Інгаляційний пристрій і спосіб дозованої подачі медикаменту

Реферат: Інгаляційний пристрій має основу з щонайменше одною ущільненою порожниною, яка містить медикамент, виконавчий орган, який може зчіплюватись з розділяючим елементом, приєднаним до фольги, і знаходитись в активному положенні, в якому він має зсув у напрямку розвантаженого положення для видалення розділяючого елемента і приєднаної фольги з порожнини. Фіксатор може знаходитись у першому положенні, в якому він фіксує виконавчий орган у зазначеному активному положенні, і у другому положенні, в якому він дозволяє виконавчому органу знаходитись у розвантаженому положенні, причому цей фіксатор щонайменше частково перебуває на шляху потоку таким чином, що інгаляційний потік, проходячи цим шляхом, діє на фіксатор, пересуваючи його з першого положення у друге положення. Винахід також стосується способу дозованої подачі медикаменту з ущільненої порожнини в інгаляторі. UA 101056 C2 (12) UA 101056 C2 UA 101056 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід стосується інгалятора, який включає основу з щонайменше одною ущільненою порожниною, що містить медикамент. Винахід також стосується способу дозування медикаменту з ущільненої порожнини, розташованої в інгаляторі. Існують різні типи інгаляторів. Інгалятор з контрольованим дозуванням під тиском (pMDI) вивільняє фіксовану дозу речовини в аерозольній формі. Порошковий інгалятор взагалі вивільняє дозу порошкової речовини у повітряному потоці. У такому інгаляторі порошок може знаходитись у належному контейнері інгалятора, з якого відбирається порошок для дозування. В іншому варіанті порошкові інгалятори включають одне відділення або сукупність відділень для зберігання одної або декількох дискретних доз порошкової речовини. Такі відділення можуть мати форму ущільнених блістерів у блістерному пакеті, стрічки з порожнинами, приєднаної до ущільнюючої стрічки або інші придатні форми. У EP 1 220 698 описано інгалятор для порошкового медикаменту, розташованого в інгаляторі у ряді камер. Коли потік повітря в інгаляторі досягає певного порогового рівня, засіб, що активується диханням, примушує подовжене порожнисте тіло заглибитись у камеру для отримання медикаменту. У US 6 651 341 описано пристрій розрізання фольги для відкриття захищеної фольгою дози медичного порошку, що знаходиться у дозувальній касеті для інгалятора. Коли користувач вдихає через інгалятор, цей пристрій відкриває фольгу для доступу до заздалегідь визначеної порошкової дози. Коли фольга розрізається або проколюється, виникає ризик відділення малих фрагментів матеріалу фольги і вдихання їх користувачем. У WO99/36116 описано інгалятор для сухого порошку, який в одному з втілень має клапан з фольги, що закриває порожнину з медикаментом. Цей клапан, як відзначено, піднімається потоком повітря і відкриває медикамент, який потім втягується потоком повітря. Це втілення показано на фіг. 10. Не згадується про приклеювання або приварювання фольги над порожниною або ущільнення фольги проти повітря або вологи. Задачею винаходу є зниження ризику вдихання користувачем матеріалу фольги, що утворює порожнину. Ця і інші задачі розглядаються у подальшому і вирішуються застосуванням інгалятора і способу, визначених у Формулі винаходу. Винахід базується на тому, що ризик вдихання користувачем матеріалу фольги, що утворює порожнину, з медикаментом може бути знижений видаленням (а не розрізанням або проколюванням) щонайменше частини фольги, яка покриває з ущільненим закріпленням отвір порожнини, що містить медикамент. Потенційною проблемою, пов'язаною з видаленням фольги, є те, що вміст порожнини є чутливим до переміщення, наприклад, у випадку перевертання інгалятора користувачем перед вдиханням. Ця ситуація може бути порівняна, наприклад, з пенетрацією порожнини порожнистим елементом, через який потім вдихається вміст порожнини; у цьому випадку трубка і залишок фольги навколо трубки можуть відвернути ненавмисне видалення вмісту з порожнини. Ця потенційна проблема усувається активацією диханням, оскільки, якщо кришка піднімається одночасно з вдиханням, порошок не може залишити порожнину перед інгаляцією. На практиці інгалятор описаної тут конструкції був випробуваний у перевернутому положенні і, як було виявлено, працював, по суті, як у нормальному положенні, з отвором порожнини, спрямованим угору. Згідно з першим аспектом винаходу запропоновано інгалятор, який включає: - основу з щонайменше одною ущільненою порожниною, яка містить медикамент, - фольгову частину з двома боками, один з яких скріплено з основою і порожниною, ущільненою проти проникнення повітря, - розділяючий елемент, приєднаний до іншого боку фольгової частини для відокремлення фольгової частини від порожнини, - механізм відкриття з виконавчим органом, який може зчіплюватись з розділяючим елементом і знаходитись в активному положенні, в якому він є зсунутим у напрямку розвантаженого положення, причому під час переходу у від активного положення у розвантажене положення виконавчий орган примушує розділяючий елемент відсуватись від порожнини, і - фіксатор, який може знаходитись у першому положенні, в якому він фіксує виконавчий орган у зазначеному активному положенні, і у другому положенні, в якому він дозволяє виконавчому органу знаходитись у розвантаженому положенні, причому цей фіксатор щонайменше частково перебуває на шляху потоку таким чином, що інгаляційний потік, проходячи цим шляхом, діє на фіксатор, пересуваючи його з першого положення у друге положення. 1 UA 101056 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Отже, замість створення отвору у фользі для отримання доступу до медикаменту у порожнині, фольга видаляється, наприклад, відламується, відсувається або піднімається від порожнини. Відділена фольга, будучи приєднана до розділяючого елемента, може навіть функціонувати як елемент, що визначає шлях потоку. Слід зазначити, що тут такі терміни, як "верхній", "нижній", "над", "під" використовуються для визначення внутрішніх відношень між елементами інгалятора. Отже у цьому описі порожнина вважається розташованою "нижче" фольгової частини, а розділяючий елемент вважається розташованим "над" фольговою частиною незалежно від того, як користувач тримає або повертає інгалятор як ціле. Подібним чином "горизонтальний" означає напрямок у площині фольгової частини або будь-якій площині, паралельній площині фольгової частини, а "вертикальний" означає будь-який напрямок, перпендикулярний до таких площин. Так, вертикальна лінія може перетинати порожнину, фольгову частину і розділяючий елемент. Розділяючий елемент і виконавчий орган можуть бути побудовані різними шляхами. Розділяючий елемент може мати такі структурні елементи, як одне або більше собачок, виступів, заглиблень, фланців, гачків, каналів тощо, з якими може зчіплюватись виконавчий орган для створення штовхаючої дії знизу або тягнучої дії згори, або бічного зсування, або піднімання тощо. Виконавчий орган може виконувати різні рухи для зчеплення з розділяючим елементом, наприклад, радіальні, обертальні або тангенціальні. Згідно з щонайменше одним прикладом втілення винаходу, виконавчий орган включає повертальний важіль, який має зчіпну частину для тимчасового зчеплення з розділяючим елементом, розташовану ближче до порожнини у зазначеному активному положенні, ніж у зазначеному розвантаженому положенні. Зчіпна частина спочатку знижується до основи і потім піднімається до розвантаженого положення для дії на розділяючий елемент зсувною або підйомною силою. Зчіпна частина може, наприклад, мати пару лещат, які захоплюють виступаючу частину розділяючого елемента. В іншому варіанті зчіпна частина має собачку, яка входить у відповідний роздвоєний затискач розділяючого елемента. Згідно з щонайменше одним прикладом втілення винаходу, виконавчий орган включає привідну пружину для встановлення виконавчого органу в активне положення. Отже, виконавчий орган можна вважати підпружиненим. Привідна пружина може, наприклад, мати форму спіральної пружини або торсіонної пружини. Якщо виконавчий орган включає привідну пружину у комбінації з важелем або іншим відносно жорстким елементом, сила може діяти на важіль проти сили опору привідної пружини, переводячи виконавчий орган в активне положення. Однак, важіль може також у стані, що не створює будь-якої сили проти пружини (або може бути навіть відділений від пружини), і тоді лише пружина є активною (виконавчий орган знаходиться в активному положенні). Коли активна пружина вивільняється, вона діє (наприклад, ударом) на важіль силою вивільнення пружини, і важіль зчіплюється з розділяючим елементом (виконавчий орган у розвантаженому положенні). В іншому варіанті привідна пружина безпосередньо зчіплюється з розділяючим елементом без участі будь-яких інших передаючих силу елементів між ними. Згідно з щонайменше одним прикладом втілення, інгалятор включає вихідну кришку, здатну рухатись, закриваючи і відкриваючи вихідний засіб інгалятора, наприклад, мундштук або носовий адаптер. До вихідної кришки приєднано ежектор. Після відкриваючого або закриваючого руху вихідної кришки цей ежектор виштовхує своїм рухом виконавчий орган з розвантаженого положення в активне. Наприклад, після інгаляції, коли користувач закриває вихідну кришку, щоб закрити вихідний засіб до наступної інгаляції, цей рух переводить виконавчий орган в активне (готове) положення. Коли користувач пізніше відкриває вихідну кришку, інгалятор є готовим до операцій і медикамент розподіляється повітряним потоком, створеним інгаляційною дією користувача. В іншому варіанті виконавчий орган стає активним, коли користувач відкриває вихідну кришку. Ежектор може мати виступ у вигляді приступку або скривленої стінки і може мати частини, які входять (або накочуються) у контакт з виконавчим органом, щоб штовхати його в активне положення. Рух ежектора може бути обертальним, хоча можливими є і інші напрямки руху, наприклад, лінійний. З'єднання між вихідною кришкою і ежектором може проходити через один або більше отворів у корпусі інгалятора. Згідно з щонайменше одним прикладом втілення, фіксатор зсунуто у напрямку першого положення. Значення зсуву збалансовано з урахуванням очікуваного повітряного потоку, що створюється користувачем при інгаляції. Коли повітряний потік перевищує певний поріг, зсувна сила перевершується і фіксатор пересувається у друге положення. Коли повітряний потік падає нижче порогу, фіксатор може повернутись у зсунуте перше положення, але можуть бути передбачені механізми для тимчасової протидії такого повертання, якщо інші частини 2 UA 101056 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгалятора мають рухатись до такої фіксації. Зрештою фіксатор може бути допущений у його перше положення для фіксації виконавчого органу, коли цей орган переходить в активне положення. Згідно з щонайменше одним прикладом втілення, фіксатор включає перший елемент і другий елемент, де перший елемент з'єднано з виконавчим органом, а другий елемент може знаходитись в опорному положенні, в якому він зв'язує перший елемент, не дозволяючи виконавчому органу переходити у розвантажене положення, і у не опорне положення, в якому перший елемент не може рухатись, внаслідок чого зсунутий виконавчий орган може переходити у розвантажене положення. Другий елемент може переходити у неопорне положення під дією інгаляційного потоку. Згідно з щонайменше одним прикладом втілення, другий елемент зсунуто у напрямку його опорного положення. Зсувна сила може бути створена пружиною або іншою механічною пам'яттю. В іншому варіанті, незважаючи на залежність від орієнтації зсув другого елемента у напрямку опорного положення здійснюється силою ваги. Для першого елемента передбачено різні можливі рухи. Наприклад, перший елемент може бути ковзно приєднаний до виконавчого органу, або бути приєднаний обертально, як це передбачено у щонайменше одному прикладі втілення, де перший елемент має подовжену опору з першою кінцевою частиною, обертально закріпленою на осі, і другою кінцевою частиною адаптованою підтримуватись другим елементом. Обертальна вісь може бути окремою частиною або бути приєднана до виконавчого органу. Подібним чином для другого елемента також передбачено різні можливі рухи. Цей елемент може бути розміщений у корпусі інгалятора, де пружина, що простягається від корпусу інгалятора, примушує другий елемент ковзати в опорне положення. В іншому варіанті, передбаченому у щонайменше одному прикладі втілення, другий елемент (наприклад, виконаний як шарнір) може повертатись навколо осі, де під дією інгаляційного потоку другий елемент повертається, дозволяючи першому елементу (наприклад, опорному) відділитись від його опори. Хоча принцип винаходу стосується однодозового інгалятора, він може бути успішно застосований у багатодозовому інгаляторі з заздалегідь відміряними дозами порошкового медикаменту. Крім того, хоча принцип винаходу стосується інгалятора, в якому множинні дози знаходяться у лінійно розташованих порожнинах, придатними є також кільцеві або кругові конфігурації. Згідно з щонайменше одним прикладом втілення, зазначена основа включає обертальний диск з розташованими на окружності порожнинами, кожна з яких ущільнена відповідною фольговою частиною, а кожна фольгова частина приєднана до відповідного розділяючого елемента, і після повертання диску черговий розділяючий елемент взаємодіє з виконавчим органом. Обертальний диск може бути приєднаний до окремого ручного важеля. В іншому варіанті повертання диску пов'язано з рухом вихідної кришки. Отже, при кожному відкритті або закритті вихідної кришки диск повертається, надаючи інгалятору крок до наступної дози. Наприклад, у втіленні, де закриття вихідної кришки переводить виконавчий орган в активне положення, обертальний диск також може бути повернутий як результат зазначеного закриття. У багатодозовому інгаляторі фольгові частини можуть бути виконані як одна фольга і, як варіант, фольгові частини можуть бути визначені перфораціями або іншими послабленнями матеріалу для забезпечення видалення фольгової частини з порожнини, коли відповідний розділяючий елемент видаляється від основи. В іншому варіанті замість єдиної фольги можуть бути застосовані фольгові частини у формі індивідуальних накладок. Фольгові частини можуть бути приєднані до основи і розділяючих елементів зварюванням, склеюванням або іншим придатним способом. Слід зазначити, що терміни "фольга" і "фольгова частини" не обмежені одношаровим матеріалом. Фольга або фольгова частина можуть включати декілька шарів. Наприклад, фольга може включати металевий шар, покритий лаком або полімерним шаром на одному або обох боках у будь-якій комбінації для забезпечення потрібної жорсткості, здатності до приєднання тощо. Щоб відокремити фольгову частину від порожнини, яку вона закриває, фольгова частина має бути належним чином приєднана до пов'язаного з нею розділяючого елемента. Згідно з щонайменше одним прикладом втілення винаходу, сила з'єднання між розділяючим елементом і відповідною фольговою частиною перевищує силу з'єднання між основою і фольговою частиною, і тому відокремлення розділяючого елемента від відповідної порожнини викликає відділення фольгової частини від основи. Зона контакту між фольговою частиною і відповідним приєднаним розділяючим елементом має такий розмір, що після відділення не залишається відірваних частин фольги, що можуть 3 UA 101056 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заважати потоку на його шляху. Інакше кажучи шлях потоку вище і нижче (за потоком) отвору порожнини має бути вільним від будь-яких залишків фольги. Відповідно, основа вище і нижче отвору порожнини за потоком має бути повністю вільною від фольги після відділення. Цього можна досягти створенням розділяючого елемента з довшим (або таким же) подовженням у напрямку шляху потоку порівняно з фольговою частиною. Оскільки фольгова частина простягається поперек отвору порожнини для її герметизації, приєднаний розділяючий елемент також має простягатись щонайменше поперек отвору порожнини. Як було зазначено, фольгові частини можуть утворювати частину єдиної покривної фольги, яка має перфорації або послаблення для визначення фольгових частин. Такі перфорації можуть знаходитись між отворам порожнини, і, коли фольгові частини розриваються на цих перфораціях або послабленнях, будь-які кайми будуть розташовані збоку порожнини, якщо дивитись з напрямку потоку і тому ніяких перешкоджаючих кромкових частин не буде ні вище, ні нижче порожнини. Існують різні способи забезпечення міцнішої сили приєднання між розділяючим елементом і фольговою частиною, ніж між фольговою частиною і основою. Згідно з щонайменше одним прикладом втілення винаходу, контактна поверхня між розділяючим елементом і відповідною фольговою частиною є більшою за контактну поверхню між фольговою частиною і основою. Інакше кажучи, інтерфейс між розділяючим елементом і фольговою частиною є більшим за інтерфейс між фольговою частиною і основою. Якщо розділяючий елемент покриває всю фольгову частину, то контактна частина буде автоматично більшою між розділяючим елементом і фольговою частиною, ніж між фольговою частиною і основою, оскільки фрагмент фольгової частини, розташований безпосередньо над отвором порожнини, не приєднана ні до чого і лише оточує частину фольги, приєднану до основи. Іншим способом отримати різні сили з'єднання розглядаються у щонайменше одному іншому прикладі втілення винаходу. Фольгові частини можуть включати перший покривний шар, до якого приєднано основу, і другий покривний шар, до якого приєднано розділяючі елементи, де міцність на розтягування другого покривного шару перевищує міцність на розтягування першого покривного шару. Шари можуть мати різні зв'язуючі засоби, наприклад, зварні з'єднання різних типів матеріалів або клеї різних типів або кількостей, або будь-які їх комбінації. Іншими способами отримати різницю у силах з'єднання є надання розділяючому елементу спеціально підготовлених геометричних властивостей, наприклад, канавок, в яких може бути закріплена фольга, або інших властивостей, наприклад, проколів у фользі для забезпечення міцного ухоплення. Хоча фольгова частина може бути згорнута у канавки розділяючого елемента або в інший спосіб зігнута навколо розділяючого елемента, наприклад, для збільшення площі з'єднання, фольгова частина може бути просто плоскою, тобто простягатись в одній площині паралельно до основи. Це спрощує складання розділяючих елементів з фольговими частинами. Після складання фольга може бути приєднана до основи. В іншому варіанті спочатку фольгові частини приєднують до основи і потім закріплюють розділяючі елементи на відповідних фольгових частинах. Бажано, щоб жорсткість розділяючих елементів суттєво перевищувала жорсткість фольгових частин і розділяючі елементи дозволяли фольговим частинам виконувати жорсткі рухи тіла і завдяки цьому бути піднятими або відламаними від основи, а не відсунутими. Хоча описані вище втілення стосуються одної порожнини, яка має один відповідний розділяючий елемент, в інших варіантах можуть бути використані дві порожнини з одним спільним пов'язаним з ними розділяючим елементом. Наприклад, якщо два несумісні лікувальні компоненти необхідно інгалювати суттєво одночасно, їх зручно закладати у дві суміжні порожнини. Дві порожнини можуть бути покриті і ущільнені одною спільною фольговою частиною (або одною фольговою частиною кожна), приєднаною до спільного відповідного розділяючого елемента, що простягається через обидві порожнин. Таким чином, коли розділяючий елемент відокремлюється від порожнини, від уносить фольгову частину, відкриваючи обидві порожнини, з яких в інгаляційний потік можуть бути захоплені лікувальні компоненти. Порожнини можуть бути розташовані як послідовність в основі, тобто одна порожнина знаходиться нижче за потоком відносно іншої, або вони можуть бути розташовані паралельно, тобто інгаляційний потік досягає порожнин суттєво одночасно. Другим аспектом винаходу є спосіб дозованої подачі медикаменту з ущільненої фольгою порожнини в інгаляторі. Цей спосіб включає: - створення повітряного потоку через інгалятор для активації відкриття ущільненої порожнини, - відкриття ущільненої порожнини зазначеним повітряним потоком видаленням щонайменше частини фольги, що закриває отвір порожнини, і 4 UA 101056 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - дозовану подача медикаменту, захопленого повітряним потоком. Після видалення усієї частини фольги, що закриває отвір порожнини (тобто просторову зону, оточену кромкою порожнини) і, як варіант, також фольгової частини, приєднаної до основної частини, що оточує отвір порожнини, не залишиться фрагментів фольгового матеріалу над отвором порожнини. Хоча фольгова частина видаляється, вона може залишитись суттєво непошкодженою, наприклад, завдяки використанню розділяючого елемента згідно з першим аспектом винаходу. Відкриття ущільненої порожнини може, згідно з щонайменше одним прикладом втілення, бути ініційоване диханням. Отже, коли користувач робить вдих, виникає повітряний потік, який викликає відкриття ущільненої порожнини. В іншому варіанті потік повітря створюється вручну, наприклад, натисканням поршня тощо. Згідно з щонайменше одним прикладом втілення винаходу, відкриття ущільненої порожнини включає зняття фольги з порожнини. Іншим варіантом є стягування фольги. Зрозуміло, що спосіб згідно з другим аспект винаходу включає і може бути реалізований з будь-якими втіленнями або будь-якими ознаками, описаними для інгалятора згідно з першим аспектом винаходу, якщо ці втілення або ознаки є сумісними з способом другого аспекту. Інгалятор може містити різні активні інгредієнти, які можуть бути вибрані з будь-яких терапевтичних або діагностичних агентів. Наприклад, активним інгредієнтом можуть бути антиалергик, бронходилататор (наприклад, агоніст або мускариновий антагоніст бета-2адреноцептора), бронхоконстриктор, пульмонарна ПАР, анальгетик, антибіотик, інгібітор стовбурових клітин, антигістамін, антизапальний, антинеопластичний, анаестетичний, протитуберкульозний агенти, серцево-судинний агент, фермент, стероїд, генетичний матеріал, вірусний вектор, антисенсибілізатор, протеїн, пептид, агоніст нестероїдного глюкокортикоїдного рецептора (GR рецептора), антиоксидант, антагоніст хемокіну (наприклад, антагоніст CCR1), кортикостероїд, антагоніст CRTh2, антагоніст DP1, індуктор гістонної деацетилази, інгібітор IKK2, інгібітор COX, інгібітор ліпоксигенази, антагоніст рецептора лейкотрієну, інгібітор MPO, інгібітор p38, інгібітор PDE, агоніст PPARγ, інгібітор протеази, статин, антагоніст тромбоксану, вазодилататор, блокер ENAC (блокер епітеріального каналу натрію) і їх комбінації. Приклади конкретних активних інгредієнт, придатних для використання в інгаляторі, включають: (i) антиоксиданти: алопуринол, ердостеїн, манітол, N-ацетил цистеїн холіновий естер, Nацетил цистеїн етиловий естер, N-ацетилцистеїн, N-ацетилцистеїн амід і ніацин; (ii) антагоністи хемокіну: BX471, ((2R)-1-[[2-[(амінокарбоніл)аміно]-4-хлорфенокси]ацетил]-4[(4-флуорфеніл)метил]-2-метилпіперазин моногідрохлорид), CCX634, N-{2-[((2S)-3-{[1-(4хлорбензил)піперидин-4-іл]аміно}-2-гідрокси-2-метил-пропіл)окси]-4-гідроксифеніл}ацетамід (див. WO 2003/051839) і 2-{2-хлор-5-{[(2S)-3-(5-хлор-1'H, 3H-спіро[1-бензoфуран-2,4'-піперидин]1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-[(метиламіно)карбоніл]фенокси}-2-метилпропанова кислота (див. WO 2008/010765), 656933 (N-(2-бромфеніл)-N'-(4-ціано-1H-1,2,3-бензoтріазол-7-іл)мочевина), 766994 (4-({[({[(2R)-4-(3,4-дихлорбензил)морфолін-2-іл]метил}аміно)карбоніл]-аміно}метил)бензамід), CCX-282, CCX-915, ціановірин N, E-921, INCB-003284, INCB-9471, Maraviroc, MLN3701, MLN-3897, T-487 (N-{1-[3-(4-етоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіридо [2,3-d]піримідин-2іл]етил}-N-(піридин-3-ілметил)-2-[4-(трифлуорметокси)феніл]ацетамід) і Vicriviroc; (iii) кортикостероїди: алклометазон дипропіонат, амелометазон, беклометазон дипропіонат, будесонід, бутиксокорт пропіонат, циклесонід, клобетазол пропіонат, десізобутирилциклесонід, етипреднол диклоацетат, флюоцинолон ацетонід, флутиказон фуорат, флутиказон пропіонат, лотепреднол етабонат (топічний) і мoметазон фуорат. (iv) антагоністи DP1: L888839 і MK0525; (v) індуктори гістонової деацетилази: ADC4022, амінофілін, метилксантин або теофілін; (vi) інгібітори IKK2: 2-{[2-(2-метиламіно-піримідин-4-іл)-1H-індол-5-карбоніл]-аміно}-3-(фенілпіридин-2-іл-аміно)-пропіонова кислота; (vii) інгібітори COX: целекоксиб, диклофенак натрій, етодилак, ібупрофен, індометацин, мелоксикам, німесулід, OC1768, OC2125, OC2184, OC499, OCD9101, панекоксиб натрій, піцеатанол, піроксикам, рофекоксиб і вальдекоксиб; (viii) інгібітори ліпоксигенази: аюлемова кислота, дарбуфелон, дарбуфелон мезилат, дексібупрофен лізин (моногідрат), еталоциб натрій, лікофелон, ліназоласт, лонапален, мазопрокол, MN-001, тепоксалін, UCB-35440, веліфлапон, ZD-2138, ZD-4007 і зілейтон ((±)-1-(1бензo[b]тієн-2-ілетил)-1-гідроксимочевина); (ix) антагоністи рецептора лейкотрієну: аблукаст, іралукаст (CGP 45715A), монтелукаст, монтелукаст натрій, онтазоласт, пранукаст, пранлукаст гідрат (мононатрієва сіль), верлукаст (MK-679) і зафірlукаст; 5 UA 101056 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (x) інгібітори MPO: похідна гідроксамової кислоти (N-(4-хлор-2-метил-феніл)-4-феніл-4-[[(4пропан-2-ілфеніл)сульфоніламіно]метил]піперидин-1-карбоксамід), піцеатанол і ресвератрол; (xi) агоністи бета-2-адреноцептор: метапротенерол, ізопротенерол, ізопреналін, альбутерол, сальбутамол (наприклад, сульфат), формотерол (наприклад, фумарат), сальметерол (наприклад, ксинафоат), тербуталін, орципреналін, бітолтерол (наприклад, мезилат), пірбутерол, індакатерол, сальметерол (наприклад, ксинафоат), бамбутерол (наприклад, гідрохлорид), кармотерол, індакатерол (№ CAS 312753-06-3; QAB-149), похідні форманіліду, наприклад, 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(форміламіно)-4-гідроксифеніл]-2-гідроксиетил}аміно)гексил]окси}бутил)-бензолсульфонамід; 3-(4-{[6-({(2R)-2-гідрокси-2-[4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл]етил}аміно)-гексил]окси}бутил)-бензолсульфонамід; GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444, GSK 678007; і сполука, вибрана з N-[2-(діетиламіно)етил]-N-(2-{[2-(4гідрокси-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензoтіазол-7-іл)етил]аміно}етил)-3-[2-(1нафтил)етокси]пропанаміду, N-[2-(діетил-аміно)-етил]-N-(2-{[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3-дигідро-1,3бензoтіазол-7-іл)етил]аміно}-етил)-3-[2-(3-хлорфеніл)етокси]пропанаміду, 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2хлорфеніл)етил]-аміно}пропіл)-тіо]етил}аміно)-1-гідроксиетил]-4-гідрокси-1,3-бензoтіазол-2(3Hону і N-циклогексил-N3-[2-(3-флуорфеніл)етил]-N-(2-{[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3-дигідро-1,3бензoтіазол-7-іл)етил]аміно}етил)-β-аланінаміду або їх фармацевтично прийнятних солей (наприклад, де контріоном є гідрохлорид (наприклад моногідрохлорид або дигідрохлорид), гідробромід (наприклад моногідробромід або дигідробромід), фумарат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, 2,5-дихлорбензолсульфонат, p-толуолсульфонат, нападисилат (нафталін-1,5-дисульфонат або нафталін-1-(сульфонова кислота)-5-сульфонат), едисилат (етан-1,2-дисульфонат або етан-1-(сульфонова кислота)-2-сульфонат), D-манделат, L-манделат, цинамат або бензoат). (xii) мускаринові антагоністи: аклідиній бромід, глікопіролат (наприклад, R, R-, R, S-, S, R-, або S, S-глікопіроній бромід), оксипропій бромід, пірензепін, телензепін, тіотропій бромід, 3(R)-1фенетил-3-(9H-ксантен-9-карбонілокси)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід, (3R)-3-[(2S)-2циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетокси]-1-(2-феноксиетил)-1азоніабіцикло[2.2.2]актан бромід, четверинна сіль (наприклад, [2-((R)-циклогексил-гідрокси-феніл-метил)-оксазол-5ілметил]-диметил-(3-фенокси-пропіл)-амонієва сіль, [2-(4-хлор-бензилокси)-етил]-[2-((R)циклогексил-гідрокси-феніл-метил)-оксазол-5-ілметил]-диметил-амонієва сіль і (R)-1-[2-(4Флуор-феніл)-етил]-3-((S)-2-феніл-2-піперидин-1-іл-пропіонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октанова сіль, де контроіоном є, наприклад, хлорид, бромід, сульфат, метансульфонат, бензолсульфонат (бесилат), толуолсульфонат (тозилат), нафталінбіссульфонат (нападисилат або гемі-нападисилат), фосфат, ацетaт, цитрат, лактат, тартрат, мезилат, малеат, фумарат або сукцинат); (xiii) інгібітори p38: 681323, 856553, AMG548 (2-[[(2S)-2-аміно-3-фенілпропіл]аміно]-3-метил5-(2-нафталініл)-6-(4-піридиніл)-4(3H)-піримідинон), Array-797, AZD6703, Doramapimod, KC-706, PH 797804, R1503, SC-80036, SCIO469, 6-хлор-5-[[(2S, 5R)-4-[(4-флуорфеніл)метил]-2,5диметил-1-піперазиніл]карбоніл]-N, N,1-триметил-(-оксо-1H-індол-3-ацетамід, VX702 і VX745 (5(2,6-дихлорфеніл)-2-(фенілтіо)-6H-піримідо [1,6-b]пірадазин-6-он); (xiv) інгібітори PDE: 256066, арофілін (3-(4-хлорфеніл)-3,7-дигідро-1-пропіл-1H-пурин-2,6діон), AWD 12-281 (N-(3,5-дихлор-4-піридиніл)-1-[(4-флуорфеніл)метил]-5-гідрокси-α-оксо-1Hіндол-3-ацетамід), BAY19-8004 (Bayer), CDC-801 (Calgene), гелгенова сполука ((βR)-β-(3,4диметоксифеніл)-1,3-дигідро-1-оксо-2H-ізоіндол-2-пропанамід), циломіласт (цис-4-ціано-4-[3(циклопентилокси)-4-метоксифеніл]-циклогексанкарбонова кислота), 2-(3,5-дихлор-4-піридиніл)1-(7-метоксиспіро[1,3-бензoдіоксол-2,1'-цикло-пентан]-4-іл)етанон (CAS № 185406-34-2)), (2(3,4-дифлуорфенокси)-5-флуор-N-[цис-4-[(2-гідрокси-5-метилбензoіл)аміно]циклогексил]-)-3піридинeкарбоксамід), (2-(3,4-дифлуорфенокси)-5-флуор-N-[цис-4-[[2-гідрокси-5(гідроксиметил)бензoіл]аміно]-циклогексил]-3-піридинeкарбоксамід, ), CT2820, GPD-1116, ібудиласт, IC 485, KF 31334, KW-4490, ліриміласт ([2-(2,4-дихлорбензoіл)-6[(метилсульфоніл)окси]-3-бензo-фураніл])-мочевина), (N-циклопропіл-1,4-дигідро-4-оксо-1-[3-(3піридинілетеніл)феніл]-)-1,8-нафтиридин-3-карбоксамід), (N-(3,5-дихлор-4-піридиніл)-4(дифлуорметокси)-8-[(метилсульфоніл)аміно])-1-дибензoфуран-карбоксамід), ONO6126, ORG 20241 (4-(3,4-диметоксифеніл)-N-гідрокси-)-2-тіазолeкарбоксімідамід), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), пентоксифілін (3,7-дигідро-3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-)-1H-пурин-2,6-діон), сполука (5-флуор-N-[4-[(2-гідрокси-4-метил-бензoіл)аміно]циклогексил]-2-(тіан-4-ілокси)-піридин3-карбоксамід), пікламіласт (3-(циклопентилокси)-N-(3,5-дихлор-4-піридиніл)-4-метоксибензамід), PLX-369 (WO 2006026754), рофлуміласт (3-(циклопропілметокси)-N-(3,5-дихлор-4піридиніл)-4-(дифлуорметокси)бензамід), SCH 351591 (N-(3,5-дихлор-1-оксидо-4-піридиніл)-8метокси-2-(трифлуорметил)-5-хінолінкарбоксамід), SelCID(TM) CC-10004 (Calgene), T-440 6 UA 101056 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (Tanabe), тетоміласт (6-[2-(3,4-діетоксифеніл)-4-тіазоліл]-2-піридинкарбонова кислота), тофіміласт (9-циклопентил-7-етил-6,9-дигідро-3-(2-тієніл)-5H-піразоло [3,4-c]-1,2,4-тріазоло [4,3a]піридинe), TPI 1100, UCB 101333-3 (N, 2-дициклопропіл-6-(гексагідро-1H-азепін-1-іл)-5-метил4-піримідинамін), V-11294A (Napp), VM554/VM565 (Vernalis) і зардаверин (6-[4(дифлуорметокси)-3-метоксифеніл]-3(2H)-піридазинон). (xv) інгібітори PDE5: гамма-глютаміл [s-(2-йодобензил)цистеїніл]гліцин, тадалафіл, варденафіл, сільденафіл, 4-феніл-метиламіно-6-хлор-2-(1-імідазоліл)-хіназолін, 4-фенілметиламіно-6-хлор-2-(3-піридил)-хіназолін, 1,3-диметил-6-(2-пропокси-5-метансульфоніламідофеніл)-1,5-дигідропіразоло [3,4-d]піримідин-4-он і 1-циклопентил-3-етил-6-(3етокси-4-піридил)-піразоло [3,4-d]піримідин-4-он; (xvi) агоністи PPARγ: піоглітазон, піоглітазон гідрохлорид, розиглітазон малеат, розиглітазон малеат ((-)-енантіомер, вільна основа), розиглітазон малеат/метформін гідрохлорид і тезаглітизар; (xvii) інгібітори протеази: інгібітор альфа1-антитрипсин протеїнази, EPI-HNE4, UT-77, ZD0892, DPC-333, Sch-709156 і доксициклін; (xviii) статини: аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин і симвастатин; (xix) антагоністи тромбоксану: раматробан і сератродаст; (xx) вазодилітатори: A-306552, амбрисентан, авосентан, BMS-248360, BMS-346567, BMS465149, BMS-509701, босентан, BSF-302146 (амбрисентан), сальцитонін генний пептид, даглутрил, дарусентан, фандозетан калій, фазудил, ілопрост, KC-12615 (даглутрил), KC-12792 2AB (даглутрил), ліпосомний трепростиніл, PS-433540, ситаксентан натрій, натрій ферулат, TBC-11241 (ситаксентан), TBC-3214 (N-(2-ацетил-4,6-диметилфеніл)-3-[[(4-хлор-3-метил-5ізоксазоліл)аміно]сульфоніл]-2-тіофен-карбоксамід), TBC-3711, трапиділ, трепростиніл діетаноламін і трепростиніл натрій; (xxi) ENAC: амілорид, бензаміл, тріамтерен, 552-02, PSA14984, PSA25569, PSA23682 і AER002. Інгалятор може містити комбінацію двох або більше активних інгредієнтів, наприклад, комбінацію двох або більше конкретних активних інгредієнті, перелічених у (i) - (xxi) вище. В одному з втілень інгалятор містить активний інгредієнт, вибраний з мoметазону, іпраторій броміду, тіотропію і його солей, сальметеролу, флютиказон пропіонату, беклометазон дипропіонату, репротеролу, кленбутеролу, рофлепоніду і його солей, педокромілу, натрій кромоглікату, флунізоліду, будесоніду, формотеролу фумарат дигідрату, тербуталіну, тербуталін сульфату, сальбутамолової основи і сульфату, фенотеролу, 3-[2-(4-гідрокси-2-оксо3H-1,3-бензoтіазол-7-іл)етиламіно]-N-[2-[2-(4-метилфеніл)етокси]-етил]пропан-сульфонаміду, гідрохлориду, індакатеролу, аклідиній броміду, N-[2-(діетиламіно)етил]-N-(2-{[2-(4-гідрокси-2оксо-2,3-дигідро-1,3-бензoтіазол-7-іл)етил]-аміно}етил)-3-[2-(1-нафтил)етокси]пропанаміду або 3 його фармацевтично прийнятних солей (наприклад, дигідроброміду); N-циклогексил-N -[2-(3флуорфеніл)етил]-N-(2-{[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензoтіазол-7-іл)етил]-аміно}етил)β-аланінаміду або його фармацевтично прийнятних солей (наприклад, ди-D-манделату); [2-(4хлор-бензилокси)-етил]-[2-((R)-циклогексил-гідрокси-феніл-метил)-оксазол-5-ілметил]-диметиламонієвої солі (наприклад, гемі-нафталін-1,5-дисульфонату); (R)-1-[2-(4-флуор-феніл)-етил]-3((S)-2-феніл-2-піперидин-1-іл-пропіонілокси)-1-азоніабіцикло[2.2.2]-октанової солі (наприклад, броміду або толуол-сульфонату); або їх комбінацій. Комбінації активних інгредієнтів, які можуть бути використані в інгаляторі, включають: (a) формoтерол (наприклад, фумарат) і будесонід; (b) формoтерол (наприклад, фумарат) і флутиказон; (c) N-[2-(діетиламіно)етил]-N-(2-{[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензoтіазол-7іл)етил]аміно}етил)-3-[2-(1-нафтил)етокси]пропанамід або його фармацевтично прийнятна сіль (наприклад, дигідробромід) і [2-(4-хлор-бензилокси)-етил]-[2-((R)-циклогексил-гідрокси-фенілметил)-оксазол-5-ілметил]-диметил-амонієва сіль (наприклад, гемі-нафталін-1,5-дисульфонат); (d) N-[2-(діетиламіно)етил]-N-(2-{[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензoтіазол-7іл)етил]аміно}етил)-3-[2-(1-нафтил)етокси]пропанамід або його фармацевтично прийнятна сіль (наприклад, дигідробромід) і сіль (R)-1-[2-(4-Флуор-феніл)-етил]-3-((S)-2-феніл-2-піперидин-1-ілпропіонілокси)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октану (наприклад, бромід або толуолсульфонат); (e) N-циклогексил-N3-[2-(3-флуорфеніл)етил]-N-(2-{[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3-дигідро-1,3бензoтіазол-7-іл)етил]аміно}етил)-β-аланінамід або його фармацевтично прийнятна сіль (наприклад, ди-D-манделат) і [2-(4-хлор-бензилокси)-етил]-[2-((R)-циклогексил-гідрокси-фенілметил)-оксазол-5-ілметил]-диметил-амонієва сіль (наприклад, гемі-нафталін-1,5-дисульфонат); (f) N-циклогексил-N3-[2-(3-флуорфеніл)етил]-N-(2-{[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3-дигідро-1,3бензoтіазол-7-іл)етил]аміно}етил)-β-аланінамід або його фармацевтично прийнятна сіль 7 UA 101056 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (наприклад, ди-D-манделат) і сіль (R)-1-[2-(4-Флуор-феніл)-етил]-3-((S)-2-феніл-2-піперидин-1іл-пропіонілокси)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октану (наприклад, бромід або толуолсульфонат). У кресленнях: фіг. 1 - інгалятор у розібраному вигляді згідно з щонайменше одним прикладом втілення винаходу, фіг. 2 - перетин вибраних деталей інгалятора, фіг. 3 - перетин вибраних деталей інгалятора під час дозування медикаменту з інгалятора, фіг. 4-8 і 11 - різні деталі інгалятора, фіг. 9 - перетин вибраних деталей інгалятора перед індексацією і фіг. 10 - перетин вибраних деталей інгалятора після індексації. На фіг. 1 зображено у розібраному вигляді інгалятор 2 згідно з щонайменше одним прикладом втілення винаходу. Інгалятор 2 включає дозувальний вузол 4 загальної дискової форми, верхню корпусну частину 6, нижню корпусну частин 8, вихід у формі мундштука 10 і вихідну кришку 12. Дозувальний вузол 4 включає круглу основу 14, яка має послідовну сукупність порожнин 16 уздовж круглого подовження основи. Порожнину 16, яка може містити медикамент, наприклад, у формі сухого порошку, ущільнено фольговими частинами 18, які утворюють ущільнені відділення. Фольгові частини 18 є частинами одної спільної фольги або є окремими накладками. У цьому прикладі фольгові частини 18 визначено перфораціями, які полегшують відокремлення від основи 14. Над кожною порожниною 16 до верхнього боку відповідну до фольгової частини 18 приєднано розділяючий елемент 20 будь-яким способом приєднання - зварюванням, склеюванням тощо. Рух угору або піднімання розділяючого елемента 20 викликає відокремлення фольгової частини 18 від порожнини 16. Над розділяючими елементами 20A передбачено круглу напрямну структуру 22, яка включає сукупність розділених вертикальними стінками напрямних секцій 24, кожна з яких пов'язана з відповідним розділяючим елементом 20. Коли розділяючий елемент 20 піднімається з порожнини основи 14, відповідна напрямна секція 24 спрямовує угору рух розділяючого елемента 20. Кожна напрямна секція 24 має протидійний елемент, наприклад, пластинчасту пружину 26. Після піднімання розділяючого елемента 20 і захоплення медикаменту у відкритій порожнині 16 інгаляційним повітряним потоком, розділяючий елемент 20 повертається до основи 14 і пластинчаста пружина 26 утримує піднятий розділяючий елемент 20 у контакті з основою 14 для закриття порожнини 16. Це утруднює вивільнення будь-яких залишків порошку з використаної порожнини 16, знижуючи ризик варіації доз, які можуть бути спричинені захопленням залишку порошку наступною інгаляцією. Цим також знижується ризик вивільнення залишку порошку з порожнини 16 і заклинювання механічних компонентів інгалятора або ризик створення розділяючим елементом деренчання, яке може бути небажаним для користувача. Вертикальні стінки, які ділять круглу напрямну структуру 22 на напрямні секції 24, функціонують як елементи, що визначають бічний шлях потоку. Отже, інгаляційний повітряний потік не може відхилятись убік після досягнення зони порожнини в основі 14 і спрямовується до мундштука 10. В іншому варіанті вертикальні стінки є коротшими, і у такому випадку сусідні розділяючі елементи 20 є елементами, що визначають бічний шлях потоку. Кожний розділяючий елемент 20 має покривну частину 28 основи, яка відповідає порожнині 16 в основі. Крім того, кожний розділяючий елемент 20 має центральну виступаючу частину 30. Механізм відкриття включає виконавчий орган 32 для підняття розділяючих елементів 20. Тут виконавчий орган має форму повертального важеля з лещатами 34 для ухоплення центральних частин 30 розділяючих елементів 20. Виконавчий орган 32 має активне положення (фіг. 2 і 6), в якому лещата 34 знаходяться у низькому положенні, і після повертання навколо опорної осі 36, і має розвантажене положення (фіг. 3 і 7), в якому лещата 34 знаходяться у піднятому положенні. Виконавчий орган 32 з лещатами 34 може обертатись лише навколо горизонтальної осі 36 і залишається спрямованим на мундштук 12 під час використання інгалятора 2. Верхня корпусна частина 6 (фіг. 1) має під нею дископодібну вставку 38. Верхній бік вставки 38 має два штифти 40, спрямовані угору через відповідні дугоподібні отвори 42 у верхній корпусній частині 6 і приєднані до вихідної кришки 12. Коли вихідна кришка 12 повертається, штифти 40 через отвори 42 передають рух до вставки 38, яка також повертається. Під вставкою 38 встановлено перший елемент передачі сили у формі кулачка 44 (фіг. 4), який перетворює обертальний рух у лінійну силу, яка діє на лещата 34 виконавчого органу 32, щоб повернути його з його розвантаженого положення в активне положення. Коли кулачок 44 входить у контакт з лещатами 34 виконавчого органу 32 (фіг. 5), виконавчий орган 32 рухається радіально до розділяючого елемента 20 і обертається навколо його опорної осі 36. Крім того, лещата 34 опускаються в активне положення виконавчого органу 32 (фіг. 2). Опускання лещат 34 8 UA 101056 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відбувається проти сили спіральної пружини 46, яка напружена для підйому лещат 34 у розвантажене положення. Спіральну пружину 46 навито навколо штифта 48, висунутого угору від нижньої корпусної частини 8. Згідно з фіг. 4, 6 і 7, нижня частина вставки 38 також має висунутий другий елемент 50 передачі сили, пристосований зчіплюватись з кінцем торсіонної пружини 52, розташованої під спіральною пружиною 46 і навколо того ж штифта 48. Торсіонна пружина 52 приєднана до привідного елемента 54 для обертального досягнення порожнини 16 за один такт, завдяки чому кожного разу від пересуває невідкриту порожнину навпроти мундштука 10. Привідний елемент показано на фіг. 8, 9, 10 і 11. Фіксатор 56 слугує для утримання виконавчого органу в активному положенні (фіг. 2). Фіксатор 56 має перший елемент у формі подовженої підпорки 58 і другий елемент у формі заслінки 60. Подовжена підпорка 58 має першу кінцеву частину 62, яка обертається навколо першої горизонтальної осі 64 поблизу кінця виконавчого органу 32, віддаленого від мундштука 10 (лещата 34 розташовано поблизу мундштука 10). Подовжена підпорка 58 має другу кінцеву частину 66, адаптовану підтримуватись заслінкою 60, яка обертається навколо другої горизонтальної осі 68. Заслінка закриває декілька вхідних отворів 70 для повітря (фіг. 1-3), зроблених у нижній корпусній частині 8. Повітря може потрапляти в інгалятор 2 через зазначені отвори 70, коли користувач робить вдих через мундштук 10 (вихід). Фіг. 2 містить перетини вибраних деталей інгалятора, що знаходиться в активному стані, тобто виконавчий орган 32 зафіксовано в активному положенні. Лещата 34 виконавчого органу 32 опущені проти діє спіральної пружини 46 і тепер охоплюють центральну висунуту частину 30 розділяючого елемента 20, що знаходиться навпроти мундштука. Друга кінцева частина 66 подовженої підпорки 58 підтримується відповідною частиною заслінки 60. Фіксатор 56 має підпорку 58 і заслінка 60 тепер знаходиться у першому положенні, фіксуючи виконавчий орган 32 в активному положенні. Фіксатор 56 зсунуто у перше положення. Зокрема, у цьому втіленні інтерфейс або точка контакту між другим кінцем частини 66 подовженої підпорки 58 і заслінки 60 розташовується на тому ж боці другої горизонтальної осі 68, як і частина заслінки 60, яка закриває отвори 70 для повітря (фіг. 2), а точка контакту між подовженою підпоркою 58 і заслінкою розташовується зліва від другої горизонтальної осі 68). Отже, центр маси і сила, що діє на заслінку 60 від подовженої підпорки 58, будуть розташовані зліва (фіг. 2) від точки повертання на другій горизонтальній осі 68, утримуючи заслінку 60 у показаному опущеному положенні. Поки заслінка 60 залишається нерухомою, підпорка 58 також не може рухатись, завдяки чому виконавчий орган 32 фіксується в активному положенні. Сила, що діє на заслінку 60 відрегульована таким чином, щоб відповідати порогу для повітряного потоку, який може бути перевершений інгаляцією користувача. Утримання у належному положенні елемента 72 забезпечується першою кінцевою частиною 62 підпорки 58. Отже, елемент 72 контактуватиме з дископодібною вставкою 38 (фіг. 1). Цей контакт забезпечує, що підпорка 58 не повертатиметься випадково навколо першої горизонтальної осі 64, якщо користувач повертатиме інгалятор у різні положення (наприклад, догори дном) при закритій вихідній кришці 12. Отже, заслінка 60 і підпорка 58 можуть фіксувати виконавчий орган 32, навіть якщо користувач тримає інгалятор догори дном, закриваючи вихідну кришку 12. У щонайменше одному іншому втіленні утримуючий положення елемент 72 може працювати як зсувний пружинний елемент 72. У такому втіленні пружинний елемент 72 не лише контактує з дископодібною вставкою 38 (фіг. 1), але фактично відтискається униз вставкою 38. Ця сила діє на зсувний пружинний елемент 72 як важіль відносно першої осі 64, спрямовуючи другу кінцеву частину 66 підпорки 58 у напрямку до лещат 34 і мундштука (обертання проти годинникової стрілки на фіг. 2). Це спрямовування другої кінцевої частини 66, яка контактує з відповідною частиною заслінки 60, утримує заслінку 60 зсунутою у показаному суттєво горизонтальному опущеному положенні. Зсувна сила, передана від зсувного пружинного елемента 72 до заслінки 60, належним чином коригується, щоб відповідати порогу повітряного потоку, який може бути перевищений користувачем у процесі інгаляції. В іншому втіленні (не ілюстрованому) елемент 72 може бути замінений пружиною, розташованою на вставці 38, наприклад, сталевою пружиною, що спирається на невеликий виступ у верхній частині підпорки 58, для зсування її, як це робить елемент 72. Для отримання дози, користувач робить вдих, створюючи повітряний потік, достатній, щоб підняти заслінку 60 проти зсувної сили (фіг. 3). Коли заслінка 60 піднімається повітряним потоком і обертається навколо другої осі 68 (за годинниковою стрілкою на фіг. 3), відповідна частина заслінки 60, яка знаходиться на іншому боці осі, опускається, внаслідок чого друга кінцева частина 66 підпорки 58 втрачає опору. Це примушує підпорку 58 повертатись навколо першої осі 64 (проти годинникової стрілки на фіг. 3) і "повертати" відповідну частину заслінки 60. 9 UA 101056 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фіксатор 56 тепер знаходиться у другому положенні, в якому він дозволяє виконавчому органу 32 перейти у зазначене розвантажене положення. Отже, накопичена енергія спіральної пружини 46 примушує вивільнений тепер виконавчий орган 32 рухатись. Виконавчий орган 32 повернеться навколо його осі 36 і лещата 34 піднімуться, внаслідок чого зчеплений з ними розділяючий елемент 20 підніметься з основи 14. Фольгова частина 18 залишаючись приєднаною до розділяючого елемента 20, відкриває порожнину 16, яка містить медикамент. На фіг. 1 штриховими лініями показано піднімання розділяючого елемента 20 лещатами 34 виконавчого органу 32. Слід зазначити, що конструкція типового інгалятора 2 дозволяє використання явища, яке називають зрізанням у порожнині під час деагрегації порошку у порожнині 16 і вивільнення порошку з неї. Зрізання у порожнині є моделлю для потоку у порожнині, коли верхня границя рухається у бажаному напрямку потоку, і це створює круговий рух у порожнині. На фіг. 2 зображено порожнину 16, яка містить порошковий медикамент з достатнім об'ємом над порошком. Інгаляційний повітряний потік (фіг. 3) проходить через зазначений об'єм уздовж плоскої поверхневої зони, яка включає отвір у порожнині 16 з порошком. Горизонтальне проходження інгаляційного повітряного потоку викликає утворення вихрового потоку повітря у порожнині 16, яка деагрегує порошок і випорожнює порожнину 16. Порожнина 16 має загальну брускоподібну форму і отвір порожнини має обідок, яким боки порожнин входять у потік, що проходить над плоскою поверхнею. Відповідно, повітряний потік, проходить повз порожнину, бажано, паралельно площині, що збігається з обідком отвору порожнини. Хоча заслінка 60 може повернутись в опущене положення після подачі дози, лещата 34 виконавчого органу 32 залишаються у розвантаженому положенні (фіг. 7), доки користувач не підготує інгалятор до наступної дози. Хоча ініціація інгалятора 2 може бути суміщена з відкриттям або закриттям вихідної кришки 12, у цьому прикладі втілення передбачено, що інгалятор 2 ініціюється закриттям вихідної кришки 12. Отже, коли користувач інгалює дозу (фіг. 3 і 7), він закриває вихідну кришку 12 для закриття мундштука 10 (фіг. 1). Хоча вихідна кришка 12 може бути побудована для різних шляхів руху, наприклад, лінійного або ступінчастого, у цьому прикладі втілення вихідна кришка 12 повертається, щоб закрити мундштук 10. Під час такого закривання вихідної кришки 12 приєднана вставка 38 її висунутим елементом 50 передачі сили і кулачком 44 примушує лещата 34 виконавчого органу 32 опуститись проти дії спіральної пружини 46 (фіг. 5) і основа 14 обертається, подаючи порожнину 16 до лещат 34. Вставка 38 притискає утримуючий положення елемент 72 підпорки 58, примушуючи фіксатор 56 повернутись у перше положення, внаслідок чого виконавчий орган 32 не може підняти його лещата 34. Після цього, коли користувач відкриває вихідну кришку 12, щоб отримати іншу дозу, вставка 38 повертається іншим шляхом, не впливаючи на зафіксований і активний виконавчий орган 32. Інгалятор 2 тепер підготовлено (ініційовано) для операцій, коли користувач зробить вдих через мундштук 10, викликаючи ініційоване диханням підняття фольгової частини 18 з порожнини 16. Для зниження ризику фіксації виконавчого органу 32 в активному положенні без суміщення з невідкритою порожниною 16, фіксатор 56 відвертається від повертання у перше фіксовану положення до суміщення наступної порожнини з мундштуком 10. Для зниження ризику проходження невідкритої порожнини 16 повз мундштук 10 без відкриття порожнини 16, передбачено механізм індексації для послідовного суміщення порожнин з мундштуком 10, адаптований суміщати наступну порожнину 16 з мундштуком 10 після переходу виконавчого органу 32 з розвантаженого положення в активне положення. Отже, у цьому прикладі втілення після введення дози користувач закриває вихідну кришку 12. Як було описано вище, обертання вихідної кришки 12 викликає обертання дископодібної вставки 38, і при цьому кулачок 44 примушує виконавчий орган 32 (фіг. 5) перейти в активне положення. Лещата 34 виконавчого органу 32 переходять з піднятого розвантаженого положення (фіг. 3 і 7) в опущене активне положення (фіг. 2 і 6). Одночасно з кулачком 44, який діє на виконавчий орган 32 через обертання вставки 38, висунутий другий елемент 50 передачі сили примушує механізм індексації перейти до операції суміщення наступної порожнини 16 з мундштуком 10. Зокрема (фіг. 6), елемент 50 напружує торсіону пружину 52, з'єднану з привідним елементом 54 (фіг. 8). Активна торсіонна пружина 52 примушує привідний елемент 54 обертатись навколо центральної осі (штифта 48 на фіг 1) для зчепленням з основою 14 і повертання основи 14 для суміщення наступної порожнини 16 з мундштуком. Однак, силова дія на привідний елемент 54, створена елементом 50 через торсіонну пружину 52, зустрічає тимчасову протидію, щонайменше доки виконавчий орган 32 не досягне активного положення. Якщо лещата 34 виконавчого органа 32 опустяться перед переходом до 10 UA 101056 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наступної порожнини, розділяючий елемент 20 на наступному кроці може з ударом увійти у контакт з лещатами 34 під час операції суміщення. Протидійний елемент включає гальмо 74, призначене відвертати рух отворів. Гальмо 74 приєднане до бічного штифта 75, що висувається з нижньої корпусної частини 8 (фіг. 1), і включає гальмівну накладку 76, яка притискається до зовнішньої окружної поверхні основи 14 (фіг. 9), відвертаючи цим обертання основи 14. Протидійний елемент також включає ведений елемент 78 (фіг. 1 і 11), який з'єднаний з гальмом 74 і пересувається у напрямній 80, зробленій у нижній поверхні дископодібної вставки 38. Напрямну 80 можна бачити на фіг. 4, 5 і 11, де фіг. 11 показує, як ведений елемент 78 рухається у напрямній 80. Отже, коли ведений елемент 78 рухається у напрямній 80, він робить це нерегулярним шляхом і, коли він досягає точки вивільнення, приєднане гальмо 74 від'єднується від основи 14 (фіг. 10). Тепер основа 14 може повертатись привідним елементом 54, на який діє торсіонна пружин 52, як описано вище. Цей описаний механічний вузол, що забезпечує послідовність операцій, забезпечує альтернативну активацію механізму відкриття (представлений тут виконавчим органом 32) і послідовного переміщення отворів ущільнених порожнин 16 в основі 14. Перед вивільненням гальма 74 (фіг. 9) кінцева частина привідного елемента 54 зчіплюється з одним з сукупності зубців 82 в основі 14. Плечовий стопор 84, з'єднаний з привідним елементом 54, може утворювати одне ціле з привідним елементом 54 і може знаходитись у положенні відвертання, в якому він не дозволяє першому елементу (підпорці 58) фіксатора 56 спиратись на другий елемент (заслінка 60) фіксатора 56. Отже, у такому стані інгалятора виконавчий орган не може бути зафіксований в активному положенні і ризик повторного використання тієї ж порожнини 16 усувається. Коли гальмо 74 вивільняється, привідний елемент 54 через зчеплений з ним зубець 82 повертає основу 14 на один крок (порожнину). На фіг. 9 і 10 також показано запобіжник 86, обертально встановлений у точці обертання привідного елемента (показано штриховими лініями). На фіг. 9 запобіжник 86 втягнутий, а на фіг. 10 його висунуто для зчеплення з зубцем 82, на протилежному боці цього зубця, якого штовхає привідний елемент 54. Запобіжник 86 відвертає надмірне повертання основи 14 привідним елементом 54, забезпечуючи точне виконання інгалятором наступного кроку (переходу до наступної порожнини). Привідний елемент 54 і стопор 84 приєднано до спільного барабану 88 (фіг. 11), який обертається навколо центрального штифта 48 (фіг. 1), що висувається з нижньої корпусної частини 8. Коли елемент 54 повертає основу 14, стопор 84 виходить з запобіжного положення (фіг. 10), дозволяючи заслінці 60 підпирати підпорку 58 і фіксувати активний виконавчий орган. Цим інгалятор активується. Як було описано вище (фіг. 2 і 3), коли користувач відкриває вихідну кришку 12 і робить вдих через мундштук 10, заслінка 60 піднімається і підпорка 58 відходить від заслінки 60, припиняючи фіксацію виконавчого органу 32. Виконавчий орган 32, активований спіральною пружиною 46 піднімається, і лещата 34 виконавчого органу 32 видаляють розділяючий елемент 20 і фольгову частину 18 з порожнини 16, вже суміщеної з мундштуком 10. Рухоме тягнуче плече 90 (фіг. 11) з'єднує привідний елемент 54 з виконавчим органом 32. Коли виконавчий орган 32 і лещата 34 піднімаються, плече 90 повторює цей рух. внаслідок чого іншим кінцем плеча 90 привідний елемент 54 буде переведений з активного стану (фіг. 10) у стан виконання (фіг. 9). Стопор 84 відсувається назад у запобіжне положення (фіг. 9). Після цього, коли користувач закриває вихідну кришку 12, інгалятор знову стає готовим до інгаляції. Якщо користувач з якоїсь причини не повністю закриє вихідну кришку 12, ведений елемент 78, просуваючись у напрямній 80, не досягне точки вивільнення і тому не буде вивільнено гальмо 74. Це означає, що виконання наступного кроку не відбудеться. Хоча виконавчий орган 32 знаходиться в активному положенні, він не буде зафіксований, оскільки фіксація здійснюється лише при виконанні чергового кроку, як було описано вище. Отже, якщо користувач відкриває вихідну кришку 12, яка на була повністю закритою, виконавчий орган 32 просто переходить назад у розвантажене положення. Описаний тут механізм, який забезпечує обертання основи 14, обмежується одним напрямком, завдяки чому зберігається послідовність кроків. Це є перевагою порівняно з іншими типами механізмів відкриття або розділяючих елементів. Слід зазначити, що тут такі терміни, як "верхній", "нижній", "над", "під" використовуються для визначення внутрішніх відношень між елементами інгалятора незалежно від орієнтації інгалятора у довкіллі. Наприклад, у втіленнях порожнина 16 вважається розташованою "нижче" фольгової частини 18, а розділяючий елемент 20 вважається розташованим "над" фольговою частиною 18 незалежно від того, як користувач тримає або повертає інгалятор 2 як ціле. Подібним чином "горизонтальний" означає напрямок у площині фольгової частини або будь-якій 11 UA 101056 C2 5 10 15 площині, паралельній площині фольгової частини 18, а "вертикальний" означає будь-який напрямок, перпендикулярний до таких площин. Так, вертикальна лінія може перетинати порожнину 16, фольгову частину 18 і розділяючий елемент 20. Більшість компонентів інгалятора 2, наприклад, основа 14, розділяючі елементи 20, виконавчий орган 32 і фіксатор 56, бажано виготовляти з пластичного матеріалу, наприклад, полімеру, хоча придатними є і інші матеріали, наприклад, метал або кераміка. Інгалятор 2 може включати структуру, яка забезпечує захист від вологи, наприклад, абсорбентного поглинача, як описано у WO2006/000758, або будь-якого іншого засобу, який містить десикант. В інших втіленнях (не ілюстрованих), кришка 12 може бути замінена кришкою, що охоплює більшу частину корпус і має конфігурацію, в якій мундштук є відкритим, або конфігурацію, в якій мундштук, як і більша частина корпусу є закритим. Кришка може мати сформовані на внутрішній поверхні скошені поверхні, пов'язані у попередніх втіленнях з вставкою 38. Корпус може мати отвори, через які деякі або усі скошені поверхні можуть виступати для зчеплення з відповідними внутрішніми частинами механізму. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 25 30 35 40 45 50 55 1. Інгаляційний пристрій, який має: основу з щонайменше одною ущільненою порожниною, яка містить медикамент, фольгову частину з двома боками, один з яких скріплено з основою і порожниною, ущільненою проти проникнення повітря, розділяючий елемент, приєднаний до іншого боку фольгової частини для відокремлення фольгової частини від порожнини, виконавчий орган, який може зчіплюватись з розділяючим елементом і знаходитись в активному положенні, в якому він є зсунутим у напрямку розвантаженого положення, причому під час переходу від активного положення у розвантажене положення виконавчий орган примушує розділяючий елемент відсуватись від порожнини, і фіксатор, який може знаходитись у першому положенні, в якому він фіксує виконавчий орган у зазначеному активному положенні, і у другому положенні, в якому він дозволяє виконавчому органу знаходитись у розвантаженому положенні, причому цей фіксатор щонайменше частково перебуває на шляху потоку таким чином, що інгаляційний потік, проходячи цим шляхом, діє на фіксатор, пересуваючи його з першого положення у друге положення. 2. Інгаляційний пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що виконавчий орган включає обертальний важіль зі зчеплювальною частиною для тимчасового зчеплювання з розділяючим елементом, яка у зазначеному активному положенні знаходиться ближче до порожнини, ніж у зазначеному розвантаженому положенні. 3. Інгаляційний пристрій за будь-яким з пп. 1-2, який відрізняється тим, що виконавчий орган включає привідну пружину для переведення зазначеного виконавчого органу в активне положення. 4. Інгаляційний пристрій за будь-яким з пп. 1 - 3, який відрізняється тим, що має: вихідний засіб, наприклад мундштук або носовий адаптер, вихідну кришку, яка, рухаючись, почергово закриває і відкриває вихідний засіб, і ежектор, приєднаний до вихідної кришки, де після зазначених рухів закривання або відкривання вихідної кришки приєднаний ежектор своїм штовхальним рухом переводить виконавчий орган з розвантаженого положення в активне положення. 5. Інгаляційний пристрій за п. 4, який відрізняється тим, що рухи відкриття і закриття вихідної кришки є обертальними, а ежектор має кулачок, який перетворює обертальний рух вихідної кришки у лінійну силу штовхання, яка діє на виконавчий орган. 6. Інгаляційний пристрій за будь-яким з пп. 1 - 5, який відрізняється тим, що фіксатор зсунуто до його першого положення. 7. Інгаляційний пристрій за п. 6, який відрізняється тим, що фіксатор має перший елемент і другий елемент, причому перший елемент приєднано до виконавчого органу, а другий елемент може займати опорне положення, в якому він іммобілізує перший елемент, не дозволяючи виконавчому органу переходити у розвантаження положення, і неопорне положення, внаслідок чого першому елементу дозволяється рухомість, завдяки чому зсунутий виконавчий орган може переходити у розвантажене положення, і, крім того, другий елемент може переходити у неопорне положення під дією інгаляційного потоку. 12 UA 101056 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 8. Інгаляційний пристрій за п. 7, який відрізняється тим, що другий елемент має зсув до його опорного положення. 9. Інгаляційний пристрій за будь-яким з пп. 7-8, який відрізняється тим, що перший елемент включає подовжену підпорку з першою кінцевою частиною, яка може обертатись на осі, і другу кінцеву частину, адаптовану спиратись на другий елемент. 10. Інгаляційний пристрій за будь-яким з пп. 7-8, який відрізняється тим, що другий елемент може обертатись на осі під дією інгаляційного потоку, дозволяючи підпорці впасти з її опори. 11. Інгаляційний пристрій за будь-яким з пп. 1-10, який відрізняється тим, що зазначена основа включає обертальний диск, який має орієнтовану по окружності послідовність порожнин, кожна з яких має ущільнення відповідною фольговою частиною, кожна з яких приєднана до відповідного розділяючого елемента, і після повертання диска черговий наступний розділяючий елемент надається для операцій виконавчому органу. 12. Інгаляційний пристрій за будь-яким з попередніх пп., який відрізняється тим, що порошковий медикамент містить активний інгредієнт вибраний з мометазону, іпраторію броміду, тіотропію і його солей, сальметеролу, флутиказону пропіонату, беклометазону дипропіонату, репротеролу, кленбутеролу, рофлепоніду і його солей, недокромілу, натрію кромоглікату, флунізоліду, будесоніду, формотеролу фумарату дигідрату, тербуталіну, тербуталіну сульфату, салбутамолу основи і сульфату, фенотеролу, 3-[2-(4-гідроксі-2-оксо-3Н-1,3-бензотіазол-7іл)етиламіно]-N-[2-[2-(4-метилфеніл)етоксі]етил]-пропан-сульфонаміду, гідрохлориду, індакатеролу, аклідинію броміду, N-[2-(діетиламіно)етил]-N-(2-{[2-(4-гідроксі-2-оксо-2,3-дигідро1,3-бензотіазол-7-іл)етил]-аміно}етил)-3-[2-(1-нафтил)етоксі]пропанаміду або його 3 фармацевтично прийнятної солі (наприклад, дигідроброміду); N-циклогексил-N -[2-(3флуорфеніл)етил]-N-(2-{[2-(4-гідроксі-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7-іл)етил]аміно}етил)-аланінаміду або його фармацевтично прийнятної солі (наприклад, ди-D-манделату); [2-(4-хлорбензилоксі)-етил]-[2-((R)-циклогексил-гідрокси-феніл-метил)-оксазол-5-ілметил]-диметиламонієвої солі (наприклад, гемі-нафталін-1,5-дисульфонату); (R)-1-[2-(4-флуор-феніл)-етил]-3((S)-2-феніл-2-піперидин-1-іл-пропіопілоксі)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октанової солі (наприклад, броміду або толуолсульфонату); або комбінації будь-яких двох або більше перелічених речовин. 13. Спосіб дозованої подачі медикаменту з ущільненою фольгою проти проникнення повітря порожнини усередині інгалятора, який включає: створення повітряного потоку через інгалятор для активації відкриття ущільненої порожнини, відкриття ущільненої порожнини дією зазначеного повітряного потоку видаленням щонайменше тієї частини фольги, яка покриває отвір порожнини, і дозовану подачу медикаменту, захопленого повітряним потоком. 14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що операція відкриття ущільненої порожнини включає підняття фольги з порожнини. 15. Спосіб за будь-яким з пп. 13-14, який відрізняється тим, що для його здійснення застосовують інгалятор за будь-яким з пп. 1-12. 13 UA 101056 C2 14 UA 101056 C2 15 UA 101056 C2 16 UA 101056 C2 17 UA 101056 C2 18 UA 101056 C2 Комп’ютерна верстка Л. Купенко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 19