Імунотерапевтичне індукування зворотного розвитку атеросклеротичних бляшок у пацієнтів

1. Застосування щонайменше одного окисленого епітопа ApoB-100 або щонайменше одного антитіла, що селективно зв'язується з окисленим епітопом ApoB-100 для індукування зворотного розвитку атеросклеротичних бляшок у особи. 2. Застосування за п. 1, де вказаний епітоп присутній в окисленому ApoB-100, але відсутній в нативному ApoB-100. 3. Застосування за п. 1, де епітоп ApoB-100 вибирається з пептидів, перелічених у Таблиці 1, або фрагмента, що містить щонайменше 6 послідовних амінокислотних залишків пептиду, переліченого в Таблиці 1. 2 (19) 1 3 мами серцево-судинного захворювання, пов'язаного з атеросклерозом. 16. Спосіб за будь-яким з пп. 6-15, що додатково включає попередню стадію визначення розміру і/або кількості, і/або ступеня атеросклеротичних бляшок у особи. 17. Спосіб за будь-яким з пп. 6-16, що додатково включає подальший етап визначення ступеня зворотного розвитку атеросклеротичних бляшок у особи. 18. Спосіб за п. 6, де антитіло є антитілом 2D03 або антитілом LDO D4. 19. Спосіб за будь-яким з пп. 6-18, де зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок включає щонайменше 5%-е зменшення площі атеросклеротичних бляшок в аорті особи. 20. Застосування (а) щонайменше одного антитіла, що селективно зв'язується з окисленим епітопом ApoB-100, або (b) щонайменше одного окисленого епітопа ApoB-100, при одержанні лікарського засобу, що індукує зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок у особи. 21. Застосування за п. 20, де епітоп ApoB-100 вибирають із пептидів, перелічених у Таблиці 1, або він є фрагментом, що містить щонайменше 6 послідовних амінокислотних залишків пептиду, перелічених в Таблиці 1. 22. Застосування за п. 20 або 21, де окислений епітоп ApoB-100 включає епітоп, який був окислений шляхом експозиції з міддю або малоновим діальдегідом (MDA). 23. Застосування за будь-яким з пп. 20-22, де антитіло є гуманізованим антитілом. 24. Застосування за будь-яким з пп. 20-23, де антитіло є фрагментом антитіла. 25. Застосування за п. 24, де фрагмент антитіла є фрагментом одноланцюгового антитіла (scFv). 26. Застосування за будь-яким з пп. 20-25, де особа є людською особою. 27. Застосування за п. 26, де людська особа є особою із серцево-судинним захворюванням або ризиком розвитку серцево-судинного захворювання, пов'язаного з атеросклерозом. 28. Застосування за п. 27, де серцево-судинне захворювання, пов'язане з атеросклерозом, вибирають із хвороби коронарних артерій, інфаркту міокарда та інсульту. 29. Застосування за будь-яким з пп. 26-28, де людська особа є особою із запущеним чи тяжким атеросклерозом або із запущеними чи тяжкими формами серцево-судинного захворювання, пов'язаного з атеросклерозом. 30. Застосування за п. 20, де антитіло є антитілом 2D03 або антитілом LDO D4. 31. Застосування за будь-яким з пп. 20-30, де зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок включає щонайменше 5%-е зменшення площі атеросклеротичних бляшок в аорті особи. 32. Спосіб боротьби із серцево-судинним захворюванням, пов'язаним з атеросклерозом, який включає: індукування зворотного розвитку атеросклеротичних бляшок у особи шляхом введення особі (а) молекули щонайменше одного антитіла, що селективно зв'язується з окисленим епітопом 96275 4 ApoB-100, або (b) щонайменше одного окисленого епітопа ApoB-100; і введення особі статину. 33. Спосіб за п. 32, де статин вибирається з аторвастатину, церивастатину, флувастатину, ловастатину, мевастатину, правастатину, розувастатину і симвастатину. 34. Спосіб за п. 32, де антитіло є антитілом 2D03 або антитілом LDO D4. 35. Спосіб за будь-яким з пп. 32-34, де зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок включає щонайменше 5%-е зменшення площі атеросклеротичних бляшок в аорті особи. 36. Застосування (а) молекули щонайменше одного антитіла, що селективно зв'язується з окисленим епітопом ApoB-100, або (b) щонайменше одного окисленого епітопа ApoB-100, при одержанні лікарського засобу для боротьби із серцевосудинним захворюванням, пов'язаним з атеросклерозом, шляхом індукування зворотного розвитку атеросклеротичних бляшок, де особа є такою особиною, якій вводиться статин. 37. Застосування за п. 36, де статин вибирається з аторвастатину, церивастатину, флувастатину, ловастатину, мевастатину, правастатину, розувастатину і симвастатину. 38. Застосування за п. 36, де антитіло є антитілом 2D03 або антитілом LDO D4. 39. Застосування за будь-яким з пп. 36-38, де зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок включає щонайменше 5%-е зменшення площі атеросклеротичних бляшок в аорті особи. 40. Застосування статину при одержанні лікарського засобу для боротьби із серцево-судинним захворюванням, пов'язаним з атеросклерозом, де особа є такою особою, якій для індукування зворотного розвитку атеросклеротичних бляшок вводиться (а) молекула щонайменше одного антитіла, що селективно зв'язується з окисленим епітопом ApoB-100, або (b) щонайменше один окислений епітоп ApoB-100. 41. Застосування за п. 40, де статин вибирається з аторвастатину, церивастатину, флувастатину, ловастатину, мевастатину, правастатину, розувастатину і симвастатину. 42. Застосування за п. 40, де антитіло є антитілом 2D03 або антитілом LDO D4. 43. Застосування за будь-яким з пп. 30-42, де зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок включає щонайменше 5%-е зменшення площі атеросклеротичних бляшок в аорті особи. 44. Застосування (а) молекули щонайменше одного антитіла, що селективно зв'язується з окисленим епітопом ApoB-100, або (b) щонайменше одного окисленого епітопа ApoB-100 і статину, при одержанні лікарського засобу для боротьби із серцево-судинним захворюванням, пов'язаним з атеросклерозом, шляхом індукування зворотного розвитку атеросклеротичних бляшок. 45. Застосування за п. 44, де статин вибирається з аторвастатину, церивастатину, флувастатину, ловастатину, мевастатину, правастатину, розувастатину і симвастатину. 46. Застосування за п. 44, де антитіло є антитілом 2D03 або антитілом LDO D4. 5 96275 6 47. Застосування за будь-яким з пп. 44-46, де зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок включає щонайменше 5%-е зменшення площі атеросклеротичних бляшок в аорті особи. 48. Набір, який включає: (а) щонайменше одне антитіло, що селективно зв'язується з окисленим епітопом ApoB-100, або (b) щонайменше один окислений епітоп ApoB-100; і статин, де кожен компонент надається у формі, придатній для введення в сполученні з іншими. 49. Набір за п. 48, де статин вибирається з аторвастатину, церивастатину, флувастатину, ловастатину, мевастатину, правастатину, розувастатину та симвастатину. 50. Набір за п. 48, де антитіло є антитілом 2D03 або антитілом LDO D4. 51. Набір за будь-яким з пп. 48-50, де зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок включає щонайменше 5%-е зменшення площі атеросклеротичних бляшок в аорті особи. 52. Спосіб ідентифікації антитіла, що індукує зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок у особи, який включає: надання антитіла, що селективно зв'язується з окисленим епітопом ApoB-100, і тестування антитіла в аналізі на зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок, де зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок в аналізі вказує, що антитіло є таким антитілом, яке індукує зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок. 53. Спосіб за п. 52, де аналіз зворотного розвитку атеросклеротичних бляшок є аналізом in vivo, з використанням тваринної моделі атеросклерозу. 54. Спосіб за будь-яким з пп. 52 або 53, де антитіло було виділене з бібліотеки фрагментів людських антитіл. 55. Спосіб за будь-яким з пп. 52-54, де зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок включає щонайменше 5%-е зменшення площі атеросклеротичних бляшок в аорті особи. 56. Спосіб ідентифікації агента, що індукує зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок, який включає: надання агента, що містить окислений епітоп ApoB-100, введення агента особині, у якої є атеросклеротичні бляшки, і визначення того, чи індукує агент зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок, де зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок вказує на те, що агент є агентом, який індукує зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок. 57. Спосіб за п. 56, де визначення того, чи індукує агент зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок, включає аналіз in vivo з використанням тваринної моделі атеросклерозу. 58. Спосіб за п. 56, де визначення того, чи індукує агент зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок, включає тестування агента у людської особи, у якої є атеросклеротичні бляшки. 59. Спосіб за будь-яким з пп. 56-58, де зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок включає щонайменше 5%-е зменшення площі атеросклеротичних бляшок в аорті особи. 60. Застосування антитіла, вибраного з антитіла 2D03 або антитіла LDO D4, при одержанні лікарського засобу для індукування зворотного розвитку атеросклеротичних бляшок. Область техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується імунотерапевтичних способів терапії серцево-судинного захворювання. Рівень техніки Атеросклероз є захворюванням, що залежить від багатьох факторів, яке розвивається переважно у суб'єктів, що демонструють біохімічні фактори ризику, які включають, поміж інших, паління, гіпертонію, цукровий панкреатичний діабет, гіперхолестеринемію, підвищений вміст у плазмі ліпопротеїдів низької густини (ЛПНГ) і тригліцеридів, гіперфібриногенемію та гіперглікемію. Атеросклероз є хронічним захворюванням, що викликає стовщення глибинного шару (інтими) артерій великого та середнього розміру. Це зменшує кровотік і може викликати ішемію та руйнування тканин в органах, живлення яких здійснюється ушкодженими судинами. Атеросклеротичні ураження розвиваються у людей протягом декількох десятиліть, приводячи до ускладнень, таких як коронарні та церебральні ішемічні та тромбоемболічні захворювання, і інфарктів міокарда та церебральних інфарктів. Атеросклероз є головною причиною серцевосудинних захворювань, включаючи інфаркт міокарда, інсульт і захворювання периферичних артерій. Серцево-судинні захворювання є основною причиною захворюваності та смертності в промис лово розвинених країнах і безупинно прогресують у країнах, що розвиваються. Головною патологією, що лежить в основі захворювань, є коронарний атеросклероз. Сучасна терапія атеросклерозу не є повністю ефективною в запобіганні розвитку захворювання та ускладнень. Захворювання виникає при накопиченні ліпопротеїдів, головним чином ЛПНГ, у позаклітинному матриксі судини. Дані частинки ЛПНГ агрегують і зазнають окисної модифікації. Окислені ЛПНГ токсичні та викликають ушкодження судин. Атеросклероз представляє, в багатьох аспектах, реакцію (включаючи запалення та фіброз) на дане ушкодження. Високі рівні холестерину в плазмі, і особливо високі рівні ЛПНГ, звичайно вважаються рушійними силами розвитку атеросклерозу, у той час як високі рівні ліпопротеїдів високої густини (ЛПВГ) перешкоджають розвитку атеросклерозу. Відповідно, ЛПВГ були названі гарним холестерином, у той час як ЛПНГ був названий поганим холестерином. Спрощено, ЛПВГ транспортують холестерин у тканині, у той час як ЛПНГ абсорбують холестерин із тканин і переносять їх у печінку, де відбувається їх деградація. Терапевтичні стратегії зменшення ЛПНГ і збільшення ЛПВГ для лікування атеросклерозу перебувають в процесі роз 7 робки. Одна особливо цікава та перспективна стратегія включає мутований варіант ЛПВГ, так званий АроА-1мпапо. Даний варіант ЛПВГ дуже ефективний в транспортуванні холестерину із тканин і в експериментах на тваринах (Shah et al., 1998), крім того, результати клінічних випробувань (Nissen et al., 2003) продемонстрували, що він може викликати значне зменшення відкладень атеросклеротичних бляшок. Як було описано в розділі "Рівень техніки" патентної заявки WO02/080954, Palinski і співавтори (1989) виявили у людей циркулюючі антитіла до окислених ЛПНГ. Дане спостереження означало, що атеросклероз може бути аутоімунним захворюванням, викликаним імунними реакціями на окислені ліпопротеїни. Зараз кілька лабораторій почали пошук взаємозв'язку між титром антитіл до окислених ЛПНГ і серцево-судинними захворюваннями. Було виявлено, що антитіла до окислених ЛПНГ присутні як у хворих із серцево-судинними захворюваннями, так і у здорових контрольних учасників дослідження. Це привело дослідників до вивчення того, чи дійсно аутоімунні реакції на окислені ЛПНГ у стінці судин відіграють певну роль у розвитку атеросклерозу, шляхом імунізації тварин до їх власних окислених ЛПНГ. Ідея, що лежить в основі даного підходу, полягала в тому, що якщо аутоімунні реакції на окислені ЛПНГ при використанні класичних методик імунізації будуть посилені, результатом цього буде збільшення судинного запалення та прогресування атеросклерозу. Для перевірки цієї гіпотези кроликів імунізували аутологічними окисленими ЛПНГ і потім індукували атеросклероз шляхом годування тварин дієтою з високим вмістом холестерину протягом 16 тижнів (Ameli et al., 1996;Freigang et al., 1998). Однак, на противагу вихідній гіпотезі, імунізація окисленими ЛПНГ чинила захисний ефект, зменшуючи розвиток атеросклерозу приблизно на 50 %. Аналогічні результати були також отримані в наступному дослідженні, у якому дієту з високим вмістом холестерину комбінували з ушкодженням судин за допомогою балона, який вводять усередину, для індукції більш активного утворення бляшок (Nissen et al., 1997). У сукупності, доступні дані означають, що існують імунні реакції, які захищають від розвитку атеросклерозу, і що ці реакції включають аутоімунні реакції проти окислених ЛПНГ. Дані спостереження свідчать про можливості розробки імунної терапії або "вакцини" для лікування у людей серцево-судинних захворювань, що виникли на основі атеросклерозу. Одним зі способів здійснення такої терапії могла б стати імунізація особини власним ЛПНГ після його окислення, наприклад, при його контакті з міддю. Palinski та співавтори (1995), і George та співавтори (1998) показали, що імунізація проти окислених ЛПНГ зменшує розвиток атеросклерозу. Аналогічно цьому, Zhoiu та співавтори (2001) продемонстрували, що антитіла, які реагують із епітопами, виявленими на окисленій формі ЛПНГ, на тваринних моделях захищають від розвитку атеросклерозу. 96275 8 У заявці WO 02/080954 повідомляється, що вакцинація тварин, схильних до розвитку атеросклерозу, окисленими формами певних пептидів, отриманих з аполіпопротеїну В-100 (АроВ-100), захищає їх від розвитку атеросклерозу. Попередні експерименти продемонстрували, що антитіла, які зв'язуються з окисленими епітопами, присутніми в частинках ЛПНГ (Schiopu et al., 2004), у тваринних моделях чинять захисну дію проти розвитку атеросклеротичних бляшок. Більше того, мічені радіоактивним ізотопом форми антитіл, які зв'язуються з окисленими ЛПНГ, також можуть бути використані для радіоімуноаналізу атеросклеротичних ушкоджень судин у експериментальних тварин (Tsimikas et al., 2000). Для детектування бляшок у 125 мишей і кроликів було використане мічене І антитіло до лізинового епітопу MDA, і було виявлено, що введені антитіла локалізуються в бляшках в аорті. Це вказує на те, що імунні реакції проти окислених ЛПНГ можуть чинити захисний ефект. Також було показано, що рекомбінантні людські антитіла, вироблені проти MDAмодифікованих пептидів, отриманих з АроВ-100 людини, у відповідних тваринних моделях істотно інгібують утворення бляшок (Schiopu et al., (2004); заявка WO 2004/030607). Механізми, що лежать в основі дії на розростання бляшки, не відомі, однак припускається вплив на активацію макрофагів і запалення (Schiopu et al., 2004). Відомо, що окислені ЛПНГ активують макрофаги, що приводить до збільшеної запальної відповіді, яка, у свою чергу, індукує розвиток атеросклерозу (Smith et al., 1995). Однак не було ні теоретичних, ані експериментальних даних, які говорили б про те, що імунна відповідь проти окислених ЛПНГ або введення заздалегідь отриманих антитіл до окислених ЛПНГ, може в результаті дати зворотний розвиток вже існуючих атеросклеротичних ушкоджень. У попередній роботі також було продемонстровано, що антитіла до окислених пептидів, отриманих з АроВ-100, так само як антитіла до інших окислених епітопів ЛПНГ, включаючи фосфатидилхолін, можуть запобігати розвитку атеросклеротичних бляшок у експериментальних тварин. (2004/030607; US6716410). Ін'єкція людських імуноглобулінів, що містять природні антитіла до окислених ЛПНГ, зменшувала атеросклероз у мишей з уродженою відсутністю ApoE (Nicoletti et al., 1998). Наскільки нам відомо, ніхто з авторів будь-якої з даних публікацій не оцінив належним чином те, що антитіла до окислених епітопів ЛПНГ можуть викликати зменшення атеросклеротичних бляшок, вони не припускали, що подібні антитіла можуть бути використані у хворих людей для зменшення відкладень атеросклеротичних бляшок. Розкриття винаходу Дивним і несподіваним було те, що ми зараз виявили, що антитіла до окислених епітопів ЛПНГ не тільки дійсно перешкоджають утворенню бляшок, вони також індукують зменшення вже утворених атеросклеротичних бляшок. Такі антитіла можуть застосовуватися для терапії запущеного атеросклерозу для інтенсивного зворотного розви 9 тку хвороби, що приведе до зменшення відкладень бляшок. Аналогічно цьому, оскільки у ссавців титри специфічних антитіл можуть бути отримані як пасивною, так і активною імунізацією, зменшення вже існуючих бляшок може бути досягнуте за допомогою будь-якого з цих двох підходів. Таким чином, даний винахід стосується застосування імунотерапії проти окислених ЛПНГ для індукування зменшення вже існуючих атеросклеротичних бляшок у людини. Імунотерапія може бути або активною імунізацією при введенні окислених епітопів ЛПНГ, або пасивною імунізацією при введенні антитіл, індукованих проти окислених епітопів ЛПНГ. У поняття "зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок" ми включаємо значення зменшення розміру та/або кількості та/або поширеності атеросклеротичних бляшок. В основному, зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок веде до зменшення площі внутрішньої поверхні артерії, покритої бляшками. Тому в поняття "зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок" ми включаємо зменшення сумарного відкладення бляшок у особини, а також зменшення розміру деяких або всіх атеросклеротичних бляшок особини. Зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок також веде до збільшення просвіту судин, що сприяє посиленню кровотоку. Способи вимірювання розміру та/або кількості та/або поширеності атеросклеротичних бляшок у людини добрі відомі фахівцям в даній області техніки та включають рентгенографію кровоносних судин, ультразвукове дослідження судин, комп'ютерну томографію та магнітну резонансну томографію. У поняття "зменшення розміру та/або кількості та/або поширеності" ми включаємо зменшення приблизно на 1-25 %, наприклад, зменшення приблизно на 1, або 2, або 3, або 4, або 5 %, або більш значне зменшення приблизно на 6, або 7, або 8, або 9, або 10 %, або зменшення на 10-25 %. Кращим є більше зменшення на 25-50 %, або на 50-75 %, або ще більше зменшення. Під зменшенням площі внутрішньої поверхні артерії, покритої атеросклеротичними бляшками, ми маємо на увазі зменшення приблизно на 125 %, наприклад, зменшення приблизно на 1, або 2, або 3, або 4, або 5 %, або більш значне зменшення приблизно на 6, або 7, або 8, або 9, або 10 %, або зменшення на 10-25 %. Кращим є більше зменшення на 25-50 %, або на 50-75 %, або ще більше зменшення. У поняття ефективного поперечного перерізу артеріальної судини ми включаємо збільшення на 1-25 %, наприклад, збільшення приблизно на 1, або 2, або 3, або 4, або 5 %, або більш значне збільшення приблизно на 6, або 7, або 8, або 9, або 10 %, або збільшення на 10-25 %. Кращим є більше збільшення на 25-50 %, або на 50-75 %, або на 75-100 %. Кращим є збільшення ефективного поперечного перерізу артеріальної судини в 2, або 3, або 4, або 5, або в 10 разів, або ще більше збільшення. Очевидно, що ступінь збільшення поперечного перерізу артеріальної судини залежить від 96275 10 рівня закупорки артерії, викликаного атеросклеротичними ушкодженнями до терапії. Атеросклеротичні бляшки, які будуть регресувати, звичайно перебувають в аорті хворого, хоча також можуть бути виявлені в інших артеріях хворого, таких як стегнова, сонна та коронарна артерії. Краще, якщо імунотерапія спрямована проти окислених епітопів, присутніх в окислених ЛПНГ, але не в нативних ЛПНГ. Подібні епітопи можуть бути визначені за допомогою методів, добрі відомих фахівцям в даній області техніки, і описаних у патенті WO 02/080954. Ще краще, якщо імунотерапія спрямована проти окислених епітопів, присутніх в АроВ-100 в окислених ЛПНГ. Окислені ЛПНГ містять кілька різних епітопів, які можуть розпізнаватися антитілами. ЛПНГ можуть піддаватися окисленню та деградації в широкому спектрі різних хімічних реакцій, які включають реакції, викликані різними видами модифікацій, спричинюваних активністю кисню, ферментів (наприклад, мієлопероксидази), іонів металу (напри2+ 2+ клад, Fe та Сu ), вільних радикалів та інших видів хімічного стресу. Деякі з окислених епітопів виявлені в білковій частині ЛПНГ (Yang et al., 2001), однак інші епітопи є модифікаціями ліпідів, присутніх у частинці ЛПНГ. Може відбуватися утворення безлічі модифікованих окисленням і біологічно активних фосфоліпідів (Heery et al.,1995; Friedman et al.,2002; Watson et al.,1999). Поліненасичені жирні кислоти перетворюються на гідроперекиси жирних кислот, які швидко утворюють продукти з високою реакційною здатністю, такі як малоновий діальдегід та 4-гідроксиноненаль (Smiley et al.,1991). Цей вид проміжних продуктів може продовжувати перетворення на ковалентну основу Шифа та продукти реакції Майкла з лізином у білку в АроВ-100 із ЛПНГ. Реакційноздатні альдегіди також можуть бути виявлені в жирних кислотах, приєднаних через ефірні зв'язки в області фосатидилхолінового залишку (Witzum & Berliner,1998). Поширений фосфоліпід - 1-пальмітоїл-2-арахідоноїл-sn-гліцеро-3фосфорилхолін (ПАФХ) - близький до кінцевого продукт окислення, що дає альдегід на sn-2 атомі вуглецю окисленої арахідонової кислоти, в результаті чого утворюється ПОВФХ (1-пальмітоїл-2-(5оксо)валероїл-sn-гліцеро-3-фосфорилхолін). ПОВФХ може реагувати з лізином, а також з фосфоліпідами, що містять аміни, такими як фосфатидилетаноламін і фосфатидилсерин. Кінцевий результат є безліччю окислених аддуктів ліпідбілок та окислених аддуктів ліпід-ліпід. Деякі із цих окислень каталізуються ферментами, такими як секреторна фосфоліпаза (Leitinger et al., 1999). Інші зміни, каталізовані ферментами, такі як нитрування та додавання HOCL, каталізує мієлопероксидаза (Carr et al., 2000). Вважається, що всі нові епітопи є імуногенними та біологічно активними (Mclntire et al., 1999;Esterbauer et al., 1991). Також критичні епітопи, що є результатом окисної модифікації частинки ЛПНГ, які самі не окислені, як фосфорилхолін і фрагменти білків, є відмітною озна 11 96275 кою окислених ЛПНГ, і подібні епітопи представляють вигідну мішень для імунотерапії. Останнім часом автори даного винаходу з бібліотеки рекомбінантних фрагментів створили людські антитіла, названі n-CoDer®, які спрямовані проти окислених пептидів, отриманих з людського АроВ-100 (WO 02/080954). Дані пептидні епітопи АроВ-100, узяті з Таблиці 1 патентної заявки WO02/080954, перелічені нижче в Таблиці 1. Розроблені антитіла у тваринних моделях захищали від розвитку атеросклеротичних уражень (Schiopu 12 et al., 2004; патентна заявка WO 2004/030607). Послідовності антитіл проти окисленого АроВ-100, розкритих у патентній заявці WO 2004/030607, особливо ІЕІ-А8, IEI-D8, ІЕІ-Е3, IEIG8, KTT-В8 та KTT-D6, включені в даний документ шляхом відсилання. Щоб уникнути непорозумінь, кожне з антитіл, описаних у заявці WO 2004/030607 та у роботі Schiopu et al., (2004), є прикладами антитіл, що можуть бути застосовані в контексті даного винаходу. Таблиця 1 Назва пептиду Амінокислотна послідовність пептиду Категорія А. Високий титр IgG, відмінності по MDA (пептидах, модифікованих малоновим діальдегідом, та без нього) Р11. Р25. Р74. SEQ ID NO: 1 2 3 Категорія В. Високий титр IgM, відмінності по MDA відсутні Р40. Р68. Р94. Р99. Р100. P102. P103. P105. P177. 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Категорія С. Високий титр IgG, відсутні відмінності по MDA Р143. Р210. 13 14 Категорія D.NHS/AHP lgG-ak>2, відмінності по MDA P 1. P129. P148. P162. P252. 15 16 17 18 19 Категорія Е. NHS/AHP lgM-ak>2, відмінності по MDA P301. P30. P31. P32. P33. P34. P100. P107. P149. P169. P236. 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Категорія F.NHS/AHP lgG-ak