Кристалічний 1-(циклогексилоксикарбонілоксі)етил-1-((2′-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1н-бензо[d]імідазол-7-карбоксилат і спосіб його одержання

Реферат: Даний винахід стосується 1-(циклогексилоксикарбонілоксі)етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)2-етокси-1Н-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату в кристалічній формі і способу його одержання, який є проміжною стадією в одержанні кандесартану цилексетилу. Даний винахід також стосується одержання кандесартану цилексетилу і фармацевтичної композиції, що містить кандесартану цилексетил. UA 98140 C2 (12) UA 98140 C2 UA 98140 C2 5 Область техніки Даний винахід відноситься до 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4іл)метил)-2-етокси-1H-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату в кристалічній формі і способу його одержання, що є проміжною стадією у виробництві кандесартану цилексетилу. Даний винахід також відноситься до одержання кандесартану цилексетилу і фармацевтичної композиції, що містить кандесартан цилексетил. Попередній рівень техніки Одержання 1-(циклогексилоксикарбонілокси)етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси1Н-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату формули (І): 10 15 20 25 30 вже було описано в китайській патентній заявці CN 1361101 А, Приклади 8-10. 1-[(2'ціанобіфеніл-4-іл)метил]-2-етокси-1Н-бензимідазол-7-карбонова кислота реагує з циклогексил1-йодетилкарбонатом в ДМФ в присутності основи. З ЕtOАс було виділено в'язку смолянисту речовину, що пояснюється наявністю в продукті домішок і розчинників. Далі, одержання 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2етокси-1Н-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату також було розкрито в документі WO 2007/039117, Приклад 9. (2-ціанофеніл) -тетрафторборонат калію реагував з 1[[(циклогексилокси)карбоніл]окси]етил-1-(4-бромбензил)-2-етокси-1H-бензимідазол-7карбоксилатом у присутності ацетату Pd і три-о-толілфосфіну. Виділений маслянистий 1(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Нбензо[d]імідазол-7-карбоксилат, який далі реагував з утворенням кандесартану цилексетилу, антигіпертензивного засобу з групи сартанів. Через наявність домішок кандесартан цилексетил був виділений тільки у вигляді масла. Недоліком способів відомого рівня техніки є те, що 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Н-бензо[d]імідазол-7-карбоксилат виділяють тільки в маслянисто-смолоподібній формі, що затрудняє очищення і подальше використання для одержання кандесартану цилексетилу. У даному винаході зроблена спроба вирішити дану проблему шляхом одержання кристалічної форми 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2етокси-1H-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату, яка дозволяє безпосередньо і продуктивно одержувати кандесартан цилексетил формули (II): 1 UA 98140 C2 5 10 15 20 25 30 35 без домішок, джерелом яких є масляниста початкова сполука. Об'єктом даного винаходу є кристалічний 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Н-бензо[d]імідазол-7-карбоксилат, спосіб його одержання і перетворення в кандесартан цилексетил. Короткий опис графічних матеріалів На Фіг. 1 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічного і(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Нбензо[d]імідазол-7-карбоксилату згідно даного винаходу. Короткий опис винаходу Згідно першого аспекту даного винаходу, пропонується кристалічна форма 1(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Нбензо[d]імідазол-7-карбоксилату, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою з піками 2-тета, виміряними при випромінюванні СuК: 9,1, 11,2, 13,3, 14,0, 18,4, 22,5, 23,6±0,2 градуса 2-тета. Згідно другого аспекту даного винаходу пропонується спосіб одержання кристалічної форми 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Hбензо[d]імідазол-7-карбоксилату, що включає: а) розчинення 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2етокси-1H-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату у формі маслянистого осаду в неполярному органічному розчиннику і б) можливо, нагрівання суміші з подальшим охолоджуванням розчину, в) кристалізацію і виділення кінцевого продукту. Згідно третього аспекту даного винаходу пропонується спосіб одержання кристалічної форми 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Нбензо[d]імідазол-7-карбоксилату, що включає: а) взаємодію 1-[[(циклогексилокси)карбоніл]окси]етил-1-(4-бромбензил)-2-етокси-1Нбензимідазол-7-карбоксилат з 2-ціанофенілбороновою кислотою або її похідними в органічному розчиннику шляхом додавання каталізатора з утворенням 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Н-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату у формі розчину або маслянистого залишку, б) розчинення одержаного 1-(циклогексилоксикарбонілокси)етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4іл)метил)-2-етокси-1Н-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату в неполярному органічному розчиннику, в) можливо, нагрівання суміші з подальшим охолоджуванням розчину, і г) кристалізацію і виділення кінцевого продукту. Згідно четвертого аспекту даного винаходу пропонується спосіб одержання кристалічної форми 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Нбензо[сі]імідазол-7-карбоксилату, що включає: 2 UA 98140 C2 5 10 15 20 25 30 35 а) взаємодію ефіру 2-етокси-1-[(2'-ціанобіфеніл-4-іл)-метил]-1Н-бензимідазолу-7-карбонової кислоти з основою з утворенням відповідної солі 2-етокси-1-[(2'-ціанобіфеніл-4-іл)-метил]-1Нбензимідазол-7-карбонової кислоти, б) взаємодію солі 2-етокси-1-[(2'-ціанобіфеніл-4-іл)-метил]-1H-бензимідазол-7-карбонової кислоти з кислотою з утворенням 2-етокси-1-[(2'-ціанобіфеніл-4-іл)-метил]-1H-бензимідазол-7карбонової кислоти і в) взаємодію 2-етокси-1-[(2'-ціанобіфеніл-4-іл)-метил]-1H-бензимідазол-7-карбонової кислоти з 1-галогеноетилциклогексилкарбонатом з утворенням кінцевого продукту. Згідно п'ятого аспекту даного винаходу пропонується застосування кристалічної форми і(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Нбензо[d]імідазол-7-карбоксилату для одержання кандесартану цилексетилу або твердої фармацевтичної композиції, що містить кандесартан цилексетил. Згідно шостого аспекту даного винаходу пропонується спосіб одержання кандесартану цилексетилу, що включає: а) одержання кристалічної форми 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл4-іл)метил)-2-етокси-1Н-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату, б) реакцію циклоприєднання азиду до вказаного кристалічного 1(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Hбензо[d]імідазол-7-карбоксилату з одержанням неочищеного кандесартану цилексетилу, в) очищення неочищеного кандесартану цилексетилу, і г) кристалізацію кандесартану цилексетилу. Згідно іншого аспекту даного винаходу кандесартан цилексетил, одержаний способом згідно даного винаходу, вводять до складу стабільної твердої фармацевтичної композиції, де гранули кандесартану цилексетилу і, щонайменше, одного фармацевтично прийнятного інгредієнта переважно одержують в грануляторі з псевдозрідженим шаром, і де кандесартан цилексетил диспергують в розчиннику. Згідно наступного аспекту даного винаходу пропонується спосіб лікування гіпертонії, захворювань серця, крововиливу в мозок або захворювання нирок у пацієнтів, які потребують цього, шляхом введення стабільної твердої фармацевтичної композиції, що включає кандесартан цилексетил, одержаний способом згідно даного винаходу, де гранули активної речовини і, щонайменше, одного фармацевтично прийнятного інгредієнта одержують в грануляторі з псевдозрідженим шаром і де кандесартан цилексетил диспергують в розчиннику. Докладний опис винаходу Згідно першого аспекту даного винаходу пропонується кристалічна форма 1(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Нбензо[d]імідазол-7-карбоксилату, охарактеризована порошковою рентгенівською дифрактограмою, ±0,2 градусів 2-тета, приведеною в Таблиці 1 і на Фіг. 1, виміряною при випромінюванні СuК: Таблиця 1 Положення ліній дифракції і відносні інтенсивності № П/п [°2] 1 2 3 4 5 6 7 9,1 11,2 13,3 14,0 18,4 22,5 23,6 Міжплощинна відстань d Відносна інтенсивність [%] [A] 9,74 55 7,92 54 6,67 63 6,34 96 4,83 100 3,95 85 3,77 57 40 Переважно, кристалічна форма 1-(циклогексилоксикарбонілокси)етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4іл)метил)-2-етокси-1Н-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату, одержана згідно даного винаходу, характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, приведеною в Таблиці 2, виміряною при випромінюванні СuК: 45 3 UA 98140 C2 Таблиця 2 Положення ліній дифракції і відносні інтенсивності № П/п 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 5 10 15 20 25 30 35 [°2] 9,1 11,2 12,5 13,3 13,8 14,0 14,9 15,4 17,0 18,4 19,0 19,8 22,5 23,1 23,6 23,8 24,2 Міжплощинна відстань d [A] 9,74 7,92 7,08 6,67 6,42 6,34 5,95 5,75 5,21 4,83 4,68 4,48 3,95 3,85 3,77 3,74 3,67 Відносна інтенсивність [%] 55 54 51 63 65 96 42 19 34 100 27 27 85 51 57 51 48 Порошкову дифрактограму нової кристалічної форми 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Н-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату визначали в наступних умовах: Обладнання: Phillips PW3040/60 X'pert PRO дифрактометр. Випромінювання: випромінювання СuК (А: 1,541874 А). Збуджуюча напруга: 45кВ. Анодний струм: 40мА. Зразок: заглиблений утримувач зразка, вимірювання при кімнатній температурі. IK-СПЕКТР вимірювали на ІК-ФУР'Е спектрометрі Paragon 100 Prkin-Elmer. Згідно другого аспекту винаходу пропонується спосіб одержання кристалічної форми і(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Hбензо[d]імідазол-7-карбоксилату, що включає: а) розчинення 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси1H-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату, одержаного способами, відомими з рівня техніки (наприклад, способом, розкритим в ЕР 0 459 136), у вигляді маслянистого осаду, в неполярному органічному розчиннику; б) можливо, нагрівання суміші до температури від 20 до 120 °C, переважно від 20 до 40 °C, протягом 0-24 годин, переважно від 0 до 5 годин, з подальшим охолоджуванням розчину до температури від -15 °C до кімнатної, переважно від 0 °C до 15 °C; в) кристалізацію і виділення кристалічної форми 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Н-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату. Як неполярні органічні розчинники можуть використовуватися прості ефіри (такі як діетиловий ефір, диізопропіловий ефір, трет-бутилметиловий ефір і тому подібне), циклогексан, алкани, галогенованні алкани, а також будь-які їх суміші. Переважно використовувати прості ефіри, такі як трет-бутилметиловий ефір. Кристали виділяють шляхом фільтрації або центрифугування, сушать і, можливо, розмелюють. Сушку можна виконувати шляхом нагрівання, переважно при атмосферному або зниженому тиску, або шляхом контакту 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Н-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату з вологим повітрям в осушувачі з псевдозрідженим шаром, причому атмосфера в осушувачі з псевдозрідженим шаром повинна містити не менше 15 % вологи. Переважно використовувати вакуумну сушку в наявному в продажі вакуумному осушувачі. Згідно третього аспекту даного винаходу пропонується спосіб одержання кристалічної форми 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Нбензо[d]імідазол-7-карбоксилату, що включає: 4 UA 98140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 а) взаємодію 1-[[(циклогексилокси)карбоніл]окси] етил-1-(4-бромбензил)-2-етокси-1Нбензимідазол-7-карбоксилату, одержаного способом, відомим з рівня техніки (наприклад, описаним в CN1970554, CN1510031, WO2006134078, WO2006063578), з 2ціанофенілбороновою кислотою або її похідною, наприклад, з 2-ціанотрифторборонатом калію, в органічному розчиннику у присутності каталізатора з утворенням 1(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Нбензо[d]імідазол-7-карбоксилату у вигляді розчину або маслянистого осаду, б) розчинення одержаного 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4іл)метил)-2-етокси-1Н-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату в неполярному органічному розчиннику в) можливо, нагрівання суміші до температури від 20 до 120 °C, переважно від 20 до 40 °C, протягом 0-24 годин, переважно від 0 до 5 годин, з подальшим охолоджуванням розчину до температури від -15 °C до кімнатної, переважно від 0до15 °C г) кристалізацію і виділення кристалічної форми 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1H-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату. Органічний розчинник на стадії а) може бути вибраний з групи, що складається із спиртів, наприклад, етанолу, або простих ефірів, таких як 1,4-діоксан, або їх сумішей. Каталізатор, що застосовується на стадії а), може бути вибраний з групи паладієвих каталізаторів, наприклад, комплексів паладію. Як неполярний розчинник можуть застосовуватися прості ефіри (такі як діетиловий ефір, диізопропіловий ефір, трет-бутилметиловий ефір і тому подібне), циклогексан, алкани, галогеновані алкани, або їх суміші. Переважно використовувати прості ефіри, наприклад третбутилметиловий ефір. Кристали виділяють фільтрацією або центрифугуванням, сушать і, можливо, розмелюють. Висушування здійснюють шляхом нагрівання, переважно здійснюваним при атмосферному або зниженому тиску або при контакті 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4іл)метил)-2-етокси-1H-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату з вологим повітрям в осушувачі з псевдозрідженим шаром, причому вологість атмосфери в осушувачі складає не менше 15 %. Переважно застосовувати сушку в наявному в продажі вакуумному осушувачі. Згідно четвертого аспекту даного винаходу пропонується спосіб одержання кристалічної форми 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2’-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Hбензо[d]імідазол-7-карбоксилату, що включає: а) взаємодію ефіру 2-етокси-1-[(2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил]-1Н-бензимідазол-7-карбонової кислоти, одержаного способом, відомим з рівня техніки (наприклад, описаним в патенті ЕР 0 459 136), з основою з утворенням відповідної солі 2-етокси-1-[(2'-ціанобіфеніл-4-іл)-метил]-1Нбензимідазол-7-карбонової кислоти, б) взаємодію солі 2-етокси-1-[(2'-ціанобіфеніл-4-іл)-метил]-1Н-бензимідазол-7-карбонової кислоти з кислотою з утворенням 2-етокси-1-[(2'-ціанобіфеніл-4-іл)-метил]-1H-бензимідазол-7карбонової кислоти, в) взаємодію 2-етокси-1-[(2'-ціанобіфеніл-4-іл)-метил]-1Н-бензимідазол-7-карбонової кислоти з 1-галогеноетилциклогексилкарбонатом з утворенням 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Н-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату, г) розчинення одержаного 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4іл)метил)-2-етокси-1Н-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату в неполярному органічному розчиннику, д) можливо, нагрівання суміші до температури від 20 до 120 °C протягом 0-24 годин з подальшим охолоджуванням розчину до температури від -15 °C до кімнатної, e) кристалізацію і виділення кристалічної форми 1-(циклогексилоксикарбонілокси)етил-1-((2'ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Н-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату. Основа, що застосовувалася на стадії а) може бути вибрана з групи, що включає NaOH, КОН, LiOH, Mg(OH)2 або Са(ОН)2, але не обмежується ними, переважно можна використовувати водні розчини NAOH або КОН. Початковою сполукою складного ефіру може бути алкіловий, переважно метиловий або етиловий ефір. Кислота, що застосовується на стадії б), може бути вибрана з групи, що включає НСІ, H 2SO4, Н3РО4 і органічних кислот, але не обмежується ними, переважно можна використовувати НСІ. Галогеноетилциклогексилкарбонат, що застосовується на стадії в), може бути вибраний з групи, що включає хлоретил, йодетил, брометил, але не обмежується ними, переважно можна використовувати хлоретилциклогексилкарбонат. Стадію в) можна здійснювати в органічному розчиннику, наприклад ДМФ, ДМА, ацетонітрилі, ДМСО, толуолі, ТГФ, 1,4-діоксані і тому подібне, а також їх сумішах. Реакцію можна каталізувати шляхом додавання основи, наприклад К2СО3, Nа2СО3, NaOH, KOH, різних фосфатів і тому подібне, а також будь-якого роду органічної основи і їх сумішей. Реакційну суміш, можливо, 5 UA 98140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можна нагрівати до температури від 20 до 120 °C, переважно від 30 до 70 °C, 0-24 години, переважно 0-5 годин, з подальшим охолоджуванням, додаючи воду і органічний розчинник. Фази відокремлюють, органічну фазу промивають і випаровують до маслянистого залишку, який можна кристалізувати з неполярного органічного розчинника. Як неполярний органічний розчинник можна використовувати прості ефіри (наприклад, діетиловий ефір, диізопропіловий ефір, трет-бутилметиловий ефір і тому подібне), циклогексан, алкани, галогеновані алкани, або їх суміші. Переважно застосовують прості ефіри, наприклад трет-бутилметиловий ефір. Середній розмір частинок кристалічної форми 1-(циклогексилоксикарбонілокси)етил-1-((2'ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1H-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату, одержаного способами згідно даного винаходу, може складати від 5 мкм до 1000 мкм при перемішуванні. Якщо перемішування не застосовувати, можна одержувати частинки більшого розміру, наприклад, середній розмір частинок може перевищувати 1000 мкм, при цьому ці частинки можна розмолоти або обробити іншим способом для зменшення розміру частинок перед використанням. Згідно п'ятого аспекту винаходу пропонується застосування кристалічної форми 1(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Hбензо[d]імідазол-7-карбоксилату для одержання кандесартану цилексетилу, або твердої фармацевтичної композиції, що містить кандесартан цилексетил. Згідно шостого аспекту даного винаходу пропонується спосіб одержання кандесартану цилексетилу в будь-якій поліморфній формі, що включає: а) одержання кристалічної форми 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл4-іл)метил)-2-етокси-1Н-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату, б) циклоприєднання азиду до вказаного кристалічного 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси-1Н-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату з одержанням неочищеного кандесартану цилексетилу, в) очищення неочищеного кандесартану цилексетилу, г) кристалізацію кандесартану цилексетилу. Кристалічний 1-(циклогексилоксикарбонілокси) етил-1-((2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил)-2-етокси1Н-бензо[d]імідазол-7-карбоксилату, одержаний способом згідно даного винаходу, можна перевести в кандесартан цилексетил шляхом реакції циклоприєднання, використовуючи азиди, наприклад, трибутилтин азид. Реакцію можна проводити в органічному розчиннику, такому як толуол, ксилол і тому подібне, при підвищеній температурі, наприклад від 100 до 140 °C протягом 20-70 годин. Після завершення реакції розчинник видаляють. Використовуючи цей залишок, можна виконати очищення неочищеного кандесартану цилексетилу колонкової хроматографією, використовуючи спосіб, відомий з рівня техніки, наприклад, описаний в патентній заявці WO 2008/012371 і WO 2008/012372. Інакше, очищення неочищеного кандесартану цилексетилу можна виконувати введенням і видаленням трифенілметильної групи. Введення трифенілметильної групи виконують в будьякому органічному розчиннику, наприклад дихлорметані, толуолі, ксилолі і тому подібне, застосовуючи трифенілхлорметан і основу, наприклад К2СО3, Nа2СО3, NaOH, KOH, різні фосфати і тому подібне, а також будь-які органічні основи і їх суміші, переважно як каталізатор можна використовувати тріалкіламін при підвищеній температурі, наприклад від 0 до 100 °C протягом 0-10 годин. Після завершення реакції реакційну суміш, можливо, обробляють силікагелем і упарюють. До залишку додають органічний розчинник, наприклад, прості ефіри, наприклад трет-бутилметиловий ефір, одержують кристали трифенілметилкандесартану цилексетилу. Неочищений трифенілметилкандесартан цилексетил можна перекристалізувати з органічного розчинника, такого як дихлорметан, етилацетат, ізопропілацетат, ТГФ, ацетон, метанол, етанол і ізопропанол, або застосовуючи будь-які їх суміші. Видалення трифенілметильної групи трифенілметилкандесартану цилексетилу можна виконувати відомим способом, наприклад, описаним в WO 2007/042161, WO 2008/012371 WO 2008/012372. Переважно кислоту Л'юїса, що застосовується на стадії видалення захисту, вибирають з групи, що містить трифторметансульфонат цинку (II), ацетат цинку (II), солі олова (II), наприклад SnХ2, де X означає F, СІ, Вr або J, або солі олова (II) з органічними кислотами, наприклад ацетат і трифторметансульфонат, а також ВХ 3, де F, СІ, Вr або J, але не обмежується ними. Стадію видалення захисту виконують в органічному розчиннику, наприклад, в метилхлориді і метанолі. У разі використання SnCl2, як кислоти Люіса на стадії виділення додають щавлеву кислоту для осадження оксалату олова. При кристалізації кандесартану цилексетилу можна використовувати спирти, вибрані з групи, що містить метанол, етанол, ізопропанол, н-пропанол, а також будь-які їх суміші з водою, але не обмежується ними. Переважно застосовують ізопропіловий спирт. 6 UA 98140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Головною перевагою способу одержання кандесартану цилексетилу згідно даного винаходу є одержання дуже економічним способом невеликих частинок кандесартану цилексетилу, розмір яких переважно складає менше 25 мкм, переважніше від 10 до 20 мкм, переважніше менше 10 мкм, без тенденції до агломерації, і що характеризуються стабільною кристалічною формою І. Кандесартан цилексетилу, одержаний способом згідно даного винаходу, може існувати в будь-якій відомій поліморфній формі, наприклад в поліморфній формі І або в аморфній формі, переважніше в поліморфній формі І. Кандесартан цилексетил, одержаний способом згідно даного винаходу або способом, відомим з рівня техніки, можна вводити до складу стабільної твердої фармацевтичної композиції, причому гранули кандесартану цилексетилу і, щонайменше, одного фармацевтично прийнятного інгредієнта одержують в грануляторі з псевдозрідженим шаром, і де кандесартан цилексетил диспергують в розчиннику. Концентрація кандесартану цилексетилу в складі, визначається в мас. %, розрахована із загальної маси лікарської форми, може складати приблизно від 1 до приблизно 99 %, переважно від 1 до приблизно 30 %, і переважніше від 2 до приблизно 25 % в результаті ВЕРХ. Середній розмір частинок кандесартану цилексетилу може складати від 1 до 50 мкм, переважно від 1 до 40 мкм, переважніше менше 20 мкм, за даними способу лазерної дифракції на приладі Malvern Mastersizer 2000, обладнаному блоком диспергування Hydro S, який підходить для вимірювання розподілу розміру частинок в діапазоні від 20 нм до 2000 мкм. Як диспергатор застосовували ізопар L. Зазвичай, 100-800 мг речовини розподіляють в 5-10 мл 2 % розчину епікурону (лецитину) в ізопарі L до одержання гомогенної суспензії зразка. Вимірювання починають після додавання суспензії зразка в ємність з дисперсією і гомогенізують під впливом ультразвуку протягом певного часу для руйнування агломератів і рециркулюють при швидкості змішувача/насоса 50 %-70 % від максимальної швидкості. Використаний тут термін "стабільний" відноситься до кандесартану цилексетилу, де вміст кандесартану цилексетилу складає від приблизно 85до приблизно 115 %, переважно від приблизно 90 до приблизно 110 %, і переважніше від приблизно 95 до приблизно 105 % за даними ВЕРХ, де однорідність складу, щонайменше, двох зразків, наприклад, грануляту, суміші для пресування, пігулки або, можливо, пігулки з плівковою оболонкою, складає від приблизно 75 до приблизно 125 %, переважно від приблизно 85 до приблизно 115 %, і переважніше від приблизно 90 до приблизно 110 % в результаті ВЕРХ, причому сумарна кількість всіх домішок менше 0,10 % в результаті ВЕРХ, і сума всіх домішок не перевищує 6 мас. %, переважніше 2 і найпереважніше 1 мас. % згідно з результатами рідинної хроматографії за умови, що подібна композиція зберігається протягом 7 днів при 60 °C в закритій посудині. Стабільна тверда фармацевтична композиція згідно даного винаходу може містити один або декілька активних інгредієнтів. Відповідні активні інгредієнти включають інші антагоністи ангіотензину II, сечогінні засоби, що діють на адренергічні нейрони агенти, блокатори Саканалів, судинорозширювальні засоби, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину, інгібітори Гмг-коа редуктази, а також будь-які інші фармацевтично прийнятні поєднання, зокрема, де інший активний агент вибраний з групи, що включає, але не обмежується: антагоністи ангіотензину II, блокатори Са-каналів, могенні засоби, інгібітори ГМГ-КоА редуктази. Коли два або більше активних інгредієнта присутні в стабільній фармацевтичній композиції згідно даного винаходу, вони можуть бути присутні в тій же фазі (у внутрішньогранулярній або позагранулярній фазі), що і кандесартан цилексетил, або в іншій фазі. Крім того, кандесартан цилексетил і один або більше інших активних інгредієнтів можуть бути частково присутніми у внутрішньогранулярній і позагранулярній фазах. Концентрація кандесартану цилексетилу і одного або більше інших активних інгредієнти можуть складати приблизно від 1 до 99 %, переважно приблизно від 1 до 30 % і переважніше приблизно від 2 до 25 % в результаті ВЕРХ. Стабільна тверда фармацевтична композиція згідно даного винаходу може додатково містити один або більше фармацевтично прийнятних інгредієнтів, тобто ексципієнтів, наприклад, таких як стабілізатори, розчинники, зв'язуючі речовини, розпушувачі, поверхневоактивні речовини (ПАР) і змащуючі речовини. Також можна включати інші ексципієнти. Термін "фармацевтично прийнятні інгредієнти" або його синонім "фармацевтично прийнятні ексципієнти" означає добавки, що застосовуються для перетворення фармакологічно активних сполук на фармацевтичну лікарську форму, відповідну для введення пацієнтам. Фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути твердими, рідкими або напівтвердими, а також можуть переходити під час процесу в стан, що дозволяє одержувати стабільну тверду фармацевтичну композицію, що містить кандесартан або його фармацевтично прийнятні форми. Фармацевтично прийнятний ексципієнт може бути присутнім в твердій фармацевтичній 7 UA 98140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 композиції згідно даного винаходу в кількості близько 1-99 %, переважно близько 70-99 %, переважніше близько 75-98 %. Розмір частинок ексципієнтів, що застосовуються в стабільній твердій фармацевтичній композиції згідно даного винаходу, знаходиться в діапазоні D 90