Спосіб одержання похідних біфеніл-2-карбонової кислоти

1 Спосіб одержання похідних біфеніл-2карбонової кислоти загальної формули І ноос, 1 ? в якій R і R мають ідентичні або різні значення і означають водень, Сі-Сєалкіл, який необов'язково може бути заміщений галогеном, Сі-Сєалкоксигрупу, С-і-Сєацил, Сг Сєалкоксикарбоніл, СООН, феніл, бензил, галоген, пдроксигрупу, нітрогрупу або аміногрупу, або R1 і R2 обидва разом із суміжним атомом вуглецю фенільного кільця утворюють насичений або ненасичений 5-6-членний карбоцикл, який необов'язково може бути заміщений Сі-С4алкілом, галогеном, СООН, фенілом або пдроксигрупою, який відрізняється тим, що похідне (2-оксазолшіл)-2біфенілу загальної формули IV (IV), в якій R1 і R2 мають вказані вище значення, а ROx являє собою оксазолш-2-ільний залишок, який необов'язково може бути одно-, дво-, три- або чотиризаміщеними одним або декількома такими залишками як Сі-Сєалкіл, який у свою чергу необов'язково може бути заміщений галогеном, пдроксигрупою або Сі-С4алкоксигрупою, dСєалкоксигрупа, феніл, який у свою чергу необов'язково може бути заміщений Сі-С4алкілом, Сі-С4алкоксигрупою, пдроксигрупою, нітрогрупою або аміногрупою, бензил, піридил або d Сєалкоксикарбоніл, омиляють за допомогою соляної кислоти при температурі в інтервалі від 120 до 160°С і при надлишковому тиску 3-6 бар у присутності незмішуваного з водою інертного органічного розчинника 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що R1 і R2 мають ідентичні або різні значення і означають водень, Сі-С4алкіл, що необов'язково може бути заміщений фтором, хлором або бромом, d С4алкокси групу, Сі-С4ацил, С і-С4ал кокс и карбоніл, СООН, феніл, бензил, фтор, хлор, бром, пдроксигрупу, нітрогрупу або аміногрупу, або R1 і R2 обидва разом із суміжним атомом вуглецю фенільного кільця утворюють ненасичений 6членний карбоцикл, який необов'язково може бути заміщений Сі-С4алкілом, фтором, хлором, бромом, СООН, фенілом або пдроксигрупою, і ROx являє собою оксазолш-2-ільний залишок, який необов'язково може бути одно- або двозаміщеним одним або декількома такими залишками як d С4алкіл, який у свою чергу необов'язково може бути заміщений фтором, хлором, бромом, пдроксигрупою або Сі-С4алкоксигрупою, dС4алкоксигрупа, феніл, який у свою чергу необов'язково може бути заміщений Сі-С4алкілом, Сі-С4алкоксигрупою, пдроксигрупою, нітрогрупою або аміногрупою, бензил або dС4ал ко кс и ка рбо н і л 3 Спосіб за п 1 або 2, який відрізняється тим, що R1 і R2 мають ідентичні або різні значення і означають водень, метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, пбутил, трет-бутил, CF3, метоксигрупу, етоксигрупу, СООН, феніл, бензил, фтор, хлор, бром, пдроксигрупу, нітрогрупу або аміногрупу, або R1 і R2 обидва разом із суміжним атомом вуглецю фенільного кільця утворюють анельоване фенільне кільце, яке необов'язково може бути заміщене метилом, етилом, n-пропілом, ізопропілом, третбутилом, фтором, хлором, бромом, СООН, фенілом або пдроксигрупою, і ROx являє собою оксазолш-2-ільний залишок, який необов'язково може бути одно- або двозаміщеним одним або декількома залишками, такими як метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, п-бутил, трет-бутил, метоксиметил, пдроксиметил, метокси, етокси, о со (О 00 ю 58631 4 феніл, який необов'язково може бути заміщений метилом, етилом, n-пропілом, ізопропілом, пбутилом, трет-бутилом, метоксигрупою, етоксигрупою або пдроксигрупою, бензил, метоксикарбоніл або етоксикарбоніл 4 Спосіб за будь-яким з пп 1-3, який відрізняється тим, що R1 і R мають ідентичні або різні значення і означають водень, метил, CF3, СООН, феніл, фтор або пдроксигрупу, або R1 і R2 обидва разом із суміжним атомом вуглецю фенільного кільця утворюють анельоване фенільне кільце і ROx являє собою оксазолш-2-ільний залишок, який необов'язково може бути одно- або двозаміщеним одним або декількома залишками, такими як метил, етил, метокси, етокси, феніл або бензил 5 Спосіб за будь-яким з пп 1-4, який відрізняється тим, що R1 і R мають ідентичні або різні значення і означають водень, метил або CF31 ROx являє собою оксазолш-2-ільний залишок, який необов'язково може бути одно- або двозаміщений метилом 6 Спосіб за будь-яким з пп 1-5, який відрізняється тим, що омилення здійснюють при надлишковому тиску 4-5 бар 7 Спосіб за будь-яким з пп 1-6, який відрізняється тим, що при омиленні на моль застосовуваної ви хідної сполуки загальної формули IV використовують 3,0-6,0 молів соляної кислоти 8 Спосіб за будь-яким з пп 1-7, який відрізняється тим, що при омиленні на моль застосовуваної вихідної сполуки загальної формули IV використовують 3,5-5,0 молів соляної кислоти 9 Спосіб за будь-яким з пп 1-8, який відрізняється тим, що як органічний розчинник використовують аліфатичні або ароматичні вуглеводні або ароматичні хлорвмісні вуглеводні з 6-10 С-атомами 10 Спосіб за будь-яким з пп 1-9, який відрізняється тим, що як органічний розчинник використовують аліфатичні або ароматичні вуглеводні з 7-8 Сатомами або хлорбензол 11 Спосіб за будь-яким з пп 1-10, який відрізняється тим, що як органічний розчинник використовують толуол, ксилол, хлорбензол і метилциклогексан 12 Спосіб за будь-яким з пп 1-11, який відрізняється тим, що як органічний розчинник використовують метилциклогексан 13 Спосіб за будь-яким з пп 1-12, який відрізняється тим, що одержують 4'метилбіфеніл2-карбонову кислоту Даний винахід стосується призначеного для здійснення в промисловому масштабі способу одержання похідних біфеніл-2-карбоновоі кислоти загальної формули І НООС. точки зору, насамперед при одержанні фармацевтичне активних речовин, які можуть знайти застосування як антагоністи анпотензину II Способи одержання біфеніл-2-карбоновоі кислоти та и похідних формули І ВІДОМІ З рівня техніки Один з таких ПІДХОДІВ, ЩО став істотною передумовою при створенні даного винаходу, описаний Майєрсом та іншими авторами (див Meyers і ш , Tetrahedron (1985), том 41, стор 837-860) і полягає в тому, що пропонується взаємодія ароматичних сполук Грин'яра формули II із заміщеними при певних умовах (2-метоксифеніл)-2-оксазолшами формули III ВІДПОВІДНО до наведеної схеми 1, при цьому спочатку одержують ВІДПОВІДНІ ПОХІДНІ (2оксазолшіл)-2-біфенілу формули IV в якій R1 і R2 мають значення, вказані в описі та у ВІДПОВІДНИХ пунктах формули винаходу Передумови створення винаходу Біфеніл-2-карбонові кислоти формули І відіграють дуже важливу роль як проміжні продукти при одержанні біологічно активних речовин, які представляють значний інтерес з фармацевтичної Схема S (III) В наведених формулах залишок R х представляє собою заміщений при певних умовах оксазоЛІН-2-ІЛ Значення залишків R1 і R2 розкриваються далі в подальшому описі, а також вказані у ВІДПО ВІДНИХ пунктах формули винаходу Завдяки омиленню оксазолінів IV їх вдається перетворити у ВІДПОВІДНІ карбонові кислоти формули І Таке омилення сполук IV можна здійснювати з формальної 58631 точки зору двома шляхами На схемі 2 представлені як приклади ці два можливі варіанти одержання біфеніл-2-карбоновоі кислоти, виходячи з незаміщеного біля оксазолінового залишку біфені1 2 локсазоліну (тобто R і R позначають водень, а Ox R позначає оксазолш-2-іл) Схема 2 Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була поставлена задача розробити більш ефективний, призначений для здійснення в промисловому масштабі спосіб одержання похідних/гомолопв біфеніл-2-карбоновоі кислоти, який би дозволив усунути недоліки, властиві відомим з рівня техніки способам Докладний опис винаходу Несподівано було встановлено, що недоліки відомих з рівня техніки способів одержання похідних біфеніл-2-карбоновоі кислоти вдається усунути в тому випадку, якщо омилення оксазоліну формули IV проводити за допомогою соляної кислоти при підвищеній температурі і при тиску в присутності незмішуваного з водою інертного органічного розчинника Об'єктом даного винаходу, ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО, є призначений для здійснення в промисловому масштабі спосіб одержання похідних біфеніл-2карбонової кислоти загальної формули І нооа (Vb) Омилення оксазоліну, що здійснюється ВІДПОВІДНО до відомих з рівня техніки умов реакції, призводить до утворення на першій стадії складного аміноефіру формули Vb (див Meyers і ш,, Journ Org Chem (1974), том 39 стр 2787-2793), Потім на другій стадії цей аміноефір Vb, наприклад, шляхом тривалого, протягом декількох годин, кип'ятіння в 10-25%-ному їдкому натрії можна омилювати з одержанням в результаті карбонової кислоти формули І Однак при реалізації подібного способу в промисловому масштабі доцільно здійснювати процес омилення за так званим способом одержання в одному апараті Кислотне ж омилення в способах одержання в одному апараті, що проводять за відомою з рівня техніки технологією в промисловому масштабі (див , наприклад, заявку ЕР 59983), не дозволяло дотепер досягти задовільних результатів Як було встановлено, внаслідок малої розчинності у використовуваних ВІДПОВІДНО ДО рівня техніки розчинниках (наприклад у водній соляній кислоті, як це передбачається в заявці ЕР 59983) аміноефір формули Vb після його утворення частково випадає в осад, причому цей осад спостерігається і на змішувачі, і на стінках апарата Це призводить до поступового зниження КІЛЬКОСТІ вказаного аміноефіру Vb, що міститься в реакційному розчині, а його недостатня розчинена КІЛЬКІСТЬ протягом наступної реакції практично не дозволяє одержувати цільову сполуку формули І з необхідним виходом Подальше зниження виходу продукту формули І зумовлено ще й тим, що частина його міститься у вигляді включень у кристалізованому аміноефірі Vb і, як правило, у вигляді грудок Вказані вище недоліки обумовлюють підвищення виробничих витрат при одержанні сполуки формули І у промисловому масштабі, оскільки для переробки та очищення кінцевого продукту, поперше, необхідно відокремлювати аміноефір Vb і, по-друге, з метою перетворення цього аміноефіру Vb, що випав в осад, у кінцевий продукт потрібна окрема стадія синтезу в якій R1 і R2 мають ідентичні або різні значення і позначають водень, Сі-Сєалкіл, який необов'язково може бути заміщений галогеном, Сі-Сєалкоксигрупу, Сі-Сєацил, Сі-Сєалкоксикарбоніл, СООН, феніл, бензил, галоген, гідрокси-, нітро- або аміногрупу, або R1 і R2 обидва разом із суміжним атомом вуглецю фенільного кільця утворюють насичений або ненасичений 5- або 6-членний карбоцикл, який необов'язково може бути заміщений Сі-С^алкілом, галогеном, СООН, фенілом або пдроксигрупою Запропонований спосіб відрізняється тим, що похідне (2-оксазолшіл)-2-біфенілу загальної формули IV в якій R1 і R2 мають вказані вище значення, а ROx представляє собою оксазолш-2-ільний залишок, який необов'язково може бути одно-, дво-, три- або чотирьохзаміщеним одним або декількома такими залишками, як Сі-Сєалкіл, який у свою чергу необов'язково може бути заміщений галогеном, пдроксигрупою або Сі-С4алкоксигрупою, d Сєалкоксигрупа, феніл, який у свою чергу необов'язково може бути заміщений Сі-С4алкілом, d С4алкокси-, гідрокси-, нітро- або аміногрупою, бензил, піридил або Сі-Сєалкоксикарбоніл, омиляють за допомогою соляної кислоти при підвищеній температурі і при тиску в присутності незмішуваного з водою інертного органічного розчинника ВІДПОВІДНО ДО винаходу переважним є спосіб одержання похідних біфеніл-2-карбоновоі кислоти загальної формули І, де R1 і R2 мають ідентичні або різні значення і позначають водень, 58631 Сі-С4-алкіл, який необов'язково може бути заміщений фтором, хлором або бромом, d С4алкокси групу, Сі-С4ацил, С і-С4ал кокс и карбоніл, СООН, феніл, бензил, фтор, хлор, бром, гідрокси-, нітро- або аміногрупу, або R1 і R2 обидва разом із суміжним атомом вуглецю фенільного кільця утворюють ненасичений 6-членний карбоцикл, який необов'язково може бути заміщений С^алкілом, фтором, хлором, бромом, СООН, фенілом або пдроксигрупою, який відрізняється тим, що похідне (2-оксазолшіл)-2біфенілу загальної формули IV, де R1 і R2 мають вказані вище значення, а ROx представляє собою оксазолш-2-ільний залишок, який необов'язково може бути одно- або двозаміщеним одним або декількома такими залишками, як Сі-С4алкіл, який у свою чергу необов'язково може бути заміщений фтором, хлором, бромом, пдроксигрупою або Сі-С4алкоксигрупою, СгС4алкоксигрупа, феніл, який у свою чергу необов'язково може бути заміщений Сі-С4алкілом, d С4алкокси-, гідрокси-, нітро- або аміногрупою, бензил або Сі-С4алкоксикарбоніл, омиляють за допомогою соляної кислоти при підвищеній температурі і при тиску в присутності незмішуваного з водою інертного органічного розчинника Особливо переважним є спосіб одержання похідних біфеніл-2-карбоновоі кислоти загальної форму. ій І, де т R' і R2 мають ідентичні або різні значення і позначають водень, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, CF3, метоксигрупу, етоксигрупу, СООН, феніл, бензил, фтор, хлор, бром, гідрокси-, нітро- або аміногрупу, або R1 I R2 обидва разом із суміжним атомом вуглецю фенільного кільця утворюють анельоване фенільне кільце, яке необов'язково може бути заміщене метилом, етилом, н-пропілом, ізопропілом, трет-бутилом, фтором, хлором, бромом, СООН, фенілом або пдроксигрупою, який відрізняється тим, що похідне (2-оксазолшіл)-2-біфенілу загальної формули IV, Д ? 2 R і R мають вказані вище значення, а ROx представляє собою оксазолш-2-ільний залишок, який необов'язково може бути одно- або двозаміщеним одним або декількома залишками, такими як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, трет-бутил, метоксиметил, гідрокси метил, метокси, етокси, феніл, який у свою чергу необов'язково може бути заміщений метилом, етилом, нпропілом, ізопропілом, н-бутилом, трет-бутилом, метокси-, етокси- або пдроксигрупою, бензил, метоксикарбоніл або етоксикарбоніл, омиляють за допомогою соляної кислоти при підвищеній температурі і під тиском у присутності незмішуваного з водою інертного органічного розчинника Переважний далі ВІДПОВІДНО ДО винаходу такий спосіб одержання похідних біфеніл-2карбонової кислоти загальної формули І, де R1 і R2 мають ідентичні або різні значення і позначають водень, метил, CF3, СООН, феніл, фтор або пдроксигрупу, або R1 і R2 обидва разом із суміжним атомом вуг 8 лецю фенільного кільця утворюють анельоване кільце, який відрізняється тим, що похідне (2оксазолшіл)-2-біфенілу загальної формули IV, де R1 і R2 мають вказані вище значення, а ROx представляє собою оксазолш-2-ільний залишок, який необов'язково може бути одно- або двозаміщеним одним або декількома залишками, такими як метил, етил, метокси, етокси, феніл або бензил, омиляють за допомогою соляної кислоти при підвищеній температурі і під тиском у присутності незмішуваного з водою інертного органічного розчинника Особливо переважним є спосіб одержання похідних біфеніл-2-карбоновоі кислоти загальної формули І, де R і R2 мають ідентичні або різні значення і позначають водень, метил або CF3, який відрізняється тим, що похідне (2-оксазолшіл)-2-біфенілу загальної формули IV, де R1 і R2 мають вказані вище значення, а ROx представляє собою оксазолш-2-ільний залишок, який необов'язково може бути одно- або двозаміщеним метилом, омиляють за допомогою соляної кислоти при підвищеній температурі і при тиску в присутності незмішуваного з водою інертного органічного розчинника ВІДПОВІДНО ДО винаходу, найбільш переважно працювати в такий спосіб У підібрану з ВІДПОВІДНИМИ розмірами реакційну посудину з розрахунку на один моль оксазолш2-ілбіфенілу IV завантажують 0,08-0,8, переважно 0,15-0,5 і особливо переважно приблизно 0,2л води і 3,0-6,0, переважно 3,5-5,0 і особливо переважно приблизно 4,0 моля соляної кислоти Додавати вказану соляну кислоту доцільно у вигляді водних розчинів, особливо переважно у вигляді 36,5%-ного водного розчину, досягнувши в результаті концентрації соляної кислоти від 20 до 30%, найбільш переважно 24% Після інертизацм з використанням захисного газу, переважно азоту, реакційну посудину вакуумують, знижуючи тиск до приблизно 50мбар, і з розрахунку на один моль використовуваної вихідної сполуки формули IV домішують 0,05-0,2, переважно 0,08-0,15 і особливо переважно приблизно 0,1л інертного органічного розчинника Як інертні органічні розчинники придатні для цього ВІДПОВІДНО до винаходу аліфатичні або ароматичні вуглеводні й ароматичні хлорвмісні вуглеводні з 6-10 Сатомами Переважними є аліфатичні або ароматичні вуглеводні з 7-8С-атомами Як переважно використовувані ВІДПОВІДНО до винаходу розчинники можна назвати, зокрема, толуол, ксилол, хлорбензол і метил циклогексан Особливо переважним серед них є метилциклогексан Після додавання інертного органічного розчинника реакційний розчин нагрівають до температури в інтервалі від 120 до 160°С, переважно від 130 до 150°С і особливо переважно до 140-145°С Підтримуючи температуру на постійному рівні, перемішують протягом наступних 3-10год , переважно 4-8год Реакційний апарат при цьому герметично закритий (для чого у виробничих умовах використовують, наприклад, запірний клапан, який перешкоджає виходу вторинної пари), завдяки 58631 чому в результаті вказаного вище нагрівання реакційного розчину в апараті встановлюється надлишковий внутрішній тиск 3-6 бар, переважно 4-5 бар 3 метою встановлення цього внутрішнього тиску на необхідному рівні, температуру залежно від температури кипіння застосовуваного розчинника можна змінювати Завдяки цьому досягається ВІДПОВІДНО до винаходу ще одна перевага, а саме, можливість використання звичайного обладнання, такого, наприклад, як емальовані апарати, конструкція яких регламентована стандартом DIN (висота надлишкового тиску 6 бар) Потім реакційну посудину охолоджують до температури 20-50°С, при якій внутрішній тиск не повинен щонайменше перевищувати атмосферний тиск Знижений тиск при необхідності компенсується за рахунок інертного газу Для наступної переробки до реакційної суміші домішують ВІДПОВІДНИЙ розчинник або суміш розчинників, який(а) дозволяє відокремлювати кислотно-сольову водну фазу без зниження виходу продукту Переважно при цьому використовувати толуол, ксилол або метилциклогексан у суміші з тетрапдрофураном Особливо переважна суміш толуолу і тетрапдрофурану в співвідношенні 1 1 3 розрахунку на один моль використовуваної вихідної сполуки формули IV вказаний органічний розчинник, ВІДПОВІДНО суміш розчинників, вводять у КІЛЬКОСТІ від 0,1 до 1л Переважно з розрахунку на один моль використовуваного оксазоліну IV вказаний органічний розчинник, ВІДПОВІДНО суміш розчинників, вводять в КІЛЬКОСТІ 0,2-0,5л і найбільше переважно приблизно 0,3-0,35л Після ЦЬОГО НИЖНЮ водну фазу відокремлюють, а верхню органічну фазу, що залишилася, повторно кілька разів, переважно 2-3 рази, особливо переважно ДВІЧІ, екстрагують водою КІЛЬКІСТЬ використовуваної в кожній операції з екстракції промивної води становить ВІДПОВІДНО ДО винаходу 0,05-0,5л на моль застосовуваного оксазоліну IV Переважно в кожній операції по екстракції використовувати 0,1-0,2л води на моль застосовуваної вихідної сполуки формули IV Потім рН промитої таким чином верхньої органічної фази встановлюють на лужне значення З цією метою можна використовувати ВІДПОВІДНО ДО винаходу водні розчини гідроксидів лужних або лужноземельних металів Переважними є водні розчини гідроксидів ЛІТІЮ, натрію або калію Як основу особливо переважним ВІДПОВІДНО ДО винаходу є водний розчин гідроксиду натрію На моль вихідної сполуки формули IV використовують 0,7-1 моль основи, переважно 0,8-0,9 моля основи Після розділення фаз нижню фазу зливають в іншу реакційну посудину, а верхню фазу, що залишається, повторно підлужнюють При цьому, однак, ВІДПОВІДНО до винаходу, додають лише приблизно 10% (об/об) від тієї КІЛЬКОСТІ основи, що використовували під час першої операції з підлужнювання Після повторного відокремлення нижньої фази з об'єднаних водних екстрактів перегонкою видаляють залишкову КІЛЬКІСТЬ розчинника На моль використовуваної вихідної сполуки IV відганяють приблизно 0,05-0,5 л води, переважно 0,07-0,2 л і особливо переважно приблизно 0,1 л води Після охолодження до температури нижче 10 40° С, переважно до температури в інтервалі від 20 до 30° С і особливо переважно до 25° С з розрахунку на один моль використовуваної вихідної сполуки додають 0,1-0,5 л, переважно приблизно 0,2 л води, після чого підкисляють 1-5 молями, переважно 2-4 молями й особливо переважно 3,5 молями соляної кислоти Наприкінці продукт, що випав в осад, центрифугують, промивають водою і сушать Нижче запропонований у винаході спосіб синтезу похідних біфеніл-2-карбоновоі кислоти загальної формули І більш докладно пояснюється на деяких прикладах його можливого здійснення, що не обмежують його обсяг Приклад 1 У емальований апарат, що має мішалку, об'ємом 1200л завантажують 265кг 4'-метил-2-(4,4диметилоксазолш-2-іл)біфенілу, 205л води і 400кг 36,5%-ноі соляної кислоти Після інертизацм азотом апарат вакуумують із зниженням тиску до приблизно 50мбар і потім додають 102,5л метил циклогексану Після перекриття запірного клапана, який перешкоджає виходу вторинної пари, протягом приблизно 1 год нагрівають до температури 140°С і потім перемішують ще протягом 4-8 год при 140-145°С При цьому в апараті встановлюється надлишковий внутрішній тиск 4-5 бар Після цього охолоджують до 20-30°С, за допомогою азоту встановлюють тиск, що відповідає атмосферному тиску, і додають 175 л толуолу і 150л ТГФ Нижню водну фазу відокремлюють, а верхню органічну фазу, що залишилася, повторно екстрагують спочатку 205л води, а потім 103л води До верхньої фази додатково додають 512л води і 80кг 45%-ного їдкого натрію, тоді як нижню фазу після відстоювання зливають в інший емальований апарат, що також має мішалку, об'ємом 1200л Цю операцію повторюють, використовуючи 103л води і 8,9кг 45%-ного їдкого натрію 3 об'єднаних водних екстрактів спочатку відганяють приблизно 103л води, а після охолодження до 25°С ще 205л води і потім додають 97кг 36,5%-ноі соляної кислоти Наприкінці продукт центрифугують, промивають водою і сушать Вихід 190КГ (90%) 4'-метилбіфеніл-2карбонової кислоти Приклад 2 У емальований апарат, що має мішалку, об'ємом 1200л завантажують 251 кг 2-(4,4диметилоксазолш-2-іл)біфенілу, 205л води і 400кг 36,5%-ноі соляної кислоти Після інертизацм азотом апарат вакуумують із зниженням тиску до приблизно 50мбар і потім додають 102,5л метилциклогексану Після перекриття запірного клапана, що перешкоджає виходу вторинної пари, протягом приблизно 1 год нагрівають до температури 140°С і потім перемішують ще протягом 4-8 год при 140145°С При цьому в апараті встановлюється надлишковий внутрішній тиск 4-5 бар Після цього прохолоджують до 20-30°С, за допомогою азоту встановлюють тиск, який відповідає атмосферному тиску, і додають 175 л толуолу і 150 л ТГФ Нижню водну фазу відокремлюють, а верхню органічну фазу, що залишилася, повторно екстрагують спочатку 205л води, а потім 103л води До верхньої фази додатково додають 512л води і 80кг 58631 12 11 45%-ного їдкого натрію, тоді як нижню фазу після ще протягом 4-8год при 140-145°С, при цьому в відстоювання зливають в інший емальований апаапараті встановлюється надлишковий внутрішній рат, який також має мішалку, об'ємом 1200л Цю тиск 4-5бар Після ЦЬОГО охолоджують до 20-30°С, операцію повторюють, використовуючи 103л води і за допомогою азоту встановлюють тиск, що відпо8,9кг 45%-ного їдкого натрію 3 об'єднаних водних відає атмосферному тиску, і додають 175л толуоекстрактів спочатку відганяють приблизно 103л лу і 150л ТГФ Водну нижню фазу додають до відводи, а після охолодження до 25°С ще 205л води і працьованої води, а верхню органічну фазу, що потім додають 97кг 36,5%-ноі соляної кислоти залишилася, повторно екстрагують спочатку 205л Наприкінці продукт центрифугують, промивають води, а потім 103л води До верхньої фази додатводою і сушать ково додають 512л води і 80кг 45%-ного їдкого натрію, тоді як нижню фазу після відстоювання Вихід 180КГ (91%) біфеніл-2-карбоновоі кисзливають в інший емальований апарат, який також лоти має мішалку, об'ємом 1200л Цю операцію повтоПорівняльний приклад рюють, використовуючи 103л води і 8,9кг 45%-ного У емальований апарат, що має мішалку, об'їдкого натрію 3 об'єднаних водних екстрактів споємом 1200л завантажують 265кг 4'-метил-2-(4,4чатку відганяють приблизно 103л води, а після диметилоксазолш-2-іл)біфенілу, 205л води і 400кг охолодження до 25°С додають ще 205л води і по36,5%-ноі соляної кислоти Після інертизацм азотім 97кг 36,5%-ноі соляної кислоти Наприкінці том, вакуумування реакційного апарата із зниженпродукт центрифугують, промивають водою і суням тиску до приблизно 50мбар і перекриття запішать рного клапана, що перешкоджає виходу вторинної пари, проводять протягом приблизно 1год нагрівання до температури 140°С і потім перемішують Комп'ютерна верстка Е А Ярославцева Вихід 100КГ (47%) 4'-метилбіфеніл-2 карбонової кислоти Підписано до друку 05 09 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна