Фармацевтичний препарат, що містить похідну дигідрохіназоліну з противірусною активністю

Реферат: У заявці описано фармацевтичні препарати, насамперед призначені для внутрішньовенного введення, які містять {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтову кислоту в комбінації принаймні з однією допоміжною речовиною, вибраною з циклодекстринів, лізину і аргініну, способи їх одержання, а також їх застосування для лікування та/або профілактики захворювань, передусім їх застосування як противірусних засобів, насамперед проти цитомегаловірусів. UA 111415 C2 (12) UA 111415 C2 UA 111415 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У даному винаході пропонується фармацевтична композиція, яка містить {8-фтор-2-[4-(3метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4іл}оцтову кислоту або її сіль, сольват або сольват її солі. Крім того в даному винаході пропонуються способи одержання і застосування композиції в способах лікування та/або профілактики вірусних інфекцій, насамперед застосування для одержання лікарських засобів, призначених для застосування при лікуванні інфекцій, опосередкованих цитомегаловірусом людини (HCMV) або іншим представником групи Herpes viridae. {8-Фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4дигідрохіназолін-4-іл}оцтова кислота описана, наприклад, у заявці WO 2004/096778, яка включена в даний опис у повному обсязі в якості посилання, в якій заявниками було встановлено, що зазначена кислота є перспективним агентом з противірусною активністю, насамперед для лікування інфекцій, опосередкованих цитомегаловірусом людини. Проте в ході розробки заявники зіткнулися з проблемами, пов'язаними з розчинністю і стабільністю зазначеної сполуки, насамперед спостерігалися труднощі при одержанні стабільних складів, призначених для внутрішньовенного введення, або твердих легкорозчинних композицій, призначених для одержання розчинів, придатних для внутрішньовенного введення. Таким чином об'єктом винаходу є фармацевтична композиція, призначена насамперед для внутрішньовенного введення, яка містить {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл} оцтову кислоту, і характеризується довготривалою стабільністю, яку можна зберігати, і яка окрім того характеризується значною мірою фізіологічно придатним рівнем pH. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, яку можна переробляти простими і надійними методами для одержання фармацевтичних композицій для внутрішньовенного введення, які містять {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл} оцтову кислоту, і які також залишаються стабільними протягом прийнятного періоду часу, наприклад, більше 24 год. Термін "стабільність", використаний у даному контексті, означає не лише стабільність компонентів фармацевтичної композиції, але і стабільність розчину самого по собі. Композиція даного винаходу повинна насамперед мати стабільність щодо осадження компонентів. Термін "стабільність", використаний у даному контексті, означає, що в діапазоні від 2°C до 8°C або при 25°C, або при 40°C мінімальний вміст {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл} оцтової кислоти в фармацевтичних композиціях даного винаходу становить > 90% і насамперед > 95% протягом принаймні двох, краще принаймні трьох, більш краще принаймні шести тижнів за даними аналізу зазначених рідких фармацевтичних композицій одним з методів 1-3 РХВР. Згідно з даним винаходом зазначена стабільність рідких фармацевтичних композицій є достатньою. Крім того термін "стабільність" позначає, що після розбавлення або розчинення композиції до кінцевої концентрації 0,8-10 мг/мл для вливання, при 2-8°C, мінімальний вміст {8-фтор-2-[4(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4іл}оцтової кислоти відповідно до даного винаходу становить 90%, краще принаймні 95%, при зберіганні протягом принаймні чотирьох годин, краще протягом принаймні шести годин, більш краще протягом принаймні 24 год, причому після розбавлення або розчинення зазначені рідкі фармацевтичні композиції аналізують з використанням одного з методів 1-3 РХВР. Згідно з даним винаходом стабільність рідких фармацевтичних композицій після розбавлення або розчинення є достатньою. Неочікувано було встановлено, що фармацевтичні композиції, насамперед композиції, використовувані для внутрішньовенного введення, які містять {8-фтор-2-[4-(3метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4іл}оцтову кислоту, а також воду, можна стабілізувати за рахунок додавання принаймні одного ексципієнта, обраного з циклодекстринов, лізину і аргініну. Крім того було встановлено, що зазначені композиції можна ліофілізувати, щоб одержати стабільну тверду фармацевтичну композицію, яку можна розчинити для одержання ін'єкційної форми простим способом, наприклад, при додаванні води, в результаті чого в свою чергу можна одержати стабільну фармацевтичну композицію, наприклад, для внутрішньовенного введення. Таким чином об'єктом винаходу є фармацевтичні композиції, насамперед призначені для внутрішньовенного введення, які включають наступні компоненти: а) {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4дигідрохіназолін-4-іл}оцтова кислота або її сіль, її сольват або сольват її солі, б) принаймні один ексципієнт, вибраний з циклодекстринів, лізину і аргініну, і 1 UA 111415 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 в) вода. Крім того об'єктом винаходу є фармацевтичні композиції, які отримують при ліофілізації фармацевтичної композиції, зазначеної вище. Слід розуміти, що термін "солі", використаний у даному контексті, включає фізіологічно прийнятні солі {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти. Термін "фізіологічно прийнятні солі {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти "включає кислотно-адитивні солі неорганічних кислот, вугільних кислот і сульфонових кислот, наприклад, соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, нафталіндісульфонової кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, пропіонової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти і бензойної кислоти. Термін "фізіологічно прийнятні солі {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти "включає також солі" звичайних "основ краще, наприклад, такі як солі лужних металів (наприклад, солі натрію і калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію і магнію), солі амонію, одержані з аміаку або органічних амінів, що містять 1-16 атомів вуглецю, краще, наприклад, таких як моноетиламін, діетиламін, триетиламін, етилдіізопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, діметіламіноетанол, 2-аміно-2-метил-1,3-пропандіол, прокаїн, дибензіламін, N-метилморфолін, етилендіамін та N-метилпіперідін, а також солі лужних амінокислот. Термін "сольвати", використаний у даному контексті, позначає такі форми {8-фтор-2-[4-(3метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4іл}оцтової кислоти, які являють собою координаційні комплекси, що утворюються при взаємодії молекул зазначеної кислоти з молекулами розчинника. Термін "гідрати" позначає специфічну форму сольватів, тобто координаційний комплекс сполуки з водою. Спеціалісту в даній області техніки представляється очевидним, що {8-фтор-2-[4-(3метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл} оцтова кислота містить стерео центру в дигідрохіназоліновому циклі в положенні С 4. Згідно з даним винаходом найбільш кращою є сполука, в якій зазначений атом вуглецю існує в Sконфігурації. Слід розуміти, що відповідно до даного винаходу термін "циклодекстрин" включає будь модифікований або не модифікований циклодекстрин. У цьому випадку, так як різні циклодекстрини характеризуються різними розмірами циклу, кращими є -циклодекстрини і насамперед модифіковані -циклодекстрини, наприклад, такі як гідроксіалкіл--циклодекстрини, наприклад, гідроксиметил--циклодекстрин, гідроксиетил--циклодекстрин або гідроксипропил-циклодекстрин, алкілгідроксіалкіл--циклодекстрини, наприклад, метілгідроксіпропіл-циклодекстрини або етилгідроксіпропілциклодекстрини або сульфоалкілциклодекстрини. Згідно з даним винаходом водою, використовуваною в роботі, є вода, яку зазвичай використовують для ін'єкцій. Згідно з даним винаходом виразу "містить" або "містить" використовуються для позначення не вичерпується перерахування, і поряд із зазначеними в явному вигляді компонентами або стадіями не виключають будь-які інші компоненти або стадії. Згідно з даним винаходом виразу "складається" або "складається з" використовуються для позначення вичерпного перерахування, і поряд із зазначеними в явному вигляді компонентами або стадіями виключають будь-які інші компоненти або стадії. Згідно з даним винаходом виразу "в основному складаються з" або "в основному складається з" використовуються для позначення частково вичерпного перерахування, і позначає способи або композиції, які крім зазначених компонентів або стадій, можуть містити тільки такі інші компоненти і стадії, які в значній мірі не змінюють характеристики композиції чи способу за винаходом, або які присутні в таких кількостях, які в значній мірі не змінюють характеристики композиції чи способу за винаходом. Згідно з даним винаходом, якщо при описі композиції або способу використовуються вирази "містить" або "містить", то вони означають композиції або способи в явному вигляді, які складаються з зазначених компонентів або стадій або в основному складаються з зазначених компонентів або стадій. В рамках даного винаходу краще, якщо фармацевтична композиція винаходу додатково містить принаймні один буфер, який краще вибирають з фосфатних буферів, трис-буферів і 2 UA 111415 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 цитратних буферів. Додавання буфера насамперед завжди забезпечує одержання композиції з фізіологічним значенням pH. Кращими є буфери, вказані вище, насамперед у зв'язку з тим, що вони характеризуються гарною переносимістю. Крім того відповідно до даного винаходу краще, якщо фармацевтична композиція винаходу містить принаймні один цукор, і його краще вибирають із групи, що складається з глюкози, сахарози, лактози, мальтози, трегалози, сорбіту та маніту. Було встановлено, що фармацевтичну композицію даного винаходу можна також стабілізувати в значній мірі при додаванні цукру, і насамперед одного з цукрів, зазначених вище в явному вигляді. Крім того було встановлено, що додавання цукру може спростити одержання твердої композиції при ліофілізації, а також повторного розчинення зазначеної твердої композиції для одержання фармацевтичної композиції, призначеної передусім для внутрішньовенного введення. Крім того додавання принаймні одного цукру використовується для контролю осмоляльності розчину і придушення будь-якого прояву гемолізу. Згідно з даним винаходом краще, якщо вміст {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти або її солі, сольвату або сольвату її солі у фармацевтичній композиції складає від 1 мг до 100 мг, краще від 2 мг до 50 мг, більш краще від 2 мг до 25 мг, і насамперед від 5 мг до 20 мг чистого активного сполуки на 1 мл композиції. Було встановлено, що для поліпшення стабільності розчину, а також простоти зберігання краще, щоб {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтова кислота присутня в кількостях у зазначених вище діапазонах. Згідно з даним винаходом краще, щоб значення pH композиції знаходилося в діапазоні від 7,5 до 8,5. Зазначений вище діапазон значень pH є кращим, тому що відповідають діапазону фізіологічних значень pH. Крім того було встановлено, що розчинність фармацевтичної композиції винаходу значно поліпшується в слаболужному діапазоні, тобто в діапазоні значень pH вище 7,0, у порівнянні з pH 7,0 або менше. Згідно з даним винаходом краще, щоб принаймні один ексципієнт був присутній у фармацевтичній композиції в кількості від 1 екв. до 5 екв., краще від 2 екв. до 5 екв., більш краще від 2,5 екв. до 4,5 екв. по відношенню до вмісту {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти. Крім того відповідно до даного винаходу краще, щоб зазначена композиція містила від 1 екв. до 10 екв., краще від 2 екв. до 7 екв. і насамперед від 2,5 екв. до 5 екв. циклодекстрину, а також від 0 до 2,0 екв., краще від 0,5 екв. до 1,5 екв. і насамперед від 0,75 екв. до 0,9 екв. NaOH по відношенню до вмісту {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти. Слід розуміти, що термін "еквіваленти", використаний у даному контексті, позначає "молярні еквіваленти". Було встановлено, що додавання ексципієнта в меншій кількості, в порівнянні вказаною нижньою межею зазначених вище діапазонів, призводить до недостатнього рівня стабілізації розчину. Додавання ексципієнта в більшій кількості, в порівнянні вказаною верхньою межею вже не надає позитивної дії на стабілізацію композиції. Крім того існують побоювання, що додавання великої кількості ексципієнта буде також приводити до взаємодії ексципієнта з активною сполукою, і таким чином, може призвести до зниження ефективності композиції. Згідно з даним винаходом найбільш кращою є фармацевтична композиція, яка містить наступні компоненти в розрахунку на 100 мл композиції: а) 0,25-2,0 г, краще 0,5-1,25 г {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти або її солі, сольвату або сольвату її солі, б) 0,25-2,5 г, краще 0,5 г-1,5 г аргініну, в) 1,5-9,5 г, краще 2,0-4,75 г глюкози, г) 0,5-4,0 г, краще 0,75-2,0 г NaH2PO4, і д) вода, при цьому зазначена композиція характеризується значенням pH в діапазоні від 7,5 до 8,5, краще від 7,7 до 8,0. Крім того відповідно до даного винаходу найбільш кращою є фармацевтична композиція, яка містить наступні компоненти в розрахунку на 100 мл композиції: а) 0,5-2,5 г, краще 1,0-2,0 г {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти або її солі, сольвату або 3 UA 111415 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сольвату її солі, б) 10,0-30,0 г, краще 12,5-22,5 г HP--циклодекстрину, в) 0,0-350 мг, краще 75-225 мг, насамперед 100-125 мг NaOH, і г) вода, при цьому зазначена композиція характеризується значенням pH в діапазоні від 7,5 до 8,5. В останньому випадку при одержанні композиції краще використовувати NaOH у вигляді приблизно 0,1 M водного розчину. Було встановлено, що одержані зазначеним способом композиції характеризуються найбільш кращими перевагами відносно клінічної ефективності, а також стабільності. Фармацевтичні композиції даного винаходу в основному отримують таким чином: спочатку отримують водний розчин ексципієнта, а потім до зазначеного розчину додають {8-фтор-2-[4-(3метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4іл}оцтову кислоту, потім при необхідності додають інші добавки, такі як принаймні один цукор і / або принаймні один буфер. Після додавання всіх компонентів pH фармацевтичної композиції доводять до необхідного рівня, при цьому особливу увагу приділяють тому, щоб при доведенні pH від лужного значення до фізіологічного значення при додаванні кислоти або буфера, доведення pH відбувалося повільно і обережно, щоб виключити будь-яке осадження {8-фтор-2[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4іл}оцтової кислоти в результаті надмірного локального зниження рівня pH. Крім того на першій стадії можна одержати всі індивідуальні розчини, при цьому один розчин містить ексципієнт і {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтову кислоту, а інший розчин містить інші наповнювачі, наприклад, такі як принаймні один цукор і / або принаймні один буфер, а на наступній стадії pH розчинів доводять до необхідного рівня, і потім розчини змішують один з одним. Крім того можливий варіант, коли {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси5-(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтову кислоту розчиняють принаймні частково у водному лужному розчині, наприклад, в розчині гідроксиду лужного металу, краще в розчині NaOH, а потім додають ексципієнт, і при необхідності в розчин також додають інші компоненти і при необхідності доводять значення pH розчину до необхідного рівня. Крім того для одержання твердої фармацевтичної композиції винаходу розчини, одержані способами, описаними вище, можна ліофілізувати. Таким чином об'єктом винаходу є також спосіб одержання фармацевтичної композиції винаходу, який включає наступні стадії: А) розчинення принаймні одного ексципієнта у воді, Б) додавання {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти або її солі, сольвату або сольвату її солі в розчин, одержаний на стадії А), В) при необхідності додавання принаймні одного цукру і/або принаймні буфера, Г) доведення pH до необхідного значення для одержання фармацевтичної композиції, і Д) стерилізація розчину, одержаного на стадії Г), фільтруванням і розфасовка в придатні контейнери, Е) при необхідності кінцева стерилізація розчину, одержаного на стадії Д), нагріванням. Об'єктом цього винаходу є також спосіб одержання фармацевтичної композиції винаходу, який включає наступні стадії: I.) розчинення принаймні одного ексципієнта в частині води, II.) додавання {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти або її солі, сольвату або сольвату її солі в розчин, одержаний на стадії I.), III.) при необхідності доведення pH розчину, одержаного на стадії II.), до необхідного значення для одержання першого розчину, IV.) розчинення принаймні одного цукру і / або буфера в частині води, V.) при необхідності доведення pH розчину, одержаного на стадії IV.), до необхідного значення для одержання другого розчину, VI.) змішування першого і другого розчину для одержання фармацевтичної композиції та VII.) стерилізація розчину, одержаного на стадії VI.), фільтруванням і розфасовка в придатні контейнери, VIII.) при необхідності кінцева стерилізація розчину, одержаного на стадії VII.), нагріванням. Об'єктом цього винаходу є також спосіб одержання фармацевтичної композиції винаходу, який включає наступні стадії: 4 UA 111415 C2 5 10 15 а.) додавання {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти або її солі, сольвату або сольвату її солі у водний розчин NaOH, краще в 0,1 M водний розчин NaOH для одержання розчину або суспензії, б.) додавання води в розчин або суспензію, одержану на стадії а.), в.) додавання циклодекстрину і NaCl в розчин або суспензію, одержану на стадії б.), г.) стерилізація розчину, одержаного на стадії ст.), фільтруванням і розфасовка в придатні контейнери, д.) при необхідності кінцева стерилізація розчину, одержаного на стадії р), нагріванням. Крім того об'єктом даного винаходу є спосіб одержання твердої фармацевтичної композиції, який полягає в тому, що фармацевтичну композицію, одержану способами, описаними вище, ліофілізують. {8-Фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4дигідрохіназолін-4-іл}оцтова кислота або її солі, сольвати і сольвати її солі, які використовують для одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом, є відомими сполуками, і їх можна одержати способом, описаним, наприклад, у заявці WO 2006/133822. Зазначені сполуки отримують насамперед омиленням складного ефіру сполуки формули (II) O H3C CH3 O O N CF3 N N 20 O N F CH3 (II), в присутності основи. Сполуку формули (II) можна одержати при взаємодії сполуки формули (III) O H3C CH3 O O N N CF3 Cl F (III), із сполукою формули (IV) HN N 25 O CH3 (IV), в присутності основи. Сполуку формули (III) можна одержати при взаємодії сполуки формули (V) 5 UA 111415 C2 O H3C CH3 O O N CF3 O N H F (V), із оксихлоридом фосфору, трихлоридом фосфору або пентахлоридом фосфору в присутності основи. Сполуки формули (V) можна одержати при взаємодії сполуки формули (VI) CH 3 O HN N H 5 10 15 20 25 30 35 40 CF3 O F (VI), на першій стадії з метиловим ефіром акрилової кислоти в присутності паладієвого каталізатора і олеуму, а на другій стадії з основою. Сполуки формули (IV) і (VI) в принципі відомі фахівцеві в даній галузі техніки, і можуть бути одержані стандартними способами, описаними в літературі. Омилення складного ефіру сполуки формули (II), в результаті якого отримують {8-фтор-2-[4(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4іл}оцтову кислоту, відбувається при взаємодії сполуки формули (II) з основою в інертному розчиннику при нагріванні від 18°C до температури кипіння розчинника, краще від 18°C до 50°C, більш краще від 20°C до 30°C, при нормальному тиску, наприклад, протягом 0,5-10 год, краще протягом 1-5 г. В якості основ можна використовувати, наприклад, гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид натрію, літію або калію, або карбонати лужних металів, такі як карбонат цезію, натрію або калію, або алкоголяти, такі як метанол натрію або калію, або етанолом натрію або калію, при цьому основа може бути присутнім у вигляді водного розчину. В якості інертних розчинників можна використовувати, наприклад, прості ефіри, такі як 1,2диметоксиетан, метил-трет-бутиловий ефір (MTBE), діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий ефір гліколю або диметиловий ефір діетиленгліколю, спирти, такі як метанол, етанол, нпропанол, ізопропанол, н-бутанол або трет -бутанол, або воду, або суміші розчинників. Краще використовувати гідроксид натрію у воді і MTBE. Синтез сполуки формули (II) з сполуки формули (III) і сполуки формули (IV), в присутності основи, проводять в інертному розчиннику при температурі в діапазоні від 40°C до t кип. розчинника, краще при tкип. розчинника при нормальному тиску, наприклад, протягом 2-48 год, краще протягом 4-12 год. В якості основи можна використовувати, наприклад, аміни, такі як 1,8-діазабіцикло [5.4.0] ундец-7-ен (DBU), 1- (3-метоксифеніл) піперазін або триетиламін, або інші основи, такі як третбутилат калію. В якості інертних розчинників можна використовувати, наприклад, хлорбензол або прості ефіри, такі як 1,2-диметоксиетан, діоксан, диметиловий ефір гліколю або диметиловий ефір діетиленгліколю. Краще використовувати DBU в діоксані. Перетворення сполуки формули (V) в сполуку формули (III) проводять в ході реакції сполуки формули (V) із оксихлоридом фосфору, трихлоридом фосфору або пентахлоридом фосфору, при цьому оксихлорид фосфору є кращим, в присутності заснування в інертному розчиннику при температурі в діапазоні від 40°C до tкип. розчинника, краще при tкип. розчинника при нормальному тиску, наприклад, протягом 1-48 год, краще протягом 2-12 год. В якості основ можна використовувати, наприклад, аміни, такі як 1,8-діазабіцикло [5.4.0] 6 UA 111415 C2 5 10 15 20 25 30 ундец-7-ен (DBU), піридин або триетиламін, або інші основи, такі як трет-бутилат калію. В якості інертних розчинників можна використовувати, наприклад, вуглеводні, такі як бензол, ксилол, толуол або хлорбензол. Краще використовувати DBU в хлорбензолі. Перетворення сполуки формули (VI) в сполуку формули (V) проводять по послідовності реакцій, в якій на першій стадії сполуку формули (VI) взаємодіє з метиловим ефіром акрилової кислоти в присутності паладієвого каталізатора і олеуму в розчиннику, при температурі в діапазоні від 0°C до 40°C, краще при кімнатній температурі, а на другій стадії при взаємодії з основою в інертному розчиннику, при температурі в діапазоні від 40°C до t кип. розчинника, краще при tкип. розчинника при нормальному тиску, наприклад, протягом 1-48 год, краще протягом 2-12 год. В якості паладієвого каталізатора на першій стадії можна використовувати, наприклад, ацетат паладію (II), хлорид біс (трифенілфосфін) паладію (II), тетракіс (трифенілфосфін) паладій (0), хлорид біс (три (oрто-толіл) фосфін) паладію (II) або паладієвий каталізатор, одержаний з біс (ацетонітрил) діхлорпалладія або ацетату паладію (II) і ліганду, наприклад, такого як трис (oрто-толіл) фосфін, трифенілфосфін або дифенілфосфінофероцен. Як розчинники на першій стадії можна використовувати, наприклад, органічні кислоти, такі як оцтова кислота або пропіонова кислота. Кращим каталізатором є ацетат паладію (II). В якості основ на другій стадії можна використовувати, наприклад, DBU, триетиламін або діізопропілетиламін. В якості інертного розчинника на другій стадії можна використовувати, наприклад, прості ефіри, такі як 1,2-диметоксиетан, діоксан, диметиловий ефір гліколю або диметиловий ефір діетиленгліколю, вуглеводні, такі як бензол, ксилол або толуол, або інші розчинники, такі як ізобутіронітріл, ацетонітрил, ацетон, нітробензол, диметилформамід, диметилацетамід, диметилсульфоксид або N-метилпіролідон. Краще використовувати DBU в ацетоні. Більш докладно одержання {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти, використовуваної для одержання фармацевтичної композиції даного винаходу, представлено нижче, наприклад, на схемі синтезу 1. Слід розуміти, що зазначена схема синтезу наводиться як приклад і не обмежує обсяг винаходу. Схема синтезу 1 35 водн. – водний розчин 40 Як зазначено вище, {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтову кислоту краще використовувати у формі S-енантіомера. Зазначений S-енантіомер можна одержати по послідовності реакцій, представленої нижче на схемі синтезу 2. 7 UA 111415 C2 Схема синтеза 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 {8-Фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4дигідрохіназолін-4-іл}оцтова кислота, а також її солі, сольвати і сольвати її солей, які входять до складу фармацевтичної композиції, надають противірусний ефект щодо представників групи Herpes viridae (віруси герпесу), перш за все щодо цитомегаловірусів (CMV), насамперед щодо цитомегаловірусу людини (HCMV). Таким чином фармацевтичні композиції даного винаходу придатні для застосування в способах лікування та/або профілактики захворювань, насамперед вірусних інфекційних захворювань, передусім, опосередкованих вірусами, описаними в даному контексті, і інфекційних захворювань, викликаних ними. Слід розуміти, що термін "вірусна інфекція" позначає не тільки вірусні інфекційні захворювання, а й захворювання, опосередковане інфікуванням вірусом. Завдяки своїм властивостям і характеристикам фармацевтичні композиції винаходу можна використовувати для одержання лікарських засобів, придатних для застосування в способах профілактики та/або лікування захворювань, насамперед вірусних інфекцій. Нижче наведені типові групи показань до застосування фармацевтичних композицій по винаходу: 1) лікування і профілактика інфекцій HCMV у пацієнтів, які страждають від СНІД (ретиніт, пневмонія, шлунково-кишкові інфекції), 2)лікування та профілактика цитомегаловірусних інфекцій кісткового мозку і у пацієнтів з трансплантованими органами, які часто піддаються небезпечними для життя пневмонії HCMV або енцефаліту, а також шлунково-кишковим і системним інфекціям HCMV, 3) лікування і профілактика інфекцій HCMV у новонароджених і грудних дітей, 4) лікування гострої інфекції HCMV у вагітних жінок, 5) лікування інфекції HCMV у пацієнтів з ослабленим імунітетом, які страждають від онкологічного захворювання, що проходять курс протиракової терапії, 6) лікування HCMV-позитивних пацієнтів, які страждають від раку, для зниження прогресування пухлини, опосередкованого HCMV (див. статтю J., Cinatl та ін., FEMS Microbiology Reviews, 28, 59-77 (2004)). Фармацевтичні композиції даного винаходу краще використовувати для одержання лікарських засобів, які придатні для застосування в способах профілактики та/або лікування інфекцій, опосередкованих представниками Herpes viridae, насамперед цитомегаловірусом, насамперед цитомегаловірусом людини. Завдяки своїм фармакологічним властивостям і характеристикам фармацевтичні композиції за даним винаходом можна використовувати окремо, а при необхідності також в комбінації з іншими активними речовинами, насамперед противірусними препаратами, наприклад, такими як валганцикловір, ганцикловір, валацикловір, ацикловір, фоскарнет, цідофовір та їх похідні, у способах лікування та/або профілактики вірусних інфекцій, насамперед інфекцій HCMV. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування фармацевтичних композицій по винаходу в способі лікування та/або профілактики захворювань, насамперед вірусних інфекцій, насамперед інфекційних захворювань, опосередкованих цитомегаловірусом людини (HCMV) або іншими вірусами представниками Herpes viridae. Іншим об'єктом даного винаходу є застосування фармацевтичних композицій по винаходу в способі лікування та/або профілактики захворювань, передусім захворювань, описаних вище. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування фармацевтичних композицій по винаходу для одержання лікарського засобу, призначеного для застосування в способах лікування та/або профілактики захворювань, передусім захворювань, описаних вище. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб лікування та/або профілактики захворювань, 8 UA 111415 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 передусім захворювань, описаних вище, з використанням фармацевтичних композицій по винаходу в противірусних ефективній кількості. Термін "противірусно ефективна кількість" позначає, що фармацевтичні композиції винаходу вводять в дозі принаймні 0,001 мг/кг. В основному було встановлено, що краще вводити фармацевтичні композиції таким чином, щоб введена доза включала від приблизно 0,001 мг/кг до 10 мг/кг, краще від 0,01 мг/кг до 5 мг/кг {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти (у розрахунку на масу тіла). Тим не менш, зазначені кількості можуть бути при необхідності змінені, а саме залежно від маси тіла, індивідуальної відповідної реакції суб'єкта на активну речовину, а також від тривалості застосування та інтервалів між введеннями. Наприклад, в деяких випадках може виявитися достатнім введення меншої кількості, ніж зазначені вище мінімальні межі, в той час як в інших випадках можна перевищити вказані вище верхні межі. При введенні великих кількостей рекомендується розділяти їх на кілька індивідуальних доз протягом дня. Слід розуміти, що приклади, описані нижче, наводяться для більш детального ознайомлення з винаходом, і не обмежують його обсяг. Якщо не вказано інше, то відсотки, представлені в наступних випробуваннях і прикладах, позначають мас.%, мас. частини і мас. частки, а співвідношення розчинників, ступінь розведення і концентрації рідких розчинів в кожному випадку відносяться до обсягу. Список скорочень ACN - ацетонітрил API-ES-pos. - іонізація при атмосферному тиску, електроспрей, позитивні іони (в МС) API-ES-neg. - іонізація при атмосферному тиску, електроспрей, негативні іони (в МС) CI, NH3 - хімічна іонізація (з аміаком) DBU - 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен DMAP - 4-(диметиламіно)піридин ДМСО - диметилсульфоксид ESTD - зовнішній стандарт РХВРЗ - рідинна хроматографія високої роздільної здатності МС - метод мас-спектроскопії MTBE - метил-трет-бутиловий ефір ЯМР - ядерна магнітно-резонансна спектроскопія RT - час утримування (в РХВР) Загальні методи РХВР Метод 1 (РХВР) Прилад: хроматограф HP 1050, обладнаний детектором зі змінною довжиною хвилі, колонка: Phenomenex Prodigy ODS (3) 100A, 150 мм × 3 мм, 3 мкм, елюент А: (1,0 г KH2PO4 + 1,0 мл H3PO4)/1 л води, елюент Б: ацетонітрил, градієнт: 0 хв 10% Б, 25 хв 80% Б, 35 хв 80% Б, швидкість потоку: 0,5 мл / хв, температура: 45 ° C, УФ-детекція: при 210 нм. Метод 2 (РХВР) Прилад: хроматограф HP 1050, обладнаний детектором зі змінною довжиною хвилі, колонка: Chiral AD-H, 250 мм × 4,6 мм, 5 мкм, елюент А: н-гептан + 0,2% діетиламін, елюент Б: ізопропанол + 0 , 2% діетиламін, градієнт: 0 хв 12,5% Б, 30 хв 12,5% Б, швидкість потоку: 1 мл / хв, температура: 25 ° C, УФ-детекція: при 250 нм. Метод 3 (РХВР) Прилад: хроматограф HP 1050, обладнаний детектором зі змінною довжиною хвилі, колонка: Chiral AD-H, 250 мм × 4,6 мм, 5 мкм, 5 мкм, елюент А: н-гептан + 0,2% діетиламін, елюент Б: ізопропанол + 0,2% діетиламін, градієнт: 0 хв 25% Б, 15 хв 25% Б, швидкість потоку: 1 мл / хв, температура: 30 ° C, УФ-детекція: при 250 нм. Приклади А) Одержання {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти Приклад 1А N-(2-Фторфеніл)-N’-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]сечовина 9 UA 111415 C2 CF3 O N H N H F 5 10 15 H3C O 2-Метокси-5-тріфторметилфенілізоціанат (78 кг) розплавляли при приблизно 35°C і розчиняли в ацетонітрилі (сумарний обсяг приблизно 270 л), потім додавали 2-фторанілін (39,9 кг) і промивали ацетонітрилом (приблизно 25 л). Одержаний прозорий розчин перемішували протягом 4 год при нагріванні при tкип. розчинника, а потім охолоджували приблизно до 75°C. Після досягнення зазначеної температури в розчин додавали затравні кристали необхідного кінцевого продукту (200 г), та додатково перемішували протягом 15 хв, потім охолоджували до 0°C протягом 3 год. Одержаний кристалічний продукт відокремлювали центрифугуванням, промивали холодним ацетонітрилом (двічі, використовуючи приблизно 13 л), і висушували при 45 ° C в вакуум-сушильній шафі, який продували азотом (приблизно 3,5 год), при цьому отримували N-(2-фторфеніл)-N’-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]сечовину у вигляді твердої речовини (101,5 кг, вихід 85,9% від теорії). 1 3 2 H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО):  8,93 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,52 (d, J 2,3, 2H), 7,55 (d, J 7,7, 2 1H), 7,38-7,26 (m, 3H), 7,22 (d, J 8,5, 1H), 4,00 (s, 3H), + МС (API-ES-pos.): m/z = 409 [(M+H) , 100%], РХВР (метод 1): RT = 22,4 і 30,6 хв Приклад 2А Метиловий ефір (2Z)-3-[3-фтор-2-({[2-метокси-5(трифторметил)феніл]карбамоіл}аміно)феніл]акрилової кислоти O F H3 C F F O O N H F 20 25 30 35 40 N H O У першому реакторі в атмосфері азоту розчиняли N-(2-фторфеніл)-N’-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]мочевину (51 кг) в оцтовій кислоті (приблизно 430 л). В одержаний розчин додавали метилакрилат (20,1 кг), і одержану суспензію перемішували до використання. У другій реактор наливали оцтову кислоту (950 л), обережно додавали олеум (57 кг) і в одержаній суміші розчиняли ацетат паладію (II) (7 кг). Потім протягом приблизно 2 г суспензію, одержану в першому реакторі, додавали в суміш, що міститься в другому реакторі, реакційну суміш продували сумішшю, що містить 96% азоту і 4% кисню, і одержану реакційну суміш перемішували протягом приблизно 18 год при кімнатній температурі. Потім частина оцтової кислоти (приблизно 900 л) відганяли, до залишилася реакційній суміші додавали воду (приблизно 500 л) протягом приблизно 1 год, і одержану суспензію перемішували протягом 1 год. Одержані тверді частинки відокремлювали фільтруванням, один раз промивали сумішшю оцтової кислоти і води (1: 1) і двічі водою, одержаний продукт висушували при приблизно 30 мбар і 50°C, при цьому отримували метиловий ефір (2Z)-3-[3-фтор-2-({[2-метокси-5(трифторметил)феніл]карбамоіл}аміно)феніл]акрилової кислоти у вигляді твердої речовини (44,8 кг, вихід 65,0% від теорії). 1 H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО):  9,16 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,45 (d, 1,7 Гц, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,22 (d, 8,6 Гц, 1H), 6,70 (d, 16 Гц, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), + + МС (API-ES-pos.): m/z = 429,9 [(M+NH4) ], 412,9 [(M+H) ], РХВР: RT = 46,4 хв. Прилад: хроматограф HP 1100, обладнаний детектором зі змінною довжиною хвилі, колонка: Phenomenex Prodigy ODS (3) 100A, 150 мм × 3 мм, 3 мкм, елюент A: (1,36 г KH 2PO4 + 10 UA 111415 C2 5 0,7 мл H3PO4)/1 л води, елюент Б: ацетонітрил, градієнт: 0 хв 20% Б, 40 хв 45% Б, 50 хв 80% Б, 65 хв 80% Б, швидкість потоку: 0,5 мл / хв, температура: 55 ° C; УФ-детекція: при 210 нм. Приклад 3А Метиловий ефір {8-фтор-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-2-оксо-1,2,3,4тетрагідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти O H 3C CH 3 O O N N H CF3 O F 10 15 20 Сполуку, одержану в прикладі 2A (75 кг), суспендували в ацетоні (1600 л), і додавали DBU (5,7 кг). Одержану суспензію нагрівали при tкип. розчинника і перемішували протягом 4 год. Одержаний розчин охолоджували до температури теплоносія в сорочці (55°C) і фільтрували через кізельгур. Частину розчинника (приблизно 1125 л) відганяли, а залишок охолоджували протягом 2 год до 0°C. Одержану тверду речовину відокремлювали центрифугуванням, двічі промивали холодним ацетоном (приблизно 15 л), і висушували (до постійної маси) протягом ночі при 45°C при зниженому тиску (систему продували азотом), при цьому отримували метиловий ефір {8-фтор-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-2-оксо-1,2,3,4тетрагідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти у вигляді твердої речовини (58,3 кг, вихід 84,1% від теорії). РХВР (метод 1): RT = 19,4 хв. Приклад 4А Сіль (2S,3S)-2,3-біс[(4-метилбензоіл)окси] янтарної кислоти і метилового ефіру {(4S)-8-фтор2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін4-іл}оцтової кислоти (1:1) Хлорування/амінування / кристалізація O H 3C CH 3 O O N O CF3 x N F 25 30 35 40 N O CH 3 O O N O H 3C CH 3 OH O OH O O x H 3C O CH 3 Розчин метилового ефіру {8-фтор-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-2-оксо-1,2,3,4тетрагідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти (приклад 3А, 129,2 кг) в хлорбензолі (800 л) нагрівали до tкип. розчинника і проводили азеотропне висушування. Потім додавали оксихлорид фосфору (144 кг) і реакційну суміш перемішували протягом 3 год при кип'ятінні зі зворотним холодильником (при tкип. розчинника). Потім додавали DBU (95 кг) і хлорбензол (45 л) і перемішували протягом ще 9 год при кип'ятінні зі зворотним холодильником (при t кип. розчинника). Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, продукт гідролізували при додаванні води, розбавляли хлорбензол (80 л), і нейтралізували при додаванні водного розчину аміаку (25%). Фази поділяли, органічну фазу промивали водою, і розчинник відганяли. Одержаний залишок розчиняли в діоксані (170 л), додавали 3-метоксифенілпіперазин (66 кг), DBU (52 кг) і додатковий обсяг діоксану (90 л), і реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали етилацетат (1300 л), один раз промивали водою, три рази 0,2Н. HCl, один раз водним розчином NaCl, і розчинник відганяли. Одержаний залишок розчиняли в етилацетаті (800 л) і додавали розчин (2S, 3S)-2,3-біс [(4-метілбензоіл) окси] янтарної кислоти (121 кг) в етилацетаті (600 л). Одержану суміш перемішували протягом приблизно 60 хв при кімнатній температурі, а потім додавали затравки солі метилового ефіру ({(4S)-8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти (2S,3S)-2,3 11 UA 111415 C2 5 10 15 20 25 30 біс [(4-метілбензоіл) окси] янтарної кислоти і перемішували протягом 3 діб при кімнатній температурі, потім охолоджували до 0-5 ° C і перемішували протягом ще 3 год. Суспензію фільтрували, одержане тверду речовину порціями знову промивали етилацетатом. При цьому отримували сіль (у розрахунку на масу сухої речовини приблизно 141 кг, вихід приблизно 46,2% від теорії) у вигляді твердої речовини (в ході трьох стадій (хлорування, амінування і кристалізація) порівняно з рацематом). 1 2 2 2 H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО):  7,90 (d, J 7,8, 4H), 7,56 (d, J 8,3, 1H), 7,40 (d, J 7,8, 4H), 2 7,28-7,05 (m, 4H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,45 (d, J 8,3, 1H), 6,39-6,36 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 4,94 (m, 2 1H), 4,03 (q, J 7,1, 2H), 3,83 (ушир. s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,47-3,36 (m, 8H и вода, 2H), 2 2,98-2,81 (m, 5H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,41 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,18 (t, J 7,2, 3H), РХВР (метод 1): RT = 16,6 і 18,5 хв. Приклад 5А Сіль (2S,3S)-2,3- біс [(4-метилбензоіл) окси] янтарної кислоти і метилового ефіру {(4S)-8фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти (1:1) Перекристалізація Сіль (2S,3S)-2,3-біс [(4-метилбензоіл) окси] янтарної кислоти і метилового ефіру (S)-{(4S)-8фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти (1:1, 141 кг у розрахунку на масу сухої речовини) суспендували в етилацетаті (1400 л) і розчиняли при нагріванні зі зворотним холодильником (77°C). Розчин фільтрували і повільно охолоджували до кімнатної температури, при цьому спостерігалася мимовільна кристалізація. Суспензію перемішували протягом 16 год при КТ, а потім охолоджували до 0-5°C і перемішували протягом ще 3 год. Суспензію фільтрували, одержану тверду речовину знову порціями промивали холодним етилацетатом. Кристали висушували протягом 16 год у вакуумі при приблизно 40°C, при цьому отримували сіль у вигляді твердої речовини (131,2 кг, вихід 93,0% від теорії). РХВРЗ (метод 1): RT = 16,9 і 18,8 хв, РХВРЗ (метод 3): енантіомерний надлишок 99,9%. Приклад 6А (S)-{8-Фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-(2-метокси-5-трифторметилфеніл)-3,4дигідрохіназолін-4-іл}оцтова кислота O CH 3 O HO N N F 35 40 45 CF3 N N O CH 3 Суміш солі (2S,3S)-2,3-біс [(4-метилбензоіл) окси] янтарної кислоти і метилового ефіру{(4S)8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти (1: 1, 30,8 кг), бікарбонату натрію (16,4 кг) і води (315 л) змішували з MTBE (160 л). Фази поділяли й органічну фазу обробляли приблизно 7% водним розчином бікарбонату натрію (35 л). Фази поділяли й органічну фазу обробляли приблизно 4% водним розчином гідроксиду натрію (125л). Реакційну суміш нагрівали до t кип. розчинника, розчин випаровували досуха, а вміст реактора перемішували протягом ще 5 год при 55-60°C. Потім реакційну суміш додавали приблизно при 22°C в суміш MTBE (160 л) і води (65 л) і перемішували. Фази поділяли й органічну фазу екстрагували приблизно 6% водним розчином хлориду натрію (30 л). Об'єднані водні фази змішували з водою (25 л) і MTBE (160 л), значення pH доводили приблизно до 6,5 при додаванні соляної кислоти (приблизно 1н розчин). Органічну фазу відокремлювали, розчинник випаровували досуха, а залишок розчиняли в ацетоні (приблизно 75 л). Розчинник замінювали на ацетон (6-кратна перегонка, кожен раз використовували приблизно 130 л ацетону). Потім кінцевий продукт облягали при додаванні води, відокремлювали центрифугуванням і висушували в вакуум-сушильній шафі, при цьому 12 UA 111415 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 отримували (S)-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-(2-метокси-5трифторметилфеніл)-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтову кислоту у вигляді аморфної твердої речовини (16,5 кг, вихід 96,4% від теорії). 1 2 2 H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО):  7,53 (d, J 8,4, 1H), 7,41 (ушир. s, 1H), 7,22 (d, J 8,5, 1H), 7,092 3 2 7,01 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 6,45 (dd, J 8,2, J 1,8, 1H), 6,39-6,34 (m, 2H), 4,87 (t, J 7,3, 1H), 3,79 (ушир. s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,50-3,38 (m, 4H), 2,96-2,75 (m, 5H), 2,45-2,40 (m, 1H), МС (API-ES-neg.): m/z = 571 [(M+H), 100%], РХВРЗ (метод 1): RT = 15,1 хв, РХВРЗ (метод 2): енантіомерний надлишок 99,8%, Pd (ICP): < 1 част./млн. Б) Приклади одержання фармацевтичних композицій даного винаходу Приклад 1 Одержання фармацевтичної композиції з використанням циклодекстрину У трехгорлій колбі змішували 30,03 г гідроксипропіл- -циклодекстрину HP5 (Kleptose HPB, Roquette) із 68,365 г води для ін'єкцій, потім до одержаної суміші додавали 1 M розчин гідроксиду натрію (6,6 г), додавали сполуку, одержану в прикладі 6А (5,005 г), і суміш нагрівали до 50°C і перемішували протягом 24 год до утворення прозорого розчину. Розчин стерилізували фільтруванням (діаметр пор 0,22 мкм) і розливали в стерильних умовах у стерильні скляні контейнери об'ємом 20 мл. Заповнені скляні контейнери герметично закупорюється пробками для вливань і обтискними кришками. Приклад 2 Одержання першої фармацевтичної композиції з використанням аргініну в якості ексципієнта Для одержання першого концентрованого розчину 262,38 мг L-аргініну зважували в мірній колбі об'ємом 25 мл і розчиняли приблизно в 22 мл води для ін'єкцій. До одержаного розчину аргініну додавали 504,51 мг сполуки, одержаної в прикладі 6A, і суміш перемішували протягом приблизно 1 год до одержання прозорого розчину. Потім об'єм розчину доводили до мітки водою для ін'єкцій. Для одержання другого концентрованого розчину 40,05 мг дигідрату дігидрофосфата натрію зважували в мірній колбі об'ємом 50 мл і розчиняли приблизно в 48 мл води для ін'єкцій. Суміш перемішували до одержання прозорого розчину, і об'єм розчину доводили до мітки водою для ін'єкцій. Для одержання розчину{8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти (з концентрацією 10 мг/мл) змішували 12,5 мл першого концентрованого розчину з 10 мл другого концентрованого розчину в мірній колбі об'ємом 25 мл, потім повільно і обережно доводили pH розчину при додаванні 1 M HCl (приблизно 200 мкл). Потім об'єм розчину доводили до мітки другим концентрованим розчином, при цьому отримували розчин з кінцевим значенням pH 7,9. Використовуючи зазначену методику, можна одержати композиції з різними концентраціями {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти, але тільки з використанням різних кількостей першого концентрованого розчину. Однак важливо не допускати значного зміни значення pH і насамперед його зміщення в кислотну область значень. Одержані розчини стерилізували фільтруванням (діаметр пор 0,22 мкм) і розливали в стерильних умовах у стерильні контейнери. Контейнери герметично закупорюється пробками для вливань і обтискними кришками. Приклад 3 Одержання другого фармацевтичної композиції з використанням аргініну в якості ексципієнта Для одержання першого концентрованого розчину 2,1 г L-аргініну розчиняли в 88,8 г води для ін'єкцій. До одержаного розчину аргініну додавали 2 г сполуки, одержаної в прикладі 6A, і суміш перемішували протягом приблизно 1 год до одержання прозорого розчину. Значення pH одержаного розчину доводили до 7,8 при додаванні по краплях 1 M HCl, при цьому важливо відзначити, що HCl необхідно додавати повільно для виключення осадження сполуки, одержаної в прикладі 6A. Потім при необхідності об'єм розчину доводили до 100 мл. Для одержання другого концентрованого розчину 3,1 г дигідратудігидрофосфата натрію і 8,4 г глюкози зважували у відповідному контейнері і розчиняли приблизно в 74,5 г води для ін'єкцій. Суміш перемішували до одержання прозорого розчину, і значення pH одержаного розчину доводили до 7,8, використовуючи 1 M NaOH. Потім при необхідності об'єм розчину доводили до 100 мл. Для одержання розчину{8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти (з концентрацією 10 мг / мл) 13 UA 111415 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 змішували 50,5 г першого концентрованого розчину з 53,0 г другого концентрованого розчину і перемішували протягом 5 хв. Використовуючи зазначену методику, можна одержати композиції з різними концентраціями {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти, але тільки з використанням різних кількостей першого концентрованого розчину. Одержані розчини стерилізували фільтруванням (діаметр пор 0,22 мкм) і розливали в стерильних умовах у стерильні контейнери. Контейнери герметично закупорюється пробками для вливань і обтискними кришками. Приклад 4 Одержання третьої фармацевтичної композиції з використанням аргініну в якості ексципієнта Для одержання першого концентрованого розчину 1,05 г L-аргініну та 1 г сполуки, одержаної в прикладі 6A, розчиняли в мірній колбі об'ємом 100 мл приблизно в 50,0 г води для ін'єкцій, і суміш перемішували до одержання прозорого розчину. Значення pH одержаного розчину доводили до 7,8 при додаванні по краплях 0,1 M HCl (приблизно 43,5 мл), при цьому важливо відзначити, що HCl необхідно додавати повільно для виключення осадження сполуки, одержаної в прикладі 6A. Потім при необхідності об'єм розчину доводили до 100 мл. Для одержання другого концентрованого розчину 1,56 г дигідрату дигідрофосфату натрію і 4,18 г глюкози розчиняли в мірній колбі об'ємом 100 мл приблизно в 80,0 г води для ін'єкцій. Суміш перемішували до одержання прозорого розчину, і значення pH одержаного розчину доводили до 7,8, використовуючи 1 M NaOH (приблизно 9,1 мл). Об'єм розчину доводили до 100 мл. Для одержання розчину {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти (з концентрацією 5 мг / мл) змішували 50,24 г першого концентрованого розчину з 51,35 г другого концентрованого розчину і перемішували протягом 5 хв. Використовуючи зазначену методику, можна одержати композиції з різними концентраціями {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти, але тільки з використанням різних кількостей першого концентрованого розчину. Одержані розчини стерилізували фільтруванням (діаметр пор 0,22 мкм) і розливали в стерильних умовах у стерильні контейнери. Контейнери герметично закупорюється пробками для вливань і обтискними кришками. Приклад 5 Одержання четвертої фармацевтичної композиції з використанням аргініну в якості ексципієнта Для одержання першого концентрованого розчину в мірній колбі об'ємом 100 мл змішували 2,11 г L-аргініну із 2,01 г сполуки, одержаної в прикладі 6А, і обсяг доводили до мітки водою для ін'єкцій, при цьому значення pH зазначеної першого концентрованого розчину становило 9,8. Для одержання другого концентрованого розчину 3,12 г дигідрату дігидрофосфата натрію, 8,35 г глюкози і 0,50 г NaCl в мірній колбі об'ємом 100 мл розчиняли приблизно в 80,0 г води для ін'єкцій. Суміш перемішували до одержання прозорого розчину, і значення pH одержаного розчину доводили до 6,5, використовуючи 1 M NaOH (приблизно 9,7 мл). Потім об'єм розчину доводили до 100 мл. Для одержання розчину{8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти (з концентрацією 10 мг / мл) змішували 50,50 г першого концентрованого розчину з 52,65 г другого концентрованого розчину і перемішували протягом 5 хв. Використовуючи зазначену методику, можна одержати композиції з різними концентраціями {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти, але тільки з використанням різних кількостей першого концентрованого розчину, або при необхідності при доведенні pH до необхідного значення. Одержані розчини стерилізували фільтруванням (діаметр пор 0,22 мкм) і розливали в стерильних умовах у стерильні контейнери. Контейнери герметично закупорюється пробками для вливань і обтискними кришками. Приклад 6 Одержання фармацевтичної композиції з використанням лізину в якості ексципієнта Для одержання першого концентрованого розчину 217,24 мг лізину зважували в мірній колбі об'ємом 25 мл, і потім розчиняли в 22 мл води для ін'єкцій. До одержаного розчину додавали 14 UA 111415 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 500,71 мг сполуки, одержаної в прикладі 6А, і суміш перемішували протягом приблизно 1 год до одержання прозорого розчину. Значення pH одержаного розчину доводили до 8, використовуючи 1 M HCl (приблизно 460 мкл), при цьому важливо відзначити, що слід уникати значних локальних знижень pH, і пов'язаного з цим осадження сполуки, одержаної в прикладі 6A. Потім об'єм розчину доводили до мітки водою для ін'єкцій, при цьому отримували перший концентрований розчин. Для одержання другого концентрованого розчину 242,01 мг дигідрофосфату натрію зважували в мірній колбі об'ємом 50 мл, і потім розчиняли приблизно в 48 мл води для ін'єкцій. Суміш перемішували до одержання прозорого розчину. Значення pH одержаного розчину доводили до 8, використовуючи 1 M NaOH (приблизно 1,825 мкл), і об'єм розчину доводили до мітки водою для ін'єкцій. Для одержання розчину {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти (з концентрацією 5 мг / мл) 6,5 мл першого концентрованого розчину виливали в мірну колбу об'ємом 25 мл і об'єм доводили до мітки другим концентрованим розчином, при цьому отримували розчин з кінцевим значенням pH 8. Фармацевтичні композиції з різними концентраціями {8-фтор-2-[4-(3метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4іл}оцтової кислоти можна одержати, наприклад, як описано вище в прикладі 2, але з використанням різних кількостей першого концентрованого розчину. Одержаний розчин стерилізували фільтруванням (діаметр пор 0,22 мкм) і розливали в стерильних умовах у стерильні контейнери. Приклад 7 Одержання твердої фармацевтичної композиції, призначеної для одержання розчину для вливання Для одержання першого концентрованого розчину 261,16 мг L-аргініну зважували в мірній колбі об'ємом 25 мл і потім розчиняли в 22 мл води для ін'єкцій. До одержаного розчину додавали 502,45 мг сполуки, одержаної в прикладі 6A, і суміш перемішували протягом приблизно 1 год до одержання прозорого розчину. Значення pH одержаного розчину доводили до 7,8, використовуючи 1 M HCl (приблизно 660 мкл), важливо відзначити, що необхідно уникати осадження сполуки, одержаної в прикладі 6A. Потім об'єм розчину доводили до мітки водою для ін'єкцій. Для одержання другого концентрованого розчину 240,05 мг дигідрофосфату натрію зважували в мірній колбі об'ємом 50 мл і розчиняли в приблизно 48 мл води для ін'єкцій. Суміш перемішували до одержання прозорого розчину. Значення pH одержаного розчину доводили до 7,8, використовуючи 1 M NaOH (приблизно 1,850 мкл), і об'єм розчину доводили до мітки водою для ін'єкцій. Для одержання розчину {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти (з концентрацією 10 мг/мл) 12,5 мл першого концентрованого розчину виливали в мірну колбу об'ємом 25 мл і об'єм розчину доводили до мітки другим концентрованим розчином, при цьому отримували розчин з кінцевим значенням pH 7,8. У скляні контейнери об'ємом 2 мл із придатними кришками виливали прозорий безбарвний розчин (по 1 мл в кожен контейнер), який ліофілізували в сублімаційній сушарці EPSILON 2-4 D (фірми Martin Christ GmbH, Німеччина), при цьому отримували безбарвний порошок, з якого можна одержати розчин, придатний для внутрішньовенного введення, при додаванні 1 мл води. Приклад 8 Одержання твердої фармацевтичної композиції, призначеної для одержання розчину для вливання Для одержання першого концентрованого розчину змішували 210,49 г L-аргініну та 9665,8 г води, суміш перемішували до одержання прозорого розчину. В одержаний розчин при перемішуванні невеликими порціями додавали 199,23 г сполуки, одержаної в прикладі 6А, і суміш перемішували принаймні протягом 30 хв до одержання прозорого розчину. Для одержання другого концентрованого розчину 309,19 г дигідрату дигідрофосфату натрію, 827,47 г глюкози, 49,55 г хлориду натрію і 7900,0 г води для ін'єкцій примушували до одержання прозорого розчину. Значення pH одержаного розчину доводили до 6,55, використовуючи 1 M NaOH, і в одержаний розчин додавали 1418,29 г води для ін'єкцій за вирахуванням кількості розчину NaOH, яке використовували для доведення pH. Для одержання необхідного розчину в перший концентрований розчин при повільному перемішуванні повільно невеликими порціями додавали другий концентрований розчин, і 15 UA 111415 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 одержаний розчин стерилізували фільтруванням. У придатні стерильні скляні контейнери з придатними кришками виливали прозорий безбарвний розчин (по 15 мл у кожний контейнер) і ліофілізували в сублімаційній сушарці, при цьому отримували безбарвний порошок. З одержаного зазначеним способом ліофілізованого порошку можна одержати розчин, при додаванні, наприклад, 30 мл води для ін'єкцій, а одержаний розчин потім при необхідності можна розбавляти для одержання розчинів для вливання. Приклад 9 Одержання другої фармацевтичної композиції з використанням циклодекстрину Зважували 2,00 г сполуки, одержаної в прикладі 6А, і додавали 30 г 0,1 M розчину NaOH. Одержану суміш перемішували протягом 30 хв (при цьому немає необхідності повністю розчиняти сполуку, одержану в прикладі 6A). До одержаної суміші додавали 57,7 г води для ін'єкцій, а також 15,0 г гідроксипропіл--циклодекстрину HP5 (Kleptose HPB, Roquette) і 0,31 г NaCl, суміш перемішували до одержання прозорого розчину. Розчин стерилізували фільтруванням (діаметр пор 0,22 мкм) і розливали в стерильних умовах у стерильні скляні контейнери об'ємом 20 мл. Заповнені скляні контейнери закупорюється пробками для ін'єкцій і обтискними кришками. Одержані заповнені скляні контейнери можна стерилізувати при нагріванні. Приклад 10 Одержання третьої фармацевтичної композиції з використанням циклодекстрину Зважували 2,00 г сполуки, одержаної в прикладі 6А, і додавали 30 г 0,1 M розчину NaOH. Одержану суміш перемішували протягом 30 хв (при цьому немає необхідності повністю розчиняти сполуку, одержану в прикладі 6A). До одержаної суміші додавали 54,8 г води для ін'єкцій, а також 20,0 г гідроксипропіл--циклодекстрину HP5 (Kleptose HPB, Roquette) і 0,205 г NaCl, суміш перемішували до одержання прозорого розчину. Розчин стерилізували фільтруванням (діаметр пор 0,22 мкм) і розливали в стерильних умовах у стерильні скляні контейнери об'ємом 20 мл. Заповнені скляні контейнери закупорювали пробками для ін'єкцій і обтискними кришками. Одержані заповнені скляні контейнери можна стерилізувати при нагріванні. Приклад 11 Одержання четвертої фармацевтичної композиції з використанням циклодекстрину Зважували 0,5 г сполуки, одержаної в прикладі 6А, і додавали 8,75 г 0,1 M розчину NaOH. Одержану суміш перемішували протягом 30 хв (при цьому немає необхідності повністю розчиняти сполуку, одержану в прикладі 6A). До одержаної суміші додавали 12,45 г води для ін'єкцій і 5,0 г 2-O-метил--циклодекстрину (Crysmeb, Roquette), суміш перемішували до одержання прозорого розчину. Значення pH одержаного розчину доводили до 7,5, використовуючи 1 M HCl, розчин стерилізували фільтруванням (діаметр пор 0,22 мкм) і виливали в стерильних умовах у стерильні скляні контейнери об'ємом 20 мл. Заповнені скляні контейнери закупорювали пробками для ін'єкцій і обтискними кришками. Одержані заповнені скляні контейнери можна стерилізувати при нагріванні. Приклад 12 Одержання п'ятої фармацевтичної композиції з використанням циклодекстрину Зважували 0,5 г сполуки, одержаної в прикладі 6А, і додавали 13,125 г 0,1 M розчину NaOH. Одержану суміш перемішували протягом 30 хв (при цьому немає необхідності повністю розчиняти сполуку, одержану в прикладі 6A). До одержаної суміші додавали 8,075 г води для ін'єкцій і 5,0 г сульфоалкілового ефіру -циклодекстрину (Captisol, фірми CyDex Pharmaceuticals Inc.), і суміш перемішували до одержання прозорого розчину. Значення pH одержаного розчину доводили до 7,5, використовуючи 1 M HCl (500 мкл), розчин стерилізували фільтруванням (діаметр пор 0,22 мкм) і виливали в стерильних умовах у стерильні скляні контейнери об'ємом 20 мл. Заповнені скляні контейнери закупорювали пробками для ін'єкцій і обтискними кришками. Одержані заповнені скляні контейнери можна стерилізувати при нагріванні. Перед розливом в контейнери описаний розчин можна розбавити фізіологічним розчином, наприклад, фізіологічним розчином для вливання. В) Оцінка стабільності Для оцінки стабільності розчини, одержані в прикладах 1-6, зберігали протягом двох, трьох і шести тижнів при 2-8°C, 25°C, 40°C. Всі розчини характеризувалися прийнятною стабільністю. Крім того оцінювали стабільність розчину, одержаного при розчиненні складу, одержаного в прикладі 7, при цьому тестування проводили протягом 24 год при 2-8°C, 25°C і 40°C. У всіх умовах протягом 24 год розчин залишався стабільним. Г) Порівняльні випробування фіксованих фармацевтичних композицій Для демонстрації переваг твердих фармацевтичних композицій, одержаних у прикладі 7, в 16 UA 111415 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 порівнянні з іншими твердими композиціями, тверді речовини, що містяться в розчині, змішували і проводили випробування для оцінки їх розчинності. Ні в одному з досліджених варіантів не вдалося одержати прозорий розчин. Д) Оцінка фізіологічної ефективності Вплив композицій даного винаходу на реплікацію HCMV (цитомегаловірус людини) в умовах in vitro можна оцінювати з використанням противірусних випробувань, описаних нижче: Е) Оцінка за зниження флуоресценції HCMV При проведенні випробувань використовували нерозбавлений розчин, одержаний у прикладі 8. Композицію, одержану в прикладі 6А, використовували у вигляді 50 мМ розчину в диметилсульфоксиді (ДМСО). В якості композицій для порівняння можна використовувати ® ® ® комерційні препарати ганцикловір , фоскарнет або цидофовір . За день до проведення випробувань в лунки B2-G11 96-лункових планшетів (чорні з прозорим дном) додавали 200 мкл клітинної культурального середовища, що містить фібробласти з крайньої плоті людини (NHDF 4 клітини), при цьому вміст клітин становив 1,5×10 клітин на лунку. Для виключення крайових ефектів в лунки по краях кожного 96-лункового планшета додавали по 200 мкл середовища, яке не містило клітин. В день проведення випробувань клітинне культуральне середовище з лунок B2-G11 кожного 96-лункового планшета видаляли у вакуумі з використанням пристрою для відсмоктування і в лунки додавали по 100 мкл вірусної суспензії (множинність зараження (MOI): 0,1-0,2). В якості вірусу використовували рекомбінантний штам HCMV, який характеризується тим, що в вірусний геном була інтегрована касета експресії зеленого флуоресцентного білка (GFP) (HCMV AD 169 RV-HG (див. статтю E. M. Borst, K. Wagner, A. Binz, B. Sodeik і M. Messerle, J. Virol., 82, 2065-2078 (2008)). Після інкубації протягом 2 год при 37°C в атмосфері 5% CO 2, вірусний інокулят видаляли у вакуумі з використанням пристрою для відсмоктування і в усі лунки, за винятком лунок стовпчика 3, додавали по 200 мкл клітинної культурального середовища. Надалі лунки колонки 2 не обробляли і використовували як вірусного контролю. У кожну лунку стовпчика 3 додавали по 300 мкл композиції або розчину досліджуваної речовини (останній розбавляли клітинним культуральним середовищем), при цьому аналіз кожного зразка повторювали двічі. У лунках стовпчика 3 концентрація відповідної противірусної речовини в ~27 разів перевищувала концентрацію, імовірно відповідну EC50. Готували триразові серійні розведення (1: 3) досліджуваної речовини, що міститься в лунках стовпчика 3 (8 концентрацій) в 96-лунковому планшеті при перенесенні 100 мкл з кожного стовпчика у відповідний стовпець, розташований праворуч, де ці 100 мкл змішувалися 200 мкл клітинного культурального середовища , яке було додано в ці лунки раніше. Таким чином аналізували три противірусних речовини в подвійному повторі. Планшети інкубували протягом 7 діб при 37 ° C в атмосфері 5%CO2. Потім все лунки планшета промивали 3 рази ФСБ (фосфатно-сольовим буферним розчином) і додавали 50 мкл ФСБ. Інтенсивність GFP в кожній лунці 96-лункового планшета визначали з використанням флуоресцентного сканера (сканер FluoBox, фирмы Bayer Technology Services GmbH, вибір параметрів фільтра: зелений флуоресцентний білок (GFP), збудження 480 нм, випускання 520 нм). Одержані зазначеним способом значення можна використовувати для визначення EC50 речовин з противірусною активністю щодо HCMV. EC50 (GFP-RA) = концентрація речовини в мкМ, при якій рівень флуоресценції GFP знижується на 50% порівняно з рівнем необробленого вірусного контролю. Типові значення ефективності в умовах in vitro для фармацевтичних композицій даного винаходу наводяться нижче в таблиці 1. 45 Таблиця 1 Штам вірусу AD169 RV-HG Приклад 6A EC50 [мкM] 0,0022 ± 0,0002 Приклад 8 EC50 [мкM] 0,0026 ± 0,0005 Ганцикловір EC50 [мкM] 2,5 ± 0,4 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 50 1. Фармацевтична композиція, переважно для внутрішньовенного введення, яка містить наступні компоненти: а) {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4дигідрохіназолін-4-іл}оцтова кислота або її сіль, сольват або сольват її солі, б) принаймні один ексципієнт, вибраний з циклодекстринів, лізину і аргініну, і в) вода. 17 UA 111415 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка додатково містить принаймні один буфер, краще вибраний з фосфатних буферів, трис-буферів і цитратних буферів. 3. Фармацевтична композиція за п. 1 або п. 2, яка додатково містить принаймні один цукор, переважно вибраний з групи, що складається з глюкози, сахарози, лактози, мальтози, трегалози, сорбіту та маніту. 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 1-3, яка відрізняється тим, що {8-фтор-2[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4іл}оцтова кислота або її сіль, сольват або сольват її солі присутні в кількості від 1 мг до 100 мг, краще від 2 мг до 50 мг, більш краще від 2 мг до 25 мг і переважно від 5 мг до 20 мг чистої активної сполуки в 1 мл препарату. 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 1-4, яка відрізняється тим, що рН препарату знаходиться діапазоні від 7,5 до 8,5. 6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 1-5, яка відрізняється тим, що принаймні один ексципієнт присутній в кількості від 1 екв. до 5 екв., краще від 2 екв. до 5 екв. і більш краще від 2,5 екв. до 4,5 екв. по відношенню до вмісту {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3[2-метокси-5-(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти. 7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 1-6, яка відрізняється тим, що 100 мл зазначеної композиції містять такі компоненти: а) 0,2-2,0 г, краще 0,5-1,25 г {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти або її солі, сольвату або сольвату її солі, б) 2,5 г, краще 0,5-1,5 г аргініну, в) 1,5-9,5 г, краще 2,0-4,75 г глюкози, г) 0,6-4,0 г, краще 0,75-2,0 г NaH2PO4, і д) воду, при цьому рН зазначеної композиції знаходиться в діапазоні від 7,5 до 8,5, краще від 7,7 до 8,0. 8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 1-5, яка відрізняється тим, що ексципієнт вибраний з циклодекстринів, краще -циклодекстринів і модифікованих -циклодекстринів, переважно гідроксіалкіл--циклодекстринів, алкілгідроксіалкіл--циклодекстринів і сульфоалкілциклодекстринів. 9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що вказаний препарат містить від 1 екв. до 10 екв., краще від 2 екв. до 7 екв. і переважно від 2,5 екв. до 5 екв. циклодекстрину, а також від 0 екв. до 2,0 екв., краще від 0,5 екв. до 1,5 екв. і переважно від 0,75 екв. до 0,9 екв. NaOH по відношенню до кількості {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти. 10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 1-5 або пунктів 8 або 9, яка відрізняється тим, що 100 мл зазначеної композиції містить наступні компоненти: а) 0,5-2,5 г, краще 1,0-2,0 г {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти або її солі, сольвату або сольвату її солі, б) 10,0-30,0 г, краще 12,5-22,5 г НР--циклодекстрину, в) 0,0-350 мг, краще 75-225 мг, переважно 100-125 мг NaOH, і г) воду, при цьому рН зазначеної препарату знаходиться в діапазоні від 7,5 до 8,5. 11. Тверда фармацевтична композиція, одержана при ліофілізації фармацевтичного препарату за будь-яким з пунктів 1-10. 12. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за будь-яким з пунктів 1-7, який включає наступні стадії: А) розчинення принаймні одного ексципієнта у воді, Б) додавання {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти її солі, її сольвату або сольвату її солі в розчин, одержаний на стадії А), В) при необхідності додавання принаймні одного цукру і/або принаймні одного буфера, Г) доведення рН до необхідного значення для одержання фармацевтичної композиції, і Д) стерилізація розчину, одержаного на стадії Г), фільтруванням і розливання в придатні контейнери, Е) при необхідності кінцева стерилізація розчину, одержаного на стадії Д), при нагріванні. 13. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за будь-яким з пунктів 1-7, який включає наступні стадії: І) розчинення принаймні одного ексципієнта в частині води, 18 UA 111415 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 II) додавання {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти або її солі, сольвату або сольвату її солі в розчин, одержаний на стадії І), III) при необхідності доведення рН розчину, одержаного на стадії II), до необхідного значення для одержання першого розчину, IV) розчинення принаймні одного цукру і/або буфера в частині води, V) при необхідності доведення рН розчину, одержаного на стадії IV), до необхідного значення для одержання другого розчину, VI) змішування першого і другого розчинів для одержання фармацевтичної композиції, і VII) стерилізація розчину, одержаного на стадії VI), фільтруванням і розливання в придатні контейнери, VIII) при необхідності кінцева стерилізація розчину, одержаного на стадії VII), при нагріванні. 14. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за будь-яким з пунктів 1-5 або 8-10, який включає наступні стадії: а) додавання {8-фтор-2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-3-[2-метокси-5(трифторметил)феніл]-3,4-дигідрохіназолін-4-іл}оцтової кислоти або її солі, її сольвату або сольвату її солі у водний розчин NaOH, краще у водний 0,1 М розчин NaOH для одержання розчину або суспензії, б) додавання води в розчин або суспензію, одержані на стадії а), в) додавання циклодекстрину і NaCl в розчин або суспензію, одержані на стадії б), г) стерилізація розчину, одержаного на стадії в), фільтруванням і розливання в придатні контейнери, д) при необхідності кінцева стерилізація розчину, одержаного на стадії г), при нагріванні. 15. Спосіб одержання твердої фармацевтичної композиції за п. 11, який включає одержання фармацевтичної композиції способом за будь-яким з пунктів 12-14 і подальшу ліофілізацію одержаної фармацевтичної композиції, з одержанням твердої фармацевтичної композиції. 16. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 1-11 для застосування в способі лікування та/або профілактики захворювань, переважно вірусних інфекцій, краще інфекцій, опосередкованих цитомегаловірусом людини (HCMV), або інфекцій, опосередкованих іншим представником групи Herpes viridae. 17. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пунктів 1-11 у способі лікування та/або профілактики захворювань, переважно вірусних інфекцій, краще інфекцій, опосередкованих цитомегаловірусом людини (HCMV), або інфекцій, опосередкованих іншим представником групи Herpes viridae. 18. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пунктів 1-11 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування та/або профілактики захворювань, переважно вірусних інфекцій, краще інфекцій, опосередкованих цитомегаловірусом людини (HCMV), або інфекцій, опосередкованих іншим представником групи Herpes viridae. 19. Спосіб лікування вірусних інфекцій, краще інфекцій, опосередкованих цитомегаловірусом людини (HCMV), або інфекцій, опосередкованих іншим представником групи Herpes viridae, у людини і тварин, який полягає в тому, що людині або тварині, що потребує такого лікування, вводять фармацевтичну композицію за будь-яким з пунктів 1-11 або фармацевтичну композицію за будь-яким з пунктів 12-15. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 19