Піразолопіролідинові похідні та їх застосування у лікуванні захворювань

Реферат: Даний винахід належить до сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі: , (I) до способу одержання сполуки відповідно до винаходу та до її терапевтичного застосування. Даний винахід також належить до комбінації фармакологічно активних засобів та фармацевтичної композиції. UA 116017 C2 (12) UA 116017 C2 UA 116017 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Винахід відноситься до піразолопіролідинових похідних та їх застосування як інгібітори BET, для лікування станів або захворювань, таких як злоякісне новоутворення. Рівень техніки BET білки являють собою білки, що кодуються будь-яким з генів BRD2, BRD3, BRD4 або BRDT. Кожен з цих білків несе два N-кінцевих бромодомени. Бромодомени складаються з консервативного сегменту з ~110 амінокислот, що виявляється щонайменше у 42 різних білках, які специфічно взаємодіють з ацетильованими лізинами, які зустрічаються, наприклад, у гістонових хвостах (Filippakopoulos and Knapp, FEBS Letters, 586 (2012), 2692-2704). Гістони являють собою конститутивну частину хроматину та їх ковалентні модифікації, включаючи регуляцію генної транскрипції шляхом ацитилювання лізину. Таким чином, вважають, що бромодомени регулюють транскрипцію шляхом залучення білків до генів, які помічені специфічними способами ацетилювання лізину. У деяких опублікованих статтях сімейство білків BET зв'язують із захворюваннями, включаючи злоякісне новоутворення, метаболічне захворювання та запалення. Онкогенні злиття BRD4 або BRD3 та гену ядерного білку у сім'яниках (NUT), викликані хромосомними транслокаціями, лежать у основі агресивних форм злоякісного новоутворення, що називається NUT серединна карцинома (French et al., J Clin Oncol, 22 (2004), 4135-9; French et al., J Clin Pathol, 63 (2008), 492-6). Бромодомени BRD3/4 присутні у цих злитих білках, та їх інгібування або "нокаутом" або селективним BET інгібітором бромодоменів JQ1 приводить до загибелі та/або диференціювання цих злоякісних клітин як in vitro, так і на моделях пухлин у тварин (Filippakopoulos et al., Nature, 468 (2010), 1067-73). Було показано, що JQ1 та деякі інші селективні інгібітори BET зв'язуються з бромодоменами BET й, таким чином, попереджають ацетил-лізинове зв'язування, що перешкоджає взаємодії білків BET з хроматином, й, таким чином, регулює транскрипцію. BRD4 також був ідентифікований при скринінгу РНКi як мішень при гострому мієлолейкозі (AML) (Zuber et al., Nature, 478 (2011), 524-8). Це відкриття було підтверджено in vitro та in vivo, використовуючи BET інгібітор JQ1 та інший селективний BET інгібітор, позначений як I-BET151, який хімічно не зв'язаний з JQ1 (Dawson et al., Nature, 478 (2011), 529-33). Ці та інші дослідження показали, що інгібітори BET мають широку протиракову активність при гострих лейкозах, множинній мієломі та інших гемобластозах. На декількох моделях злоякісних новоутворень була виявлена сильна негативна регуляція онкогенного фактору транскрипції Myc при інгібуванні BET (Delmore et al., Cell, 146 (2011), 904-17; Mertz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 108 (2011), 16669-74). Останні дослідження дозволяють припустити, що терапевтичний потенціал інгібіторів BET розповсюджується на інші види злоякісних новоутворень, наприклад, на рак легень та головного мозку. Повідомлялось, що ще один інгібітор BET, позначений I-BET762, який є близькоспорідненим з JQ1 за хімічною структурою, а також спосіб, за допомогою якого він зв'язується з бромодоменами BET, модулює експресію ключових запальних генів та, таким чином, захищає від ендотоксичного шоку та бактеріального сепсису на моделях мишей (Nicodeme et al., Nature, 468 (2010), 1119-23). Цей об'єм інформації використовувався для підтвердження клінічної оцінки інгібітору RVX-208 ВЕТ при клінічних випробуваннях на пацієнтах, що страждають на атеросклероз, ішемічну хворобу серця, дисліпідемію, діабет та інші серцево-судинні захворювання (McNeill, Curr Opin Investig Drug, 3 (2010), 357-64 та www.clinicaltrials.gov). Для обох інгібіторів RVX-208 та I-BET762 була показана активація аполіпопротеїну A-I, який значним чином залучений у зниження рівнів холестерину у тканинах. Нарешті, білки BET пов'язані з регуляцією розмноження та транскрипції деяких вірусів і, таким чином, вважають, що інгібітори BET можуть мати противірусну активність (Weider-Glunde, Frontiers у Bioscience 15 (2010), 537549). Отже, інгібітори бромодоменів BET мають терапевтичний потенціал у відношенні ряду захворювань людини. 1 UA 116017 C2 JQ1 5 10 15 20 I-BET762 I-BET151 RVX-208 Існує потреба у нових способах лікування та терапії для лікування злоякісного новоутворення. Винахід відноситься до сполук, що є інгібіторами BET, до їх фармацевтично прийнятних солей, до їх фармацевтичних композицій та до їх комбінацій. Винахід також відноситься до способів лікування, профілактики або полегшення перебігу злоякісного новоутворення, що включають введення індивідууму, який цього потребує, ефективної кількості BET інгібітору. У даному документі описані різні варіанти здійснення винаходу. Особливий інтерес представляють сполуки відповідно до винаходу, які мають непогану ефективність у біологічних аналізах, описаних у даному документі. У ще одному аспекті сполуки повинні мати позитивний показник безпеки. У ще одному аспекті вони повинні мати позитивні фармакокінетичні властивості. У документі WO2013/08014A1 розкриті піразолопіролідинові сполуки, здатні інгібувати взаємодію між p53, або їх варіанти, та MDM2 та/або MDM4. Суть винаходу У відповідності з першим аспектом винаходу запропонована Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, (І), де кільце C вибране з 2 UA 116017 C2 і. та ii. ; A вибраний з , , , 5 , , , та ; B вибраний з , 10 R 3 та ; вибираний з H, метилу, етилу, -CH2F, -CF3, ізопропілу, -OH, етокси, метокси, 3 UA 116017 C2 циклопропілу, -CH2OCH3 та -CH2OH; 4a R вибраний з H, (C1-C4)алкілу, (C3-C6)циклоалкілу, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)NH(CH3), -C(O)-N(CH3)2, , , та 5 , ; 4b R вибраний з H, (C1-C4)алкілу, (C3-C6)циклоалкілу, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3, -(CH2)2-OCH2-CF3, -(CH2)-CH(OH)-CF3, -C(O)-NH(CH3), -C(O)-N(CH3)2, , 10 15 20 25 , , , , , ; 5 R являє собою H; 1 R вибраний з H, метилу, хлору та фтору; 2 R вибраний з брому, хлору, фтору, -O-CF3 та -CF3; 2a R являє собою фтор; 8 R являє собою метил; 15 16 18 21 R , R , R та R всі являють собою метокси; 17 R являє собою метил або метокси; 22 23 26 27 28 30 32 33 R , R , R , R , R , R , R та R всі являють собою метил; 24 R являє собою метил або -CHF2; 25 9 10 R являє собою метил або -NR R ; 29 R являє собою Н або метил; 31 R являє собою H, метил або метокси; 34 R являє собою Н або метил; 9 R являє собою Н або метил; 10 R являє собою H, метил або -C(O)-(C1-C3)алкіл; 35 R являє собою H, метил, -C(O)CH3 або -C(O)OCH2CH3; та * вказує на місце приєднання до решти частини молекули; 4 та UA 116017 C2 за умови, що якщо кільце C являє собою i: , 5 A являє собою: 1 R вибраний з метилу, хлору та фтору, B являє собою: 10 15 20 2 R являє собою хлор, фтор або -CF3, та решта замісників є такими, як визначено у даному документі, 3 тоді R вибраний з H, метилу, етилу, -CH2F, -CF3, -OH, етокси, метокси, -CH2OCH3 та CH2OH. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки у відповідності з визначенням формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі або її підформули, та один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до комбінації, зокрема, до фармацевтичної комбінації, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки у відповідності з визначенням формули (I), або її фармацевтично прийнятну сіль або її підформулу, та один або декілька терапевтично активних засобів. Таким чином, у відповідності з першим аспектом винаходу, описано Сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль наступних формул: та Дані, розкриті (Ii) у документі WO2013/08014A1, 5 показують, (Iii) що один енантіомер UA 116017 C2 5 10 піразолопіролідинових сполук має більшу активність p53-MDM2 та p53-MDM4. У випадку прикладів 139, 140, 141, 142, 143 та 144 (S)-енантіомер показує значно більшу активність. Неочікувано, для сполук у відповідності з даним винаходом, було виявлено, що оптичний антипод для кращих інгібіторів p53-MDM2 має значно більшу активність як інгібітори BRD4. Наприклад, (S)-4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он (приклад 48) та (R)-4-(4-хлорфеніл)-1циклопропіл-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4c]піразол-6(1H)-он (Приклад 49) мають IC50 > 6,7 мкM та 0,017 мкM, відповідно (див. Таблицю 1, нижче). Детальний опис Нижче описаний ряд варіантів здійснення (E) першого аспекту винаходу, де для зручності E1 є ідентичним. E1. Сполука формули (I), як визначено вище, або її фармацевтично прийнятна сіль. E1.1 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, у відповідності з E1 (І), 15 де кільце C вибране з i. та ii.; A вибраний з 20 , , , , , , 6 UA 116017 C2 ; B вибраний з 5 10 та ; 3 R вибраний з H, метилу, етилу, -CF3, ізопропілу, -OH, етокси, метокси, циклопропілу, 3 CH2OCH3 та -CH2OH, або R вибраний з H, метилу, етилу, -CF3, ізопропілу, -OH, етокси, метокси та циклопропілу; 4a R вибраний з H, (C1-C4)алкілу, (C3-C6)циклоалкілу, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3, , та ; 4b R вибраний з H, (C1-C4)алкілу, (C3-C6)циклоалкілу, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3, -(CH2)2-OCH2-CF3, , 15 , та ; 5 R являє собою H; 1 R вибраний з H, метилу, хлору та фтору; 2 R вибраний з хлору, -O-CF3, -CF3; 8 R являє собою метил; 15 16 18 21 R , R , R та R всі являють собою метокси; 17 R являє собою метил або метокси; 7 , UA 116017 C2 22 5 10 23 24 26 27 28 30 32 33 R , R , R , R , R , R , R , R та R всі являють собою метил; 25 9 10 R являє собою метил або -NR R ; 29 R являє собою Н або метил; 31 R являє собою H, метил або метокси; 34 R являє собою Н або метил; 9 R являє собою Н або метил; 10 R являє собою H, метил або -C(O)-(C1-C3)алкіл; та * вказує на місце приєднання до решти частини молекули; за умови, що якщо кільце C являє собою i: , A являє собою: 15 1 R вибраний з метилу, хлору та фтору, B являє собою: 2 20 R являє собою хлор або -CF3, та решта замісників є такими, як визначено у даному документі, 3 3 тоді R вибраний з H, метилу, етилу, -CF3, -OH, етокси, метокси, CH2OCH3 та -CH2OH, або R вибраний з H, метилу, етилу, -CF3, -OH, етокси та метокси. E1.2 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з E1 , (I) 25 де кільце C вибране з i. та ii.; 8 UA 116017 C2 A вибраний з , , , , , , ; 5 B вибраний з та ; 3 R вибраний з H, метилу, етилу, -CF3, ізопропілу, -OH, етокси, метокси та циклопропілу; 4a R вибраний з H, (C1-C4)алкілу, (C3-C6)циклоалкілу, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3, 10 , та ; 4b R вибраний з H, (C1-C4)алкілу, (C3-C6)циклоалкілу, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3, -(CH2)2-OCH2-CF3, 9 UA 116017 C2 , 5 10 15 , та ; 5 R являє собою H; 1 R вибраний з H, метилу, хлору та фтору; 2 R вибраний з хлору, -O-CF3, -CF3; 8 R являє собою метил; 15 16 18 21 R , R , R та R всі являють собою метокси; 17 R являє собою метил або метокси; 22 23 24 26 27 28 30 32 33 R , R , R , R , R , R , R , R та R всі являють собою метил; 25 9 10 R являє собою метил або -NR R ; 29 R являє собою Н або метил; 31 R являє собою H, метил або метокси; 34 R являє собою Н або метил; 9 R являє собою Н або метил; 10 R являє собою H, метил або -C(O)-(C1-C3)алкіл; та * вказує на місце приєднання до решти частини молекули; за умови, що якщо кільце C являє собою i: , 20 A являє собою: 1 R вибраний з метилу, хлору та фтору, B являє собою: 10 , UA 116017 C2 2 5 R являє собою хлор або -CF3, та решта замісників є такими, як визначено у даному документі, 3 тоді R вибраний з H, метилу, етилу, -CF3, -OH, етокси та метокси. E2 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з E1, E1.1 або E1.2, де A вибраний з , , та , ; або A вибраний з 10 , , 11 , UA 116017 C2 та . E3 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з E1 або E1.1 або E1.2, де A являє собою 5 E4 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з E1 або E1.1 або E1.2, де A являє собою E5 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з E1 або E1.1 або E1.2, де A являє собою 10 E6 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з E1 або E1.1 або E1.2, де A вибраний з 12 UA 116017 C2 , , , , , , , , , , 5 , , , , 13 та UA 116017 C2 . E7 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з будь-яким з E1, E1.1, E1.2, E2, E3, E4, E5 або E6, де B являє собою 5 E8 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з будь-яким з E1, E1.1, E1.2, E2, E3, E4, E5 або E6, де B вибраний з , або B вибраний з 10 15 , , , та ; та . E9 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з будь-яким з 3 E1, E1.1, E1.2 та з E2 по E8, де R вибраний з H, метилу, етилу, -CF3, ізопропілу, -OH, етокси, 3 3 метокси та циклопропілу, або R вибраний з метилу, етилу, ізопропілу та метокси, або R вибраний з H, метилу, етилу, -CF3, -OH, етокси та метокси. E10 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з будь-яким з 3 E1, E1.1, E1.2 та з E2 по E9, де R являє собою метил. E11 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з будь-яким з 14 UA 116017 C2 E1, E1.1, E1.2 та з E2 по E10, де R 4a вибраний з метилу, ізопропілу, циклопропілу та E12 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з будь-яким з 4a E1, E1.1, E1.2 та з E2 по E11, де R вибраний з циклопропілу та 5 E13 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з будь-яким з 4a E1, E1.1, E1.2 та з E2 по E10, де R вибраний з H, метилу, етилу, циклопропілу, ізопропілу, (CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3, та , . 10 E14 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з будь-яким з 4b E1, E1.1, E1.2 та з E2 по E10, де R вибраний з етилу, ізопропілу, циклопропілу, -(CH2)2-OH, (CH2)2-O-CH3, 15 20 , та . E15 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з будь-яким з 4b E1, E1.1, E1.2, з E2 по E10 та E14, де R являє собою циклопропіл. E16 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з будь-яким з 4b E1, E1.1, E1.2 та з E2 по E10, де R вибраний з H, метилу, етилу, циклопропілу, ізопропілу, (CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3, циклобутилу, -(CH2)2-O-CH2-CF3, , , 15 , UA 116017 C2 , 5 10 та . E17 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності 1 E1, E1.1, E1.2, E2, E3 та з E7 по E16, де R являє собою метил або хлор. E18 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності 1 E1, E1.1, E1.2, E2, E3 та з E7 по E17, де R являє собою метил. E19 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності 2 E1, E1.1, E1.2, E2, E3 та з E7 по E18, де R являє собою хлор. E20 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятнасіль у відповідності E1, E1.1, E1.2, з E2 по E13 та з E17 по E19, де кільце C являє собою i: з будь-яким з з будь-яким з з будь-яким з з будь-яким з . E21 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з будь-яким з E1, E1.1, E1.2, з E2 по E10 та з E14 по E19, де кільце C являє собою ii: 15 20 E22 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з будь-яким з E1, E1.1, E1.2 та з E2 до E21, де стереохімія така як показано у формулі (Ia): (Ia). E23 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з будь-яким з E1, E1.1, E1.2 та з E2 по E21, де сполука присутня як рацемат 2 енантіомерних форм (Ia) та (Ib), розкритих у даному документі. 16 UA 116017 C2 E24 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з будь-яким з E1, E1.1, E1.2, з E2 по E3 та з E6 по E23, за умови, що якщо кільце C вибране з i. та A являє собою: 5 10 15 або ii , 1 R вибраний з метилу, хлору та фтору, B являє собою: , 2 R являє собою хлор або -CF3, та решта замісників є такими, як визначено у даному документі, 3 3 тоді R вибраний з H, метилу, етилу, -CF3, -OH, етокси та метокси, або R вибраний з H, 3 метилу, етилу, -CF3, -OH, етокси, метокси, CH2OCH3 та CH2OH, або R вибраний з H, метилу, етилу, -CH2F, -CF3, -OH, етокси, метокси, -CH2OCH3 та -CH2OH. E25 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з будь-яким з E1, E1.1, E1.2, E2, E3, E7, з E11 по E20, E22 та E23, за умови, що якщо кільце C являє собою i: A являє собою: 20 17 UA 116017 C2 1 R вибраний з метилу, хлору та фтору, B являє собою: 2 10 R являє собою хлор або -CF3, та решта замісників є такими, як визначено у даному документі, 3 тоді R вибраний з H, метилу, етилу, -CF3, -OH, етокси та метокси. E26 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з будь-яким з 4a E1, E1.1, E1.2 та з E2 по E10, де R вибраний з H, (C1-C4)алкілу, (C3-C6)циклоалкілу, -(CH2)2-OH та -(CH2)2-O-CH3; 4a або R вибраний з 15 , та . E27 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з будь-яким з 4b E1, E1.1, E1.2 та з E2 по E10, де R вибраний з H, (C1-C4)алкілу, (C3-C6)циклоалкілу, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3, та -(CH2)2-O-CH2-CF3; 4b або R вибраний з 5 , , та . E28 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, 18 , UA 116017 C2 (І) де кільце C вибране з 5 і. A вибране з та ii. ; , , ; B вибране з 10 та ; 3 R вибраний з метилу, етилу, ізопропілу, метокси, -CH2OCH3 та -CH2OH; 19 та UA 116017 C2 4a R вибраний з (C1-C4)алкілу, переважно метилу або ізопропілу; (C3-C6)циклоалкілу, переважно циклопропілу; та 4b 5 R вибраний з H; (C1-C4)алкіл, переважно етилу або ізопропілу; (C3-C6)циклоалкілу, переважно циклопропілу; -(CH2)2-OH; -(CH2)2-O-CH3; -C(O)-N(CH3)2; ; ; 5 10 15 R являє собою H; 2 R вибраний з хлору та фтору; 2a R являє собою фтор; та * вказує на місце приєднання до решти частини молекули; за умови, що якщо кільце C являє собою i: A являє собою: B являє собою: 20 2 R являє собою хлор або фтор, 20 ; та ; UA 116017 C2 та решта замісників є такими, як визначено у даному документі, 3 тоді R вибраний з метилу, етилу, метокси, -CH2OCH3 та -CH2OH. E29 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, 5 (I), де кільце C вибране з і. A вибраний з та ii. ; та , 10 B являє собою 3 R вибраний з метилу, етилу, ізопропілу, -CH2OCH3 та -CH2OH; 4a R вибраний з (C3-C6)циклоалкілу, переважно, циклопропілу, та 21 ; UA 116017 C2 4b 5 4b R вибраний з Н та (C3-C6)циклоалкілу, переважно R являє собою Н або циклопропіл; 5 R являє собою H; та * вказує на місце приєднання до решти частини молекули; за умови, що якщо кільце C являє собою i: A являє собою: 10 15 та решта замісників є такими, як визначено у даному документі, 3 тоді R вибраний з метилу, етилу, -CH2OCH3 та -CH2OH. E30 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з будь-яким з E1, E1.1, E1.2, E2, E4, E7, E9, E10, E15 та E21, де A являє собою B являє собою 22 UA 116017 C2 C являє собою ii: 2 5 10 R являє собою хлор, -OCF3 або -CF3; 3 3 R вибраний з метилу, етилу, ізопропілу та метокси, або R являє собою метил; b R4 являє собою циклопропіл; 30 R являє собою метил; та 31 R являє собою H, метил або метокси. E31 Сполука формули (I), або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з будь-яким з E1, E1.1, E1.2, E2, E3, E7, E9, E10, E15 та E21, де A являє собою B являє собою C являє собою ii: 15 20 25 2 R являє собою хлор, -OCF3 або -CF3; 3 3 R вибраний з метилу, етилу, ізопропілу та метокси, або R являє собою метил; b R4 являє собою циклопропіл; 1 R вибраний з H, метилу, хлору та фтору; та 8 R являє собою метил. E32 Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з E1, вибрана з таких як: Приклад 1: 4-(4-хлорфеніл)-2-(4-метоксибензил)-3-метил-5-(1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 2: 4-(4-хлорфеніл)-3-метил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4,5 23 UA 116017 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 3: 4-(4-хлорфеніл)-2,3-диметил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4,5дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 4: 4-(4-хлорфеніл)-1,3-диметил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4,5дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 5: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-3-метил-4,5дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 6: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-2,3-диметил4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 7: (R)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлор-феніл)-2,3диметил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 9: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-4,5дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 10: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-2-метил-4,5дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 11: (R)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлор-феніл)-2-метил4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 13: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-метил-4,5дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 14: 4-(4-хлорфеніл)-5-(5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-метил-4,5дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 16: (R)-4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-метил-4,5дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 17: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-2циклопропіл-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 19: (R)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлор-феніл)-2циклопропіл-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 20: 4-(4-хлорфеніл)-2-циклопропіл-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідро-піридин-3-іл)3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 21: (R)-4-(4-хлорфеніл)-2-циклопропіл-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 23: 4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідро-піридин-3-іл)3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 24: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-1циклопропіл-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 25: 4-(4-хлорфеніл)-2,3-диметил-5-(3-метил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-4,5дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 26: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4,5дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 27: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-метил-4,5дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 28: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2,3-диметил-4,5дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 30: (R)-4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2,3-диметил4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 31: 4-(4-хлорфеніл)-5-(5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2,3-диметил4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 32: 4-(4-хлорфеніл)-2,3-диметил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-іл)-4,5дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 33: 4-(4-хлорфеніл)-2,3-диметил-5-(3-метилбензо[d]ізоксазол-5-іл)-4,5дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 34: 4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідро-піридин-3-іл)4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 35: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-1циклопропіл-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 36: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-1-ізопропіл-4,5дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 37: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-2циклопропіл-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 38: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-1-ізопропіл 24 UA 116017 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 39: 4-(4-хлорфеніл)-2-циклопропіл-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідро-піридин-3-іл)4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 40: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-2циклопропіл-3-(трифторметил)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 41: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-ізопропіл-4,5дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 42: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-2-ізопропіл4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 43: 4-(4-хлорфеніл)-2-циклопропіл-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідро-піридин-3-іл)3-(трифторметил)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 44: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-1циклопропіл-3-(трифторметил)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 45: 4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідро-піридин-3-іл)3-(трифторметил)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 46: 4-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(3,7-диметилбензо[d]ізоксазол-5-іл)-3-ізопропіл-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 47: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-2-(2,4диметоксипіримідин-5-іл)-3-(трифторметил)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 49: (R)-4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 51: (R)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлор-феніл)-1циклопропіл-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 52: 4-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 53: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-1-(2,4диметоксипіримідин-5-іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 54: 4-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-3-ізопропіл-5-(3метилбензо[d]ізоксазол-5-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 55: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-2-(2,4диметоксипіримідин-5-іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 56: 4-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 57: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-1,3-диметил-4,5дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 58: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-1,3-диметил4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 59: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-1-(2метоксипіримідин-4-іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 60: 4-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл)-3-етил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 62: (R)-4-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(3,7диметилбензо[d]ізоксазол-5-іл)-3-ізопропіл-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 63: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 64: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-ізопропіл-3метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 65: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-2-ізопропіл-3метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 66: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-1-ізопропіл-3метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 67: 4-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-3-ізопропіл-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 68: 4-(4-хлорфеніл)-2-циклопропіл-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідро-піридин-3-іл)3-етил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 69: 4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідро-піридин-3-іл)3-етил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 70: 4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)3-етил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 71: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-1-(2 25 UA 116017 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метоксипіридин-3-іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 72: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-1-(2метоксипіридин-3-іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 73: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-гідрокси-2метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 74: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-метил-1-(1метил-1H-піразол-5-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 76: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-етокси-2метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 77: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-метокси-2метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 78: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-етил-1-(2гідроксиетил)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 79: 4-(4-хлорфеніл)-5-(3,7-диметилбензо[d]ізоксазол-5-іл)-3-етил-1-(2-гідроксиетил)4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 80: 4-(4-хлорфеніл)-5-(3,7-диметилбензо[d]ізоксазол-5-іл)-3-етил-2-(2-гідроксиетил)4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 81: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-метил-2-(2метилпіридин-3-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 82: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-метил-1-(2метилпіридин-3-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 83: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-метил-1-(1метил-1H-імідазол-5-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 84: 4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-3-етил-5-(8-метокси-3-метил-[1,2,4]триазол[4,3a]піридин-6-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 85: 4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-5-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-6-іл)-3метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 86: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-етил-1-(2метоксиетил)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 87: 4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-3-етил-1-(2метоксиетил)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 88: 4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-3-етил-2-(2метоксиетил)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 89: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-етил-1-(1метил-1H-піразол-5-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 90: 4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-3-метил-1-(1метил-1H-піразол-5-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 91: 1-циклопропіл-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-метил-4-(3(трифторметокси)феніл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 92: 4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 93: 4-(4-хлорфеніл)-2-циклопропіл-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 94: 4-(4-хлорфеніл)-1-циклобутил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідро-піридин-3-іл)-3метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 95: 1-циклопропіл-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-метил-4-(4(трифторметокси)феніл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 96: 1-циклопропіл-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-метил-4-(3(трифторметил)феніл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 97: 1-циклопропіл-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-метил-4-(4(трифторметил)феніл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 98: 4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-3-метил-4,5дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 100: (R)-4-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 101: 4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-1-(2метоксипіридин-3-іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 102: 4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-3-метил-5-(3-метил-3H-[1,2,3]триазол[4,5b]піридин-5-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 104: (R)-4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-1-ізопропіл 26 UA 116017 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 105: 4-(4-хлорфеніл)-3-етил-5-(8-метокси-3-метил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)1-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 107: (R)-4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин6-іл)-3-етил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 108: 4-(4-хлорфеніл)-3-етил-5-(8-метокси-3-метил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)1-(2-(2,2,2-трифторетокси)етил)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 109: 4-(4-хлорфеніл)-5-(3,7-диметил-3H-[1,2,3]триазол[4,5-b]піридин-5-іл)-1-(2метоксипіридин-3-іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 110: 4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-5-(3,7-диметил-3H-[1,2,3]триазол[4,5-b]піридин5-іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 111: 4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-b]піридазин-6-іл)-1-(2метоксипіридин-3-іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 113: 4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-3-метил-5-(3-метил-8-(метил-аміно)[1,2,4]триазол[4,3-b]піридазин-6-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 114: 4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-b]піридазин-6-іл)-3-метил-1(1-метил-1H-піразол-5-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 115: 4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-2-етил-3метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 116: 4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-1-етил-3метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 117: 4-(4-хлорфеніл)-3-циклопропіл-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6іл)-1-(1-метил-1H-піразол-5-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 119: (R)-4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин6-іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 120: (R)-4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-метил-1(1-метил-1H-піразол-5-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 122: (R)-4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3b]піридазин-6-іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 125: (R)-4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-3-метил1-(1-метил-1H-піразол-5-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 126: N-(6-(4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-3-метил-6-оксопіроло[3,4-c]піразол-5(1H, 4H, 6H)-іл)-3-метил-[1,2,4]триазол[4,3-b]піридазин-8-іл)ацетамід Приклад 128: (R)-4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-1-(2метоксипіридин-3-іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 129: 4-(4-хлорфеніл)-3-циклопропіл-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6іл)-1-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 130: 4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6іл)-3-(метоксиметил)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 131: 4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6іл)-3-(гідроксиметил)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 132: 4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідро-піридин-3-іл)3-(метоксиметил)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 133: 4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідро-піридин-3-іл)3-(гідроксиметил)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 134: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-метил-2(оксетан-3-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 135: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-метил-1(оксетан-3-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 136: 4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-3-метил-2(оксетан-3-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 137: 4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-3-метил-1(оксетан-3-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 138: 1-(азетидин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 139: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-метил-2-(1метилазетидин-3-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 140: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-метил-1-(1метилазетидин-3-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 141: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-N, N,3 27 UA 116017 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 триметил-6-оксо-5,6-дигідропіроло[3,4-c]піразол-2(4H)-карбоксамід Приклад 142: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-N, N,3триметил-6-оксо-5,6-дигідропіроло[3,4-c]піразол-1(4H)-карбоксамід Приклад 143: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-N, 3-диметил6-оксо-5,6-дигідропіроло[3,4-c]піразол-1(4H)-карбоксамід Приклад 144: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-N, 3-диметил6-оксо-5,6-дигідропіроло[3,4-c]піразол-2(4H)-карбоксамід Приклад 145: 4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-N, 3диметил-6-оксо-5,6-дигідропіроло[3,4-c]піразол-1(4H)-карбоксамід Приклад 146: 4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-N, 3диметил-6-оксо-5,6-дигідропіроло[3,4-c]піразол-2(4H)-карбоксамід Приклад 147: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-етил-N, Nдиметил-6-оксо-5,6-дигідропіроло[3,4-c]піразол-1(4H)-карбоксамід Приклад 148: 4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-етил-N, Nдиметил-6-оксо-5,6-дигідропіроло[3,4-c]піразол-2(4H)-карбоксамід Приклад 149: (R)-4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-N, N,3триметил-6-оксо-5,6-дигідропіроло[3,4-c]піразол-1(4H)-карбоксамід Приклад 150: (R)-4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-N, N,3триметил-6-оксо-5,6-дигідропіроло[3,4-c]піразол-2(4H)-карбоксамід Приклад 151: 1-(азетидин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин6-іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 152: 2-(азетидин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин6-іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 153: 1-(1-ацетилазетидин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 154: 1-(1-ацетилазетидин-3-іл)-4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3a]піридин-6-іл)-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 155: Етил 3-(4-(4-хлорфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідро-піридин-3-іл)-3метил-6-оксо-5,6-дигідропіроло[3,4-c]піразол-1(4H)-іл)-азетидин-1-карбоксилат Приклад 156: Етил 3-(4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-3метил-6-оксо-5,6-дигідропіроло[3,4-c]піразол-1(4H)-іл)азетидин-1-карбоксилат Приклад 157: 4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-3-метил-1-(1метилазетидин-3-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 158: 4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-3-метил-2-(1метилазетидин-3-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 159: 4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6іл)-3-(фторметил)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 160: 4-(4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-3-метил-6-оксопіроло[3,4-c]піразол-5(1H, 4H, 6H)-іл)-6-метил-1H-піроло[2,3-c]піридин-7(6H)-он Приклад 161: (R)-4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-3-метил-5-(3-метил-8-(метиламіно)[1,2,4]триазол[4,3-b]піридазин-6-іл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 162: (R)-4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3іл)-3-(метоксиметил)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 163: (R)-4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин6-іл)-3-(метоксиметил)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 164: (R)-4-(4-хлорфеніл)-3-циклопропіл-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин6-іл)-1-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 165: (R)-4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-3-метил4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 166: (R)-4-(4-хлорфеніл)-1-циклопропіл-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин6-іл)-3-(гідроксиметил)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 167: (R)-4-(4-хлорфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-3-метил1-((S)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 168: 4-(4-хлор-2-фторфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-1ізопропіл-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 169: 4-(4-хлор-2-фторфеніл)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-a]піридин-6-іл)-2ізопропіл-3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(2H)-он Приклад 170: 4-(4-хлор-2-фторфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-1-етил3-метил-4,5-дигідропіроло[3,4-c]піразол-6(1H)-он Приклад 171: 4-(4-хлор-2-фторфеніл)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-етил 28