Композиції імуносупресантів

Реферат: Винахід стосується твердофазної фармацевтичної композиції, що включає один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів і активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ), який являє собою сполуку формули А1 або А2 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат, де АФІ не зазнає дії основної сполуки. UA 114283 C2 (12) UA 114283 C2 UA 114283 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ОПИС Галузь винаходу Цей винахід відноситься до препаратів імуносупресантних сполук, і особливо до препаратів модуляторів S1P рецептора. Більш конкретно, винахід відноситься до препаратів 1-{4-[1-(4циклогексил-3-трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонової кислоти, фармацевтично прийнятних солей, і споріднених сполук. Передумови створення винаходу S1P рецептори належать до сімейства близькоспоріднених, ліпід активованих рецепторів, сполучених з G-білком. S1P1, S1P3, S1P2, S1P4 і S1P5 (що також відповідно називаються EDG1, EDG-3, EDG-5, EDG-6 і EDG-8) визначаються, як рецептори, специфічні для сфінгозин-1фосфату (S1P). Певного роду S1P рецептори асоційовані із захворюваннями, взаємодією лімфоцитів, наприклад, відторгнення при трансплантації, аутоімунне захворювання, запальні захворювання, інфекційні захворювання і рак. Публікація WO2004/103306 розкриває сполуки імуносупресантів, які є корисними при лікуванні захворювань, асоційованих з сигнальною трансдукцією, опосередковуваною S1P рецептором. Сполуки імуносупресантів, розкриті в WO2004/103306, впливають на патологію і/або симптомологію даних захворювань, шляхом зміни активності S1P рецепторів. Зокрема, публікації WO2004/103306 і US 2009/0036423 розкривають 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонову кислоту: і способи одержання цієї сполуки. Сполуки описуються, як корисні при лікуванні і/або профілактиці захворювань і розладів, що викликаються взаємодією лімфоцитів інтерактивністю, наприклад, аутоімунних захворювань, таких як, наприклад, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, тиреоїдит Хашімото і розсіяний склероз, серед багатьох інших. Публікації WO2004/103306 і US 2009/0036423 включені тут як посилання у всіх відносинах, включаючи шляхом необмежуючих прикладів пункти [0041]-[0054], включно, для US 2009/0036423 і кожного її прикладу. В WO2010/020610 описується застосування агоністів S1P рецептора, наприклад, 1-{4-[1-(4циклогексил-3-трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонової кислоти, у лікуванні периферичних нервових захворювань, таких як синдром Гієна-Барре (GBS) (гострий полірадикуліт), хронічна запальна демієлінізуюча полірадикулоневропатія (CIDP), множинна рухова нейропатія з блокуванням провідності (MMN), і парапротеїнемічна демієлінізуюча периферична нейропатія (PDN). В WO2007/021666 описується концентрат для розведення, що включає агоніст S1P рецептора, пропіленгліколь і, необов'язково, гліцерин, де концентрат характеризується, як стабільний для тривалого періоду часу. Однією сполукою, згаданою, як агоніст S1P рецептора є 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3карбонова кислота. Розчин, описаний в WO2007/021666, надається в рідкій формі і є тому особливо прийнятним для пацієнтів, яким важко проковтнути тверді лікарські засоби. В WO2009/048993 описуються композиції, що включають модулятори S1P рецептора, такі як 2-заміщені 2-амінопропан-1,3-диолові або 2-амінопропанольні похідні, які є прийнятними для застосування як оральна дозувальна форма. Композиція описується для включення активного інгредієнта і одного або більш інших зазначених ексципієнтів. У прикладі 10 згадується гліцерилбегенат, як неприпустимий ексципієнт, очевидно, через розпад активної речовини (FTY720). Одним згаданим модулятором S1P є 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонова кислота. В WO2010/072703 описується режим дозування модулятора S1P рецептора для лікування пацієнтів, що страждають від аутоімунного захворювання, наприклад, розсіяного склерозу. Режим дозування включає введення зниженої дози модулятора S1P рецептора протягом перших днів лікування у порівнянні зі стандартною денною дозою. Потім дозування поступово підвищують до стандартної денної дози модулятора S1P рецептора. Одним згаданим модулятором S1P є 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2етилбензил}азетидин-3-карбонова кислота. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ 1 UA 114283 C2 5 10 15 20 25 30 Цей винахід затверджує, щонайменше в частині відкриття, що у відношенні активних фармацевтичних інгредієнтів, описаних далі в докладному описі, фармацевтичні композиції, які мають особливі ексципієнти, асоціюються зі зменшенням розпаду активного фармацевтичного інгредієнта у порівнянні з іншими композиціями того ж активного фармацевтичного інгредієнта. Винаходом також затверджується, щонайменше в частині відкриття, що приготування активного фармацевтичного інгредієнта у вигляді частинок відносно великого розміру може поліпшити стабільність при підтримці в достатній мірі гомогенної однорідності сполуки. Сполуками, до яких відноситься заявка, є сполуки, як описано в WO2004/103306 і US 2009/0036423, особливо сполуки формули А1 або А2: де А являє собою COOR5, OPO(OR5)2, PO(OR5)2, SO2OR5, POR5OR5 або 1Н-тетразол-5-іл, R5 є Н або складноетерною формуючою групою, наприклад, С1-6алкілом, і в одному втіленні винаходу є Н; W являє собою зв'язок, С1-3алкілен або С2-3алкенілен; Y являє собою С6-10арил або С3-9гетероарил, необов'язково заміщений 1-3 радикалами, обраними з галогену, NO2, С1-6алкілу, С1-6алкокси; галогензаміщений С1-6алкіл і галогензаміщений С1-6алкокси; Z обраний з де зірочки Z указують точку приєднання між -C(R3)(R4)- і А Формули Iа або Ib, відповідно; R6 обраний з водню і С1-6алкілу; і J1 і J2 являють собою незалежно метилен або гетероатом, обраний з S, O і NR5; де R5 обраний з водню і С1-6алкілу; і будь-який алкілен Z може бути потім заміщений одним-трьома радикалами, обраними з галогену, гідрокси, С1-6алкілу; або R6 може бути приєднаний до атома вуглецю Y для утворення 5-7 членного кільця; R1 являє собою С6-10арил або С3-9гетероарил, необов'язково заміщений С1-6алкілом, С610арилом, С6-10арилС1-4алкілом, С3-9гетероарилом, С3-9гетероарилС1-4алкілом, С3-8циклоалкілом, С3-8циклоалкілС1-4алкілом, С3-8гетероциклоалкілом або С3-8гетероциклоалкілС1-4алкілом; де будь-який арил, гетероарил, циклоалкил або гетероциклоалкіл групи R 1 може бути заміщений 15 групами, обраними з галогену, С1-6алкілу, С1-6алкокси і галогензаміщеного -С1-6алкілу або -С16алкокси; 2 UA 114283 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R2 являє собою Н, С1-6алкіл, галогензаміщений С1-6алкіл, С2-6алкеніл або С2-6алкініл; і кожний R3 або R4 незалежно являє собою Н, галоген, ОН, С1-6алкіл, С1-6алкокси або галогензаміщений С1-6алкіл або С1-6алкокси; або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати. У вищевказаній формулі позначення "С1-6" означає “, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю", а позначення "С3-8" означає “, що має 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю". Позначення "С1-4" означає “, що має 1, 2, 3 або 4 атома вуглецю". Позначення "С 3-9" означає “, що має 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 атомів вуглецю". Винахід особливо, але не винятково, охоплює сполуки формули А1 або А2, у яких R 5 являє собою Н, наприклад, фрагмент А являє собою -СООН, у його кислотній формі (тому не як його сіль). Характерна сполука формули А1 або А2 являє собою 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонову кислоту і її фармацевтично прийнятні солі, наприклад, геміфумаратну сіль. В одному аспекті винахід представляє фармацевтичну композицію, що включає активний фармацевтичний інгредієнт ("AФI"), обраний зі сполук Формули А1 і А2, і один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів, де AФI не зазнає дії основної сполуки. В іншому аспекті винахід представляє фармацевтичну композицію, що включає активний фармацевтичний інгредієнт ("AФI"), обраний зі сполук Формули А1 і А2, де AФI перебуває у формі частинок, що мають Х90 діаметр щонайменше 8 мкм і, необов'язково, щонайменше 10 мкм. Винахід також представляє фармацевтичну композицію, що включає активний фармацевтичний інгредієнт ("AФI"), обраний зі сполук Формули А1 і А2, де AФI перебуває у формі частинок, що мають кристалізацію 80 % або більше. Далі, зазначеними у винаході є фармацевтичні композиції, що включають активний фармацевтичний інгредієнт ("AФI"), обраний зі сполук Формули А1 і А2, де AФI перебуває у формі частинок, що мають Х90 діаметр щонайменше 8 мкм і, необов'язково, щонайменше 10 мкм і кристалізацію 80 % або більше. Винахід включає фармацевтичну композицію, що включає активний фармацевтичний інгредієнт ("AФI"), обраний зі сполук Формули А1 і А2, і один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів, де AФI перебуває у формі частинок, які мають Х90 діаметр щонайменше 8 мкм і, необов'язково, щонайменше 10 мкм і які не зазнають дії основної сполуки. У втіленні композиція є вільною від основних сполук. Винахід включає фармацевтичні композиції, що включають активний фармацевтичний інгредієнт ("AФI"), обраний зі сполук Формули А1 і А2, і один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів, де AФI перебуває у формі частинок, що мають кристалізацію 80 % або більше і які не зазнають дії основної сполуки. Додатково, згаданими, як презентовано у винаході, є фармацевтичні композиції, що включають активний фармацевтичний інгредієнт ("AФI"), обраний зі сполук Формули А1 і А2, і один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів, де AФI перебуває у формі частинок, що мають Х90 діаметр щонайменше 8 мкм і, необов'язково, щонайменше 10 мкм і кристалізацію 80 % або більше і які не зазнають дії основної сполуки. Композиція являє собою, зокрема, твердофазну композицію, наприклад таблетку або капсулу, особливо таблетку. Композиція може бути покрита вологостійким бар'єром, і характерні композиції являють собою таблетки, покриті вологостійким бар'єром. Фармацевтична композиція може тому включати або складатися зі щонайменше одного AФI і одного або більше неосновних ексципієнтів. Один або більше неосновних ексципієнтів можуть бути обрані зі сполучних агентів, дезінтегруючих агентів, агентів, що сприяють ковзанню, змазувальних агентів, наповнювачів, розріджувачів і/або сорбентів. Таблетки можуть включати один або більше змащувальних агентів для таблеток, де агенти у таблетках, що змазують, обрані винятково зі стеаринової кислоти, гідрованої рослинної олії, мінеральної олії, поліетиленгліколю 4000-6000, гліцерилпальмітостеарату і гліцерилбегенату. В одному втіленні фармацевтична композиція включає неосновний агент тривалого вивільнення, наприклад, неосновний гідрогельутворюючий, наприклад гіпромелоза (гідроксипропілетилцелюлоза). Конкретне втілення являє собою таблетку, що включає стиснену суміш, що складається з 1{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, наприклад, геміфумаратної солі і одного або більше неосновних ексципієнтів. 1-{4-[1-(4-Циклогексил-3трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонова кислота або сіль у 3 UA 114283 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 конкретному втіленні перебуває у формі частинок, які мають Х90 діаметр від 10 мкм до 200 мкм і/або які є щонайменше на 80 % кристалізованими. Спресована суміш може включати вологопоглинач і/або бути покритою вологостійким бар'єром (наприклад, включає вологопоглинач і має покриття вологостійким бар'єром). Фармацевтична композиція цього винаходу може використовуватися для лікування аутоімунних захворювань, таких як, наприклад, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, тироїдит Хашімото і розсіяний склероз, серед багатьох інших, наприклад, як описано в WO2004/103306 і US 2009/0036423, наприклад, у пунктах [0041]-[0042] публікації US 2009/0036423. Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть використовуватися для лікування периферичних нейропатій, таких як хвороба рухового нейрона, синдром Гієна-Барре (GBS), хронічна запальна демієлінізуюча полірадикулоневропатія (CIDP), множинна рухова нейропатія з блокуванням провідності (MMN) і парапротеїнемічна демієлінізуюча периферична нейропатія (PDN). У конкретних втіленнях композиції винаходи використовуються для лікування розсіяного склерозу. Винахід тому включає спосіб лікування суб'єкта, що потребує цього, наприклад, який має або схильний до одного з вищевказаних захворювань, наприклад, розсіяного склерозу, що включає введення пацієнтові композиції винаходу. Композицію бажано призначати в ефективній кількості. Також розкриваються композиції винаходу для використання у лікуванні щонайменше одного з вищевказаних захворювань, наприклад, розсіяного склерозу. Короткий опис фігур Фіг. 1 являє собою коробчату діаграму, яка демонструє дію розміру лікарських частинок на однорідність складу таблетки, що включає 5 мг (рівних основній вазі) геміфумаратної солі 1-{4[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонової кислоти. Фіг. 2 являє собою коробчату діаграму, яка демонструє дію розміру лікарських частинок на однорідність складу таблетки, що включає 0,25 мг (рівних основній вазі) геміфумаратної солі 1{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3карбонової кислоти. Фіг. 3 являє собою лінійний графік, який порівнює сумарний розпад продуктів чотирьох різних композицій, кожна з яких включає 0,25 мг (рівних основній вазі) геміфумаратної солі 1-{4[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонової кислоти, змішаної зі змащувальним агентом. Докладний опис винаходу Щоб уникнути сумнівів, цим заявляється, що інформація, розкрита раніше в цьому описі, під заголовком "Передумови створення винаходу", є істотною для цього винаходу, і її слід вважати частиною опису винаходу. На всьому протязі опису і формули винаходу цієї заявки слова "включає" і "складається" і їх різні варіанти означають “, що включають, але не обмежені ними", і вони не призначені для (і не роблять) виключення інших фрагментів, додаткових речовин, компонентів, цілих чисел або стадій. В усьому описі і формулі винаходу цієї заявки єдина форма охоплює безліч, якщо по контексті не потрібно інше. Зокрема, там де застосовується невизначений артикль, докладний виклад (термін якого охоплює як опис, так і формулу винаходу), розцінюється як такий, що припускає як множинне, так і одиничне, якщо по контексту не потрібно інше. Властивості, цілі числа, характеристики, сполуки, хімічні фрагменти або групи, описані у зв'язку з конкретним аспектом, втіленням або прикладом винаходу, розцінюються як застосовні до будь-якого іншого аспекту, втілення або прикладу винаходу, представленого в описі, якщо не є при цьому несумісними. Усі характеристики, розкриті в цьому описі (включаючи будь-які супровідні пункти формули, реферат і фігури), і/або всі стадії будь-якого методу або процесу розкритих таким чином, можуть бути об'єднані в будь-якій комбінації, за винятком комбінацій, де щонайменше деякі з цих характеристик і/або стадій є взаємовилучальними. Винахід не обмежений подробицями якого-небудь з вищезгаданих втілень. Винахід простирається на будьяке нове втілення або будь-яку нову комбінацію характеристик, розкритих у цьому описі (включаючи будь-які супровідні пункти формули винаходу, реферат і фігури), або на будь-яке нове втілення або будь-яку нову комбінацію стадій будь-якого методу або процесу, розкритих у такий спосіб. Термін "лікувати" включає (1) запобігання або затримку прояву клінічних симптомів стану, захворювання або положення, що розвиваються у тварин, зокрема ссавців, і особливо у людини, які можуть бути піддані або схильні до стану, захворювання або положення, але ще не зазнали або не проявляють клінічних або передклінічних симптомів стану, захворювання або положення; (2) придушення стану, захворювання або положення (наприклад, зупинка, зниження 4 UA 114283 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 або затримування захворювання, або його повторення (рецидиву) у випадку підтримуючого лікування щонайменше його одного клінічного або передклінічного симптому); і/або (3) полегшення стану (тобто викликання ослаблення стану, захворювання або положення, або щонайменше одного з його клінічних або передклінічних симптомів). Користь для пацієнта, що зазнає лікування, є або статистично значимою, або щонайменше відчутною для пацієнта або для лікаря. Однак, слід урахувати, що коли лікарський засіб призначається пацієнтові для лікування захворювання, результат лікування не завжди може бути ефективним. "Ефективна кількість" означає кількість AФI або фармацевтичної композиції, прийнятну для результату в бажаній терапевтичній відповідній реакції. Терапевтична відповідна реакція може бути кожною відповідною реакцією, яку користувач (наприклад, лікар або пацієнт) зможуть розпізнати як ефективну відповідну реакцію на терапію. Винахід відноситься до оральних фармацевтичних композицій, що включають модулятор або агоніст AФI S1P рецептора, наприклад сполуку формули А1 або А2, описані вище. Опис розкриває твердофазні одиничні дози, які можуть бути таблеткою або капсулою, особливо таблеткою. Характерні композиції, наприклад таблетки, містять 10 мг АФІ або менше (рівних основній вазі), наприклад 7,5 мг АФІ або менше, наприклад 5 мг АФІ або менше. Деякі твердофазні дозувальні форми, наприклад таблетки, містять 0,1 мг АФІ або більше (рівних основній вазі), наприклад 0,2 мг АФІ або більше, наприклад 0,25 мг АФІ або більше. Тому вони включені в одиничні дози винаходу, наприклад таблетки, які містять від 0,1 мг до 10 мг АФІ (рівних основній вазі), наприклад 0,2-7,5 мг АФІ; конкретні одиничні дози, наприклад таблетки, містять від 0,25 мг до 5 мг АФІ (рівних основній вазі), наприклад 2,5-5 мг АФІ. В одному втіленні винаходу дозувальні форми (наприклад, таблетки) містять не більше ніж 4 мг АФІ (рівних основній вазі), наприклад від 0,2 мг або 0,25 мг до 4 мг АФІ. Деякі дозувальні форми містять від 2 мг або 2,5 мг до 4 мг АФІ (рівних основній вазі). В одному втіленні дозувальні форми (наприклад, таблетки) містять 4 мг АФІ. В одному втіленні дозувальні форми (наприклад, таблетки), згадані в даному пункті, включають або складаються з твердофазної суміші, що складається з АФІ і неосновних ексципієнтів, які включають целюлозний ексципієнт, наприклад, обраний з мікрокристалічної целюлози, гіпромелози, етилцелюлози і їх комбінацій. В іншому втіленні дозувальні форми (наприклад, таблетки), згадані в даному пункті, включають або складаються з твердофазної суміші, що складається з АФІ і неосновних ексципієнтів, які включають матеріал з уповільненим вивільненням, наприклад, неосновний утворювач гідрогелю, такий як, наприклад, гіпромелоза. Твердофазна суміш може мати щонайменше одне покриття. В одному втіленні сполука являє собою формулу А1. Слід розуміти, що дане втілення, як і всі втілення, згадані в описі, застосовне до всього обсягу опису, включаючи всі втілення, розкриті в описі, включаючи всі розкриті в наступних пунктах. В одному втіленні R5 являє собою Н. В одному втіленні, А являє собою СООR5, а особливо СООН. В одному втіленні Z являє собою В одному втіленні А-Z являє собою В одному втіленні Y являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 радикалами, обраними з галогену, NO2, С1-6алкілу, С1-6алкокси; галогензаміщений С1-6алкіл і галогензаміщений С1-6алкокси; і особливо Y являє собою феніл, заміщений одним із зазначених радикалів, наприклад, одним C1-6алкільним радикалом. Позначення “ С1-6" означає “, що мають 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю", наприклад, C1-6алкільний радикал являє собою етил. В одному втіленні А-Z-C(R4)(R3)-Y- являє собою 5 UA 114283 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де R7 являє собою Н, галоген, NO2, С1-6алкіл, С1-6алкокси; галогензаміщений С1-6алкіл і галогензаміщений С1-6алкокси; і особливо являє собою C1-6алкіл, наприклад етил. В одному втіленні W являє собою С1, С2 або С3 алкілен, особливо метилен. Так, як кожне втілення, розкрите в описі, застосовне до всього обсягу розкриття винаходу, слід розуміти, що в цьому випадку (де W являє собою С1, С2 або С3 алкілен, особливо метилен) сполука може являти собою сполуку формули А1 і/або Y може бути необов'язково заміщеною фенільною групою, як представлено раніше в описі і, зокрема, де А-Z-C(R4)(R3)-Y- може бути В одному втіленні (наприклад, застосовному до всіх втілень, згаданих у безпосередньо попередньому пункті), R1 являє собою феніл, заміщений фенілом або С 3-8циклоалкілом, наприклад циклогексилом, де кожний феніл і циклогексил, кожний незалежно, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, обраними з галогену, С 1-6алкілу, С1-6алкокси, галогензаміщеного С1-6алкілу або -С1-6алкокси. R1 тому може являти собою феніл, заміщений С3-8циклоалкілом, кожний з яких необов'язково заміщений, як згадувалося тільки що; в одному підвтіленні феніл групи R1 є заміщеним єдиним замісником, наприклад фтором або зокрема трифторметилом, а циклоалкіл групи R1 є незаміщеним циклогексилом. У втіленні, де сполука являє собою формулу А1, феніл є 1,4-заміщеним групою W і циклоалкілом (наприклад, незаміщеним циклогексилом). Позначення "С3-8" означає, як такі, що мають 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю, наприклад 5 або 6 атомів вуглецю. В одному втіленні сполука існує у вигляді формули А1; W являє собою С 1, С2 або С3 алкілен; Y являє собою фенільну групу необов'язково заміщену 1, 2 або 3 радикалами, обраними з галогену, NO2, С1-6алкілу, С1-6алкокси; галогензаміщений С1-6алкіл і галогензаміщений С16алкокси; і R1 являє собою феніл, заміщений С 3-8циклоалкілом, де феніл і циклогексил, кожний незалежно, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, обраними з галогену, С 1-6алкілу, С16алкокси і галогензаміщеного С 1-6алкілу або -С1-6алкокси. Фармацевтичні композиції Винахід у своїх різних аспектах у частині, заснованій на відкритті того, що діюча сполука, як описано вище, яка називається геміфумаратною сіллю 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонової кислоти, має недостатню стабільність у деяких обставинах і що стабільність сполуки у фармацевтичній композиції може бути поліпшена шляхом впровадження одного, двох або трьох з наступних заходів: • невплив на активну сполуку основної сполуки, наприклад, виключення основної сполуки з композиції (іншої ніж активна сполука сама по собі, коли вона в основній формі) • наявність активної сполуки у формі частинок, що мають кристалічність на 80 % або більше • наявність активної сполуки у формі частинок, що мають Х90 діаметр щонайменше 8 мкм, наприклад, щонайменше 10 мкм. Слід розуміти, що геміфумаратна сіль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонової кислоти є представником сполук формули А1 або А2, як описано вище, і що тільки що згадані заходи можуть тому бути з користю застосовані до будь-якої такої сполуки як активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ) композиції. Краще, композиція є по суті сухої, наприклад, виготовленою по суті з вільних від вологи складових, і забезпечується вологозахисним шаром як бар'єром для доступу води і/або включає вологопоглинач. В одному втіленні винаходу композиція, наприклад у формі таблетки, включає десикант (засіб, що викликає зневоднення). В іншому втіленні винаходу композиція, наприклад у формі таблетки, забезпечується вологозахисним шаром. У конкретному втіленні композиція, наприклад у формі таблетки, включає десикант і забезпечується вологозахисним шаром. 6 UA 114283 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Зручно поєднувати два або більше з вищевказаних заходів. Наприклад, втілення винаходу належать до твердофазних композицій, наприклад капсул або таблеток, особливо до таблеток, що мають одну з наступних характеристик (1)-(6): (1) АФІ не зазнає впливу основних сполук, наприклад, основні сполуки виключаються з композиції, і АФІ перебуває у формі частинок, що мають кристалізацію на 80 % або більше; (2) АФІ не зазнає впливу основних сполук, наприклад, основні сполуки виключені з композиції, і АФІ перебуває у формі частинок, що мають Х90 діаметр щонайменше 8 мкм, наприклад, щонайменше 10 мкм; (3) АФІ перебуває у формі частинок, що мають Х90 діаметр щонайменше 8 мкм, наприклад, щонайменше 10 мкм і кристалізацію на 80 % або більше; (4) АФІ не зазнає впливу основних сполук, наприклад, основні сполуки виключені з композиції, і АФІ перебуває у формі частинок, що мають Х90 діаметр щонайменше 8 мкм, наприклад, щонайменше 10 мкм, і кристалізацію на 80 % або більше; (5) кожен з пунктів (1), (2), (3) і (4) у комбінації з включенням десиканта в композицію; (6) кожен з пунктів (1), (2), (3), (4) і (5) у комбінації з вологозахисним шаром або покриттям. Зокрема, вищезгадані активні фармацевтичні інгредієнти (АФІ) мають недостатню стабільність у суміші з однією або більше з наступних сполук; натрію крохмальгліколят (продається під торговельною маркою Primojel®), лаурилсульфат натрію, стеарат магнію, стеарат кальцію, карбонат кальцію, сульфат кальцію, стеарилфумарат натрію і бікарбонат натрію. Вищезгадані (АФІ) також мають недостатню стабільність у суміші з желатином. Непіддавання активної сполуки взаємодії з основною сполукою може бути досягнуте за рахунок відсутності у суміші з активною сполукою основної сполуки. У втіленні, тому, АФІ перебуває у суміші з речовинами, які вільні від основних сполук. З метою зручності, тому, композиція є вільною від основних сполук. Однак винахід включає, наприклад, надання двохабо багатокомпонентних композицій, одна частина яких включає сполуку формули А1 або А2, але є вільною від будь-якої основної сполуки, а друга частина не включає сполуку формули А1 або А2, але включає основну сполуку. Слід розуміти, що вислів "вільне від будь-якої основної сполуки" і аналогічні вислови не означають, що ніяка основа не може бути присутня у композиції, але дозволяє присутність дуже низьких кількостей основи, така кількість тому існує при концентрації, яка для конкретних цілей не викликає руйнування АФІ. Наприклад, основна сполука може бути забрудненням, яке не є ймовірним або припустиме для видалення цілком або до невизначеного рівня. У втіленнях фрагмент А не перебуває у формі солі, але R 5 присутній як Н або складноетерна формуюча група. R5 практично присутній як Н (тобто фрагмент А перебуває в його кислотній формі, а не у формі солі). В одному втіленні фармацевтична композиція включає твердофазну суміш, яка може перебувати у формі таблетки і яка складається зі сполуки формули А1 або А2 у суміші з однією або більше неосновними сполуками. Одна або більше неосновних сполук може включати або складатися з неосновних ексципієнтів, наприклад, обраних зі сполучних агентів, дезінтегруючих агентів, агентів, що сприяють ковзанню, змазувальних агентів, наповнювачів, розріджувачів, агентів для вповільненого вивільнення і сорбентів. Композиція, наприклад таблетка, може мати один або більше покриваючих шарів і/або може мати основний компонент, відділений від зазначеної твердофазної суміші шляхом бар'єра. Зазначена твердофазна суміш може включати один або більше неосновних АФІ на додаток до одного або більше АФІ формули А1 або А2. Композиція, наприклад таблетка, може мати покриваючий шар, який є вологостійким (гідроізолюючим) бар'єром, наприклад, у вигляді твердої речовини під торговельною маркою Opadry® amb. Гідростійка плівкова композиція описано в WO/1996/001874, включеній в опис шляхом посилання у всіх відношеннях, і включає полівініловий спирт, соєвий лецитин і, необов'язково, агент для підвищення текучості, агент, що офарблює, і/або суспендуючий агент. З метою зручності, композиція включає десикант, наприклад, колоїдний кремнезем. В одному втіленні фармацевтична композиція включає твердофазну суміш, яка являє собою таблетку, і яка складається зі сполуки формули А1 або А2 у суміші з ексципієнтами, обраними з лактози (наприклад, моногідрату лактози); мікрокристалічної целюлози; неосновних полімерів, наприклад, гомополімерів поперечно-зв'язаного N-вініл-2-піролідону (кросповідон), гіпромелози (гідроксипропілетил целюлози) і етилцелюлози; вісків; колоїдного диоксиду кремнію; стеаринової кислоти; гідрованої рослинної олії; мінеральної олії; поліетиленгліколю (наприклад, поліетиленгліколю 4000-6000); гліцерилпальмітостеарату і гліцерилбегенату. У такій композиції лактозу розглядають як діючу як наповнювач, мікрокристалічну целюлозу як сполучний агент, кросповідон як дезінтегруючий агент, гіпромелозу і етилцелюлозу як агенти вповільненого вивільнення, колоїдний діоксид кремнію як агент, що сприяє ковзанню, і інші речовини як 7 UA 114283 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 змащувальні агенти; у втіленнях тільки один такий змащувальний агент включений у композицію, наприклад, гліцерилбегенат. Колоїдний діоксид кремнію діє також, як десикант. Гідровані рослинні олії можуть діяти як агенти уповільненого вивільнення. В одному втіленні фармацевтична композиція включає або складається з твердофазної суміші, що складається з АФІ і неосновних ексципієнтів, які включають целюлозний ексципієнт, наприклад, обраний з мікрокристалічної целюлози, гіпромелози, етилцелюлози і їх комбінацій. В іншому втіленні фармацевтична композиція включає або складається з твердофазної суміші, що складається з АФІ і неосновних ексципієнтів, які включають речовину для вповільненого вивільнення, наприклад, неосновну гідрогель-утворюючу, таку як, наприклад, гіпромелоза. Твердофазна суміш може мати щонайменше одне покриття. Втілення винаходу тому включає твердофазну суміш, яка може бути у формі таблетки і яка складається зі сполуки формули А1 або А2 у суміші з лактозою (наприклад, моногідратом лактози); мікрокристалічною целюлозою; полімером, обраним з гомополімерів поперечнозв'язаного вініл-2-піролідону (кросповідону), гіпромелози і етилцелюлози; вісками; колоїдним діоксидом кремнію; і змащувальними агентами, обраними зі стеаринової кислоти, гідрованої рослинної олії, мінеральної олії, поліетиленгліколю (наприклад, поліетиленгліколю 4000-6000), гліцерилпальмітостеарату і гліцерилбегенату, і комбінацій вищезгаданих змащувальних сполук. Наприклад, таке втілення може включати твердофазну суміш, яка може бути у формі таблетки, і яка складається зі сполуки формули А1 або А2 у суміші з лактозою (наприклад, моногідратом лактози); мікрокристалічною целюлозою; полімером, обраним з гомополімерів поперечнозв'язаного N-вініл-2-піролідону (кросповідону) і гіпромелози; колоїдним діоксидом кремнію; і змащувальним агентом, обраним з гідрованої рослинної олії, мінеральної олії, поліетиленгліколю (наприклад, поліетиленгліколю 4000-6000), гліцерилпальмітостеарату і гліцерилбегенату, і комбінацій вищезгаданих змащувальних сполук. У втіленнях твердофазної суміші присутній один змащувальний агент, зокрема, гліцерилбегенат. Розмір частинок Слід нагадати, що аспект винаходу перебуває в частині, заснованій на виявленні, що стабільність описаної вище активної сполуки у твердофазній композиції, особливо таблетці, що називається геміфумаратною сіллю 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонової кислоти, може бути поліпшена при перебуванні активної сполуки в частинках з відносно великим розміром, але, у більшості випадків, розмір частинок не такий великий, щоб композиція не могла відповідати USP, EP і JP, узгодженим до вимог однорідності складу, наприклад тим, що вступили в силу 1 січня 2011 року. Слід прийняти до уваги, що геміфумаратна сіль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонової кислоти є представником сполук формули А1 або А2, описаних вище, і що тільки що згадані заходи, що відносяться до розміру частинок, можуть тому бути у сприятливий спосіб застосовані до будьякої такої сполуки як активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) композиції. Винахід, тому, дає твердофазний препарат, зокрема таблетку, що включає сполуку формули А1 або А2 з відносно великим розміром частинок, наприклад, Х90 діаметром щонайменше 8 мкм і часто 10 мкм або більше, наприклад 20 мкм або 25 мкм або більше, необов'язково 100 мкм або більше, і ще необов'язково 150 мкм або більше. Розмір частинок (Х90 діаметр) може бути до 300 мкм, наприклад до 250 мкм, і необов'язково до 200 мкм (наприклад, до 195 мкм). У деяких втіленнях Х90 діаметр становить від 10 мкм до 300 мкм, наприклад, від 10 мкм до 250 мкм або 10-200 мкм. Також включені втілення, у яких розмір частинок (Х90 діаметр) становить від 25 мкм до 300 мкм, наприклад, від 25 мкм до 250 мкм або 25-200 мкм. Далі включені втілення, у яких Х90 діаметр становить від 100 мкм до 300 мкм, наприклад, від 100 мкм до 250 мкм або 100-200 мкм. У конкретному втіленні Х90 діаметр становить щонайменше 10 мкм і менше ніж 191 мкм, наприклад, менше ніж 180 мкм, менше ніж 170 мкм, менше ніж 160 мкм, менше ніж 150 мкм, менше ніж 140 мкм або менше ніж 130 мкм, наприклад, не більше ніж 125 мкм, такий як не більше ніж 121 мкм; у підвтіленні, Х90 діаметр частинок становить щонайменше 25 мкм і менше ніж 191 мкм, наприклад, менше ніж 180 мкм, менше ніж 170 мкм, менше ніж 160 мкм, менше ніж 150 мкм, менше ніж 140 мкм або менше ніж 130 мкм, наприклад, не більше ніж 125 мкм, такий як не більше ніж 121 мкм. У деяких випадках Х90 діаметр частинок становить щонайменше 10 мкм або 25 мкм, але не більше ніж 100 мкм, наприклад, не більше ніж 90 мкм, не більше ніж 80 мкм, не більше ніж 70 мкм, не більше ніж 60 мкм, не більше ніж 50 мкм, не більше ніж 40 мкм, наприклад не більше ніж 30 мкм. В інших втіленнях Х90 діаметр частинок становить від 121 мкм до 191 мкм. В іншому втіленні Х90 діаметр частинок становить від 11 мкм до 29 мкм. 8 UA 114283 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Аспект винаходу перебуває в частині, заснованій на виявленні, що у випадку АФІ формули А1 або А2, АФІ з розмірами частинок, згаданими в описі, щонайменше 8 мкм, можуть бути сформульовані в однорідний вміст таблетки, який відповідає потребам USP, EP і JP, погоджених вимог однорідності сполуки, зокрема, тим, що вступили в силу 1 січня 2011 року. Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть відповідати, і бажано відповідають, USP, EP і JP погодженим вимогам однорідності сполуки (відноситься до глави 2.9.40. Однорідність дозувальної одиниці в ЕР). Максимальний розмір частинок, який дає можливість дотриматися вимог, не може бути обумовлений, тому що максимально можливий розмір частинок змінюється пропорційно лікарській сполуці дозувальної одиниці. Наприклад, у випадку таблетки, що містить 0,25 мг АФІ (рівних основній вазі), частки АФІ, що мають Х90 діаметр 121 мкм, відповідали погодженим вимогам однорідності сполуки, оскільки частки АФІ, що мають Х90 діаметр 191 мкм, не могли відповідати. На противагу, у випадку таблетки, що містить 5 мг (рівних основній вазі) АФІ, частки АФІ, що мають Х90 діаметр до 191 мкм, відповідали погодженим вимогам однорідності сполуки. Максимальний розмір частинок, який дає можливість будь-якій конкретній композиції таблетки дотриматися погоджених вимог однорідності сполуки, може бути визначений емпірично. Розподіл розміру частинок (за об'ємом) може бути виміряний із застосуванням сортувального пристрою з лазерною дифракцією, наприклад, прилад Sympatec Helos (від компанії Sympatec GmbH, Німеччина) з використанням дисперсійного пристрою Cuvette. Х 90 діаметр є особливим діаметром, що відповідає Х 90 об'єму. Для здійснення вимірювання дисперсний розчин може бути приготовлений шляхом змішування лікарської речовини диспергуючим пристроєм (наприклад, Octastat 5000 (Octel corp)) із застосуванням вихрового руху доти, поки не утвориться м'яка гомогенна паста. Пасту потім розбавляють і змішують до кінцевого об'єму 3-6 мл з використанням уайт-спіріта. Оптична концентрація кінцевого розчину повинна залишатися нижче 5 %. Процентна величина обчислюється з кривої середнього сукупного об'ємного розміру за допомогою програмного забезпечення пристрою Sympatec. Х90 означає, що 90 % популяції розміру частинок є певною величиною в об'ємі. Додаткова підтверджувальна інформація про розмір частинок може бути отримана із застосуванням SEM (скануючої електронної мікроскопії). Дослідження однорідності сполуки застосовується для визначення активності сполуки в окремих одиницях після виготовлення (такого, як склад активних інгредієнтів в окремій таблетці після пресування). Однорідність сполуки перебуває під впливом розміру частинок лікарських засобів. Середній розмір частинок позначається Хm, де m являє собою процентне поширення розміру частинок. Винахід включає наступні втілення (необов'язково в комбінації з ознаками інших втілень, розкритих в описі): (1) твердофазна фармацевтична композиція в одиничній лікарській формі, яка включає один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів, зокрема неосновних ексципієнтів, і АФІ, як презентовано в описі, і яка відповідає погодженим вимогам однорідності сполуки US Фармакопеї, Європейської Фармакопеї і Японської Фармакопеї, що вступили в силу1 січня 2011 року; (2) таблетка, яка включає один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів, зокрема не основних ексципієнтів, і АФІ, як презентовано в описі, у кількості від 4 мг до 6 мг АФІ (рівному основній вазі), причому частинки АФІ мають Х90 діаметр щонайменше 100 мкм, але не більше ніж 300 мкм, наприклад, від 100 мкм до 250 мкм, від 100 мкм до 200 мкм, від 100 мкм до 190 мкм, від 100 мкм до 180 мкм, від 100 мкм до 170 мкм, від 100 мкм до 160 мкм або від 100 мкм до 150 мкм; (3) таблетка, яка включає один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів, зокрема не основних ексципієнтів, і АФІ, як презентовано в описі, у кількості від 0,2 мг до 1 мг АФІ (рівному основній вазі), причому частинки АФІ мають Х90 діаметр щонайменше 10 мкм, але не більше ніж 100 мкм, наприклад, від 10 мкм до 90 мкм, від 10 мкм до 80 мкм, від 10 мкм до 70 мкм, від 10 мкм до 60 мкм, від 10 мкм до 50 мкм, від 10 мкм до 40 мкм або від 10 мкм до 30 мкм. Аспект винаходу відноситься до сполук формули А1 або А2 в особливій формі, що має Х90 діаметр, як презентовано в описі, також як і до продуктів або композицій винаходу, що включають такі характерні сполуки. Кристалічність Винахід перебуває в частині, також заснованій на виявленні, що стабільність описаної вище активної сполуки у твердофазному препараті, особливо в таблетці, яка називається геміфумаратною сіллю 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2 9 UA 114283 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 етилбензил}азетидин-3-карбонової кислоти, може бути збільшена при перебуванні активної сполуки в частинках з відносно високою кристалічністю, наприклад, кристалічність 80 % або більше, наприклад 85 % або більше, і, необов'язково, 90 % або більше. Слід прийняти до уваги, що геміфумаратна сіль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонової кислоти є представником сполук формули А1 або А2, описаних вище, і що тільки що згадані значення можуть тому бути у сприятливий спосіб застосовані до будь-якої такої сполуки, як активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) композиції. Винахід тому надає твердофазний препарат, зокрема таблетку, що включає сполуку формули А1 або А2 з кристалічністю 80 % або більше, наприклад 85 % або більше, і, необов'язково, 90 % або більше. Аспект винаходу відноситься до сполук формули А1 або А2, коли їх кристалічність 80 % або більше, наприклад 85 % або більше, і, необов'язково, 90 % або більше, також як і до продуктів або композицій винаходу, що включають сполуки, що мають таку кристалічність. У сприятливий спосіб, кристалічність 80 % або більше може бути досягнута сполукою формули А1 або А2 при перебуванні в частинках, що мають Х90 діаметр від 10 мкм або більше і особливо 11 мкм або більше, наприклад 20 мкм або 25 мкм або більше, необов'язково 100 мкм або більше і ще необов'язково 150 мкм або більше. Х90 діаметр може бути таким, як раніше представлялося в описі під заголовком "Розмір частинок". Кристалічність може бути визначена з використанням будь-яких прийнятних засобів, наприклад, з використанням рентгенівської порошкової дифракції (XRPD), наприклад, із застосуванням приладу Bruker D8. Буде зрозуміло, що твердофазні композиції, наприклад таблетки, можуть з перевагою поєднувати характерні риси розміру частинок і/або кристалічності, представлені в описі, з особливістю не піддавання АФІ дії основної сполуки. Способи одержання фармацевтичних композицій Композиції винаходу можуть бути у прийнятний спосіб приготовлені шляхом об'єднання компонентів у вигляді сухих порошків, наприклад, таблетки можуть бути приготовлені шляхом сухого гранулювання компонентів суміші таблетки і, необов'язково, із застосуванням плівкового покриття, наприклад, вологовідштовхувального плівкового бар'єра, до спресованої таблетки. Частинки АФІ можуть бути отримані за допомогою прийнятних подрібнюючих технологій, наприклад, відомих фахівцям у цій галузі, таких як, наприклад, мокрий розмел на струминному млині, розмел на штифтовому млині і мокрий розмел на кульовому млині. Коли частинки АФІ є похідними від великих кристалів частинок АФІ, великі кристали можуть бути отримані із застосуванням будь-яких прийнятних методик. Наприклад, кожна з методологій представлена в WO2010/071794, WO2010/080455 або WO2010/080409. Наступні пронумеровані пункти є такими, що представляють інтерес. 1. Твердофазна фармацевтична композиція, що включає один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів і активний фармацевтичний інгредієнт ("AФI"), який являє собою сполуку формули А1 або А2 або її фармакологічно прийнятну сіль, сольват або гідрат, де АФІ не зазнає дії основної сполуки: де А являє собою COOR5, OPO(OR5)2, PO(OR5)2, SO2OR5, POR5OR5 або 1Н-тетразол-5-іл, R5 є Н або складноетерною формуючою групою; W являє собою зв'язок, С1-3алкілен, С2-3алкенілен; Y являє собою С6-10арил або С3-9гетероарил, необов'язково заміщений 1-3 радикалами, обраними з галогену, NO2, С1-6алкілу, С1-6алкокси; галогензаміщений С1-6алкіл і галогензаміщений С1-6алкокси; Z обраний з 10 UA 114283 C2 5 10 15 20 25 30 35 де зірочки Z указують точку приєднання між -C(R3)(R4)- і А Формули Iа або Ib, відповідно; R6 обраний з водню і С1-6алкілу; і J1 і J2 являють собою незалежно метилен або гетероатом, обраний з S, O і NR5; де R5 обраний з водню і С1-6алкілу; і будь-який алкілен Z може бути потім заміщений одним-трьома радикалами, обраними з галогену, гідрокси, С 1-6алкілу; або R6 може бути приєднаний до атома вуглецю Y для утворення 5-7-членного кільця; R1 являє собою С6-10арил або С3-9гетероарил, необов'язково заміщений С1-6алкілом, С6арилом, С6-10арилС1-4алкілом, С3-9гетероарилом, С3-9гетероарилС1-4алкілом, С3-8циклоалкілом, 10 С3-8циклоалкілС1-4алкілом, С3-8гетероциклоалкілом або С3-8гетероциклоалкілС1-4алкілом; де будь-який арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл групи R 1 може бути заміщений 15 групами, обраними з галогену, С 1-6алкілу, С1-6алкокси і галогензаміщеного С1-6алкілу або -С16алкокси; R2 являє собою Н, С1-6алкіл, галогензаміщений С1-6алкіл, С2-6алкеніл або С2-6алкініл; і кожний R3 або R4 незалежно являє собою Н, галоген, ОН, С1-6алкіл, С1-6алкокси або галогензаміщений С1-6алкіл або С1-6алкокси. 2. Композиція за пунктом 1, де А являє собою СООН. 3. Композиція за пунктом 1 або 2, де сполука являє собою формулу А1. 4. Композиція за пунктом 3, де W являє собою С1, С2 або С3алкілен; Y являє собою фенільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 радикалами, обраними з галогену, NO2, С1-6алкілу, С1-6алкокси; галогензаміщений С1-6алкіл і галогензаміщений С16алкокси; і R1 являє собою феніл, заміщений С3-8циклоалкілом, де феніл і циклогексил, кожний незалежно, необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, обраними з галогену, С 1-6алкілу, С16алкокси і галогензаміщеного С 1-6алкілу або -С1-6алкокси. 5. Композиція за пунктом 1, де АФІ представляє 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль. 6. Композиція за пунктом 1, де АФІ представляє 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонову кислоту або її геміфумаратну сіль. 7. Композиція за кожним з попередніх пунктів, де АФІ являє собою суміш речовин, які є вільними від основних сполук. 8. Композиція за кожним з попередніх пунктів, яка являє собою таблетку. 9. Композиція за пунктом 8, де таблетка покрита вологостійким бар'єром. 10. Композиція за пунктом 8 або 9, де таблетка включає твердофазну суміш, яка може бути у формі таблетки, і яка складається з АФІ у суміші з лактозою; мікрокристалічною целюлозою; 11 UA 114283 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 полімером, обраним з гомополімерів поперечно-зв'язаного N-вініл-2-піролідону (кросповідону) і гіпромелози; колоїдним діоксидом кремнію; і змащувальною речовиною, обраною з гідрованої рослинної олії, мінеральної олії, поліетиленгліколю, гліцерилпальмітостеарату і гліцерилбегенату. 11. Твердофазна фармацевтична композиція, що включає один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів і активний фармацевтичний інгредієнт ("AФI"), обраний зі сполук, визначених у кожному з пунктів 1-6, де АФІ перебуває у формі частинок, що мають Х90 діаметр щонайменше 8 мкм. 12. Композиція за пунктом 11, де частинки мають Х90 діаметр від 10 мкм до 300 мкм. 13. Композиція пункту 12, де частинки мають Х90 діаметр щонайменше 10 мкм, але не більше 100 мкм. 14. Композиція за пунктом 12, де частинки мають Х90 діаметр щонайменше 100 мкм, але не більше 250 мкм. 15. Композиція за кожним з пунктів під номером 11-14, яка являє собою одиничну лікарську форму і відповідає погодженим вимогам однорідності складу US Фармакопеї, Європейської Фармакопеї і Японської Фармакопеї, що вступили в силу 1 січня 2011 року. 16. Композиція за пунктом 15, яка перебуває у формі таблетки, що містить від 4 мг до 6 мг АФІ (рівних основній вазі), причому частинки АФІ мають Х90 діаметр щонайменше 100 мкм, але не більше 200 мкм. 17. Композиція за пунктом 15, яка перебуває у формі таблетки, що містить від 0,2 мг до 1 мг АФІ (рівних основній вазі), причому частинки АФІ мають Х90 діаметр щонайменше 10 мкм, але не більше 50 мкм. 18. Композиція за кожним з пунктів 11-17, яка далі включає характерні ознаки будь-якої композиції або будь-якої припустимої комбінації залежно від пунктів 1-10. 19. Твердофазна фармацевтична композиція, що включає один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів і активний фармацевтичний інгредієнт ("AФI"), обраний зі сполук, визначених у кожному з пунктів 1-6, де АФІ має кристалічність 80 % або більше. 20. Композиція за пунктом 19, де АФІ має кристалічність 85 % або більше. 21. Композиція за пунктом 19 або 20, яка являє собою таблетку. 22. Композиція за кожним з пунктів 18-21, яка далі включає характерні ознаки будь-якої композиції або будь-якої припустимої комбінації залежно від пунктів 1-10 і 11-17. 23. Таблетка, що включає спресовану суміш, що складається з 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі і одного або більше не основних ексципієнтів, 1-{4-[1-(4циклогексил-3-трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі будучи у формі частинок, що мають Х90 діаметр від 10 мкм до 200 мкм. 24. Таблетка за пунктом 23, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою геміфумаратну сіль. 25. Таблетка за пунктом 23 або 24, де зазначені частинки щонайменше на 80 % кристалічні. 26. Таблетка за пунктом 23, 24 або 25, де спресована суміш включає вологопоглинач (десикант) і покрита вологостійким бар'єром. ПРИКЛАДИ Приклад 1 Наступний приклад ілюструє стабільність геміфумаратної солі 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонової кислоти в присутності різних сполук. Суміші даного АФІ з різними сполуками в закритій колбі піддавали умовам 50С температури і 75 % відносної вологості протягом 4 тижнів. Через 4 тижні досліджували розпад АФІ і сумарний розпад продуктів. Результати відображено в таблиці 1. Методика дослідження: HPLC з використанням agilent 11000 і Phenomenex Gemini C18 колонки. Використовувалася УФ детекція при 260 мкм. Рухливою фазою, що застосовується, був градієнт вода-ацетонітрил з вмістом 0,2 % (об./об.) мурашиної кислоти і 10 % (об./об.) триетиламіну. Геміфумаратна сіль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2етилбензил}азетидин-3-карбонової кислоти в таблиці 1 зображується як "NVS-A". 12 UA 114283 C2 Таблиця 1 Суміш NVS-A одна NVS-A + лактоза (1:1) NVS-A + кукурудзяний крохмаль (1:1) NVS-A + мікрокристалічна целюлоза (1:1) NVS-A + маніт (1:1) NVS-A + НРМС (1:1) NVS-A+PVP K30 (1:1) NVS-A+Ac-Di-Sol (1:1) NVS-A+Primojel (1:1) NVS-A + кросповідон (1:1) NVS-A + стеарат магнію (1:0,85) NVS-A + стеарат магнію (1:0,85)* NVS-A + лаурилсульфат натрію (SLS) + мікрокристалічна целюлоза (2:1:1) NVS-A + желатин (1:1) NVS-A+Aerosil + мікрокристалічна целюлоза (2:1:1) NVS-A + стеарат магнію (Mg St) + мікрокристалічна целюлоза (2:1:1) NVS-A + стеарат магнію + мікрокристалічна целюлоза (2:1:1) NVS-A + стеарат магнію + лактоза (2:1:1) NVS-A + стеарат кальцію + мікрокристалічна целюлоза (2:1:1) NVS-A + стеарилфумарат натрію + мікрокристалічна целюлоза (2:1:1) NVS-A + бікарбонат натрію + мікрокристалічна целюлоза (2:1:1) NVS-A+Tween 80 + мікрокристалічна целюлоза (2:1:1) Сума невідомих піків Аналіз (%)* (%)* 1,86 100,2 1,74 96,5 1,82 99,4 1,80 99,0 1,80 99,2 2,45 97,7 2,07 99,6 1,89 99,7 4,08 100,9 1,89 99,7 0,31 98,2 3,68 90,0 8,54 88,3 3,86 1,89 96,1 99,9 6,13 89,2 10,53 9,31 4,55 80,7 82,2 89,8 7,52 83,1 8,48 61,8 2,07 100,1 * При 50С/75 % відносна вологість, відкрита колба/4 тижня. 5 10 Приклад 2 Наступний приклад демонструє шкідливий вплив стеарату магнію на геміфумаратну сіль 1{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3карбонової кислоти (NVS-A). Покриту плівкою таблетку, що містить NVS-A, розробляли, включаючи мікронізовану лікарську речовину, моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, кросповідон, колоїдний діоксид кремнію і стеарат магнію. Застосовували вологозахисне плівкове покриття Opadry® AMB. Стійкість таблеток від 0,25 мг до 5 мг (рівних вазі на вільній основі) представляли, як показано в Таблиці 2 нижче. 13 UA 114283 C2 Таблиця 2 Композиція негайного вивільнення 0,25 і 5 мг таблетки, що містить стеарат магнію як змащувальний агент Кіл-сть (мг) Кіл-сть (мг) Інгредієнт на 0,25 мг на 5 мг Функція Відношення до стандартів таблетки таблетки Вміст таблетки Лікарська NVS-A 0,2781 5,5602 Монографія Novartis речовина Фармакопея Моногідрат лактози 63,897 58,615 Розріджувач Європейська/Стандарти Франції Мікрокристалічна Фармакопея целюлоза/Целюлоза 17,000 17,000 Розріджувач Європейська/Стандарти мікрокристалічна Франції Фармакопея Дезінтегруючий Кросповідон 2,550 2,550 Європейська/Стандарти агент Франції Колоїдний безводний Фармакопея Агент, що кремнезем/Колоїдний 0,425 0,425 Європейська/Стандарти сприяє ковзанню діоксид кремнію Франції Фармакопея Змащувальний Стеарат магнію 0,850 0,850 Європейська/Стандарти агент Франції Вага вмісту таблетки 85,000 85,000 Покриття Суміш, приготовлена для Покриваючий покриття 3,400 3,400 агент Opadry AMB біла** Фармакопея Вода, очищена* 13,600 13,600 Розчинник Європейська/Фармакопея США Загальна вага таблетки з 88,400 88,400 плівкою 1 Відповідає 0,25 мг (наприклад, 0,294 % мас./мас.) на основі NVS-A відповідно 2 Відповідає 5 мг (наприклад, 5,88 % мас./мас.) на основі NVS-A відповідно *Вилучено під час процесу **Якісна композиція суміші для покриття є наступною: Інгредієнт суміші для покриття Відношення до стандартів Фармакопея Полівініловий спирт - гідролізована частина Європейська/Фармакопея США Фармакопея Діоксид титану Європейська/Фармакопея США Фармакопея Тальк Європейська/Фармакопея США Лецитин (соя) Стандарти Франції Фармакопея Ксантанова смола Європейська/Стандарти Франції 5 Таблетки були стабільними протягом тривалого періоду тільки при 2-8С. При 25С стійкість 0,25 мг таблетки була стабільною тільки протягом 6 місяців, а 5 мг таблетки була стабільною тільки протягом 12 місяців. Понад 6 місяців і 12 місяців при 25С відповідно дані стабільності для 0,25 і 5 мг таблетки не задовольняли умовам приписання стабільності Міжнародної конференції на гармонізацію і технічні вимоги для реєстрації фармацевтичних препаратів для застосування до людей (ICH). Приклад 3 14 UA 114283 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Досліджували вплив розміру частинок лікарського препарату на однорідність сполуки таблетки, що включає 5 мг (рівних вазі на вільній основі) геміфумаратної солі 1-{4-[1-(4циклогексил-3-трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонової кислоти (NVS-A). Розподіл розміру Х90 частинок (за об'ємом) вимірювали із застосуванням сортувального присторою з лазерної дифракцією, пристрою Sympatec Helos (від компанії Sympatec GmbH, Німеччина) з використанням дисперсійного обладнання Cuvette. Для здійснення вимірювання дисперсний розчин приготовлювали шляхом змішання лікарської речовини диспергуючим пристроєм (Octastat 5000 (Octel corp)) із застосуванням вихрового руху доти, поки не утвориться м'яка гомогенна паста. Пасту потім розбавляли і перемішували до кінцевого об'єму 3-6 мл з використанням уайт-спіріту. Оптичну концентрацію кінцевого розчину тримали нижче 5 %. Процентні величини обчислювали з кривої середнього сукупного об'ємного розміру за допомогою програмного забезпечення пристрою Sympatec. Додаткову підтверджувальну інформацію про розмір частинок одержували із застосуванням SEM (скануючої електронної мікроскопії). Найтонший АФІ матеріал (Х9010 мкм (4 і 7 мкм)) одержували за допомогою дуже тонкого подрібнювання з використанням струминного млина [Hosokawa Alpine AFG 100] із застосуванням тиску від 2 до 5 бар (від 1,97 до 4,93 атм.). Матеріал з Х90 при 11, 29 і 121 мкм одержували за допомогою подрібнювання, у цьому випадку на штифтовому млині з відносною швидкістю ємності, відрегульованої від 115 до 75-40 м/сек, відповідно. В остаточному підсумку, грубомолотий матеріал Х90 мкм 191 мкм одержували за допомогою просівання на 457 мкм ситі. Результати представлені на фіг.1. Розглянутий розмір частинок лікарської речовини показав знижений вплив на середнє значення однорідності складу і його мінливість для 5 мг таблетки: - коли Х90=191 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 97,3 % до приблизно 104,0 % - коли Х90=121 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 92,8 % до приблизно 99,7 % - коли Х90=29 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 97,2 % до приблизно 102,9 % - коли Х90=11 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 97,3 % до приблизно 100,1 % - коли Х90=7 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 94,1 % до приблизно 98,9 % - коли Х90=4 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 93,3 % до приблизно 99,1 %. Дане дослідження продемонструвало, що незважаючи на низьку стійкість таблетки, мікронізована лікарська речовина (де Х90 = від 4 мкм до 7 мкм) не було необхідна для відповідності USP, EP і JP погодженим вимогам однорідності сполуки. Дана вимога може бути дотримана при використанні подрібненої лікарської речовини (де Х90 = від 11 мкм до 29 мкм), а також непередбаченого використання лікарської речовини грубого помелу (де Х90 = від 121 мкм до 191 мкм). Приклад 4 Досліджували вплив розміру частинок лікарської речовини на однорідність складу таблетки, що включає 0,25 мг (рівних вазі на вільній основі) геміфумаратної солі 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонової кислоти (NVS-A). Частинки АФІ лікарської речовини одержували і досліджували як у Прикладі 3. Результати представлені на фіг.2. Грубий помел лікарської речовини з Х90 діаметром 121 мкм і 191 мкм привів до значного збільшення мінливості однорідності сполуки: - коли Х90=191 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 81,2 % до приблизно 113,9 % - коли Х90=121 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 87,6 % до приблизно 106,5 %. Подрібнювання лікарської речовини з Х90 діаметром 11 мкм або 29 мкм привело до кращого центрованого значення однорідності сполуки і злегка зниженої мінливості сполуки, ніж спостерігалося у мікронізованої лікарської речовини (Х90=4 і 7 мкм): - коли Х90=29 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 98,5 % до приблизно 101,6 % 15 UA 114283 C2 5 10 15 20 - коли Х90=11 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 98,9 % до приблизно 101,8 % - коли Х90=7 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 95,9 % до приблизно 102,2 % - коли Х90=4 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 94,0 % до приблизно 101,3 %. Даний приклад демонструє, що незважаючи на низьку стійкість таблетки, мікронізована лікарська речовина (де Х90 = від 4 мкм до 7 мкм) не було необхідна для відповідності USP, EP і JP погодженим вимогам однорідності сполуки. Дана вимога може непередбачено бути дотримана при використанні подрібненої лікарської речовини (де Х90 = від 11 мкм до 29 мкм). Найвищий ліміт, який відповідає USP, EP і JP погодженим вимогам однорідності сполуки, склав 0,25 мг таблетку з розміром частинок, що виражаються Х90=121 мкм. Приклад 5 У наступному прикладі порівнюється сумарний розпад продуктів чотирьох різних композицій, кожна з яких включає 0,25 мг (рівних вазі на вільній основі) геміфумаратної солі 1-{4-[1-(4циклогексил-3-трифторметилбензилоксиіміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонової кислоти (NVS-A), змішаної зі змащувальним агентом. Частинки АФІ лікарського засобу одержували і досліджували як у прикладі 3. Змащувальні агенти і розмір частинок кожної композиції представлені далі. Таблиця нижче підбиває підсумок відмінностей у композиції між таблетками, виготовленими зі стеаратом магнію і з гліцерилбегенатом як змащувальними агентами. Слід зазначити, що таблетки, виготовлені з гліцерилбегенатом і з іншим розміром частинок лікарської речовини, не були покриті вологозахисною плівкою Opadry AMB для того, щоб краще продемонструвати перевагу стабільності. 16 UA 114283 C2 Таблиця 3 Композиція негайного вивільнення 0,25 мг таблетки (рівних вазі на вільній основі), що містить стеарат магнію і гліцерилбегенат як змащувальний агент Інгредієнт Кіл-сть (мг) на 0,25 мг таблетки з магнію стеаратом як змащувальним агентом Кіл-сть (мг) на 5 мг таблетки з гліцерилФункція бегенатом як змащувальним агентом Відношення до стандартів Вміст таблетки Лікарська речовина NVS-A 0,2781 0,2781 Моногідрат лактози 63,897 58,797 Мікрокристалічна целюлоза/целюлоза мікрокристалічна 17,000 17,000 Кросповідон 2,550 2,550 Колоїдний безводний кремнезем/колоїдний діоксид кремнію 0,425 0,425 Стеарат магнію 0,850 0 Гліцерилбегенат 0 5,950 Вага вмісту таблетки Покриття Суміш приготовлена для покриття Opadry AMB біла** 85,000 85,000 3,400 0 Покриваючий агент Вода, очищена* 13,600 0 Розчинник Монографія Novartis Фармакопея Розріджувач Європейська/Стандарти Франції Фармакопея Розріджувач Європейська/Стандарти Франції Фармакопея ДезінтегруЄвропейська/Стандарти ючий агент Франції Агент, що Фармакопея сприяє Європейська/Стандарти ковзанню Франції Фармакопея ЗмащувальЄвропейська/Стандарти ний агент Франції Змащувальний агент Фармакопея Європейська/Фармакопея США Загальна вага 88,400 Незастосовно таблетки з плівкою 1 Відповідає 0,25 мг (наприклад, 0,294 % вага/вага) на основі NVS-A відповідно. *Вилучено під час процесу. **Якісна композиція суміші для покриття є наступною: Інгредієнт суміші для покриття Відношення до стандартів Полівініловий спирт - гідролізована частина Фармакопея Європейська/Фармакопея США Діокисд титану Фармакопея Європейська/Фармакопея США Тальк Фармакопея Європейська/Фармакопея США Лецитин (соя) Стандарти Франції Ксантанова смола Фармакопея Європейська/Стандарти Франції 5 1. Стеарат магнію, мікронізована лікарська речовина Х908 мкм. 2. Гліцерилбегенат, мікронізована лікарська речовина Х908 мкм. 3. Гліцерилбегенат, подрібнена лікарська речовина Х90=11 мкм. 4. Гліцерилбегенат, подрібнена лікарська речовина Х90=29 мкм. 17 UA 114283 C2 5 10 Кожну з 4 композицій зберігали при 40С і відносній вологості 75 %. Розвиток розпаду продукту кожної композиції відбувався протягом періоду 6 місяців. Результати представлені на фіг.3. - Композиція 1 виявила приблизно 16 % розпаду продукту через 3 місяці зберігання. - Композиція 2 виявила приблизно 4 % розпаду продукту через 3 місяці зберігання. - Композиція 3 виявила приблизно 2 % розпаду продукту через 3 місяці зберігання. - Композиція 4 виявила приблизно 1 % розпаду продукту через 3 місяці зберігання. Дані результати демонструють, що заміна стеарату магнію гліцерилбегенатом знижує сумарний розпад продукту. Крім того, зміна якості лікарської речовини від тонкоподрібненого (менш ніж 80 % кристалічності) до подрібненого (більш ніж 80 % кристалічності) також знижує сумарний розпад продукту. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 35 40 1. Твердофазна фармацевтична композиція, що включає активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ), який являє собою 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксііміно)етил]-2етилбензил}азетидин-3-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль та один або більше неосновних ексципієнтів, де 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксііміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль представлена у формі частинок, що мають Х90 діаметр щонайменше 8 мкм, причому 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксііміно)етил]-2етилбензил}азетидин-3-карбонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль не знаходиться у суміші з основною сполукою. 2. Композиція за п. 1, де АФІ являє собою 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксііміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонової кислоти геміфумаратну сіль. 3. Композиція за п. 2, де частинки мають Х90 діаметр від 10 мкм до 300 мкм. 4. Композиція за п. 2 або п. 3, яка представлена у одиничній лікарській формі і відповідає погодженим вимогам однорідності складу Фармакопеї США, Європейської Фармакопеї і Японської Фармакопеї, що вступили в силу 1 січня 2011 року. 5. Композиція за будь-яким з пп. 1-4, де АФІ має кристалічність 80 % або більше. 6. Таблетка, що включає спресовану суміш, що складається з 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксііміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі та одного або більше неосновних ексципієнтів, де 1-{4-[1-(4циклогексил-3-трифторметилбензилоксііміно)етил]-2-етилбензил}азетидин-3-карбонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль представлена у формі частинок, що мають Х90 діаметр від 10 мкм до 200 мкм, причому 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксііміно)етил]-2етилбензил}азетидин-3-карбонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль не знаходиться у суміші з основною сполукою. 7. Таблетка за п. 6, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою геміфумаратну сіль. 8. Таблетка за п. 6 або п. 7, де зазначені частинки щонайменше на 80 % кристалічні. 9. Таблетка за будь-яким з пп. 6-8, де спресована суміш включає вологопоглинач і покрита вологостійким бар'єром. 18 UA 114283 C2 Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 19