібні). Застосовний тут, якщо не обумовлено особливо, термін «поліморф» означає тверді кристалічні форми сполуки даного винаходу або його комплексу. Різні поліморфи однієї і тієї ж сполуки можуть виявляти різні фізичні, хімічні і/або спектроскопічні властивості. Застосовна тут, якщо не обумовлено особливо, фраза «захворювання або порушення, пов'язані з нонсенс-мутацією» означає захворювання або порушення, які не можуть виникати, протікати або викликати симптоми, якщо не була присутньою нонсенс-мутація. Застосовний тут, якщо не обумовлено особливо, термін «лікують», «лікування», «що піддається лікуванню» або тому подібні стосується зменшення або зниження розвитку, тяжкості і/або тривалості захворювання, або порушення, або зменшення одного або декількох симптомів (переважно, одного або декількох явних симптомів) захворювання або стану, що є результатом 2 UA 99265 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 проведення однієї або декількох терапій (наприклад, введення одного або декількох лікарських засобів, таких як 1,2,4-оксадіазолбензойна кислота). Застосовний тут, якщо не обумовлено особливо, термін «провести профілактику», «профілактика», «що піддається профілактиці» або тому подібні стосується зменшення ризику одержання або розвитку даного захворювання або порушення або зменшення, або інгібування рецидиву, початку появи або розвитку одного або декількох симптомів даного захворювання або порушення. Якщо є розходження між зображеною структурою і назвою, даною такій структурі, зображена структура повинна представлятися більш вагомою. Крім того, якщо стереохімія структури або її частини не вказана, наприклад, суцільними або пунктирними лініями, структура або частина її повинна бути інтерпретована як така, що включає в себе все її стереоізомери. Запропоновані тут варіанти здійснення можна зрозуміти більш повно зверненням до нижченаведеного докладного опису і ілюстративних прикладів, які призначаються для ілюстрації необмежених варіантів здійснення. 4.2 Способи Тут запропоновані ефективні по вартості і економічні способи, застосовні для одержання 1,2,4-оксадіазолбензойних кислот. У одному варіанті здійснення способи включають в себе застосування м-ціанобензойної кислоти. У іншому варіанті здійснення способи включають в себе застосування фторбензоїлхлориду. У іншому варіанті здійснення способи включають в себе застосування офторбензоїлхлориду. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(3) проводять в одному органічному розчиннику або тому ж самому органічному розчиннику і без виділення проміжного продукту між стадіями. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(4) проводять в одному органічному розчиннику або тому ж самому органічному розчиннику і без виділення проміжного продукту між стадіями (1)(3). У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(4) проводять в одному органічному розчиннику або тому ж самому органічному розчиннику і без виділення проміжного продукту між стадіями (1)(4). У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(3) або стадії(1)-(4) проводять в одному водному розчиннику або тому ж самому водному розчиннику і без виділення проміжного продукту між стадіями (1)-(3) або в іншому варіанті здійснення стадіями (1)-(4). У одному варіанті здійснення розчинником, що застосовується в описаних тут способах, є полярний розчинник, такий як тетрагідрофуран, діоксан, ізобутилацетат, ізопропілацетат і етилацетат. У іншому варіанті здійснення розчинником, що застосовується в описаних тут способах, є спиртовий розчинник, такий як метанол, етанол, ізопропанол, ізобутанол, пропанол, бутанол і трет-аміловий спирт. У іншому варіанті здійснення розчинником, що застосовується в описаних тут способах, є трет-бутанол. У одному варіанті здійснення способи, описані тут, є застосовними для одержання партії 1,2,4- оксадіазолбензойної кислоти в кількості приблизно 500 мг або більше, приблизно 1 кг або більше, приблизно 5 кг або більше, приблизно 10 кг або більше, приблизно 25 кг або більше, приблизно 50 кг або більше, приблизно 75 кг або більше, приблизно 100 кг або більше, приблизно 125 кг або більше, приблизно 150 кг або більше, приблизно 175 кг або більше, приблизно 200 кг або більше, приблизно 225 кг або більше, приблизно 250 кг або більше, приблизно 275 кг або більше, приблизно 300 кг або більше, приблизно 325 кг або більше, приблизно 350 кг або більше, приблизно 375 кг або більше, приблизно 400 кг або більше, приблизно 425 кг або більше, приблизно 450 кг або більше, приблизно 475 кг або більше або приблизно 500 кг, або приблизне 600 кг, або приблизне 700 кг, або приблизне 800 кг, або приблизне 900 кг, або приблизно 1000 кг або більше. У одному варіанті здійснення 1,2,4-оксадіазолбензойну кислоту одержують у вигляді однієї з партій описаних вище кількостей із загальним виходом приблизно 50% або більше, приблизно 55% або більше, приблизно 60% або більше, приблизно 65% або більше, приблизно 70% або більше, приблизно 75% або більше, приблизно 80% або більше, приблизно 85% або більше, приблизно 90% або більше або приблизно 95% або більше. У одному варіанті здійснення за стадіями (1)-(4) йде стадія мікронізації. У конкретному варіанті здійснення мікронізування 1,2,4-оксадіазолбензойна кислота має розподіл розміру 3 UA 99265 C2 частинок D (v, 0,1): від приблизно 0,5 мкм до приблизно 1,0 мкм; D (v, 0,5): від приблизно 1,5 мкм до приблизно 5,0 мкм і D (v, 0,9): від приблизно 5,5 мкм до приблизно 10,0 мкм. У одному варіанті здійснення запропоновані тут способи є застосовними для одержання сполуки формули I: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 або її фармацевтично прийнятних солей, гідратів, клатратів, проліків, поліморфів, стереоізомерів, в тому числі енантіомерів, діастереомерів, рацематів або сумішей стереоізомерів, де Z являє собою заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений гетероцикл, заміщений або незаміщений арилалкіл; 1 R являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, 6 заміщений або незаміщений гетероарил, -(CH2CH20)nR або будь-яку біогідролізовну групу; 2 3 4 5 6 R , R , R , R і R незалежно являють собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, алкокси, арилокси, гетероарилокси, галоген, CF3, OCF3, OCHF2, CN, COOH, COOR7, SО2R7, NО2, NH2 або N(R7)2; 7 в кожному випадку R незалежно являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, алкокси, арилокси, гетероарилокси, галоген або СF3 і n дорівнює цілому числу від 1 до 7, і включають в себе наступні стадії: (1) реакцію необов'язково заміщеного ціанобензоатного ефіру з гідроксиламіном; (2) ацилювання хлорангідридом кислоти; (3) конденсацію і (4) необов'язковий гідроліз бензоатного ефіру. У одному варіанті здійснення стадії (1)-(3) проводять в одному органічному розчиннику. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(3) проводять в тому ж самому органічному розчиннику. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(4) проводять в одному органічному розчиннику. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(4) проводять в тому ж самому органічному розчиннику. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(3) проводять без виділення проміжного продукту. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(4) проводять без виділення проміжного продукту. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(3) проводять в одному органічному розчиннику або в тому ж самому органічному розчиннику і без виділення проміжного продукту між стадіями. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(4) проводять в одному органічному розчиннику або в тому ж самому органічному розчиннику і без виділення проміжного продукту між стадіями (1)(3). У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(4) проводять в одному органічному розчиннику або в тому ж самому органічному розчиннику і без виділення проміжного продукту між стадіями (1)(4). У одному варіанті здійснення розчинником, що застосовується в описаних тут способах, є трет-бутанол. У одному варіанті здійснення запропоновані тут способи є застосовними для одержання сполуки формули I, що має структуру формули II: 4 UA 99265 C2 5 10 15 20 25 або її фармацевтично прийнятних солей, гідратів, клатратів, проліків, поліморфів, стереоізомерів, в тому числі енантіомерів, діастереомерів, рацематів або сумішей стереоізомерів, де 1 R являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, 6 заміщений або незаміщений гетероарил, - (СН2СН20)nR або будь-яку біогідролізовну групу; X в кожному випадку незалежно являє собою F, Cl, Вr або I і m дорівнює цілому числу від 1 до 5, і включають в себе наступні стадії: (1) реакцію метилового ефіру ціанобензойної кислоти з гідроксиламіном; (2) ацилювання галогенбензоїлхлоридом; (3) конденсацію і (4) гідроліз метилового складного ефіру. У одному варіанті здійснення X являє собою F. У іншому варіанті здійснення m дорівнює 1. У іншому варіанті здійснення X являє собою F і m дорівнює 1. У іншому варіанті здійснення m дорівнює 1 і X являє собою F в орто-положенні. У іншому варіанті здійснення m дорівнює 1 і X являє собою F в мета-положенні. У іншому варіанті здійснення m дорівнює 1 і X являє собою F в пара-положенні. У іншому варіанті здійснення R1 являє собою Н. У одному варіанті здійснення тут запропоновані способи одержання сполук формули I, в тому числі сполук, що мають структуру формул II і IIа, що включають в себе стадії, вказані на схемі I: Схема 1 30 35 40 де R1 являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, 6 заміщений або незаміщений гетероарил, (CH2CH20)nR або будь-яку біогідролізовну групу, або будь-яку відповідну блокуючу групу, відому фахівцеві в даній галузі, де стадія (4) є необов'язковою стадією гідролізу, коли R1 є відмінним від Н; X в кожному випадку незалежно являє собою F, Cl, Вr або I і m дорівнює цілому числу від 1 до 5. У одному варіанті здійснення схеми 1 X являє собою F. У іншому варіанті здійснення схеми 1 m дорівнює 1. У іншому варіанті здійснення схеми 1 X являє собою F і m дорівнює 1. У іншому варіанті здійснення m дорівнює 1 і X являє собою F в орто-положенні. У іншому варіанті здійснення m дорівнює 1 і X являє собою F в мета-положенні. У іншому варіанті здійснення m дорівнює 1 і X являє собою F в пара-положенні. У іншому варіанті здійснення схеми 1 R1 являє собою метил. 5 UA 99265 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У іншому варіанті здійснення схеми 1 стадії (1)-(3) проводять в одному органічному розчиннику. У іншому варіанті здійснення схеми 1 стадії (1)-(3) проводять в тому ж самому органічному розчиннику. У одному варіанті здійснення схеми 1 стадії (1)-(4) проводять в одному органічному розчиннику. У одному варіанті здійснення схеми 1 стадії (1)-(4) проводять в тому ж самому органічному розчиннику. У іншому варіанті здійснення схеми 1 стадії (1)-(3) проводять без виділення проміжного продукту. У іншому варіанті здійснення схеми 1 стадії (1)-(4) проводять без виділення проміжного продукту. У іншому варіанті здійснення схеми 1 стадії (1)-(3) проводять в одному органічному розчиннику або в тому ж самому органічному розчиннику і без виділення проміжного продукту між стадіями. У іншому варіанті здійснення схеми 1 стадії (1)-(4) проводять в одному органічному розчиннику або в тому ж самому органічному розчиннику і без виділення проміжного продукту між стадіями (1)-(3). У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(4) проводять в одному органічному розчиннику або в тому ж самому органічному розчиннику і без виділення проміжного продукту між стадіями (1)(4). У одному варіанті здійснення схеми 1 розчинником, що застосовується, є тетрагідрофуран, діоксан, ізобутилацетат, ізопропілацетат, етилацетат, метанол, етанол, ізопропанол, ізобутанол, пропанол, бутанол або трет-аміловий спирт. У конкретному варіанті здійснення схеми 1 розчинником, що застосовується, є третбутанол. У одному варіанті здійснення схеми 1 стадія (1) містить реакцію метилового ефіру 3ціанобензойної кислоти з водним гідроксиламіном в трет-бутанолі. У конкретному варіанті здійснення в стадії (1) застосовують 50% водний гідроксиламін. У іншому варіанті здійснення в стадії (1) застосовують розплавлений трет-бутанол. У іншому варіанті здійснення до метилового ефіру 3-ціанобензойної кислоти і трет-бутанолу приблизно при 40-45°С додають водний гідроксиламін. У іншому варіанті здійснення реакційну суміш стадії (1) перемішують протягом приблизно 2 годин. У іншому варіанті здійснення схеми 1 стадія (2) включає в себе реакцію продукту з стадії (1) з галогенбензоїлхлоридом в триетиламіні і трет-бутанолі. У конкретному варіанті здійснення галогенбензоїлхлоридом є фторбензоїлхлорид, зокрема, 2-фторбензоїлхлорид. У іншому варіанті здійснення реакційну суміш стадії (2) далі розбавляють розплавленим трет-бутанолом. У іншому варіанті здійснення реакцію стадії (2) проводять при температурі нижче 40°С і в конкретному варіанті здійснення приблизно при 30-35°С. У іншому варіанті здійснення реакційну суміш стадії (2) перемішують протягом щонайменше 2 годин. У деяких варіантах здійснення для доведення реакції до завершення до реакційної суміші (2) додають додатковий триетиламін або галогенбензоїлхлорид. У іншому варіанті здійснення схеми 1 стадія (3) включає в себе кип'ятіння із зворотним холодильником продукту зі стадії (2) в трет-бутанолі. У конкретному варіанті здійснення стадія (3) включає в себе кип'ятіння із зворотним холодильником продукту зі стадії (2) в трет-бутанолі приблизно при 82°С. У іншому варіанті здійснення стадія (3) включає в себе кристалізацію продукту із замкненимциклом доданням води приблизно при 60-65°С. У іншому варіанті здійснення суспензію, що утворилася, охолоджують до кімнатної температури, фільтрують, промивають сумішшю трет-бутанол/вода (50/50, об./об.) і сушать у вакуумі. У іншому варіанті здійснення схеми 1 стадія (4) включає в себе гідроліз метилового складного ефіру продукту зі стадії (3) у відповідну натрієву сіль доданням водного гідроксиду натрію в трет-бутанолі. У одному варіанті здійснення гідроліз метилового складного ефіру продукту стадії (3) проводять у водному гідроксиді натрію і трет-бутанолі приблизно при 6872°С. У наступному варіанті здійснення стадія (4) включає в себе перетворення натрієвої солі у вільну кислоту фільтруванням гарячого розчину натрієвої солі через фільтр, що знаходиться серед системи (наприклад, через фільтр з отворами 5 мікронів, що знаходиться серед системи) і підкисленням сірчаною кислотою до рН приблизно 1-3. Ще в одному наступному варіанті здійснення стадія (4) включає в себе перетворення натрієвої солі у вільну кислоту фільтруванням гарячого розчину натрієвої солі через фільтр, що знаходиться серед системи (наприклад, через фільтр з отворами 1 мікрон, що знаходиться серед системи), і підкисленням 6 UA 99265 C2 5 10 приблизно 10-15% хлористоводневою кислотою до рН приблизно 1-3 з подальшим перемішуванням приблизно при 70°С протягом приблизно 1 години. У наступному варіанті здійснення вільну кислоту виділяють застосуванням фільтра Розенмунда і промивають водним трет-бутанолом і водою з подальшим сушінням (наприклад, лопатевою сушаркою або сушаркою з двома конусами) або центрифугуванням. Моніторинг розвитку описаної тут реакції можна провести будь-яким способом, відомим фахівцеві в даній галузі, що включає в себе, але не обмежується перерахованим, тонкошарову хроматографію (ТШХ), високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) або спектроскопічні 1 13 способи (наприклад, способи Н ЯМР, С ЯМР, ІЧ-спектроскопії, спектроскопії Рамана, МС). У одному варіанті здійснення тут запропоновані способи одержання 3-[5-(2-фторфеніл[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойної кислоти, що включають в себе стадії, вказані на схемі 2: Схема 2 15 У одному варіанті здійснення тут запропоновані способи, застосовні для одержання сполуки формули II і такі, що включають в себе проведення наступних стадій: (1) реакцію метилового ефіру ціанобензойної кислоти 20 з гідроксиламіном з одержанням сполуки 25 подальше (2) ацилювання галогенбензоїлхлоридом з одержанням сполуки 30 і подальшу (3) конденсацію з одержанням сполуки 7 UA 99265 C2 5 10 15 20 25 30 35 У іншому варіанті здійснення запропоновані тут способи додатково включають в себе (4) гідроліз метилового складного ефіру з одержанням сполуки У одному варіанті здійснення X являє собою F. У іншому варіанті здійснення m дорівнює 1. У іншому варіанті здійснення X являє собою F і m дорівнює 1. У іншому варіанті здійснення m дорівнює 1 і X являє собою F в орто-положенні. У іншому варіанті здійснення m дорівнює 1 і X являє собою F в мета-положенні. У іншому варіанті здійснення m дорівнює 1 і X являє собою F в пара-положенні. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(3) проводять в одному органічному розчиннику. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(3) проводять в тому ж самому органічному розчиннику. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-{4) проводять в одному органічному розчиннику. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(4) проводять в тому ж самому органічному розчиннику. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(3) або стадії (1)-(4) проводять в трет-бутанолі. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(3) проводять без виділення проміжного продукту. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(4) проводять без виділення проміжного продукту. У іншому варіанті здійснення стадії (1)-(3) або стадії (1)-(4) проводять в одному органічному розчиннику або в тому ж самому органічному розчиннику і без виділення проміжного продукту. У одному варіанті здійснення розчинником, що застосовується, є тетрагідрофуран, діоксан, ізобутилацетат, ізопропілацетат, етилацетат, метанол, етанол, ізопропанол, ізобутанол, пропанол, бутанол або трет-аміловий спирт. У конкретному варіанті здійснення розчинником, що застосовується, є трет-бутанол. У одному варіанті здійснення сполукою формули II є 3-[5-(2-фторфеніл-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойна кислота. У іншому варіанті здійснення синтез проводять в одній реакційній посудині (тобто синтез «в одній посудині»). У одному варіанті здійснення тут запропоновані способи, застосовні для одержання сполуки формули II, що включають в себе проведення нижченаведених стадій в одній реакційній посудині: реакцію ціанобензойної кислоти 40 з гідроксиламіном з одержанням сполуки 8 UA 99265 C2 подальше ацилювання її галогенбензоїлхлоридом з одержанням сполуки 5 10 15 20 25 30 35 40 і подальше кип'ятіння із зворотним холодильником з одержанням У одному варіанті здійснення сполукою є 3-[5-(2-фторфеніл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойна кислота. Описані тут варіанти здійснення далі ілюструються прикладами, наведеними нижче, які не повинні тлумачитися як обмеження об'єму описаних тут варіантів здійснення. Вихідні речовини і реагенти, що застосовуються в описаних тут способах, можна одержати з комерційних джерел або одержати із застосуванням способів, відомих фахівцеві в даній галузі. 5. Приклади Метил-3-[5-(2-фторфеніл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензоат Партія 1 Метил-3-ціанобензоат (105 кг) і розплавлений трет-бутанол завантажували в сухий реактор. До прозорого розчину метил-3-ціанобензоату в розплавленому трет-бутанолі в інертній атмосфері протягом приблизно 2 годин і 48 хвилин додавали 50% водний гідроксиламін (43 л, 47,4 кг). Максимальна температура розчину партії під час додання 50% водного гідроксиламіну була приблизно 43°С. Швидкість додання 50% водного гідроксиламіну варіювала від приблизно 9 л в годину на початку додання до приблизно 30 л в годину. Температуру суміші партії підтримували зміною температури встановленого місця сорочки на реакторі. Зокрема, температуру встановленого місця змінювали від приблизно 40,5°С на початку додання до приблизно 29,6 °С, коли швидкість додання підвищували. Реакцію вважали завершеною (тобто залишилося менше приблизно 0,5% складного ефіру) після перемішування протягом приблизно 4 годин приблизно при 40-45°С. Суміш партії переносили в сухий реактор і в реактор завантажували приблизно 10 л розплавленого трет-бутанолу. Температуру встановленого місця сорочки знижували від приблизно 33°С, коли суміш партії переносили в сухий реактор, до приблизно 27°С, після того, як перенесення було завершене. Спостерігали часткову кристалізацію продукту партії, на яку перемішування не впливало несприятливий чином. Продукт партії охолоджували до приблизно 34,4°С і в реактор завантажували триетиламін (72,6 кг, 100 л). Температуру встановленого місця сорочки підвищували від приблизно 20,4°С до приблизно 31,0°С для підтримання температури суміші партії в діапазоні приблизно 30-35°С. Після промивання лінії розплавленим трет-бутанолом (10 л) в суміш партії завантажували 2фторбензоїлхлорид (113,7 кг, 86,0 л). Швидкість додання протягом першої третини завантаження була приблизно 25 л в годину. Температуру введення в сорочку знижували приблизно до 15°С під час цього періоду і температура суміші партії залишалася приблизно на рівні 34,6°С. Додання завершували після приблизно 5,5 годин. Максимальна температура 9 UA 99265 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 суміші партії під час додання була приблизно 38,8°С. Швидкість додання сповільнювали до кінця додання, причому останні 27 літрів 2-фторбензоїлхлориду додавали при швидкості 11 л в годину. Реакцію вважали завершеною (тобто залишалося менше приблизно 0,5% метил-3амидинобензоату) після перемішування протягом приблизно 2 годин при 30-35°С. Суміш партії потім нагрівали до температури флегми (приблизно 82°С) протягом приблизно 1 години і 42 хвилин і перемішували протягом приблизно додаткових 18 годин. Під час перемішування деяка кількість продукту частково кристалізувалась з утворенням суспензії. Суспензію охолоджували до приблизно 40°С, щоб дати можливість взяти пробу, причому під час такого охолоджування відбувалася повна кристалізація. Суміш партії знову нагрівали до температури флегми і перемішували протягом приблизно 1 години і 50 хвилин. Суміш потім охолоджували протягом приблизно 2 годин до приблизно 69°С і протягом приблизно 4 годин і 15 хвилин повільно додавали 630 л очищеної води, в той час як температуру суміші партії підтримували між приблизно 66-69°С. Суспензію охолоджували до приблизно 22,4°С протягом приблизно 3 годин і 14 хвилин і переносили в керамічні фільтри 2x200 л, забезпечені поліпропіленовими фільтрувальними тканинами з отворами 25-30 мк. Перенесення речовини з посудини на фільтри завершували після приблизно 55 хвилин. Фільтрувальний осад промивали 50% водним трет-бутанолом (210 л), надаючи приблизно 10 хвилин для просочення кожного фільтрувального осаду промивальною рідиною. Фільтрувальний осад потім сушили у вакуумі протягом приблизно 5-10 хвилин. Очищену воду додавали до фільтрувального осаду як другу промивальну рідину (158 л на осад) для видалення залишкового трет-бутанолу і солі хлориду триетиламонію. Рідини видаляли після сушіння у вакуумі протягом приблизно 5 хвилин. Фільтрувальний осад сушили у вакуумі протягом приблизно 2 годин і потім відбирали пробу і аналізували із застосуванням рідинної хроматографії. Рідинною хроматографією визначили, що чистота осаду була приблизно 99,6%. Після сушіння осаду у вакуумі протягом приблизно 8 годин і 25 хвилин сирий осад (207,4 кг) переносили в повітряну сушильну шафу. Сушіння в повітряній сушильній шафі проводили приблизно при 50-55°С протягом приблизно 52 годин. Загальний вихід виділеного продукту був приблизно 89,9% (174,65 кг), який можна корегувати до приблизно 90,7% після врахування речовини, витраченої для взяття проби. Партія 2 Метил-3-ціанобензоат (105 кг) і розплавлений трет-бутанол завантажували в сухий реактор. У реактор в інертній атмосфері протягом приблизно 3 годин і 29 хвилин завантажували 50% водний гідроксиламін (47,85 кг). Під час додання температуру підтримували приблизно при 4045°С. Реакцію вважали завершеною (тобто залишалося менше ніж приблизно 0,5% складного ефіру) після перемішування протягом приблизно 3 годин і 16 хвилин при 40-45°С. Суміш партії переносили в сухий реактор, як описано для партії 1. Суміш охолоджували приблизно до 34,4°С і завантажували триетиламін (72,6 кг, 100 л). Додання проводили протягом періоду приблизно 45 хвилин при підтриманні температури суміші партії приблизно при 30-35°С. Під час додання температуру місця введення в сорочку підвищували від приблизно 31,4°С до приблизно 32,6°С. Після промивання лінії розплавленим трет-бутанолом в суміш партії завантажували 2-фторбензоїлхлорид (113,7 кг, 86,0 л). Хлорангідрид кислоти додавали протягом приблизно 3 годин і 27 хвилин. Після перемішування протягом приблизно 8 годин при 35°С вважали, що реакція не була завершена (тобто залишалося більше ніж приблизно 0,5% метил-3-амідинобензоату). До суміші партії потім додавали 1,5 мас.% вихідних завантажень триетиламіну і 2-фторбензоїлхлориду. Кожне з додаткових завантажень виконували промиванням лінії трет-бутанолом (10 л). Під час додання хлорангідриду кислоти додаткове охолоджування не проводили. Температуру партії підтримували приблизно при 3035°С з температурою у введення в сорочку, що становить від приблизно 30,3°С до приблизно 33,0°С. Реакцію вважали завершеною (тобто залишалося менше ніж приблизно 0,5% метил-3амідинобензоату) після перемішування протягом приблизно 2 годин при 30-35°С. Суміш партії нагрівали до температури флегми (приблизно 83°С) протягом приблизно 1 години і 44 хвилин і перемішували протягом приблизно 18 годин. Як у випадку партії 1, тверді речовини повністю кристалізувались під час охолоджування для взяття проби. Суміш знову нагрівали до температури флегми і перемішували протягом приблизно 1 години і 2 хвилин. Суміш потім охолоджували протягом приблизно 2 годин і 20 хвилин до приблизно 69,2°С і протягом приблизно 4 годин і 30 хвилин повільно додавали 630 л очищеної води, в той час як температуру суміші підтримували між приблизно 65,6-69,2°С. Суспензію охолоджували до приблизно 23,4°С протягом приблизно 3 годин і 30 хвилин і вміст переносили в подвійні керамічні фільтри, як описано для партії 1. Перенесення речовини завершували після приблизно 5 годин і 6 хвилин. Фільтрувальний осад промивали приблизно 50% водним трет 10 UA 99265 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бутанолом (2 об'єми на осад), надаючи приблизно 10 хвилин для просочення кожного осаду промивальною рідиною перед сушінням у вакуумі. Фільтрування завершували після приблизно 1 години і 40 хвилин. Очищену воду додавали до осаду як останню промивальну рідину. Рідини видаляли сушінням у вакуумі протягом приблизно 10 хвилин. Осади сушили у вакуумі протягом приблизно додаткових 2 годин і 5 хвилин і потім відбирали пробу і аналізували із застосуванням рідинної хроматографії. Рідинною хроматографією визначили, що чистота осаду була приблизно 99,5% і 99,6% відповідно. Після сушіння осадів у вакуумі протягом приблизно 2 годин і 5 хвилин сирий осад (191,5 кг) переносили в повітряну сушильну шафу. Сушіння в повітряній сушильній шафі проводили приблизно при 50-55°С протягом приблизно 48 годин. Загальний вихід виділеного продукту був приблизно 92,5% (179,7 кг). Партія 3 У реакційну посудину завантажували метиловий ефір 3-ціанобензойної кислоти (52,5 кг) і розплавлений трет-бутанол (228 кг). Посудину герметизували і встановлювали температуру суміші партії до приблизно 40-45°С і запускали мішалку. У реактор в інертній атмосфері протягом 2 годин і 40 хвилин завантажували 50% водний гідроксиламін (24 кг). Під час додання підтримували температуру приблизно при 40-45°С. Реакцію завершували після перемішування протягом приблизно додаткових 5 годин приблизно при 42°С. Суміш партії охолоджували до 30-35°С і в неї завантажували триетиламін (36 кг) протягом 15 хвилин. Протягом приблизно 2 годин і 44 хвилин додавали 2-фторбензоїлхлорид (57 кг). Під час додання підтримували температуру суміші приблизно 30-35°С. Суміш перемішували протягом додаткових 2 годин і 10 хвилин при 32°С і реакцію завершували. Суміш партії нагрівали до температури флегми (приблизно 83-86°С) протягом приблизно 50 хвилин і перемішували протягом приблизно 18 годин приблизно при 81°С. Суміш потім охолоджували протягом приблизно 2 годин до приблизно 65-70°С і протягом приблизно 6 годин і 25 хвилин повільно додавали очищену воду (315 л), в той час як температуру суміші підтримували між приблизно 65-70°С. Суспензію охолоджували до приблизно 22°С протягом приблизно 2 годин і 15 хвилин і вміст переносили у відцентовий фільтр (2 порції). Фільтрування завершували після приблизно 1 години і 40 хвилин. Фільтрувальний осад промивали приблизно 50% водним трет-бутанолом (90 кг на осад) протягом приблизно 20 хвилин. Очищену воду (79 кг на осад) додавали до осаду як останню промивальну рідину. Осади сушили при швидкості обертання 900 об./хв протягом приблизно 1 години і 5 хвилин і потім вивантажували в барабан. Рідинною хроматографією визначили, що чистота сирого осаду (91,5 кг, LOD=5 мас./мас.%) була приблизно 99,75% площі (хроматограми). 3-[5-(2-Фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойна кислота Партія 1 У реакційну посудину завантажували метил-3-[5-(2-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензоат (74,0 кг), посудину герметизували, створювали вакуум і продували. Температуру встановленого місця сорочки встановлювали до приблизно 35°С і в посудині запускали мішалку. У посудину завантажували розплавлений трет-бутанол (222 л, 3 об'єми) і очищену воду (355 л, 4,8 об'єми). За цими завантаженнями проходило додання 25,1 мас./мас.% водного розчину гідроксиду натрію (43,5 кг, 1,1 мол. екв.) і лінію промивали додатковою очищеною водою (100 л, 1,35 моль). Під час додання температуру суміші партії знижували від приблизно 39,0°С до приблизно 38,8°С. Температуру суміші партії підвищували до приблизно 63-67°С протягом приблизно 1 години і 54 хвилин і потім її регулювали до приблизно 68-72°С протягом 30 хвилин. Суміш перемішували протягом приблизно 3 годин при приблизно 68-72°С. Розчин потім охолоджували до приблизно 40-45°С протягом приблизно 5 годин і 11 хвилин. Розчин потім знову нагрівали до приблизно 68-72°С по вказаній вище методиці протягом приблизно 3 годин і 33 хвилини. Температуру сорочки на реакційній посудині встановлювали до приблизно 60°С, запускали мішалку і гарячу рідину пропускали через фільтр з отворами 1 мікрон приблизно при 70°С при слабкому надмірному тиску азоту (10,341-38,606 кПа). Температуру продукту знижували до приблизно 64,3°С під час пропускання, яке завершували через приблизно 45 хвилин. У посудину завантажували очищену воду (61 л, 0,82 об'єми) і вміст нагрівали до приблизно 6872°С. Температуру суміші регулювали до приблизно 69,4°С і обробляли 13,9 мас./мас.% сірчаної кислоти (100,7 кг, 1,15 мол. екв.) протягом приблизно 4 годин і 18 хвилин. Під час додання температуру суміші підтримували приблизно 68,0-70,8°С. За доданням кислоти йшло промивання лінії очищеною водою (50 л, 0,68 об'єми) і перемішування приблизно при 68-72°С продовжували протягом приблизно додаткових 31 хвилині. 11 UA 99265 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Суміш охолоджували лінійним чином від приблизно 69,2°С до приблизно 41,2°С протягом приблизно 4 годин і 10 хвилин. Мішалку на системі Розенмунда фільтр/сушарка підіймали до самого високого положення і температуру заданого місця сорочки встановлювали приблизно на 40°С. Суспензію у вигляді двох частин переносили в систему фільтр/сушарка. Для першої частини застосовували постійний тиск азоту (менший ніж приблизно 10,341 кПа). Під час перенесення тиск становив від приблизно 16,477 до приблизно 19,855 кПа, перенесення завершували через приблизно 1 годину і 5 хвилин. Другу частину суспензії переносили на верх фільтрувального осаду і композит швидко перемішували для гомогенізації частини. Другу частину фільтрували із застосуванням тиску азоту від приблизно 17,993 до приблизно 20,061 кПа і осад звільняли від рідини після приблизно 3 години. Осад промивали гарячим водним розчином трет-бутанолу (352 кг, 5 об'ємів) приблизно при 38-42°С і 3 рази гарячою очищеною водою (370 л, 5 об'ємів) приблизно при 65-70°С. Температуру сорочки системи фільтр/сушарка встановлювали приблизно при 43°С і продукт сушили у вакуумі з періодичним перемішуванням протягом приблизно 26 годин. Визначили, що чистота була приблизно 99,7%. Загальний вихід виділеного продукту був приблизно 74,4% (52,45 кг). Партія 2 У посудину реактора завантажували метил-3-[5-(2-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензоат (47 кг, вологий осад)) і розплавлений трет-бутанол (111,4 кг). Посудину герметизували і встановлювали температуру суміші партії до 30-40°С і запускали мішалку. У посудину завантажували очищену воду (51,6 кг). За цим завантаженням йшло додання 3,47 мас./мас.% водного розчину гідроксиду натрію (202,4 кг). Температуру суміші партії підвищували до приблизно 67-73°С протягом приблизно 1 години і потім перемішували протягом приблизно 3 годин приблизно при 70°С. Суміш партії фільтрували через поліпропіленовий фільтрувальний мішок з отворами 1 мікрон під слабким надмірним тиском азоту і потім переносили в інший реактор. У посудину завантажували очищену воду (146 кг) і суміш нагрівали до приблизно 68-72°С. У партію завантажували 10,7% водну хлористоводневу кислоту протягом приблизно 4 годин. Температуру суміші партії під час додання підтримували при приблизно 68-72°С. рНметром визначили, що рН партії було приблизно 2,2, і перемішування продовжували приблизно при 70°С протягом приблизно додаткової 1 години. Суміш партії охолоджували лінійним чином від 70°С до приблизно 60°С протягом приблизно 2 годин. Партію при приблизно 60°С охолоджували лінійним чином від 60°С до приблизно 40°С протягом приблизно 2 годин. Суміш перемішували протягом додаткових 2 годин при 40°С і суспензію переносили в центрифужний фільтр. Фільтрування завершували після приблизно 30 хвилин. Фільтрувальний осад промивали приблизно 42 мас./мас.% водним трет-бутанолом (165 кг) протягом приблизно 30 хвилин. До осаду як останню промивальну рідину додавали очищену воду (118 кг, 40°С). Осади сушили приблизно при обертанні 900 об./хв. протягом приблизно 1 години і потім вивантажують в барабан. Сирі осади переносили в лопатеву сушарку (для цієї стадії відповідною є також сушарка з двома конусами) і температуру сорочки встановлювали приблизно 70°С. Продукт сушили у вакуумі при приблизно 70°С з періодичним перемішуванням протягом приблизно 48 годин. Визначили, що чистота була приблизно 99,8°С. Загальний вихід виділеного продукту був приблизно 74% (68,5 кг). Партія 3 У реакційну посудину завантажували метил-3-[5-(2-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензоат (10 г) і розплавлений трет-бутанол (128 мл). Температуру суміші партії встановлювали до 30-40°С і запускали мішалку. У посудину протягом приблизно 30 хвилин завантажували 4,48 мас./мас.% водного розчину гідроксиду натрію (32,5 г). Температуру суміші партії підтримували приблизно 40-50°С. Температуру суміші підвищували до приблизно 78-82°С протягом приблизно 1 години і потім перемішували протягом приблизно додаткової 1 години приблизно при 78-82°С. Партію фільтрували через поліетиленовий фільтр з отворами 5 мкм при слабкому надмірному тиску азоту і потім переносили в інший реактор. Температуру партії підтримували приблизно при 78-82°С. Іншу посудину завантажували 37% водною хлористоводневою кислотою (4 мл) і розплавленим трет-бутанолом (8 мл). Температуру підтримували приблизно при 30-40°С і суміш перемішували протягом приблизно 30 хвилин. У суміш партії завантажували хлористоводневу кислоту в трет-бутанолі протягом приблизно 4 годин із застосуванням дозуючого насоса. Першу половину завантаження 12 UA 99265 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 додавали протягом приблизно 20-30 хвилин. Швидкість мішалки встановлювали до приблизно 200 об./хв Частину завантаження, що Залишилася додавали протягом приблизно 3,5 години. Швидкість мішалки встановлювали до приблизно 100 об./хв. Температуру партії під час додання підтримували приблизно при 78-82°С. рН кінцевої партії регулювали до приблизно 1,2 із застосуванням рН-метра і перемішування продовжували приблизно при 78-82°С протягом приблизно додаткової 1 години. Партію охолоджували лінійним чином від 78-82°С до приблизно 70°С протягом приблизно 1 години. Партію при приблизно 70°С охолоджували лінійним чином від 70°С до приблизно 50°С протягом приблизно 4 годин і швидкість мішалки встановлювали при приблизно 80 об./хв. Партію при приблизно 50°С охолоджували лінійним чином від 50°С до приблизно 40°С протягом приблизно 4 годин і швидкість мішалки встановлювали при приблизно 60 об./хв. Партію перемішували протягом додаткових 4 годин при 40°С. Температуру фільтра встановлювали до приблизно 40-45°С. Суспензію переносили на фільтр. Фільтрування завершили після приблизно 1 хвилини. Фільтрувальний осад промивали трет-бутанолом (50 мл, 50°С) протягом 2 хвилин. Як останню промивальну рідину до осаду додавали очищену воду (100 мл х 2, 60°С). Осади сушили приблизно при 60-70°С у вакуумі протягом приблизно 12 годин і потім розвантажували в контейнер. Визначили, що чистота по ВЕРХ була приблизно 99,9% площі (хроматограми). Вихід виділеного продукту був приблизно 94% (9,0 г). 3-[5-(2-Фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойна кислота; спосіб одержання в одному реакторі У посудину реактора завантажували 3-ціанобензойну кислоту (7,35 г) і розплавлений третбутанол (100 мл). Посудину герметизували і температуру суміші завантаження встановлювали до 60°С і запускали змішувач. Суспензію перемішували протягом 1 години і потім температуру суміші встановлювали до 40°С. У реактор в інертній атмосфері протягом 3 годин завантажували 50% водний гідроксиламін (3,63 г). Під час додання температуру суміші підтримували при 3841°С. Реакцію завершували після перемішування протягом 18 годин при 40°С. Партію охолоджували до 27°С і завантажували триетиламін (5,56 г) протягом 2 хвилин. Протягом 3 годин додавали 2-фторбензоїлхлорид (7,82 г). Під час додання температуру суміші підтримували при 24-27°С. Суміш перемішували протягом додаткових 4 годин при 40°С. Партію нагрівали до 79°С протягом 30 хвилин і перемішували протягом 16 годин приблизно при 79°С. До білої суспензії протягом 3 годин додавали воду (100 мл) при підтриманні температури партії при 70°С. У суміш завантажували 37% водну хлористоводневу кислоту протягом 20 хвилин. рН-метром визначили, що значення рН суміші було приблизно 2,2, і перемішування продовжували приблизно при 70°С протягом приблизно додаткового 1 години. Партію охолоджували лінійним чином від 70°С до 30°С протягом 3 годин і суспензію переносили в фільтр. Фільтрацію завершили через 5 хвилин. Фільтрувальний осад промивали трет-бутанолом (50 мл, 40°С) протягом 5 хвилин. Як останню промивальну рідину до осаду додавали очищену воду (100 мл, 60°С). Осади сушили у вакуумній сушильній шафі при 70°С протягом 18 годин і потім вивантажували. Визначили, що чистота була приблизно 98,68%. Загальний вихід виділеного продукту був приблизно 76% (10,8 г). 13 UA 99265 C2 5 Фахівцеві в даній галузі повинно бути зрозуміло, що із застосуванням не більше ніж звичайного експериментування можна запропонувати багато еквівалентів до певних варіантів здійснення описаного тут винаходу або він сам здатний запропонувати такі варіанти. Передбачається, що такі еквіваленти включаються нижченаведеною формулою винаходу. Всі публікації, патенти і заявки на патенти, вказані в даному описі, включені тут як посилання в опис до такої міри, що як ніби кожна окрема публікація, патент або заявка на патент була б спеціально і окремо вказана як включена тут як посилання. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 15 20 1. Спосіб одержання 1,2,4-оксадіазолбензойної кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, за яким проводять наступні стадії: (1) реакцію метилового ефіру ціанобензойної кислоти з гідроксиламіном; (2) ацилювання галогенбензоїлхлоридом; (3) конденсацію і (4) гідроліз метилового складного ефіру, де кожну стадію реакції проводять в одному і тому ж самому органічному розчиннику. 2. Спосіб за п. 1, де органічним розчинником є тетрагідрофуран, діоксан, ізобутилацетат, ізопропілацетат, етилацетат, метанол, етанол, ізопропанол, ізобутанол, пропанол, бутанол або трет-аміловий спирт. 3. Спосіб за п. 1, де органічним розчинником є трет-бутанол. 4. Спосіб за п. 1, де стадії (1)-(3) проводять без виділення проміжного продукту. 5. Спосіб одержання сполуки формули N O (X)m N 25 30 35 CO2R1 або її фармацевтично прийнятної солі, де R1 являє собою заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений 6 або незаміщений гетероарил, -(CH3CH2O)nR або будь-яку групу, яка піддається біогідролізу; 6 R являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, X в кожному випадку незалежно являє собою F, Сl, Вr або І, і n дорівнює цілому числу від 1 до 7, і m дорівнює цілому числу від 1 до 5, за яким проводять наступні стадії в одному і тому ж самому розчиннику: (1) реакцію ефіру ціанобензойної кислоти CN CO2R1 40 , з гідроксиламіном з одержанням OH N NH2 CO2R1 , 14 UA 99265 C2 (2) ацилювання галогенбензоїлхлоридом з одержанням N O (X)m O NH2 , CO2R1 5 10 і з подальшою (3) конденсацією. 6. Спосіб за п. 5, де X являє собою F. 7. Спосіб за п. 5, де m дорівнює 1. 8. Спосіб за п. 5, де X являє собою F, m дорівнює 1. 9. Спосіб за п. 5, де R1 являє собою метил. 10. Спосіб за п. 5, де стадії (1)-(3) проводять без виділення проміжного продукту. 11. Спосіб за п. 10, де розчинником є трет-бутанол. 12. Спосіб за п. 5, де галогенбензоїлхлоридом є 2-фторбензоїлхлорид. 13. Спосіб за п. 5, де додатково проводять (4) гідроліз складного ефіру сполуки формули N O (X)m N 15 , CO2R1 з одержанням сполуки N O (X)m N CO2R1 , 20 25 30 або її фармацевтично прийнятної солі, де R1 являє собою заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений 6 або незаміщений гетероарил, -(CH2CH2O)nR або будь-яку групу, яка піддається біогідролізу; 6 R являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл X в кожному випадку незалежно являє собою F, Сl, Вr або І, і n дорівнює цілому числу від 1 до 7, m дорівнює цілому числу від 1 до 5. 14. Спосіб за п. 13, де гідроліз проводять в трет-бутанолі. 15. Спосіб за п. 14, де R1 являє собою метил. 16. Спосіб одержання сполуки формули 15 UA 99265 C2 F N O N , CO2Me 5 або її фармацевтично прийнятної солі, за яким проводять нижченаведені стадії без виділення проміжного продукту: (1) реакцію метилового ефіру ціанобензойної кислоти CN , CO2Me з гідроксиламіном з одержанням 10 OH N NH2 , CO2Me подальше (2) ацилювання 2-фторбензоїлхлоридом з одержанням F N O O NH2 , 15 20 CO2Me з подальшою (3) конденсацією. 17. Спосіб за п. 16, де стадії (1)-(3) проводять в одному і тому ж самому органічному розчиннику. 18. Спосіб за п. 17, де розчинником є трет-бутанол. 19. Спосіб за п. 16, де додатково проводять (4) гідроліз складного метилового ефіру сполуки формули F N O N CO2Me , 16 UA 99265 C2 з одержанням сполуки F N O N , CO2H 5 або її фармацевтично прийнятної солі. 20. Спосіб одержання сполуки формули F N O N , CO2Me 10 або її фармацевтично прийнятної солі, за яким проводять нижченаведені стадії в одному і тому ж самому органічному розчиннику: (1) реакцію метилового ефіру ціанобензойної кислоти CN , CO2Me 15 з гідроксиламіном з одержанням OH N NH2 , CO2Me 20 подальше (2) ацилювання 2-фторбензоїлхлоридом з одержанням F N O O NH2 , CO2Me з подальшою (3) конденсацією. 17 UA 99265 C2 21. Спосіб за п. 20, де розчинником є трет-бутанол. 22. Спосіб за п. 20, де стадії (1)-(3) проводять без виділення проміжного продукту. 23. Спосіб за п. 20, де додатково проводять (4) гідроліз метилового складного ефіру формули F N O N 5 , CO2Me з одержанням сполуки F N O N CO2H , 10 або її фармацевтично прийнятної солі. 24. Спосіб за п. 23, де гідроліз проводять в трет-бутанолі. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 18