Сполуки 1,2,4-оксадіазолбензойної кислоти, фармацевтична композиція (варіанти) і застосування сполук для лікування захворювання, пов’язаного з передчасною термінацією трансляції або нонсенс-зумовленим зменшенням мрнк

1. Сполука формули: 2 3 84420 (CH2)2O(CH2)2O(CH2)2 O(CH2)2OCH3, (CH2)2O(CH2)2O(CH2)2 O(CH2)2O(CH2) 2OCH3 або (CH2)2O(CH2)2O(CH2)2 O(CH2)2O(CH2) 2O(CH2)2OH. 10. Сполука, вибрана з групи, яка складається з: 3-(5-п-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойної кислоти; 3-[5-(4-хлорметилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(2-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(3,4-дифторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(4-метоксифеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(4-етилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойної кислоти; 3-(5-о-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойної кислоти; 3-[5-(2-хлорфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойної кислоти; 3-[5-(3-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(4-трет-бутилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(2-метоксифеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(2,5-дифторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(2,4-дифторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(3-хлорфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойної кислоти; 3-(5-м-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойної кислоти; 3-[5-(4-трифторметилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(4-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойної кислоти; 3-[5-(3-метоксифеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(2,6-дифторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(4-пірол-1-ілфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(3-диметиламінофеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-(біфеніл-4-іл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойної кислоти; 3-[5-(4-диметиламінофеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-(5-м-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойної кислоти; 3-[5-(2-трифторметилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(3,5-біс-трифторметилфеніл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойної кислоти; 3-[5-(4-нітрофеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойної кислоти; 3-[5-(3,4-диметоксифеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(3-трифторметоксифеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(4-пентилоксифеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(3,4,5-триметоксифеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3 4 іл]бензойної кислоти; 3-[5-(4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(2,3-дифторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(2-фтор-5-метилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 4-фтор-3-[5-(4-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 2-фтор-5-[5-(4-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(4-хлор-2-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(4-бром-2-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(3-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; натрієвої солі 3-[5-(2-фторфеніл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойної кислоти; метилового ефіру 3-[5-(4-фторфеніл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойної кислоти; 5-[5-(4-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(3-фторбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; метилового ефіру 3-[5-(2-фторфеніл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойної кислоти; 2-метоксіетилового ефіру 3-[5-(2-фторфеніл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойної кислоти; 2-(2-метоксіетоксі)етилового ефіру 3-[5-(2фтор феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойної кислоти; 2-[2-(2-метоксіетоксі)етоксі]етилового ефіру 3-[5(2-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойної кислоти; 2-{2-[2-(2-метоксіетоксі)етоксі]етоксі}етилового ефіру 3-[5-(2-фтор феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 2-(2-{2-[2-(2метоксіетоксі)етоксі]етоксі}етоксі)етилового ефіру 3-[5-(2-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 2-[2-(2-{2-[2-(2гідроксіетоксі)етоксі]етоксі}етоксі)етоксі]етилового ефіру 3-[5-(2-фтор феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензойної кислоти; 3-[5-(4-амінофеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл)бензойної кислоти; 3-[5-(4-азидофеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл)бензойної кислоти і 3-[5-(4-бензилоксифеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл)бензойної кислоти або їх фармацевтично прийнятних солей або гідратів. 11. Сполука за п. 10, де сполука являє собою 3-[5(2-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль або гідрат. 12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій. 13. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 3 і фармацевтично прийнятний носій. 5 84420 6 14. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 11 і фармацевтично прийнятний носій. 15. Одинична дозована форма, яка містить сполуку за пп. 1, 3 або 11 і фармацевтично прийнятний носій. 16. Застосування сполуки за п. 1 або 3 для виробництва лікарського засобу для лікування, профілактики або полегшення захворювання, пов'язаного з передчасною термінацією трансляції або нонсенсзумовленим зменшенням мРНК, або одного або більше симптомів, пов’заних з його проявами. 17. Застосування сполуки за п. 11 для виробництва лікарського засобу для лікування, профілактики або полегшення захворювання, пов'язаного з передчасною термінацією трансляції або нонсенсзумовленим зменшенням мРНК, або одного або більше симптомів, пов'язаних з його проявами. 18. Застосування за п. 16 або 17, де вказаним захворюванням, пов'язаним з передчасною термінацією трансляції або нонсенс-зумовленим зменшенням мРНК, є сімейна поліцитемія, імунодефіцит, захворювання нирок, фібрознокістозна дегенерація, сімейна гіперхолістеринемія, пігментна дегенерація сітківки, амілоїдоз, атеросклероз, гігантизм, карликовість, гіпотиреоз, гіпертиреоз, старіння, ожиріння, хвороба НіманнаПіка або синдром Марфана. 19. Застосування за п. 16 або 17, де вказане захворювання, пов'язане з передчасною термінацією трансляції або нонсенс-зумовленим зменшенням мРНК, є аутоімунним захворюванням, захворюванням крові, захворюванням сполучної тканини, діабетом, запальним захворюванням або захворюванням центральної нервової системи. 20. Застосування за п. 19, де аутоімунне захворювання являє собою ревматоїдний артрит або реакцію «трансплантант проти хазяїна». 21. Застосування за п. 19, де запальним захворюванням є артрит. 22. Застосування за п. 19, де захворюванням центральної нервової системи є розсіяний склероз, м’язова дистрофія, пізній дитячий нейрональний цероїд-ліпофусциноз, м’язова дистрофія Дюшенне, хвороба Альцгеймера, хвороба ТеяСакса, нейродегенеративне захворювання або хвороба Паркінсона. 23. Застосування за п. 19, де хворобою крові є гемофілія, хвороба Віллебранда, атаксіятелеангіоектазія, β-таласемія або нирковокам’яна хвороба. 24. Застосування за п. 19, де захворюванням сполучної тканини є остеопсатироз або цироз. 25. Застосування за п. 16 або 17, де вказаним захворюванням, пов'язаним з передчасною термінацією трансляції або нонсенс-зумовленим зменшенням мРНК, є фіброзно-кістозна дегенерація. 26. Застосування за п. 16 або 17, де вказаним захворюванням, пов'язаним з передчасною терміна цією трансляції або нонсенс-зумовленим зменшенням мРНК, є м'язова дистрофія Дюшенне. 27. Застосування за п. 16 або 17, де вказаним захворюванням, пов'язаним з передчасною термінацією трансляції або нонсенс-зумовленим зменшенням мРНК, є рак або один або декілька симптомів, пов'язаних з раком або проявами раку. 28. Застосування за п. 27, де вказаний рак є раком голови і шиї, ока, шкіри, рота, глотки, стравоходу, грудної клітки, кістки, легені, товстої кишки, сигмоподібної ободової кишки, прямої кишки, шлунка, простати, грудей, яєчників, нирок, печінки, підшлункової залози, мозку, кишечнику, серця, надниркової залози, солідною пухлиною, саркомою, карциномою, фібросаркомою, міксосаркомою, ліпосаркомою, хондросаркомою, остеогенною саркомою, хордомою, ангіосаркомою, ендотеліосаркомою, лімфангіосаркомою, лімфангіоендотеліосаркомою, синовіомою, мезотеліомою, пухлиною Юінга, лейміосаркомою, рабдоміосаркомою, сквамозною клітинною карциномою, базальноклітинною карциномою, аденокарциномою, карциномою потових залоз, карциномою сальних залоз, папілярною карциномою, папілярною аденокарциномою, цистаденокарциномою, медулярною карциномою, бронхогенною карциномою, гіпернефроїдною карциномою, гепатомою, карциномою жовчної протоки, хоріокарциномою, семіномою, ембріональною карциномою, пухлиною Вільмса, раком шийки матки, тестикулярною пухлиною, легеневою карциномою, дрібноклітинною карциномою легень, карциномою сечового міхура, епітеліальною карциномою, гліомою, астроцитомою, медулобластомою, краніофарингомою, епендимомою, саркомою Капоші, пінеаломою, гемангіобластомою, акустичною невриномою, олігодендрогліомою, менангіомою, меланомою, нейробластомою, ретинобластомою, пухлиною кров'яного походження, гострою лімфобластичною лейкемією, гострою лімфобластичною лейкемією В-клітин, гострою лімфобластичною лейкемією Т-клітин, гострою мієлобластичною лейкемією, гострою промієлобластичною лейкемією, гострою монобластичною лейкемією, гострою еритролейкемічною лейкемією, гострою мегакаріобластичною лейкемією, гострою мієломоноцитною лейкемією, гострою нелімфоцитною лейкемією, гострою недиференційованою лейкемією, хронічною мієлоцитною лейкемією, хронічною лімфоцитною лейкемією, лейкозом ворсистих клітин, множинною мієломою або р53-зумовленим раком. 29. Застосування за будь-яким з пп. 16-28, де сполуку вводять перорально. 30. Застосування за п. 29, де сполуку вводять перорально в таблетованій, рідкій або капсулярній формі. Даний винахід відноситься до сполук 1,2,4оксадіазол-бензойної кислоти, композицій, що містять дані сполуки, і способів лікування або профілактики захворювань, пов'язаних з нонсенс мутаціями мРНК, введенням даних сполук або композицій. Генна експресія в клітинах залежить від послідовних процесів транскрипції і трансляції. Спільно 7 84420 дані процеси приводять до синтезу білка з нуклеотидної послідовності відповідного гена. Транскрипція включає синтез мРНК з матриці ДНК за допомогою РНК-полімерази. Транскрипція починається з промоторної ділянки гена і продовжується до індукції термінації, наприклад, за рахунок утворення структури «петлі на стеблі» в РНК, що зароджується, або зв'язування з продуктом гена rho. Білок потім синтезується з матриці мРНК за рахунок процесу трансляції, що проходить на рибосомі за допомогою тРНК, тРНК-синтетаз і різних інших білків і видів РНК. Трансляція включає три стадії: ініціації, елонгації і термінації. Трансляція ініціюється утворенням комплексу ініціації, що включає білкові фактори, мРНК, тРНК, кофактори і рибосомальні субодиниці, які впізнають сигнали на РНК, які направляють механізм трансляції на початок трансляції на мРНК. Як тільки утворений комплекс ініціації, відбувається зростання поліпептидного ланцюга за рахунок додавання амінокислот, що повторюється, як за рахунок активності пептидил-трансферази на рибосомі, так і за рахунок тРНК і тРНК-синтетаз. Присутність одного з трьох кодонів термінації (UAA, UAG, UGA) в сайті А рибосоми подає сигнал факторам вивільнення (RF) поліпептидного ланцюга зв'язуватись і впізнавати термінаційний сигнал. Отже, ефірний зв'язок між 3'нуклеотидом тРНК, розташованою в Р сайте рибосоми, і зростаючим поліпептидним ланцюгом гідролізується. Завершений поліпептидний ланцюг вивільняється, і рибосомні субодиниці використовуються для наступного циклу трансляції. Мутації послідовності ДНК, де змінене число основ, поділяються на вставки і делеції (мутації рамки зчитування) і можуть привести до більшості пошкоджень в геномі. Мутації ДНК, які замінюють одну основу на іншу, позначаються як міссенс мутація і поділяються на класи транзицій (один пурин на інший пурин, або один піримідин на інший піримідин) і трансверсій (пурин на піримідин, або піримідин на пурин). Вставки, делеції, транзиції і трансверсії, всі вони можуть привести до нонсенс-мутації, або мутації термінації ланцюга, в якій мутація основи або мутаційні зміни рамки зчитування змінюють кодон амінокислоти на один з трьох стоп-кодонів. Дані передчасні стоп-кодони можуть привести до синтезу аберантних білків в клітинах, як результат передчасної термінації трансляції. Нонсенсмутація у важливому гені може привести до летального кінця і може також привести до ряду захворювань, наприклад, різних видів раку, хвороб лізосомного накопичення, м'язових дистрофій, фіброзно-кістозної дегенерації і гемофілії. У штамах бактерії і еукаріот з нонсенсмутаціями, супресія нонсенс-мутації може виявитись як результат мутації в одній з молекул тРНК, таким чином, що тРНК може впізнавати нонсенскодон, внаслідок мутацій білків, залучених до процесу трансляції, як результату мутацій в рибосомі (або в рибосомальній РНК або в рибосомальних білках), або за рахунок додавання сполук, які, як відомо, змінюють процес трансляції (наприклад, 8 циклогексимід або аміноглікозидні антибіотики). Результат виражається в тому, що амінокислота включається в поліпептидний ланцюг в місці нонсенс-мутації, і трансляція в нонсенс-кодоні передчасно не термінується. Включена амінокислота може не обов'язково бути ідентичною оригінальній амінокислоті білка дикого типу; наприклад, багато які заміни амінокислот не мають величезного впливу на стр уктур у і функцію білка. Таким чином, білок, що одержується за допомогою супресії нонсенс-мутації, буде, ймовірно, володіти активністю, близькою до активності білка дикого типу. Ця схема забезпечує можливість лікувати захворювання, пов'язані з нонсенс-мутаціями за рахунок запобігання передчасній термінації трансляції за допомогою супресії нонсенс-мутації. Здатність аміноглікозидних антибіотиків забезпечувати зчитування еукаріотичних стопкодонів привернула увагу до ци х препаратів як потенційних терапевтичних агентів у лікуванні захворювань людини, зумовлених нонсенсмутаціями. Одним захворюванням, відносно якого така терапевтична стратегія може бути здійснена, є класичний пізній дитячий нейрональний цероїдліпофусциноз (LINCL), летальне дитяче нейродегенеративне захворювання, що не має на даний момент ефективного лікування. Мутації передчасного стоп-кодону в гені CLN2, що кодує лізосомальну трипептидил-пептидазу 1 (ТРР-І), пов'язані із захворюванням приблизно у половини дітей з діагнозом LINCL. Була оцінена здатність аміноглікозиду гентаміцину відновлювати активність ТРР-І в клітинних лініях LINCL. В одній клітинній лінії пацієнта, що складалась з гетерозигот для нонсенсмутації (Arg208Stop), що звичайно спостерігається, і відрізняється рідкою нонсенс-мутацією, приблизно 7% нормального рівня ТРР-І були максимально збережені за рахунок лікування гентаміцином. Дані результати дозволяють передбачити, що фармакологічна супресія нонсенс-мутацій аміноглікозидами або функціонально схожими препаратами може мати терапевтичний потенціал у відношенні LINCL [Sleat та інш., Eur.J.Ped. Neurol.5: Suppl A 57-62 (2001)]. У культивованих клітинах, що мають передчасні стоп-кодони в гені регулятора трансмембранної провідності фіброзно-кістозної нейродегенерації (CFTR), лікування аміноглікозидами привело до продукції повного CFTR (Bedwell та інш., Nat. Med. 3: 1280-1284 (1997); Howard та інш. Nat. Med. 2: 467-469 (1996)). В мишачій моделі м'язової дистрофії Дюшенне, спостерігалась викликана сульфатом гентаміцину супресія термінації трансляції в передчасному стоп-кодоні, що приводить до синтезу повного дистрофіну [Barton-Davis та інш., J Сііп. Invest. 104: 375-381 (1999)]. Невелике збільшення кількості повного дистрофіну забезпечило захист від пошкодження, що індукується скороченням у мишей mdx. У даних дослідженнях не була визначена амінокислота, включена в сайт нонсенскодону. Терапія або профілактика невеликими молекулами, які придушують передчасну термінацію трансляції, опосередковуючи не зчитування нонсенс-кодону, може бути корисною для лікування 9 84420 ряду захворювань. Дослідження препаратів невеликих молекул, особливо біодоступних при пероральному застосуванні, може привести до введення широкого спектру селективних терапевтичних засобів, які можуть бути використані проти захворювання, зумовленого нонсенс-мутацією. Даний винахід охоплює нові сполуки, нові фармацевтичні композиції і нові способи лікування. Дані сполуки, композиції і способи є, частково, основаними на модулюванні термінації передчасної трансляції і/або зменшення мРНК, зумовленого нонсенс-мутацією, які грають роль в різних захворюваннях. Такі захворювання можуть мати місце через знижену кількість активного білка, продукованого як результат передчасної термінації трансляції. Сполуки даного винаходу дозволяють здійснювати трансляцію мРНК після нонсенс-мутації, приводячи до продукування повного білка. Таким чином, даний винахід охоплює сполуки, композиції і способи лікування і профілактики ряду захворювань, особливо генетичних захворювань. Цей винахід охоплює сполуки 1,2,4-оксадіазол бензойної кислоти формули І: або фармацевтично прийнятні солі, гідрати, клатрати, проліки, поліморфи, стереоізомери, включаючи енантіомери, діастереомери, рацемати або суміші їх стереоізомерів, де: Z являє собою заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений гетероцикл, заміщений або незаміщений арилалкіл; R1 являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, (CH2Cbi2)nOR або будь-яку біогідролізовану гр упу; R2, R3, R4, R5 і R6 незалежно являють собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл; заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, алкокси, арилокси, гетероарилокси, галоген, CF3, OCF3, OCHF2, CN, СООН, COOR7, SO2R7, NO2 , NH2, або N(R7)2; в кожному випадку R7 незалежно являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл; заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, алкокси, арилокси, гетероарилокси, галоген або CF3 n являє собою ціле число від 1 до 7. 10 У відповідному втіленні, даний винахід охоплює сполуки 1,2,4-оксадіазол бензойної кислоти формули II: або фармацевтично прийнятні солі, гідрати, клатрати, або їх стереоізомери, де Z визначається формулою І і R являє собою водень або галоген. У переважному втіленні винаходу, сполуки формул І і II є фармацевтично прийнятними солями, гідратами, клатратами, проліками, поліморфами, біогідролізованими складними ефірами, рацематами або очищеними стереоізомерами, що включають, але не обмежуються, оптично чисті енантіомери і діастереомерами. Даний винахід додатково охоплює способи лікування або запобігання захворюванню, поліпшенням модулювання термінації передчасної трансляції або зменшення мРНК, зумовленого нонсенс-мутацією або поліпшення одного або більше симптомів, пов'язаних з ним, що включають введення пацієнту, потребуючому лікування, терапевтично або профілактично ефективної кількості сполуки формули І або II і їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів, клатратів, проліків, поліморфів. У переважному втіленні, захворюванням є генетичне захворювання; захворювання ЦНС; запальне захворювання, зокрема, рак; серцево-судинне захворювання; або легеневе захворювання; більш переважно, дане захворювання включає, але не обмежуючись, амілоїдоз, LINCL, гемофілію, хворобу Альцгеймера, атеросклероз, гігантизм, карликовість, гіпотиреоз, гіпертиреоз, фіброзно-кістозну дегенерацію, старіння, ожиріння, хворобу Паркінсона, хворобу Німанна-Піка, фіброзно-кістозну дегенерацію, сімейну гіперхолістеринемію, пігментну дегенерацію сітківки, м'язову дистрофію, м'язову дистро фію Дюшенне, або синдром Марфана. Даний винахід додатково охоплює способи лікування або запобігання, або полегшення генетичного захворювання або одного або більше симптомів, пов'язаних з виявами генетичного захворювання, що включають введення пацієнту, потребуючому лікування, терапевтично або профілактично ефективної кількості сполуки формули І або II і їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів, клатратів, проліків або поліморфів. У переважному втіленні, захворюванням є генетичне захворювання; захворювання ЦНС; запальне захворювання, нейродегенеративне захворювання; серцево-судинне захворювання, аутоімунне захворювання; рак; більш переважно, генетичне захворювання включає, але не обмежуючись, амілоїдоз, LINCL, гемофілію, хворобу Альцгеймера, атеросклероз, гігантизм, карликовість, гіпотиреоз, гіпертиреоз, фіброзно-кістозну дегенерацію, старіння, ожиріння, хворобу Паркінсона, хворобу Німанна-Піка, фіброзно-кістозну 11 84420 дегенерацію, сімейну гіперхолістеринемію, пігментну дегенерацію сітківки, м'язову дистрофію Дюшенне або синдром Марфана. Даний винахід додатково охоплює способи лікування, запобігання або полегшення рака або одного або більше симптомів, пов'язаних з виявами раку, що включають введення пацієнту, потребуючому лікування, терапевтично або профілактично ефективної кількості сполуки формули І або II і їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів, клатратів, проліків або поліморфів. У переважному втіленні даного винаходу, пацієнтом є ссавець, більш переважно, людина, схильна до ризику розвитку генетичного захворювання. В альтернативному втіленні, пацієнт пройшов процес скринінгу для визначення присутності нонсенс-мутації, що включає стадії скринінгу суб'єкта або клітин, що одержується від нього, шляхом прийнятного скринінгу нонсенс-мутації. У відповідному втіленні, терапія персоналізована так, що пацієнт піддається скринінгу на предмет нонсенсмутації і лікується за рахунок введення однієї або більше сполук даного винаходу; особливо, пацієнт може лікуватись сполукою, особливо придатною для конкретних мутацій, наприклад, в залежності від типу хвороби, клітинного типу, і конкретного гену. У додатковому втіленні, пацієнтом є немовля або дитина. Ще в іншому втіленні, даний винахід охоплює лікування вагітної жінки або безпосередньо плоду. Ще в переважному втіленні даного винаходу, сполуки вводять парентерально, трансдермально, через слизові оболонки, інтраназально, букально, сублінгвально, або перорально; більш переважно вводити сполуки перорально, найбільш переважно сполуки вводити перорально у формі таблетки, капсули або рідин. Даний винахід охоплює способи модулювання передчасної термінації трансляції або нонсенсзумовленого зменшення мРНК. Даний винахід додатково охоплює спосіб супресії передчасної термінації трансляції і/або нонсенс-зумовленого зменшення мРНК в клітині, що включає контактування клітини, в якій спостерігається передчасна термінація трансляції і/або зменшення мРНК, зумовленого нонсенс-мутацією, з ефективною кількістю сполуки формули І або II. Даний винахід додатково охоплює спосіб індукування нонсенс-супресії в клітині, що включає контактування клітини, в якій є нонсенс-мутація з ефективною кількістю сполуки формули І або II. Нонсенс-кодон може бути присутнім в ДНК або РНК будь-якого типу клітин і може виявлятись у звичайних умовах або як результат мутагенезу. Відповідно, клітини що охоплюються даними способами, включають тваринні клітини, клітини ссавців, інфіковані вірусом. В одному втіленні, нонсенс-кодон присутній в ДНК попередника. В іншому втіленні, нонсенсі-кодон виходить внаслідок мутагенезу. Не обмежуючись якою-небудь приватною теорією, здатність сполук формул І або II забезпечувати зчитування стоп-кодонів робить їх застосовними в лікуванні або профілактиці якого-небудь захворювання, зумовленого повністю або частково нонсенс-мутацією. Такі захворювання можуть мати 12 місце через знижену кількість активного білка, що синтезується як результат передчасної термінації трансляції. Не обмежуючись якою-небудь приватною теорією, сполуки формули І або II дозволяють трансляції мРНК продовжуватись після нонсенсмутації, приводячи до синтезу повного білка. Значним аспектом даного винаходу є те, що терапевтична активність сполук формули І або II не обов'язково специфічна відносно захворювання, навпаки, дані сполуки ефективні в профілактиці будь-якого захворювання, пов'язаного з нонсенсмутацією. Більш того, способи даного винаходу можуть бути специфічні відносно пацієнта. Тобто, пацієнт може бути обстежений для визначення того, чи пов'язане захворювання з нонсенсмутацією. Якщо це так, то такого пацієнта можна лікувати сполукою даного винаходу. Сполуки формули І або II застосовні для лікування або профілактики генетичних захворювань. Генетичні захворювання, які можна лікувати або попередити сполукою формули І або II включають рак, аутоімунне захворювання, хворобу крові, хворобу з'єднувальної тканини, діабет, запальні захворювання або захворювання центральної нервової системи. Термін "передчасна термінація трансляції", що використовується тут, стосується результату мутації, яка замінює кодон, відповідний амінокислоті, на стоп-кодон. Термін "зменшення мРНК, зумовлене нонсенсмутацією", що використовується тут, стосується будь-якого механізму, який опосередковує зменшення молекул мРНК, що містять кодон передчасної термінації трансляції. Термін "кодон передчасної термінації" або "передчасний стоп-кодон", що використовується тут, стосується появи стоп-кодону там, де повинен бути кодон, відповідний амінокислоті. Термін "нонсенс-мутація", що використовується тут, є точковою мутацією, що замінює кодон, відповідний амінокислоті, на стоп-кодон. Термін "нонсенс-супресія", що використовується тут, стосується інгібування або супресії передчасної трансляції і/або зменшення мРНК, зумовленого нонсенс-мутацією. Термін "модулювання передчасної термінації трансляції і/або зменшення мРНК, зумовленого нонсенс-мутацією", що використовується тут, стосується регуляції генної експресії зміною рівня нонсенс-супресії. Наприклад, якщо бажано збільшити продукцію неправильного білка, що кодується геном з передчасним стоп-кодоном, тобто, дозволити зчитування передчасного стоп-кодону гену хвороби таким чином, щоб відбулась трансляція, тоді модулювання термінації передчасної трансляції і/або зменшення мРНК, зумовленого нонсенс-мутацією, спричиняє за собою активацію нонсенс-супресії. Навпаки, якщо потрібно забезпечити руйн ування мРНК з передчасним стопкодоном, тоді модулювання термінації передчасної трансляції і/або зменшення мРНК, зумовленого нонсенс-мутацією, спричиняє за собою інгібування нонсенс-супресії. Термін "пацієнт", що використовується тут, має на увазі тварину (наприклад, корову, коня, 13 84420 вівцю, свиню, курку, індичку, перепела, кішку, собаку, мишу, щура, кролика, морську свинку і т.д.), переважним є ссавець, наприклад, не примат і примат (наприклад, мавпа і людина), більш переважно, людина. У конкретних втіленнях, пацієнтом є немовля, дитина, підліток або доросла людина. В одному втіленні, шляхом попереднього скринінгу було визначено, що пацієнт має нонсенс-мутацію. В іншому втіленні, шляхом попереднього скринінгу було визначено яку нонсенс-мутацію має пацієнт (а саме, UAA, UGA, або UAG). В іншому втіленні, пацієнт інфікований бактеріальними клітинами (наприклад, Pseudomonas aeruginosa). В іншому втіленні, клітини пацієнта інфіковані вірусом. Термін "заміщений", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі групу, заміщену від одного до чотирьох або більше замісниками, наприклад, гало, трифторметил, трифторметокси, гідрокси, алкокси, циклоалкокси, гетероциклоокси, оксо, алканоїл, алкілкарбоніл, циклоалкіл, арил, арилокси, аралкіл, алканоїлокси, ціано, азидо, аміно, алкіламіно, ариламіно, аралкіламіно, циклоалкіламіно, гетероциклоаміно, моно і дизаміщений аміно, де два замісники в аміно-групі вибирають з алкілу, арилу, аралкілу, алканоїламіно, ароїламіно, аралканоїламіно, заміщеного алканоїламіно, заміщеного ариламіно, заміщеного аралканоїламіно, тіолу, алкілтіо, арилтіо, аралкілтіо, циклоалкілтіо, гетероциклотіо, алкілтіоно, арилтіоно, аралкілтіоно, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, аралкілсульфонілу, сульфонамідо (наприклад, SO2NH2), заміщеного сульфонамідо, нітро, карбокси, карбаміду, (наприклад, CONH2), заміщеного карбамілу (наприклад, CONH алкілу, CONH арилу, CONH аралкілу або прикладу, де є два замісники азоту, вибраних з алкілу, арилу або аралкілу) алкоксикарбонілу, арилу, заміщеного арилу, гуанідино і гетероцикло, наприклад, індолілу, імідазолілу, фурилу, тієнілу, тіазолілу, піролідилу, піридилу, піримідилу і подібних. Де, як указано вище, самі замісники додатково заміщені, такі додаткові замісники вибирають з групи, що складається з галогену, алкілу, алкокси, арилу і аралкілу. В окремому втіленні, термін "заміщений" не означає ціано. Термін "алкіл", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має від 1 до 20 атомів вуглецю, переважно, 1-10 атомів вуглецю, найбільш переважно, 1-4 атомів вуглецю. Представники насичених нероз галу жених алкілів включають -метил, -етил, -н-пропіл, -нбутил, -н-пентил,- -н-гексил, -н-гептил, -н-октил, -нноніл і -н-децил; при цьому насичені розгалужені алкіли включають -ізопропіл, -сек-бутил, -ізобутил, -трет-бутил, -ізопентил, 2-метилбутил, 3метилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4метилпентил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилбутил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,3диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5диметилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,2диметилгексил, 3,3-диметилпентил, 3,3диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-етилпентил, 3-етилпентил, 2-етил гексил, 3-етилгексил, 4 14 етилгексил, 2-метил-2-етилпентил, 2-метил-Зетилпентил, 2-метил-4-етилпентил, 2-метил-2етилгексил, 2-метил-З-етилгексил, 2-метил-4етилгексил, 2,2-діетилпентил, 3,3-діетилгексил, 2,2-діетилгексил, 3,3-діетилгексил і подібні. Алкільна група може бути незаміщена або заміщена. Незаміщені алкільні групи включають алкенільні групи і алкінільні групи, які обговорюються нижче. Термін "алкенільна група", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має від 2 до 20 атомів вуглецю, переважно, 2-10 атомів вуглецю, найбільш переважно, 2-6 атомів вуглецю, і включає, щонайменше, один вуглець-вуглець подвійний зв'язок. Представники насичених нерозгалужених і розгалужених (С2-С10)алкенілів включають -вініл, аліл, -1-бутеніл, -2-бутеніл, -ізобутеніл, -1пентеніл, -2-пентеніл, -3-метил-1-бутеніл, -2метил-2-бутеніл, -2,3-диметил-2-бутеніл, -1гексеніл, -2-гексеніл, -3-гексеніл, -1-гептеніл, -2гептеніл, -3-гептеніл, -1-октеніл, -2-октеніл, -3октеніл, -1-ноненіл, -2-ноненіл, -3-ноненіл, -1деценіл, -2-деценіл, -3-деценіл і подібні. Подвійний зв'язок алкенільної групи може бути не з'єднаний або з'єднаний з іншою ненасиченою групою. Алкенільна група може бути незаміщена або заміщена. Термін "алкінільна група", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має від 2 до 20 атомів вуглецю, переважно, 2-10 атомів вуглецю, найбільш переважно, 2-6 атомів вуглецю і включає, щонайменше, один потрійний зв'язок вуглець-вуглець. Представники нерозгалужених і розгалужених (С2С10)алкінілів включають -ацетиленіл, -пропініл, -1бутиніл, -2-бутиніл, -1-пентиніл, -2-пентиніл, -3метил-1-бутиніл, -4-пентиніл, -1-гексиніл, -2гексиніл, -5-гексиніл, -1-гептиніл, -2-гептиніл, -6гептиніл, -1-октиніл, -2-октиніл, -7-октиніл, -1нониніл, -2-нониніл, -8-нониніл, -1-дециніл, -2дециніл, -9-дециніл і подібні. Потрійний зв'язок алкінільної групи може бути не з'єднаний або з'єднаний з іншою ненасиченою групою. Алкінільна група може бути незаміщеною або заміщеною. Термін "галоген" або "гало", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі фтор, хлор, бром, або йод. Термін "алкілсульфоніл", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі -алкілSО3Н або -SО3-алкіл, де алкіл є таким, як визначено вище, що включає -SO2-CH3 , -SO2-CH2CH3, SO2-(CH2)2CH3, -SO 2-(CH2)3CH3, -SO2-(CH2) 4CH3, SO2-(CH2)5CH3 і подібні. Термін "карбоксил" і "карбокси", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі -СООН. Термін "алкокси", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі -О-(алкіл), де алкіл є таким, як визначено вище, що включає ОСН3, -ОСН2СН3, -О(СН2)2СН3, -О-(СН2)3СН3 , -О(СН2)4СН3, -О-(СН2)5СН3 і подібні. Термін "алкоксикарбоніл", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі С(=О)О-(алкіл), де алкіл є таким, як визначено 15 84420 вище, що включає -С(=О)О-СН3, -С(=O)О-СН2СН3, -С(=О)О-(СН2)2СН3, -С(=О)О-(СН2)3СН3, -С(=О)О(СН2)4СНз, -С(=О)О-(СН2)5СН3 і подібні. У переважному втіленні складні ефіри є біогідролізованими (тобто, ефір гідролізується до карбонової кислоти in vitro або in vi vo). Термін "алкоксіалкіл", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі (алкіл)-О-(алкіл), де кожний "алкіл" незалежно є алкільною групою, визначеною вище, що включає СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3, -(СН2)2ОСН2СН3, (СН2)2О(СН2)2СН3 і подібні. Термін "арил", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі карбоциклічне ароматичне кільце, що містить від 5 до 14 атомів в кільці. Всі атоми в кільці карбоциклічної арильної групи є атомами вуглецю. Структури арильного кільця включають сполуки, що мають одну або більше кільцевих стр уктур, наприклад, моно-, біабо трициклічні сполуки, так само як і пов'язані з бензольним кільцем карбоциклічні фрагменти, наприклад, 5,6,7,8-тетрагідронафтил і подібні. Переважно, якщо арильна група є моноциклічним або біциклічним кільцем. Представники арильних груп включають феніл, толіл, антраценіл, фтореніл, інденіл, азуленіл, фенантреніл і нафтил. Карбоциклічна арильна група може бути незаміщеною або заміщеною. Термін "гетероарил", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі карбоциклічне ароматичне кільце, те, що містить від 5 до 14 атомів в кільці і атоми кільця містять, щонайменше, один гетероатом, переважно, від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. Гетероарильні кільцеві структури включають сполуки, що мають одну або більше кільцеву структуру, наприклад, моно-, бі- або трициклічні сполуки, так само як і пов'язані гетероциклічні фрагменти. Представниками гетероарилів є триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, піридил, фурил, бензофураніл, тіофеніл, бензотіофеніл, бензоізоксазоліл, бензоізотіазоліл, хінолініл, піроліл, індоліл, оксазоліл, бензоксазоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, тіазоліл, бензотіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, бензохіназолініл, акридиніл, піримідил і оксазоліл. Група може бути незаміщеною або заміщеною. Термін "арилокси", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі -Оарильну групу, де арил є таким, як визначено вище. Арилокси група може бути незаміщеною або заміщеною. Термін "арилалкіл", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі -(алкіл)(арил), де алкіл і арил є такими, як визначено вище, включають, але не обмежуючись, -(СН2)феніл, -(СН2)2феніл, -(СН2)3феніл, -(СН)(феніл)2, (СН)(феніл)3, -(СН2)толіл, -(СН2)антраценіл, (СН2)фтореніл, -(СН2)інденіл, -(СН2)азуленіл, (СН2)нафтил і подібні. Термін "гетероарилалкіл", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі (алкіл)-(гетероарил), де алкіл і гетероарил є такими, як визначено вище, що включає, але не обме 16 жуючись, -(СН2)піридил, -(СН2)2піридил, (СН2)3піридил, -СН(піридил)2, -С(піридил)3, (СН2)триазоліл, -(СН2)тетразоліл, (СН2)оксадіазоліл, -(СН2)фурил, (СН2)бензофураніл, -(СН2)тіофеніл, (СН2)бензотіофеніл і подібні. Термін "арилалкілокси", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі -О(алкіл)-(арил), де алкіл і гетероарил є такими, як визначено вище, що включає, але не обмежуючись, -О-(СН2)2феніл> -О-(СН2)3феніл, -ОСН(феніл)2, -О-СН(феніл)3, -О-(СН2)толіл, -О(СН2)антраценіл, О-(СН2)фтореніл, -О(СН2)інденіл, -О-(СН2)азуленіл, -О-(СН2)нафтил і подібні. Термін "циклоалкіл", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі моноциклічне або поліциклічне насичене кільце, що містить атоми вуглецю і водню і що не має множинних вуглець-вуглець зв'язків. Циклоалкільна група може бути незаміщеною або заміщеною. Приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежуючись, (С3-С7)циклоалкільні групи, що включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил, і насичені циклічні і бициклічні терпени. Циклоалкільна група може бути ненасиченою або насиченою. Переважно, циклоалкільною групою є моноциклічне або біциклічне кільце. Термін "гетероцикліл", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі моноциклічне або поліциклічне кільце, що містить атоми вуглецю і водню, що не обов'язково має від 1 до 4 множинних зв'язків, і атоми кільця містять, щонайменше, один гетероатом, переважно, від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню і сірки. Гетероциклічні кільцеві структури включають сполуки, що мають одну або більше кільцевих структур, наприклад, моно-, бі-, або трициклічні сполуки. Переважно, гетероциклільна група є моноциклічним або біциклічним кільцем. Представники гетероциклів включають, але не обмежуються, морфолінілом, піролідинонілом, піролідинілом, піперидинілом, гідантоїнілом, валеролактамілом, оксиранілом, оксетанілом, тетрагідрофуранілом, тетрагідропіранілом, тетрагідропіридинілом, тетрагідропіримідинілом, тетрагідротіофенілом, тетрагідротіопіранілом і подібними. Гетероциклільне кільце може бути незаміщеним або заміщеним. Термін "циклоалкілокси", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі -О(циклоалкіл), де циклоалкіл визначений вище. Термін "циклоалкілалкілокси", що використовується тут, якщо іншого не визначено, має на увазі -O-(алкіл)-(циклоалкіл), де циклоалкіл і алкіл є такими, як визначено вище, що включає, але не обмежується, -О-циклопропілом, -О-циклобутилом, -О-циклопентилом, -О-циклогексилом, -Оциклогептилом і подібними. Термін "аміноалкокси", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі -О(алкіл)-NH2, де алкіл визначений вище, що включає, але не обмежується, -O-CH2-NH2, -O-(CH2)2NH2, -O-(CH2)3-NH2, -O-(CH2)4-NH2, -O-(CH2) 5-NH2 і подібними. 17 84420 Термін "алкіламіно", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі -ЇЧН(алкіл) або -Н(алкіл)(алкіл), де алкіл визначений вище, що включає, але не обмежується, NHCH3, NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NH(CH2)3CH3, NH(CH2)4CH3, -NH(CH2)5CH3, -N(CH3)2, N(CH2CH3)2, -N((CH2)2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3) і подібними. Термін "ариламіно", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі -NН(арил), де арил визначений вище, що включає, але не обмежується, -NН(фенілом), -NН(толілом), NН(антраценілом), -NН(фторенілом), NН(інденілом), -NН(азуленілом), -NН(піридинілом), -NH(нафтилом) і подібними. Термін "арилалкіламіно", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі -NН(алкіл)-(арил), де алкіл і арил визначені вище, що включає -NН-СН2-(феніл), -NН-СН2-(толіл), -NHСН2-(антраценіл), -NH-CH2-(фтореніл), -NH-СН2(інденіл), -NН-СН2-(азуленіл), -NН-СН2-(піридиніл), -NH-СН2-(нафтил), -Nh-(СН2)2-(феніл) і подібні. Термін "циклоалкіламіно", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі NH-(циклоалкіл), де циклоалкіл визначений вище, що включає -NH-циклопропіл, -NH-циклобутил, NH-циюппентил, -NH-циклогексил, -NHциклогептил і подібні. Термін "аміноалкіл", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі -(алкіл)NH2, де алкіл визначений вище, що включає -CH2NH2, -(CH2)2-NH2, -(CH2) 3-NH2, -(CH2) 4-NH2, -(CH2)5NH2 і подібні. Термін "алкіламіноалкіл", що використовується тут, якщо іншого не визначено, має на увазі (алкіл)-NН(алкіл) або -(алкіл)-N(алкіл)(алкіл), де кожний "алкіл" є незалежно алкільною групою, визначеною вище, що включає -CH2-NH-СН3, -CH2NHCH2CH3, -CH2-NH(CH2)2CH3, -CH2-NH(CH2)3CH3, -CH2-NH(CH2)4CH3, -CH2-NH(CH2)5CH3, -(CH2)2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2N((CH2)2CH3)2, -CH2-N(CH3)(CH2CH3), -(CH2)2N(CH3)2 і подібні. Термін "терапевтично ефективна кількість", що використовується тут, відноситься до кількості сполуки даного винаходу або іншого активного інгредієнту, доста тнього для забезпечення терапевтичної користі в лікуванні або тактиці лікування захворювання або для відстрочки або мінімізації симптомів, пов'язаних із захворюванням. Крім того, терапевтично ефективна кількість відносно сполуки даного винаходу має на увазі кількість терапевтичного агента самого по собі або в комбінації з іншими терапіями, яка забезпечує терапевтичну користь в лікуванні і тактиці лікування захворювання. Даний термін, що використовується в зв'язку з кількістю сполуки даного винаходу, може охоплювати кількість, яка поліпшує загальну терапію, знижує або дозволяє уникнути симптомів або причин захворювання, або підвищує терапевтичну ефективність або діє спільно з іншим терапевтичним агентом. Термін "профілактично ефективна кількість", що використовується тут, відноситься до кількості сполуки даного винаходу або іншого активного 18 інгредієнту, достатнього для запобігання, виключення рецидиву або розвитку захворювання. Профілактично ефективна кількість може відноситись до кількості, достатньої для запобігання початку хвороби або рецидиву або розвитку захворювання у пацієнта, що включає, але що не обмежується тими, хто схильний до захворювання. Профілактично ефективна кількість може також відноситись до кількості, яка забезпечує терапевтичну користь в запобіганні захворюванню. Крім того, профілактично ефективна кількість відносно сполуки даного винаходу має на увазі кількість терапевтичного агента самого по собі або в комбінації з іншими агентами, яка забезпечує профілактичну користь в запобіганні захворюванню. Даний термін, що використовується в зв'язку з кількістю сполуки даного винаходу, може охоплювати кількість, яка поліпшує загальну профілактику, або підвищує профілактичну ефективність або діє спільно з іншим профілактичним агентом. Термін "терапевтичний протокол", що використовується тут, стосується режиму прийому і дозування одного або більше терапевтичних агентів. Термін, що використовується тут "профілактичний протокол" стосується режиму прийому і дозування одного або більш профілактичних агентів. Термін "протокол", що використовується тут, включає розклад прийому і режими дозування. Термін "в комбінації", що використовується тут, відноситься до застосування більше ніж одного профілактичного і/або терапевтичного агента. Терміни "управляти", "управляючи" і "управління", що використовуються тут, стосуються корисних ефектів, які суб'єкт одержує від профілактичного або терапевтичного агента, який не приводить до лікування захворювання. У конкретних втіленнях, суб'єкту вводять один або більше профілактичних або терапевтичних агентів, "керуючих" захворюванням так, щоб запобігти прогресуванню або погіршенню захворювання. Терміни "запобігати", "що запобігає" і "запобігання", що використовуються тут, відносяться до запобігання початку рецидиву, поширення захворювання у суб'єкта, що одержується після введення профілактичного або терапевтичного агента. Терміни "впливати", "вплив" і "лікування", що використовуються тут, відносяться до усунення або поліпшення захворювання або симптомів, пов'язаних із захворюванням. У конкретних втіленнях, такі терміни відносяться до мінімізації поширення або погіршення захворювання, що одержується після введення суб'єкту з таким захворюванням одного або більше профілактичних або терапевтичних агентів. Термін "фармацевтично прийнятні солі", що використовується тут, стосується солей, що одержуються з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот або основ, включаючи неорганічні кислоти і основи, і органічні кислоти і основи. Відповідні фармацевтично прийнятні адитивні солі основи для сполуки даного винаходу включають, але не обмежуються, солями металів, що складаються з алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію і цинку або органічних солей, утвореними лізином, N,N'-дибензилетилендіаміном, хлорпрока 19 84420 їном, холіном, діетаноламіном, етилендіаміном, меглуміном (N-метилглюкаміном) і прокаїном. Відповідні нетоксичні кислоти включають, але не обмежуються, неорганічними і органічними кислотами, такими як оцтова, альгінова, антранілова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етенсульфонова, мурашина, фумарова, фуранкарбонова, галактуронова, глюконова, глюкуронова, глутамінова, гліколева, бромоводнева, хлороводнева, ізетинова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдалева, метансульфонова, слизова, азотна, памоїнова, пантотенова, фенілоцтова, фосфорна, пропіонова, саліцилова, стеаринова, янтарна, сульфанілова, сірчана, виннокам'яна, і птолуолсульфонова кислота. Конкретні нетоксичні кислоти включають хлороводневу, бромоводневу, фосфорну, сірчану і метансульфонову кислоти. Приклади конкретних солей, таким чином, включають солі, такі як гідрохлориди і мезилати. Інші приклади солей добре відомі в даній галузі, [дивись, наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]. Термін "проліки", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі похідне сполуки, яке може гідролізуватись, окислюватись або інакше взаємодіяти в біологічних умовах (in vitro або in vivo) із забезпеченням активної сполуки, особливо, сполуки даного винаходу. Приклади проліків включають, але не обмежуються, похідними або метаболітами сполуки даного винаходу, які включають біогідролізовані фрагменти, такі як біогідролізовані аміди, біогідролізовані складні ефіри, біогідролізовані карбамати, біогідролізовані карбонати, біогідролізовані уреїди і біогідролізовані аналоги фосфатів. Переважно, проліками сполук з карбоксильними функціональними групами є нижчі алкільні складні ефіри карбонової кислоти. Карбоксилатні складні ефіри зручно одержувати етерифікуванням яких-небудь фрагментів карбонової кислоти, присутніх в молекулі. Проліки звичайно можуть бути одержані використовуючи добре відомі методи, наприклад, ті, що [описані в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) і Design and Application of Prodrugs (H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)]. Терміни "біогідролізований амід", "біогідролізований складний ефір", "біогідролізований карбамат", "біогідролізований карбонат", "біогідролізований уреїд", "біогідролізований фосфат", що використовуються тут, якщо інакше не визначено, мають на увазі амід, складний ефір, карбамат, карбонат, уреїд або фосфат, відповідно, сполуки, яка або: 1) не перетинається в біологічній активності зі сполукою, але може додавати цій сполуці переважні властивості in vivo, такі як захоплення, тривалість дії або початок дії; або 2) є біологічно не активною, але перетворюється in vivo в біологічно активну сполуку. Приклади біогідролізованих ефірів включають, але не обмежуються, нижчим алкільними складними ефірами, алкоксіацилокси складними ефірами, алкілациламіно алкільними складними ефірами і холіновими складними ефірами. Приклади біогідролізованих амідів включа 20 ють, але не обмежуються, амідами нижчих алкілів, амідами a-амінокислот, алкоксіацил амідами і алкіламіноалкіл карбонільними амідами. Приклади біогідролізованих карбаматів включають, але не обмежуються, нижчими алкіламінами, заміщеними етилендіамінами, амінокислотами, гідроксіалкіламінами, гетероциклічними і гетероароматичними амінами і поліефірними амінами. Термін "оптично чистий" або "стереомерно чистий", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі стереоізомер сполуки, значною мірою вільний від інших стереоізомерів цієї сполуки. Наприклад, стереомерно чиста сполука, що має один хіральний центр, значною мірою вільна від протилежного енантіомеру сполуки. Стереомерно чиста сполуки, що має два хіральних центри, значною мірою вільна від інших діастереомерів сполуки. Типова стереомерно чиста сполука містить більше, ніж, приблизно, 80% за масою одного стереоізомеру сполуки і менше, ніж, приблизно, 20% за масою інших стереоізомерів сполуки, більш переважно, більше, ніж приблизно, 90% за масою одного стереоізомеру сполуки і менше, ніж, приблизно, 10% за масою інших стереоізомерів сполуки навіть більш переважно, більше, ніж, приблизно, 95% за масою одного стереоізомеру сполуки і менше, ніж, приблизно 5% за масою інших стереоізомерів сполуки, і найбільш переважно, більше, ніж, приблизно, 97% за масою одного стереоізомеру сполуки і менше, ніж, приблизно, 3% за масою інших стереоізомерів сполуки. Термін "енантіомерно чистий", що використовується тут, якщо інакше не визначено, має на увазі стереомерно чисту композицію сполуки, що має хіральний центр. Потрібно помітити, що якщо існує відмінність між представленою структурою і найменуванням, привласненим структурі, представлена структура має більше значення. Крім того, якщо стереохімія структури або частини структури не відображена за допомогою, наприклад, жирних або пунктирних ліній, структуру або частину структури потрібно інтерпретувати як таку, що охоплюється всіма її стереоізомерами. Цей винахід охоплює сполуки 1,2,4-оксадіазол бензойної кислоти формули І: або фармацевтично прийнятні солі, гідрати, клатрати, проліки, поліморфи, стереоізомери, включаючи енантіомери, діастереомери, рацемати або суміші їх стереоізомерів, де: Z являє собою заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений гетероцикл, заміщений або незаміщений арилалкіл; 21 84420 R1 являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, (CH2CH2)nOR6 або будь-яку біогідролізовану груп у; R2, R3, R4, R5 і R6 незалежно являють собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл; заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, алкокси, арилокси, гетероарилокси, галоген, CF3, OCF3, OCHF2, CN, СООН, COOR7, SO2R7, NO2 , NH2, або N(R7)2; R7 в кожному випадку незалежно являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл; заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, алкокси, арилокси, гетероарилокси, галоген або CF3; n являє собою ціле число від 1 до 7. В альтернативному втіленні, даний винахід охоплює сполуки формули І, де R1, R2, R3, R4 і R5 являють собою водень, Z не є метилом, 2карбокси, етилом, 3-(4-піридиніл)пропілом або 2(4-піперидиніл)етилом. У переважному втіленні, даний винахід охоплює сполуки формули І, де R1 є Н. У переважному втіленні, даний винахід охоплює сполуки формули І, де R1 є будь-якою біогідролізованою групою, відмінною від Н. У взаємопов'язаному втіленні, даний винахід охоплює сполуки 1,2,4-оксадіазол бензойної кислоти формули II: або фармацевтично прийнятні солі, гідрати, клатрати, або їх стереоізомери, де Z являє собою заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений гетероцикл, заміщений або незаміщений арилалкіл; і R являє собою водень або галоген. В одному втіленні, R є галогеном, фтором. У переважному втіленні R є Н. У переважному втіленні, даний винахід охоплює сполуки формули І або II де Z являє собою птоліл; (4-хлорметил-феніл); (2-хлор-піридин-З-іл); (2-фтор-феніл); (3,4-дифтор-феніл); (4-метоксифеніл); бензо[1,3]діоксол-іл; (4-етил-феніл); отоліл; (2-хлор-феніл); (З-метил-тіофен-2-іл); бензо[b]тіофен-2-іл; (3-фтор-феніл); (4-трет-бутилфеніл); (2-метокси-феніл); (2,дифтор-феніл); тіофен-2-іл; (2,4-дифтор-феніл); (3-хлор-феніл); м 22 толіл; (4-трифторметил-феніл); (4-фтор-феніл); (3метокси-феніл); феніл; (2,6-дифтор-феніл); (2,диметил-фуран-3-іл); (4-пірол-1-іл-феніл); (3диметиламіно-феніл); біфеніл-4-іл; (4диметиламіно-феніл); бензо[1,2,5]оксадіазол-іл; мтоліл; (2-трифторметил-феніл); (6-хлор-піридин-Зіл); (3,біс-трифторметил-феніл); фуран-2-іл; (4нітро-феніл); (3,4-диметокси-феніл); (3трифторметокси-феніл); нафтален-1-іл; циклогексил; піридин-3-іл; піридин-4-іл; циклопентил; циклопропіл; (4-пентилокси-феніл); (3,4-триметоксифеніл); (4-ізобутил-феніл); циклобутил; (1-ацетилпіперидин-4-іл); ізоксазол-іл; [2-хлор-6-фторфеніл)-метил-ізоксазол-4-іл] або [2-хлор-феніл)метил-ізоксазол-4-іл]; більш переважно, Z являє собою (3-фтор-феніл), більш переважно, Z являє собою (4-фтор-феніл), ще більш переважно Z являє собою (2-фтор-феніл). У конкретному втіленні, даний винахід охоплює сполуки формули І або II, де Z не є 4-ціанофенілом. Переважні сполуки даного винаходу включають, але не обмежуються, 3-(5-п-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-бензойною кислотою; 3-[5-(4-хлорметил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]-бензойною кислотою; 3-[5-(2-хлор-піридин-3-іл-[1,2,4]оксадіазол-3іл]-бензойною кислотою; 3-[5-(2-фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; 3-[5-(3,4-дифтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; 3-[5-(4-метокси-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; 3-(5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-[1,2,4]оксадіазол-3іл)-бензойною кислотою; 3-[5-(4-етил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; 3-(5-о-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-бензойною кислотою; 3-[5-(2-хлор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; 3-[5-(3-метил-тіофен-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]-бензойною кислотою; 3-(5-бензо[b]тіофен-2-іл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойною кислотою; 3-[5-(3-фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; 3-[5-(4-трет-бутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]-бензойною кислотою; 3-[5-(2-метокси-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; 3-[5-(2,5-дифтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; 3-(5-тіофен-2-іл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойною кислотою; 3-[5-(2,4-дифтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; 3-[5-(3-хлор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; 3-(5-м-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензойною кислотою; 3-[5-(4-трифторметил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол3-іл]-бензойною кислотою; 23 84420 3-[5-(4-фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; 3-[5-(3-метокси-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; 3-(5-феніл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-бензойною кислотою; 3-[5-(2,6-дифтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; 3-[5-(2,5-диметил-фуран-3-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензойною кислотою; 3-[5-(4-пірол-1-іл-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; 3-[5-(3-диметиламіно-феніл)-[1,2,4]оксадіазол3-іл]-бензойною кислотою; 3-(біфеніл-4-іл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойною кислотою; 3-[5-(4-диметиламіно-феніл)-[1,2,4]оксадіазол3-іл]-бензойною кислотою; 3-(5-бензо[1,2,5]оксадіазол-5-іл[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-бензойною кислотою; 3-(5-м-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-бензойною кислотою; 3-[5-(2-трифторметил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол3-іл]-бензойною кислотою; 3-[5-(6-хлор-піридин-3-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]-бензойною кислотою; 3-[5-(3,5-біс-трифторметил-феніл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензойною кислотою; 3-(5-фуран-2-іл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойною кислотою; 3-[5-(4-нітро-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; 3-[5-(3,4-диметокси-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]-бензойною кислотою; 3-[5-(3-трифторметокси-феніл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензойною кислотою; 3-(5-нафтален-1-іл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойною кислотою; 3-(5-циклогексил-[ 1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойною кислотою; 3-(5-піридин-3-іл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойною кислотою; 3-(5-піридин-4-іл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойною кислотою; 3-(5-циклопентил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойною кислотою; 3-(5-циклопропіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойною кислотою; 3-[5-(4-пентилокси-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]-бензойною кислотою; 3-[5-(3,4,5-триметокси-феніл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензойною кислотою; 3-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; 3-(5-циклобутил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойною кислотою; 3-[5-(1-ацетил-піперидин-4-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензойною кислотою; 3-(5-ізоксазол-5-іл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойною кислотою; 3-{5-[3-(2-хлор-6-фтор-феніл)-метил-ізоксазол4-іл]-[1,2,4]оксадіазол-3-іл}-бензойною кислотою; 3-(5-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойною кислотою; 24 3-(5-трет-бутил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойною кислотою; 3-(5-бутил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-бензойною кислотою; 3-(5-пропеніл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойною кислотою; 3-[5-(4-хлор-бензил)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; 3-[5-(4-хлор-феноксиметил)-[1,2,4]оксадіазол3-іл]-бензойною кислотою; 3-(5-бензил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-бензойною кислотою; 3-(5-метоксиметил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойною кислотою 3-[5-(1-феніл-пропіл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; 3-[5-(4-фтор-бензил)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; 3-[5-(3-хлор-феноксиметил)-[1,2,4]оксадіазол3-іл]-бензойною кислотою; 3-[5-(6-хлор-піридин-3-іл)-[ 1,2,4]оксадіазол-3іл]-бензойною кислотою; 3-(5-циклопентилметил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою 3-[5-(4-метокси-бензил)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; 3-[5-(2,3-дифтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; 3-[5-(2-фтор-5-метил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол3-іл]-бензойною кислотою; 3-[5-(2-метилсульфаніл-піридин-3-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензойною кислотою; 3-[5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]діоксол-5-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензойною кислотою; 4-фтор-3-[5-(4-фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]-бензойною кислотою; 2-фтор-5-[5-(4-фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]-бензойною кислотою; 3-[5-(4-хлор-2-фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]-бензойною кислотою; 3-[5-(4-бром-2-фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]-бензойною кислотою; 3-[5-(3-фтор-біфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]-бензойною кислотою; 3-{5-[3-(2-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-іл][1,2,4]оксадіазол-3-іл}-бензойною кислотою; 3-[5-(4-ціано-феніл)-[ 1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойною кислотою; натрієвою сіллю 3-[5-(2-фтор-феніл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензойної кислоти; метиловим ефіром 3-[5-(4-фтор-феніл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензойної кислоти; 5-[5-(4-фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]2метокси-бензойною кислотою; 5-[5-(4-бром-2-фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]-бензойною кислотою; 3-[5-(3-фтор-біфеніл-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]-бензойною кислотою; 3-[5-(6-піролідин-1-іл-піридин-3-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензойною кислотою; 3-[5-(6-морфолін-4-іл-піридин-3-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензойною кислотою; 3-[5-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-5'іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензойною кислотою; 25 84420 3-[5-(2-фтор-6-гідрокси-феніл)-[ 1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензойною кислотою; метиловим ефіром 3-[5-(2-фтор-феніл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензойної кислоти; 2-метокси-етиловим ефіром 3-[5-(2-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензойної кислоти; 2-(2-метоксі-етокси)-етиловим ефіром 3-[5-(2фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензойної кислоти; 2-[2-(2-метоксі-етокси)-етокси]-етиловим ефіром 3-[5-(2-фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензойної кислоти; 2-{2-[2-(2-метоксі-етокси)-етокси]-етокси}етиловим ефіром 3-[5-(2-фтор-феніл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензойної кислоти; 2-(2-{2-[2-(2-метоксі-етокси)-етокси]-етокси}етокси)-етиловим ефіром 3-[5-(2-фтор-феніл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензойної кислоти; 26 2-[2-(2-{2-[2-(2-гідроксі-етокси)-етокси]-етокси}етокси)-етокси]-етиловим ефіром 3-[5-(2-фторфеніл)- [1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензойної кислоти; 3-[5-(4-аміно-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойною кислотою; 3-[5-(4-азидо-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензойною кислотою; 3-[5-(4-бензилокси-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл)-бензойною кислотою і фармацевтично прийнятними солями, гідратами, сольватами, клатратами і їх стереоізомерами. Сполуки формул І і II і наведені вище відносяться тут до "сполук даного винаходу". Приклади сполуки представлені в таблиці 1 нижче. 27 84420 28 29 84420 30 31 84420 32 33 84420 34 35 84420 36 37 84420 38 39 84420 40 41 84420 42 43 84420 44 45 84420 Вимірювання активності в таблиці І було здійснене за допомогою клітинного аналізу з репортером люциферазою (як описано в розділі «Біологічні аналізи і випробування на тваринах»), що включає конструкцію люциферазного репортера, що містить кодон передчасної термінації UGA, якій були стабільне трансфіковані клітини нирок ембріона людини 293Т. Як внутрішній стандарт застосовувалась невелика молекула, 3-[3-(4-ізопропілфеніл)-2,5-діоксо-імідазолідин-1-іл]-бензойна кислота, яка, як відомо, дозволяє зчитувати кодони передчасної термінації. Вимірювання активності основані на якісному відношенні між мінімальною концентрацією сполуки, необхідною для продукції даного білка в клітині (активність), і максимальною кількістю білка, що виробляється клітиною (ефективність). Значення активності і ефективності характеризуються як найвищі, дуже високі або значні. Комбінація цих значень використовується для визначення міри активності. Сполуки, для яких була встановлена найвища активність і найвища ефективність синтезу білка, класифікуються як ''*****''. Сполуки, для яких була встановлена найвища активність і висока ефективність синтезу білка, класифікуються як "****". Сполуки, для яких була встановлена висока активність і найвища ефективність синтезу білка, класифікуються як "****". Сполуки, для яких була встановлена висока активність і висока ефективність синтезу білка класифікуються як "***". Сполуки, для яких була встановлена висока активність і значна ефективність синтезу білка, класифікуються як "**". Сполуки, для яких була встановлена значна активність і висока ефективність синтезу білка, класифікуються як "**". Аналогічно, сполуки, для яких була встановлена значна активність і значна ефективність синтезу білка, класифікуються як "*" (дивись таблицю внизу). Таблиця Активність Найвища Найвища Висока Висока Висока Значна Значна Ефективність Найвища Висока Найвища Висока Значна Висока Значна Категорія ***** **** **** *** ** ** * Сполуки, що мають менше, ніж значну активність або ефективність синтезу білка або обидва показники в клітинному аналізі з репортером лю 46 циферазою класифікували без зірочок. Проте ці сполуки, як вважають, мають застосування в in vi vo методах даного винаходу. Даний винахід охоплює застосування сполуки даного винаходу in vitro або in vivo, і включення сполуки даного винаходу у фармацевтичні композиції і окремі одиничні дозовані форми, застосовні в лікуванні і профілактиці ряду захворювань і порушень. Конкретні захворювання і порушення включають ті, що поліпшені за допомогою супресії нонсенс-мутації в матричній РНК. Фармацевтичні композиції, що включають дозовані форми даного винаходу, які включають сполуки даного винаходу або фармацевтично прийнятний поліморф, проліки, сіль, клатрат, сольват або їх гідрат, можуть бути застосовані у способах даного винаходу. Не обмежуючись теорією, передбачається, що сполука даного винаходу може модулювати термінацію передчасної трансляції і/або зменшення мРНК, зумовлене нонсенс-мутацією. Отже, перше втілення даного винаходу стосується способу модулювання термінації передчасної трансляції і/або зменшення мРНК, зумовленого нонсенс-мутацією, що включає контактування клітини, яка має нонсенс-мутацію, з ефективною кількістю сполуки даного винаходу, або фармацевтично прийнятних проліків, метаболіту, поліморфу, солі, сольвату, гідрату або їх клатрату. В окремому втіленні, даний винахід стосується способу індукування нонсенс-супресії, що включає контактування клітини, яка має нонсенс-мутацію, з ефективною кількістю сполуки даного винаходу, або фармацевтично прийнятних проліків, метаболіту, поліморфу, солі, сольвату, гідрату або їх клатрату. Біологічні аналізи і випробування на тваринах Сполуки, які модулюють термінацію передчасної трансляції і/або зменшення мРНК, зумовленого нонсенс-мутацією, можуть бути ідентифіковані за допомогою ряду методик. Наприклад, способи скринінгу сполук, які модулюють посттранскрипційну експресію будь-якого гена з передчасним стоп-кодоном, [описані в Міжнародній Патентній публікації No. WO 01/44516 А2], включеній в даний документ повністю у вигляді посилання. У переважному втіленні, мРНК з передчасним стопкодоном транслюється in vitro і використовується для перевірки бібліотеки тест-сполук. У переважному втіленні, мРНК з кодоном передчасної термінації є репортерним геном з кодоном передчасної термінації. Для використання у високопродуктивному відборі були розроблені два аналізи для ідентифікації 47 84420 невеликих молекул, які забезпечують нонсенссупресію. Кожний аналіз використав люциферазу, оскільки вона є в аналізі функціональним репортерним геном (показання продукується тільки якщо білок є функціональним) і цей аналіз є надзвичайно чутливим (інтенсивність показання пропорційна концентрації люциферази в нМ діапазоні). Перший аналіз є клітинним аналізом з люциферазним репортером і другим є біхімічний аналіз, що включає лізат кролячих лейкоцитів і мРНК люциферазного репортера, що містить нонсенс-мутацію. У клітинному аналізі, конструкцією люциферазного репортера, що містить кодон передчасної термінації UGA, стабільно трансфікували клітини нирок людських ембріонів 293Т. У біохімічному аналізі, мРНК, що містить кодон передчасної термінації UGA, використали як репортер в реакції трансляції in vitro, використовуючи лізат кролячих ретикулоцитів з додаванням тРНК, геміну, креатинкінази, амінокислот, КОАс, Mg(OAc)2 і креатинфосфату. Трансляція мРНК була ініційована в межах лідерної послідовності вірус}7, яка значно знижувала вартість аналізу, оскільки кеппована РНК не була потрібною. Синтетичну мРНК одержували in vitro, використовуючи Т7-промотор і набір для транскрипції in vitro MegaScript (Ambion). В обох, біохімічному і клітинному аналізах, додавання невеликої молекули, що дозволяє, як відомо, зчитувати кодони передчасної термінації, 3-[3-(4-ізопропілфеніл)-2,5-діоксо-імідазолідин-1-іл]-бензойної кислоти, приводило до підвищеної активності люциферази і, отже, використовувалось як внутрішній стандарт. Системи тваринних моделей можуть також використовуватись для демонстрації безпеки і ефективності сполук формули І або II. Сполуки формули І або II можуть бути протестовані на предмет біологічної активності із застосуванням тваринних моделей цікавлячого захворювання, стану або синдрому. Вони включають тварин, виведених таким чином, щоб вони містили необхідний елемент РНК, пов'язаний з функціональною зчитувальною системою, наприклад, трансгенних тварин. Приклади тваринних моделей для фібрознокістозчої дегенерації включають, але не обмежуються, мишами cftr(-/+) [дивись, наприклад, Freedman та інш., 2001, Gastroenterology 121(4):950-7), мишами cftr(tmlHGU/tmlHGU) (дивись, наприклад, Bernhard та інш., 2001, Exp Lung Res 27(4):349-66], CFTR-дефіцитними мишами з пошкодженою цАМФ-зумовленою провідністю СІ(-) [дивись, наприклад, Stotland та інш., 2000, Pediatr Pulmonol 30(5):413-24)], і нокаутовані миші C57BL/6-Cftr(ml UNC)/Cftr (ml UNC) [дивись, наприклад, Stotland та інш., 2000, Pediatr Pulmonol 30(5):413-24]. Приклади моделей м'язової дистрофії включають, але не обмежуються, мишею, хом'яком, кішкою, собакою, і С. elegans. Приклади мишачих моделей включають, але не обмежуються, dy-Zмишею [дивись, наприклад, Connolly та інш., 2002, J Neuroimmunol 127(l-2):80-7], мишачою мутацією м'язової дистрофії з міозитом (mdm) [дивись, наприклад, Garvey та інш., 2002, Genomics 79(2): 146-9], мишею mdx [дивись, наприклад, Nakamura 48 та інш., 2001, Neuromuscul Disord 11(3):251-9], утропін-дистрофін нокаутованими мишами (dko) [дивись, наприклад,, Nakamura та інш., 2001, Neuromuscul Disord ll(3):251-9], мишею dy/dy [дивись, наприклад, Dubowitz та інш., 2000, Neuromuscul Disord 10(4-5):292-8], мишачою моделлю mdx (Cv3) [дивись, наприклад, Fillers та інш., 1999, Laryngoscope 109(8): 1310-2] і мутантними мишами з міотонією ADR-MDX [дивись, наприклад, Kramer та інш., 1998, Neuromuscul Disord 8(8):542-50]. Приклади моделей м'язової дистрофії з хом'яками включають, але не обмежуються, саркоглікан-дефіцитними хом'я ками [дивись, наприклад, Nakamura та інш., 2001, Am J Physiol Cell Physiol 281(2):C690-9] і дистрофічними хом'яками BIO 14.6 [дивись, наприклад, Schlenker & Burbach, 1991, J Appl Physiol 71(5): 1655-62]. Приклад моделі м'язової дистрофії з кішками включає, але не обмежується, моделлю гіпертрофічної котячої м'я зової дистрофії [дивись, наприклад, Gaschen & Burgunder, 2001, Acta Neuropathol (Bed) 101(6):591600]. Собачі моделі м'язової дистрофії включають, але не обмежуються, м'язовою дистрофією золотистого ретрівера [дивись, наприклад, Fletcher та інш., 2001, Neuromuscul Disord ll(3):239-43] і собачою Х-зчепленою м'язовою дистрофією [дивись, наприклад, Valentine та інш., 1992, Am J Med Genet 42(3):352-6]. Приклади моделей м'язової дистрофії С. elegans описані в Chamberlain & Benian, 2000, Curr Biol 10(21): R795-7 і Culette & Sattelle, 2000, Hum Мої Genet 9(6): 869-77. Приклади тваринних моделей сімейної гіперхолістеринемії включають, але не обмежуються, мишами з відсутністю LDL рецепторних генів [дивись, наприклад, Aji та інш., 1997, Circulation 95(2): 430-7[, щурами Yoshida [дивись, наприклад, Fantappie та інш., 1992, Life Sci 50(24):1913-24], щурами JCR:LA-cp [дивись, наприклад, Richardson та інш., 1998, Atherosclerosis 138(1): 135-46], свинею [дивись, наприклад, Hasler-Rapacz та інш., 1998, Am J Med Genet 76(5):379-86], і кроликом зі спадковою гіперліпідемією Watanabe [дивись, наприклад, Tsutsumi та інш., 2000, Arzneimittelforschung 50(2):118-21; Harsch та інш., 1998, Br J Pharmacol 124(2):227-82; і Тапаката інш., 1995, Atherosclerosis 114(l):73-82]. Приклад тваринної моделі раку людини в основному включає, але не обмежується, спонтанно виникаючими пухлинами домашніх тварин [дивись, наприклад, Vail & MacEwen, 2000, Cancer Invest 18 (8):781-92]. Приклади тваринних моделей раку легені включають, але не обмежуються, тваринними моделями раку легені, описаними Zhang & Roth (1994, In Vivo 8(5):755-69) і трансгенною мишачою моделлю з порушеною функцією р53 [дивись, наприклад, Morris та інш., 1998, J La State Med Soc 150(4): 179-85]. Приклад тваринної моделі раку грудей включає, але не обмежується, трансгенною мишею, у якої спостерігається надмірна експресія циклінуD1 [дивись, наприклад, Hosokawa та інш., 2001, Transgenic Res 10(5):)(471-8)]. Приклад тваринної моделі рака прямої кишки включає, але не обмежується, нокаутованими по TCR-бета і по р53 мишами [дивись, наприклад, Kado та інш., 2001, Cancer Res 49 84420 61(6):2395-8]. Приклади тваринних моделей раку підшлункової залози включають, але не обмежуються, метастатичною моделлю мишачої аденокарциноми підшлункової залози РаnсО2 [дивись, наприклад, Wang та інш., 2001, Int J Pancreatol 29(l):37-46] і nu-nu мишами з генерованими підшкірними пухлинами підшлункової залози [дивись, наприклад, Ghaneh та інш., 2001, Gene Ther 8(3): 199-208]. Приклади тваринних моделей не Ходжкінської лімфоми включають, але не обмежуються, мишею з вираженим комбінованим імунодефіцитом ("SC1D") [дивись, наприклад, Bryant та інш., 2000, Lab Invest 80(4):553-73] і трансгенними мишами IgHmu-HOXll [дивись, наприклад, Hough та інш., 1998, Proc Natl Acad Sci USA 95(23): 13853-8]. Приклад тваринної моделі раку стравоходу включає, але не обмежується трансгенною мишею для людського онкогенного папіломавірусу тип у 16 Е7 [дивись, наприклад, Herber та інш., 1996, J Virol 70(3): 1873-81] Приклади тваринних моделей колоректальних карцином включають, але не обмежуються мишачими моделями Арі [дивись, наприклад, Fodde & Smits, 2001, Trends Мої Med 7(8):369-73 і Kuraguchi та інш., 2000, Oncogene 19 (50):5755-63]. Приклад тваринної моделі нейрофіброматозу включає, але не обмежується, мутантними мишами NF1 [дивись, наприклад, Cichowski та інш., 1996, Semin Cancer Biol 7(5):291-8]. Приклади тваринних моделей ретинобластоми включають, але не обмежуються трансгенними мишами, які експресують 40Т антиген пташиного вірусу в сітківці [дивись, наприклад, Howes та інш., 1994, Invest Ophthalmol Vis Sci 35(2):342-51 і Windle та інш., 1990, Nature 343 (6259):665-9] та інбредними щурами [дивись, наприклад, Nishida та інш., 1981, Curr Eye Res l(l):53-5 і Kobayashi та інш., 1982, Acta Neuropathol(Berl) 57(2-3):203-8]. Приклади тваринних моделей пухлини Більма включають, але не обмежуються нокаутованими мишами WT1 [дивись, наприклад, Scharnhorst та інш., 1997, Cell Growth Differ 8(2): 133-43], щурячою підлінією з високим ризиком розвитку нефробластоми [дивись, наприклад, Mesfin & Breech, 1996, Lab Anim Sci 46(3):321-6], і щуром Wistar/Furth з пухлиною Вільма [дивись, наприклад, Murphy та інш., 1987, Anticancer Res 7 (4В):717-9]. Приклади тваринних моделей пігментної дегенерації сітківки включають, але не обмежуються, щуром королівського коледжу хірургі в ("RCS") [дивись, наприклад, Vollrath та інш., 2001, Proc Natl Acad Sci USA 98(22); 12584-9 і Hanitzsch та інш., 1998, Acta Anat (Basel) 162(2-3): 119-26], родопсиннокаутованою мишею [дивись, наприклад, Jaissle та інш., 2001, In vest Ophthalmol Vis Sci 42(2):50613], і щурами Wag/Rij [дивись, наприклад, Lai та інш., 1980, Am J Pathol 98(l):281-4[. Приклади тваринних моделей цирозу включають, але не обмежуються СС14-сприйнятливими щурами (дивись, наприклад, Kloehn та інш., 2001, Horm Metab Res 33(7):394-401) і моделями гризунів, оброблених компонентами бактеріальної клітини або з колітом [дивись, наприклад, Vierling, 2001, Best Pract Res Clin Gastroenterol 15(4):591610]. 50 Приклади тваринних моделей гемофілії включають, але не обмежуються моделями гризунів з гемофілією А [дивись, наприклад, Reipert та інш., 2000, Thromb Haemost 84(5):826-32; Jarvis та інш., 1996, Thromb Haemost 75 (2):318-25; і Ві та інш., 1995, Nat Genet 10(1): 119-21], собачими моделями гемофілії А [дивись, наприклад, Gallo-Penn та інш., 1999, Hum Gene Ther 10(11): 1791-802 і Connelly та інш., 1998, Blood 91(9); 3273-81[, мишачими моделями гемофілії В [дивись, наприклад, Snyder та інш., 1999, Nat Med 5(l):64-70; Wang та інш., 1997, Proc Natl Acad Sci USA 94(21): 11563-6; і Fang та інш., 1996, Gene Ther 3(3):217-22[, собачими моделями гемофілії В (дивись, наприклад, Mount та інш., 2002, Blood 99(8):2670-6; Snyder та інш., 1999, Nat Med 5(l):64-70; Fang та інш., 1996, Gene Ther 3(3):217-22); і Кау та інш., 1994, Proc Natl Acad Sci USA 91(6): 2353-7), і моделлю гемофілії В макак-резус [дивись, наприклад, Lozier та інш., 1999, Blood 93(6): 1875-81]. Приклади тваринних моделей хвороби Віллебранда включають, але не обмежуються мишачим інбредним штамом RIIIS/J [дивись, наприклад, Nichols та інш., 1994, 83(11):3225-31 і Sweeney та інш., 1990, 76(11):2258-65], щурами, яким вводять ботроцетин [дивись, наприклад, Sanders та інш., 1988, Lab Invest 59(4):443-52], і моделями хвороби Віллебранда у свиней [дивись, наприклад, Nichols та інш. 1995, Proc Natl Acad Sci USA 92(7): 2455-9; Johnson & Bowie, 1992, J Lab Clin Med 120(4): 5538); і Brinkhous та інш. 1991, Mayo Clin Proc 66(7): 733-42]. Приклади тваринних моделей b-таласемії включають, але не обмежуються мишачими моделями з мутацією в генах глобіну [дивись, наприклад, Lewis та інш. 1998, Blood 91(6): 2152-6; Raja та інш. 1994, Br J Haematol 86(1): 156-62; Рорр та інш., 1985, 445: 432-44; і Skow та інш., 1983, Cell 34(3): 1043-52]. Приклади тваринних моделей нирковокам'яної хвороби включають, але не обмежуються щурами з генетичною гіперкальціурією [дивись, наприклад, Bushinsky та інш., 1999, Kidney Int 55(l):)(234-43 і Bushinsky та інш., 1995, Kidney Int) 48(6): 1705-13], хімічно обробленими щурами [дивись, наприклад, Grases та інш. 1998, Scand J Urol Nephrol 32(4): 261-5; Burgess та інш., 1995, Urol Res 23(4): 23942; Kumar та інш., 1991, J Urol 146(5): 1384-9; Okada та інш. 1985, Hinyokika Kiyo 31(4): 565-77; і Bluestone та інш., 1975, Lab Invest 33(3): 273-9], щурами з гіпероксалурією [дивись, наприклад, Jones та інш., 1991, J Urol 145(4):868-74], свинями з односторонньою ретроградною гнучкою нефроскопією (дивись, наприклад, Seifinah та інш., 2001, 57(4):)(832-6), і кроликами з обструкцією верхніх сечовивідних шля хів [дивись, наприклад, Itatani та інш., 1979, Invest Urol 17 (3):234-40]. Приклади тваринних моделей атаксіїтелеангіоектазії включають, але не обмежуються мишачими моделями атаксії-телеангіоектазії [дивись, наприклад, Barlow та інш., 1999, Ргос Natl Acad Sci USA 96(17):9915-9 і Inoue та інш., 1986, Cancer Res 46(8):)(3979-82]. Приклади тваринних моделей лізосомних хвороб накопичення включають, але не обмежуються 51 84420 мишачими моделями мукополісахаридозу VII [дивись, наприклад, Brooks та інш., 2002, Рrос Natl Acad Sci USA. 99(9): 6216-21; Monroy та інш., 2002 Bone 30(2): 352-9; Vogler та інш., 2001, Pediatr Dev Pathol. 4(5): 421-33; Vogler та інш., 2001, Pediatr Res. 49(3): 342-8; і Wolfe та інш., 2000, Моl Ther. 2(6): 552-6], мишачою моделлю метахромної лейко дистрофії [дивись, наприклад, Matzner та інш., 2002, Gene Ther. 9(1): 53-63), мишачою моделлю хвороби Сандхоффа (дивись, наприклад, Sango та інш., 2002, Neuropathol Appl Neurobiol. 28(1): 2334], мишачими моделями мукополісахаридозу типу III А [дивись, наприклад, Bhattacharyya та інш., 2001, Glycobiology 11(1):99-10 і Bhaumik та інш., 1999, Glycobiology 9(12): 1389-96], мишами з дефіцитом арилсульфатази A (ASA) [дивись, наприклад, D'Hooge та інш., 1999, Brain Res. 847(2): 3526 і D'Hooge та інш., 1999, Neurosci Lett. 273(2): 936]; мишами з аспартиглюкозамінурією, пов'язаною з мутацією [дивись, наприклад, Jalanko та інш., 1998, Hum Мої Genet. 7(2): 265-72]; котячими моделями мукополісахаридозу типу VI [дивись, наприклад, Crawley та інш., 1998, J Clin Invest. 101(1): 109-19 і Norrdin та інш., 1995, Bone 17(5): 485-9]; котячою моделлю хвороби Німанна-Піка типу С [дивись, наприклад, March та інш., 1997, Acta Neuropatliol (Bed).94(2): 164-72]; мишами з дефіцитом кислої сфінгомієлінази [дивись, наприклад, Otterbach & Stoffel, 1995, Cell 81(7): 1053-6], і бичачим манозидозом [дивись, наприклад, Jolly та інш., 1975, Birth Defects Orig Arctic Ser. 11(6): 273-8]. Приклади тваринних моделей туберозного склерозу ("TSC") включають, але не обмежуються 52 мишачою моделлю TSC1 [дивись, наприклад, Kwiatkowski та інш., 2002, Hum Мої Genet. 11(5): 525-34], Tscl (TSC1 гомолог) нокаутованими мишами [дивись, наприклад, Kobayashi та інш., 2001, Proc Natl Acad SciU SA. 2001 Jul 17; 98(15): 87627], щурячою моделлю мутантного гену TSC2 (Eker) [дивись, наприклад, Ніпо 2000, Nippon Rinsho 58(6): 1255-61; Mizuguchi та інш., 2000, J Neuropathol Exp Neurol.59(3): 188-9; і Ніпо та інш., 1999, Prog Exp Tumor Res.35:95-108]; і (+/-)Tsc2 мишами [дивись, наприклад, Onda та інш., 1999, J Clin Invest. 104(6): 687-95]. Синтез і одержання Сполуки даного винаходу можуть бути одержані за допомогою стандартної, добре відомої методології синтезу, [дивись, наприклад, March, J. Ad vanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992]. Вихідні матеріали, що застосовуються при одержанні сполук даного винаходу і проміжних сполук, є комерційно доступними або можуть бути одержані з комерційно доступних матеріалів, використовуючи відомі способи синтезу і реагенти. Сполуки формул І або II можуть бути синтезовані, використовуючи синтез, відображений на схемах А і В, нижче. Сполуки даного винаходу можуть бути одержані способами, що обговорюються в наступному розділі. Сполуки формули І можуть бути одержані, використовуючи методологію, представлену на схемі А. 53 84420 54 У цьому винаході може використовуватись комерційно доступна, кислотолабільна смола А1, така як трифенілметильна (тритильна) смола, смола 2-хлортритилхлориду, фенілацетамідометилу (РАМ) і п-алкоксибензильного спирту. Зв'язування сполуки бензойної кислоти А2 і тритильної смоли (тут Х=2-хлортритилхлорид) може бути здійснене у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, диметилформамід, толуол у присутності реагенту третинного аміну, такого як діізопропілетиламін або триетиламін. В альтернативному способі, ацильовану смолу A3 зручно одержувати, використовуючи стандартні умови утворення ефірного зв'язку із застосуванням діізопропілкарбодііміду (для фенілацетамідометильної смоли і смоли п-алкоксибензильного спирту) або еквівалентів, таких як, гексафторфосфат бензотриазол-1-іл-окси-трис-піролідино-фосфонію (РуВОР), гексафторфосфат бром-трис-піролідинофосфонію (РуВгОР), гідрохлорид 1-етил-3-(3диметиламінопропіл)карбодііміду (EDC) без або з діізопропілетиламіном в диметилформаміді. Пов'язаний зі смолою ціанобензойний ефір може бути оброблений гідроксиламіном в інертному розчиннику, такому як етанол, тетрагідрофуран, діоксан і диметилформамід або суміші з діізопропілетиламіном або без, з одержанням гідроксіамідинової сполуки А4. Гідроксіамідинова смола А4 може бути використана як звичайний зшиваючий агент для синтезу 1,2,4-оксадіазольних сполук бібліотеки з відмінністю у більшості сполук в структурі І, як показано на схемі А. Гідроксіамідинова сполука, зв'язана зі смолою, ацилюється реагентом А5, де група Y являє собою деякі відхідні групи, такі, як гало, імідазоліл, п-нітрофенол, та інш. у присутності основного реагенту, такого, як діізопропілетиламін або триетиламін, в інертному роз чиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран і диметилформамід або сумішей. В альтернативному способі, ацилювання зручно проводити з реагентом 5, де група Y являє собою гідрокси, використовуючи діізопропілкарбодіімід або еквіваленти, такі як гексафторфосфа т бензотриазол-1-ілокси-трис-піролідино-фосфонію, гексафторфосфат бром-трис-піролідино-фосфонію, гідрохлорид 1етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодііміду з діізопропілетиламіном або без, в диметилформаміді. Ацильована сполука А6, зв'язана зі смолою, розщеплюється в кислому середовищі, такому як, 2-х молярна трифтороцтова кислота в дихлорметані, або 3-х молярна оцтова кислота в дихлорметані, для одержання необхідної сполуки А7. Реакція замикання циклу на вільній кислій сполуці А7 може бути ініційована нагріванням зі зворотним холодильником в інертному розчиннику, такому як толуол, тетрагідрофуран, діоксан і диметилформамід або сумішах з або без основного реагенту, такого як діізопропілетиламін, триетиламін або тетрабутиламонійфторид, для одержання 1,2,4оксадіазольної сполуки І. Альтернативна реакція замикання циклу може бути здійснена дегідроциклізацією сполуки А6, зв'язаної зі смолою (схема А). Ця трансформація може бути виконана з або без основного реагенту, такого як триетиламін, діізопропілетиламін або тетрабутиламонійфторид в інертному розчиннику, такому як толуол, те трагідрофуран, діоксан і диметилформамід або сумішах. Температури даної реакції варіюють від температури навколишнього середовища до температури утворення флегми розчинника. Твердофазна хімія, описана вище, може бути застосована до синтезу в розчині 51 сполук структури І. Це описано на схемі В, нижче. Ціаносполука В1 гідроксіамідинується гідроксиламіном. Цю реакцію часто здійснюють у присутності основного реагенту, такого, як триетиламін, карбонат калію або діізопропілетиламін, в розчиннику, такому як, метанол, етанол, третбутанол, тетрагідрофуран або диметилформамід, або сумішах, і температури варіюють від температури навколишнього середовища до температури 55 84420 флегмоутворення вибраного розчинника. Гідроксіамідинова сполука В2 ацилюється реагентом В3, де група Y являє собою деякі відхідні групи, такі як, гало, імідазоїл, п-нітрофенол та інш. Реакцію звичайно проводять з основним реагентом, таким, як триетиламін або діізопропілетиламін, в розчиннику, такому, як дихлорметан, тетрагідрофуран або диметилформамід. В альтернативному способі, ацилювання зручно проводити в звичайних реакціях утворення ефірного зв'язку, де група Y являє собою гідрокси, використовуючи діізопропілкарбодіімід або еквіваленти, такі як гексафторфосфат бензотриазол-1-іл-окси-триспіролідино-фосфонію, гексафторфосфа т бромтрис-піролідино-фосфонію, гідрохлорид 1-етил-3(3-диметиламінопропіл)карбодііміду з або без діізопропілетиламіну. Замикання циклу на сполуці В4 може бути проведене з або за відсутності основного реагенту, такого як, триетиламін або діізопропілетиламін, в розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран, толуол або диметилформамід і сумішах, і температури варіюють від температури навколишнього середовища до температури флегмоутворення вибраного розчинника. Способи застосування Даний винахід охоплює способи лікування і профілактики захворювань або порушень, шляхом поліпшення супресії термінації передчасної трансляції і/або зменшення мРНК, зумовленого нонсенс-мутацією у пацієнта, які включають введення пацієнту, потребуючому такого лікування або такої профілактики, терапевтично ефективної кількості сполуки даного винаходу, або фармацевтично прийнятних проліків, сольвату, метаболіту, поліморфу, солі, сольвату, гідрату або їх клатрату. В одному втіленні, даний винахід охоплює лікування або профілактику будь-якого захворювання, яке пов'язане з генною термінацією передчасної трансляції, що спостерігається, і/або зменшення мРНК, зумовленого нонсенс-мутацією. В одному втіленні, захворювання має місце частково, через відсутність експресії гену, що одержується після передчасного стоп-кодону. Конкретні приклади генів, які можуть виявляти термінацію передчасної трансляції і/або зменшення мРНК, зумовлене нонсенс-мутацією, і захворювань, пов'язаних з термінацією передчасної трансляції і/або зменшенням мРНК, зумовленим нонсенсмутацією, [представлені в заявці на патент США №60/390,747, названому: Methods For Identifying Small Molecules That Modulate Premature Translation Termination And Nonsense Mediated mRNA Decay, поданому 21 червня, 2002 року], який повністю включений в даний документ у вигляді посилання. Захворювання, протікання яких поліпшується за рахунок супресії передчасної термінації трансляції і/або нонсенс-зумовленого зменшення мРНК, включають, але не обмежуються: генетичним захворюванням, раком, аутоімунним захворюванням, захворюванням крові, захворюванням з'єднувальної тканини, діабетом, нейродегенеративним захворюванням, проліферативним захворюванням, серцево-судинним захворюванням, легеневим захворюванням, запальним захворюванням 56 або захворюванням центральної нервової системи. Конкретні генетичні захворювання, в межах об'єму способів даного винаходу, включають, але не обмежуються амилоїдозом, гемофілією, хворобою Альцгеймера, хворобою Тея-Сакса, атеросклерозом, гігантизмом, карликовістю, гіпотиреозом, гіпертиреозом, старінням, ожирінням, хворобою Паркінсона, хворобою Німанна-Піка, фіброзно-кістозною дегенерацією, м'язовою дистрофією, серцевим захворюванням, нирковокам'я ною хворобою, атаксією-телеангіоектазією, сімейною гіперхолістеринемією, пігментною дегенерацією сітківки, лізосомною хворобою накопичення, туберосним склерозом, м'язовою дистрофією Дюшенне і синдромом Марфана. Солідна пухлина та інші ракові захворювання включені в способи даного винаходу. В іншому втіленні, генетичним захворюванням є аутоімунне захворювання. У переважному втіленні, аутоімунне захворювання являє собою ревматоїдний артрит або реакцію «трансплантант проти хазяїна». В іншому втіленні, генетичним захворюванням є хвороба крові. У переважному втіленні, хворобою крові є гемофілія, хвороба Віллебранда, атаксія-телеангіоектазія, /3-таласемія або нирковокам'яна хвороба. В іншому втіленні, генетичним захворюванням є захворювання з'єднувальної тканини. У втіленні, захворюванням з'єднувальної тканини є остеопсатироз або цироз. В іншому втіленні, генетичним захворюванням є діабет. В іншому втіленні, генетичним захворюванням є запальне захворювання. У переважному втіленні, запальним захворюванням є артрит. В іншому втіленні, генетичним захворюванням є захворювання центральної нервової системи. В одному втіленні захворюванням центральної нервової системи є нейродегенеративне захворювання. У переважному втіленні, захворюванням центральної нервової системи є розсіяний склероз, м'язова дистрофія, м'язова дистрофія Дюшенне, хвороба Альцгеймера, хвороба Тея-Сакса, пізній дитячий нейрональний цероїд-ліпофусциноз або хвороба Паркінсона. В іншому втіленні, генетичним захворюванням є рак. У переважному втіленні, рак є раком голови і шиї, ока, шкіри, рота, глотки, стравоходу, гр удної клітки, кістки, легені, товстої кишки, сигмовидної ободової кишки, прямої кишки, шлунку, простати, грудей, яєчників, нирок, печінки, підшлункової залози, мозку, кишечнику, серця або надниркової залози. В іншому переважному втіленні, рак пов'язаний з генами супресії пухлини [дивись, наприклад, Garinis та інш. 2002, Hum Gen 111: 115-117; Me yers та інш. 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15587-15591; kung та інш. 2000, Nature Medicine 6(12): 1335-1340]. Такі гени супресії пухлини включають, але не обмежуються, АРС, ATM, BR AC1, BRAC2, MSH1, pTEN, Rb і р53. В особливо переважному втіленні, геном супресії пухлини є ген р53. У гені р53 були ідентифі 57 84420 ковані нонсенс-мутації, які беруть участь в розвитку раку. Були ідентифіковані деякі нонсенс-мутації в гені р53 [дивись, наприклад, Masuda та інш., 2000, Tokai J Exp Clin Med. 25(2): 69-77; Oh та інш., 2000, Мої Cells 10(3): 275-80; Li та інш., 2000, Lab Invest. 80(4): 493-9; Yang та інш., 1999, Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 21(2): 114-8; Finkelstein та інш., 1998, Мої Diagn. 3(1): 37-41; Kajiyama та інш., 1998, Dis Esophagus. 11(4): 279-83; Kawamura та інш., 1999, Leuk Res. 23(2): 115-26; Radig та інш., 1998, Hum Pathol. 29(11): 1310-6; Schuyer та інш., 1998, Int J Cancer 76(3): 299-303; Wang- Gohrke та інш., 1998, Oncol Rep. 5(1): 65-8; Fulop та інш., 1998, J Reprod Med. 43(2): 119-27; Ninomiya та інш., 1997, J Derraatol Sci. 14(3): 173-8; Hsieh та інш., 1996, Cancer Lett. 100(1-2): 107-13; Rail та інш., 1996, Pancreas. 12(1): 10-7; Fukutomi та інш., 1995, Nippon Rinsho. 53(11): 2764-8; Frebourg та інш., 1995, Am J Hum Genet. 56(3): 608-15; Dove та інш., 1995, Cancer Surv. 25: 335-55; Adamson та інш., 1995, Br J Haematol. 89(1): 61-6; Grayson та інш., 1994, Am J Pediatr Hematol Oncol. 16(4): 3417; Lepelley та інш., 1994, Leukemia. 8(8): 1342-9; Mclntyre та інш., 1994, J Clin Oncol. 12(5): 925-30; Horio та інш., 1994, Oncogene. 9(4): 1231-5; Nakamura та інш., 1992, Jpn J Cancer Res. 83(12): 1293-8; Davidoff та інш., 1992, Oncogene. 7(1): 12733; і Ishioka та інш., 1991, Biochem Biophys Res Commun. 177(3): 901-6; описи яких включені в даний документ повністю у вигляді посилання]. Будьяке захворювання, пов'язане з геном р53, що кодує передчасний кодон трансляції, включає, але не обмежується, нонсенс-мутаціями, описаними в посиланнях, цитованих ви ще, можна лікувати або запобігти сполуками формули І або II, не обмежуючись теорією, ці сполуки опосередковують термінацію передчасної трансляції і/або зменшення мРНК, зумовлене нонсенс-мутацією. В інших втіленнях, захворювання, які потрібно лікувати або запобігати їх виникненню введенням пацієнту, потребуючому цього, ефективної кількості сполуки формули І, включають солідну пухлину, саркому, карциному, фібросаркому, міксосаркому, ліпосаркому, хондросаркому, остеогенну саркому, хордому, ангіосаркому, ендотеліосаркому, лімфангіосаркому, лімфангіоендотеліосаркому, синовіому, мезотеліому, пухлину Юінга, лейміосаркому, рабдоміосаркому, плоскоклітинну карциному, базальноклітинну карциному, аденокарциному, карциному потових залоз, карциному сальних залоз, папілярну карциному, папілярну аденокарциному, цистаденокарциному, медулярну карциному, бронхогенну карциному, гіпернефроїдну карциному, гепатому, карциному жовчного протоку, хоріокарциному, семиному, ембріональну карциному, пухлину Вільмса, рак шийки матки, тестикулярну пухлину, легеневу карциному, багатоклітинну карциному легень, карциному сечового міхура, епітеліальну карциному, гліому, астроцитому, медулобластому, кранофарингому, епендимому, саркому Капоши, пінеалому, гемангіобластому, акустичну невриному, олігодендрогліому, менангіому, меланому, нейробластому, ретинобластому, пухлину кров'яного походження, гостру лімфобластичну лейкемію, гостру лімфобластичну лейкемію 58 В-клітин, гостру лімфобластичну лейкемію Тклітин, гостру мієлобластичну лейкемію, гостру промієлобластичну лейкемію, гостру монобластичну лейкемію, гостру еритролейкемічну лейкемію, гостру мегакаріобластичну лейкемію, гостру мієломоноцитну лейкемію, гостру нелімфоцитну лейкемію, гостру недиференційовану лейкемію, хронічну мієлоцитну лейкемію, хронічну лімфоцитну лейкемію, лейкоз ворсистих клітин, або множинну мієлому. [Дивись, наприклад, Harrisorn's Principles of Internal Medicine, Eugene Braunwald та інш., eds., pp. 491-762 (15th ed. 2001)]. У переважному втіленні, даний винахід охоплює спосіб лікування або профілактики захворювання, протікання якого поліпшується модулюванням термінації передчасної трансляції і/або зменшення мРНК, зумовленого нонсенс-мутацією, або поліпшення одного або більше симптомів, пов'язаних з даним захворюванням, що включає контактування клітини з ефективною кількістю сполуки формули І або II. Клітини, що охоплюються даними способами, включають тваринні клітини, клітини ссавців, бактеріальні клітини, рослинні клітини і клітини, інфіковані вірусом. В одному втіленні, нонсенс-кодон був присутнім в прогеніторній ДНК. В іншому втіленні, нонсенс-кодон одержувався в результаті мутагенезу. У конкретних втіленнях, сполуки формули І або II, або їх фармацевтично прийнятну сіль, вводять пацієнту, переважно, ссавцеві, більш переважно, людині, як превентивну міру проти захворювання, пов'язаного з передчасною трансляцією і/або зменшенням мРНК, зумовленим нонсенсмутацією. У переважному втіленні, спочатку визначають, чи страждає пацієнт від захворювання, пов'язаного з передчасною трансляцією і/або зменшенням мРНК, зумовленим нонсенс-мутацією. В іншому втіленні, пацієнт пройшов процес скринінгу для визначення наявності нонсенс-мутації, який включав стадії скринінгу суб'єкта, або клітин, одержаного з нього, за допомогою прийнятного скринінганалізу нонсенс-мутації. У переважному втіленні, ДНК пацієнта може бути секвенована або піддана блотингу по Саузерну, полімеразній ланцюговій реакції (PCR), застосуванню короткого тандемного повтору (STR), або поліморфному аналізу довжини рестрикційних фрагментів (RFLP) для визначення присутності в ДНК пацієнта нонсенс-мутації. Альтернативно, можна визначити, чи експресуються у пацієнта змінені рівні білка з нонсенсмутацією за допомогою Вестерн блотингу або інших імуноаналізів. В іншому втіленні, пацієнтом є ненароджена дитина, яка пройшла скринінг in utero на присутність нонсенс-мутації. Введення сполуки формули І або II можна здійснити або до або після народження. У пов'язаному з цим втіленні, терапія є персоналізованою, так що пацієнт піддається скринінгу за допомогою скринінгового аналізу нонсенс-мутації, і його лікують введенням однієї або більше сполук даного винаходу; особливо, пацієнта можна лікувати сполукою, особливо придатною для конкретних мутацій; наприклад, в залежності від типу захворювання, типу клітини і 59 84420 конкретного гена. Такі способи добре відомі фахівцеві в даній галузі. В іншому втіленні, клітини (наприклад, тваринні клітини, клітини ссавців, бактеріальні клітини, рослинні клітини і клітини, інфіковані вірусом) піддають скринінгу на предмет термінації передчасної трансляції і/або зменшення мРНК, зумовленого нонсенс-мутацією, способом, який описаний вище (тобто, ДНК клітини може бути секвенована або піддана блотингу по Саузерну, полімеразній ланцюговій реакції (PCR), застосуванню короткого тандемного повтору (STR), або поліморфному аналізу довжини рестрикційних фрагментів (RFLP) для визначення, чи присутня нонсенс-мутація в ДНК клітині). Певні способи даного винаходу додатково включають введення додаткового терапевтичного агента (тобто терапевтичного агента, який відрізняється від сполуки даного винаходу). У конкретних втіленнях даного винаходу, сполуки даного винаходу можуть бути застосовані в комбінації з, принаймні, одним відмінним терапевтичним агентом. Терапевтичні агенти включають, але не обмежуються неопіоїдними анальгетиками; нестероїдними протизапальними засобами; протиблювотними засобами; bадреноблокаторами; протисудомними засобами; антидепресантами; Са2+-блокаторами; протираковим агентом і їх сумішами. У конкретних втіленнях, сполуки формули І або II можуть бути введені або представлені в комбінації з протираковими агентами. Відповідні протиракові агенти включають, але не обмежуються, алкілуючими агентами; азотистим іпритом; антагоністами фолату; антагоністами пурину; антагоністами піримідину; отрутами клітинного веретена; інгібіторами топоізомерази; агентами, що індукують апоптоз; інгібіторами ангіогенезу; подофилотоксинами; нітрозосечовинами; цисплатином; карбоплотином; інтерфероном; аспарагіназой; тамоксифеном; лейпролідом; флутамідом; мегестролом; мітоміцином; блеоміцином; доксорубіцином; іринотеканом і таксолом. У конкретних втіленнях, сполуки формули І або II можуть бути введені або формовані в комбінації з антибіотиками. У конкретних втіленнях, антибіотиком є макролід (наприклад, тобраміцин (Tobi®)), цефалоспорин (наприклад, цефалексин(Кеі1ех®)), цефрадин (Velosef®), цефуроксим (Ceftin®), цефпрозил (Cefzil®)), цефаклор (Ceclor®), цефіксим (Suprax® або цефадроксил (Duricef®)), кларитроміцин (наприклад, кларитроміцин (Віахіп®)), еритроміцин (наприклад, еритроміцин (ЕМусіп®)), пеніцилін (наприклад, пеніцилін V (V-CillinK® або Pen VeeK®) або хінолон (наприклад, офлоксацин (Floxin®), ципрофлоксацин (Сірго®) або норфлоксацин (Noroxin®). У переважному втіленні, антибіотик активний проти Pseudomonas aeruginosa. Сполуки даного винаходу та інші терапевтичні агенти можуть діяти адитивно або, більш переважно, синергічно. У переважному втіленні, композицію, що містить сполуку даного винаходу, вводять одночасно з введенням іншого терапевтичного агента, який може бути частиною цієї ж композиції 60 або композиції, відмінної від тієї, що містить сполуки даного винаходу. В іншому втіленні, сполуки даного винаходу вводять до або після введення іншого терапевтичного агента. Значення профілактичної або терапевтичної дози конкретного активного інгредієнту даного винаходу при гострому або хронічному протіканні захворювання або стану варіює, однак, в залежності від природи і вираженості захворювання або стану і шляхів введення активного інгредієнту. Доза, і, можливо, частота введення, також варіюють через вік, масу тіла і реакції індивідуального пацієнта. Відповідні режими дозування можуть бути леіко вибрані кваліфікованим фахівцем в цій галузі при розгляді таких факторів. В основному, денна доза, що рекомендується для описаних тут станів, варіює і лежить в межах від, приблизно, 0,1мг до, приблизно, 2000мг на день, що дається раз на день, переважно, у вигляді розділеної дози протягом дня. В одному втіленні, денну дозу вводять в одиничній дозі або у вигляді розділених доз. Конкретно, значення денної дози повинно бути від, приблизно, 5мг до, приблизно, 500мг на день, більш конкретно, між, приблизно, 10мг і, приблизно, 200мг на день. При спостереженні пацієнта, терапію потрібно починати з нижчої дози, можливо, приблизно, 1мг до, приблизно, 25мг, і підвищувати, якщо необхідно, до, приблизно, 200мг до, приблизно, 2000мг на день у вигляді або одиничної дози, або у вигляді розділених доз, в залежності від загальної реакції пацієнта. У деяких випадках може бути необхідним використати дозування активного інгредієнту, що знаходиться за межами значень, описаних тут, як це буде очевидним для звичайного фахівця в даній галузі. Більш того потрібно помітити, що лікар або лікуючий лікар знає як і коли перервати, змінити, або перервати терапію у зв'язку з індивідуальною реакцією пацієнта. Фрази "терапевтично ефективна кількість", "профілактично ефективна кількість" і "терапевтично або профілактично ефективна кількість", що використовуються тут, включають описані вище кількості і розклади частоти прийому. Різні терапевтично ефективні кількості можуть бути застосовні для різних захворювань і станів, як це звичайно може бути відоме фахівцям в даній галузі. Аналогічно, кількості, достатні для лікування або профілактики таких захворювань, але недостатні для індукування, або достатні для зниження побічних ефектів, пов'язаних з традиційною терапією, також включені в описані вище кількості і розклади частоти прийому. Фармацевтичні композиції Фармацевтичні композиції і монолітні лікарські форми, що містять сполуку даного винаходу, або фармацевтично прийнятний поліморф, проліки, сіль, сольват, гідрат або їх клатрат, також охоплюються даним винаходом. Індивідуальні дозовані форми даного винаходу можуть бути придатними для перорального, мукозального (включаючи сублінгвальне, букальне, ректальне, інтраназальне або вагнальне), парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове, у вигляді болюсу, вну