Нестероїдні (гетеро)циклічно заміщені ациланіліди з змішаною гестагенною та андрогенною активністю

Даний винахід стосується нестероїдних сполук, які мають високу гестагенну активність. Поряд із великою кількістю стероїдних сполук із гестагенною дією, відомі також гестагени, які не є стероїдами (наприклад, з ЕР 0253500 В1 і WO 94/01412, стор.J. Med. Chem. 38 (1995), 4878). Зокрема, даний винахід стосується сполук загальної формули І в якій R і R є однаковими або відмінними і позначають атом водню, С1-С5алкільну групу або атом галогену, а також разом із С-атомом ланцюга утворюють кільце, що має загалом 3-7 членів, R позначає С1-С5алкільну гр упу або частково або повністю фторовану С1-С 5алкільну гр упу, А позначає моно- або біциклічне ароматичне кільце, необов'язково заміщене одним або декількома залишками, вибраними з атомів галогену, С1-С5алкільних груп, С2-С5алкенільних груп -CR5 =CR6 R7, де R5, R6 і R7 є однаковими або відмінними і, незалежно одне від одного, позначають атоми водню або С 1-С5алкільні групи, гідроксигруп, гідроксигруп, які несуть С 1-С10ацильну груп у, С3-С 10карбалкоксіалкільну групу, С2С5ціаналкільну гр упу, незаміщену або заміщену С 3-С10алільну груп у, незаміщену або заміщену С 3С10пропаргільну груп у, С2-С5алкоксіалкільну груп у, частково або повністю заміщену атомами фтору С 1С5алкільну групу, а також вибраними з ціано- або нітрогрупи, С1-С5алкоксигруп, С1-С5алкілтіогруп, моно- або дизаміщених С 1-С10аміногруп або частково або повністю фторованих С 1-С 5алкільних груп, або позначає далі складноефірну груп у -COOR4 , де R4 являє собою С1-С5алкільну гр упу, або позначає також алкенільну груп у CR5=CR6R7, де R5, R6 і R7 є однаковими або відмінними і, незалежно одне від одного, позначають атоми водню, атоми галогену, арильні залишки або С1-С5алкільні групи, алкінільну груп у -C=CR5, де R5 являє собою атом водню або С1-С5алкільну груп у, або означають частково або повністю фторовану С1-С5алкільну груп у, В позначає карбонільну або СН2-групу, Аr позначає кільцеву систему, вибрану з такої групи загальних субформул 2-11 де залишки Х3а, X4, Х6, X7 (у субформулі 2), X4, X6, X7 (у субформулах 3 і 4), Х3а, Х3b, X4, X6 , X7 (у субформула х 5, 6 і 7) або Υ4, Υ5, Υ7 , Υ8 (у субформула х 8, 9, 10 і 11) є однаковими або відмінними й вибрані з атомів водню, С1-С5алкільних груп, які додатково можуть містити ще й гідроксигрупу, необов'язково етерифіковану С 1-С5алкільною групою до простого ефіру або С 1-С5алканоїльною групою до складного ефіру, частково або повністю фторованих С 1-С5алкільних груп, С2-С5алкенільних груп –CR5=CR6R7, де R5, R6 і R7 мають вищевказані значення, алкінільних гр уп -C-CR 5, де R5 має вищевказані значення, залишки Х3а і X3b далі разом із С-атомом сконденсованої з бензольним ядром кільцевої системи 5, 6 або 7 можуть утворювати кільце, що має загалом 3-7 членів, і, крім того, значення залишків X4 , X6, X7 (у субформулах 2, 3, 4, 5, 6 і 7) або Υ4, Υ5 , Υ7, Υ8 (у субформулах 8, 9, 10 і 11) вибрані з атомів галогену, гідроксигруп, С1-С5алкоксигруп або С1-С5алканоїльних груп, далі, у тому випадку, коли В у загальній формулі І означає СН2-групу, Аr додатково являє собою фенільний залишок загальної субформули 12 в якій R9 і R10 є однаковими або відмінними і позначають ціаногрупу, нітрогрупу, атом галогену, С1-С5алкільну груп у, С1-С5алкоксигрупу, частково або повністю фторовану С 1-С5алкільну груп у, С1-С5алкілтіогрупу, С1С5алкілсульфінільну груп у або С 1-С5алкілсульфонільну гр упу, а також у тому випадку, коли В означає СН 2-групу, фізіологічно прийнятні солі сполук загальної формули І із кислотами. Сполуки за винаходом відрізняються від відомих нестероїдних сполук із гестагенною дією зразком заміщення за арильним залишком, розташованим справа в загальній формулі І. У поданих сполуках Аr цього разу позначає сконденсовану з бензольним ядром біциклічну кільцеву систему, тоді як у структурах сполук, поданих у заявці ЕР 0253500 В1 і аналізованих як ті, що стосуються найближчого рівня техніки, у зазначеному положенні міститься одно-, дво- або триразово заміщений фенільний залишок. Пропоновані у винаході сполуки загальної формули І, завдяки наявності асиметричних центрів, можна подати у формі різних стереоізомерів. Як рацемати, так і подані стереоізомери є об'єктом даного винаходу. Замісники в сполуках загальної формули І, зазначені у вигляді гр уп, можуть мати відповідно такі значення. С1-С5алкільні групи можуть являти собою переважно метальну, етильну, н-пропільну, ізопропільну, н-, ізо-, трет-бутильну груп у або н-пентильну, 2,2-диметилпропільну або 3-метилбутильну групу. Бажаніші з-поміж них метильна або етильна група. Атом галогену може являти собою атом фтору, хлору, брому або іоду. Бажаними в даному випадку є фтор, хлор або бром. У тому випадку, коли R1 і R2 разом із С-атомом ланцюга утворюють 3-7-членне кільце, у бажанішому варіанті таким є, наприклад, циклопропільне, -бутильне, -пентильне або -гексильне кільце. Краще з них циклопропільне кільце. Як частково або повністю фторована С 1-С5алкільна група можуть розглядатися вищезазначені перфторовані алкільні групи, а з них у свою чергу - насамперед трифторметильна або пентафторетильна група; як частково ж фторовані алкільні групи прийнятні, наприклад, 5,5,5,4,4-пентафторпентильна або 5,5,5,4,4,3,3-гептафторпентильна група. С2-С5алкенільна група може являти собою, наприклад, вінільну, алільну або 2,3-диметил-2-пропенільну груп у; у тому випадку, коли ароматичний радикал А заміщений алкенільною групою, кращою є вінільна група. С2-С5карбалкоксіалкільна група може являти собою, наприклад, карбоксиметильну, трет-бутоксиметильну або етоксиметильну груп у; з ни х дві кращі названо першими. Із представників С2-С5ціаналкільної групи можна назвати ціанметил, а також 1 - і 2-ціанетил; бажаніший з них ціанметил. С3-С10алільна група являє собою переважно незаміщену алільну груп у; у випадку ж заміщеної алільної групи можна назвати як приклади 1-метилаліл, 1,1-диметилаліл, 2-метилаліл, 3-метилаліл, 2,3-диметилаліл, 3,3-диметилаліл, цінаміл і 3-циклогексилаліл. Із представників С3-С10пропаргільної групи можна назвати, серед інших, незаміщену пропаргільну, метилпропаргільну, 3-метилпропаргільну, 3-фенілпропаргільну або 3-циклогексилпропаргільну груп у; бажанішою є незаміщена пропаргільна група. С2-С5алкоксіалкіл може являти собою, наприклад, метоксиметил, етоксиметил або 2-метоксіетил. Представники С1-С5алкоксигрупи вибрано з таких груп, як метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-, ізо, трет-бутокси або н-пентокси, 2,2-диметилпропокси або 3-метилбутокси. Кращі з них метокси- або етоксигрупа. С1-С5перфторалкоксигрупи являють собою відповідні перфторовані залишки вищевказаних С 1-С5алкоксигруп. Моно- або біциклічне ароматичне кільце А, яке може заміщатися, являє собою карбоциклічний або гетероциклічний арильний залишок. У першому випадку йдеться, наприклад, про фенільний або нафтильний залишки, переважно про фенільний залишок. Як гетероциклічний же залишок може розглядатися, наприклад, моноциклічний гетероциклічний залишок, зокрема тієніл, фурил, піраніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тіазоліл, оксазоліл, фуразаніл, піролініл, імідазолініл, піразолініл, тіазолініл, триазоліл, тетразоліл, а саме всі можливі ізомери стосовно положення гетероатомів. Бажанішим як гетероарильний залишок А є тієнільний залишок. Для R4, що позначає С1-С5алкільну гр упу в складноефірній групі -COOR4, бажанимі метильна, етильна набо ізопропільна групи. Як С1-С5алкільна група, що служить для етерифікації гідроксигруп до простого ефіру, можуть розглядатися вищеназвані алкільні групи, насамперед, метильна або етильна група. Як С1-С5алканоїльна група, що служить для етерифікації гідроксигруп до складного ефіру, можуть розглядатися формільна, ацетильна, пропіонільна, бутирильна, ізобутирильна, валерильна або ізовалерильна або півалоїльна група; краща з них ацетильна група. Як С1-С10ацильна група, що служить для етерифікації гідроксигруп до складного ефіру, можна назвати, наприклад, вищевказані алканоїльні групи, бажано, у свою чергу, ацетильну гр упу, або бензоїльну, толуоїльну, фенілацетильну, акрилоїльну, цинамоїльну або циклогексилкарбонільну групи. У тому випадку, коли X3а і X3b разом із С-атомом сконденсованої з бензольним ядром кільцевої системи утворюють 3-7-членне кільце, останнє являє собою, наприклад, циклопропільне, -бутильне, -пентильне або гексильне кільце. Краще з них циклопропільне кільце. Як С 1-С5алканоїлоксигрупи для Χ4, Χ6, Χ7, Υ4 , Υ5 , Υ7 або Y8 можуть розглядатися формілокси-, ацетокси-, пропіонілокси-, бутирилокси-, ізобутирилокси-, валерилокси-або ізовалерилоксигрупи; краща з них ацетоксигрупа. С1-С5алкіл у С1-С5алкілтіо-, С1-С5алкілсульфінільній або С 1-С5алкілсульфонільній групі може включати вищезазначені С1-С5алкільні групи. У тому випадку, коли сполуки загальної формули І (В позначає –СН2-) подано у вигляді солей, ці солі можна утворювати у формі гідрохлориду, суль фату, нітрату, тартрату або бензоату. Якщо сполуки за винаходом подано у вигляді рацемічних сумішей, то спеціаліст у даній галузі те хніки за допомогою відомих йому методів поділу рацематів може розділяти їх, одержуючи в результаті чисті, оптично активні форми. Так, наприклад, рацемічні суміші можна розділяти за допомогою хроматографії на вже самому по собі активному носії (CHIRALPAK AD ®) на чисті ізомери. Можливий також інший варіант, а саме: вільну гідроксигрупу в рацемічній сполуці загальної формули І етерифікувати оптично активною кислотою до складних ефірів і одержані діастереомерні ефіри розділити шляхом фракційної кристалізації або за допомогою хроматографії, а розділені ефіри обмиляти, відповідно, до одержання у результаті оптично чистих ізомерів. Як оптично активна кислота може використовуватися, наприклад, мигдальна кислота, камфорсульфонова кислота або винна кислота. Бажані, відповідно до даного винаходу, такі сполуки загальної формули І, в яких R1 і R2 є однаковими або відмінними і позначають атом водню, метальну або етильну групу або ж разом із С-атомом ланцюга утворюють циклопропільне кільце і/або R3 позначає С1-С5перфторалкільну гр упу і/або А являє собою бензольне, нафталінове або тіофенове кільце, що необов'язково заміщене одним або декількома залишками, вибраними з атомів фтор у, а томів хлору, атомів брому, метальних груп, е тильних груп, (СН2)n-групи ( де n=3, 4, 5), яка з двома суміжними С-атомами ароматичного радикала А утворює кільце з n+2 членами і може містити ненасиченості, вінілових груп, гідроксигруп, метоксигруп і етоксигруп, і/або Х3а позначає атом водню або С1-С5алкільну гр упу, або Х3а і Х3b є однаковими або відмінними і позначають атом водню або С1-С5алкільну груп у і/або X4 , Х6 і X7 є однаковими або відмінними і , незалежно одне від одного, позначають атом водню або атом галогену і/або Υ4 позначає С1-С5алкільну груп у або С 1-С5перфторалкільну груп у і/або Υ5 , Υ7 і Υ8 є однаковими або відмінними і, незалежно одне від одного, позначають атом водню або атом галогену, а інші замісники мають усі зазначені для формули І значення. Крім того, кращі ті сполуки загальної формули І, в яких Аг являє собою кільцеву систему субформул 6,7, 10 або 11. Особливо бажаними, відповідно до винаходу, є такі конкретні сполуки: 4-бром-5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно)фталід, 6-бром-5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно)фталід, 5-(2-гідрокси-4-метил-2-пентафторетил-4-фенілвалероїламіно)фталід, 5-[2-гідрокси-4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]фталід, 5-[2-гідрокси-4-(4-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]фталід, 5-[2-гідрокси-4-(2-гідроксифеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]фталід, 5-[4-(2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]фталід, 5-[4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]фталід, 5-[4-(4-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]фталід, 5-[4-(4-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]фталід, 5-[2-гідрокси-4-метил-4-(4-толіл)-2-трифторметилвалероїламіно]фталід, 5-[2-гідрокси-4-метил-4-(3-толіл)-2-трифторметилвалероїламіно]фталід, 5-[4-(4-ціанфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]фталід, 5-[4-(3,4-диметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно] фталід, 5-[4-(3,5-диметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно] фталід, 5-[2-гідрокси-4-(2-метокси-5-метилфеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно] фталід, 5-[4-(5-хлор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно] фталід, 5-[4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно] фталід, 5-[2-гідрокси-4-(2-гідрокси-5-метилфеніл)-4-метил-2трифторметилвалероїламіно] фталід, 5-[4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно] фталід, 5-[4-(2-фтор-4-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно] фталід, 5-[4-(3-фтор-4-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно] фталід, 5-(2-гідрокси-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно)фталід, 5 -[2-гідрокси-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно] фталід, 5-[4-(5-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно] фталід, 5-(2-г4дрокси-4-феніл-2-трифторметилпентиламіно)фталід, 5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл- 2 -трифторметилпентиламіно)фталід, 5-[4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламіно]фталід, 5-[4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламіно] фталід, 6-ацетил-5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно)фталід, 5-[4-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно] фталід, 5-[4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно] фталід, 6-(3-гідрокси-3-метил-1-бутиніл)-5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно) фталід, 6-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, б-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно)-4-трифторметил-2,3-бензоксазин-1-он, 4-етил-6-(2-гідрокси-4-феніл-2-трифторметилпентиламіно)-2,3-бензоксазин-1-он, 4-етил-6-[2-гідрокси-4-(2-метокеифеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]-2,3 -бензоксазин-1 -он, б-[2-гідрокси-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3 -бензоксазин-1 -он, 4-етил-6-[2-гідрокси-4-метил-4-(4-метилфеніл)-2-трифторметилвалероїламіно]-2,3 -бензоксазин-1 -он, 6-[4-(4-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-етил-2,3-бензоксазин-1 -он, 4-етил-6-[4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]-2,3-бензоксазин1-он, 6-[4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3-бензоксазин1-он, 1-(4-нітро-3-трифторметиланіліно)-4-феніл-2-трифторметил-2-пентанол, 5-(2-гідрокси-4,4-диметил-2-трифторметил-5-гексеноїламїно)фталід, 5-[2-гідрокси-3-(1-фешлциклопрошл)2-трифторметилпротоніламіно]фталід, 12 5-[2-гідрокси-3-(1-фенілциклобутил)-2-трифторметилпропіоніламіно]фталід, 5-[2-гідрокси-3-(1-фенілциклогексил)-2-трифторметилпропіоніламіно] фталід, 6-(2-гідрокси-2,4-диметил-4-фенілвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 5-[4-(3-хлор-4-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно] фталід. До бажаніших належать також сполуки, подані в таблицях 7-15. Усі зазначені сполуки особливо бажаніші у формі оптичних антиподів або розділених діастереомерів. У тесті на зв'язування з гестагенним рецептором, який проводили для виявлення гестагенної ефективності з використанням цитозолу з гомогенату матки кролика і 3Н-прогестерону як еталонної субстанції, нові сполуки проявили високий ступінь до дуже високого ступеня спорідненості з гестагенним рецептором (див. таблицю 1). На додаток до своєї гестагенної ефективності, ступінь проявлення якої, залишаючись в усіх випадках на високому рівні, був різним залежно від відповідно тестованої сполуки загальної формули І, нові сполуки відрізняються також більш-менш сильно вираженою спорідненістю і з андрогенним рецептором. Тест на зв'язування з андрогенним рецептором з метою виявлення андрогенної дії проводили з використанням цитозолу з гомогенату простати пацюка і 3Н-метилтриєнолону як еталонної субстанції. Таким чином, нові сполуки в порівнянні з гестагенними сполуками із заявки ЕР 0253500 В1 являють собою сполуки досконалого іншого комбінованого типу, оскільки мають змішану гестагенну І андрогенну дію (див. таблицю 1). При цьому для пропонованих сполук загальної формули І розглядаються всі три нижченаведені можливі випадки, які класифікуються в контексті даного винаходу на основі конкурентних чинників за прогестеронним рецептором (KFProg ) і андрогенним рецептором (KFAndro) таким способом: 1) сполуки з вираженішою гестагенною і менше вираженою андрогенною дією (KFProg 5); 2) сполуки з вираженішою андрогенною і менше вираженою гестагенною дією (KFAndro1); 3) сполуки з сильно вираженою гестагенною і сильно вираженою андрогенною дією (KFProg