Похідні піразинону та їх застосування у лікуванні легеневих захворювань

Реферат: Заявлений винахід стосується похідних піразинону формули (І): 4 R 3 R N O 6 R N 5 R N 7 R 1a 2 R ( I) O R 1 R , 1 2 3 4 5 6 7є де R , R , R , R , R , R і R є такими, як тут розкрито; UA 98961 C2 (12) UA 98961 C2 способів їх отримання, фармацевтичних композицій, що їх містять, і їх застосування в лікуванні. 4 R 3 R N O 6 R N 5 R N 7 R 1a 2 R R 1 R O UA 98961 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Заявлений винахід стосується похідних піразинону, способів їх отримання, фармацевтичних композицій, що їх містять та їх застосування в лікуванні. Важлива функція легенів потребує тендітної структури з великим впливом навколишнього середовища, охоплюючи забруднюючі речовини, мікроби, алергени та канцерогени. Маса факторів, отриманих від взаємодії із цим та генетичної складової, впливають на відгук на вплив цих факторів. Ураження або інфекція легенів може обумовлювати виникнення багатьох хвороб дихальної системи (або респіраторних хвороб). Ряд цих хвороб є дуже важливими для охорона здоров'я. Респіраторні хвороби охоплюють наступне: гостре ураження легенів, синдром гострої респіраторної недостатності (ARDS), професійна хвороба легенів, рак легенів, туберкульоз, фіброз, пневмоконіоз, пневмонія, емфізема, хронічне обструктивне захворювання легенів (COPD) та астма. Найбільш розповсюдженою респіраторною хворобою є астма. Взагалі, астму визначають як запальний розлад дихальних шляхів із клінічними симптомами, що утворюються від переміжної утрудненості дихання. Клінічно це характеризується раптовими нападами хрипу, диспнозу та кашлю. Це - хронічний розлад, здатний до зростання розповсюдженості та тяжкості, що призводить до втрати працездатності. Визначено, що 15 % дітей та 5 % дорослого населення розвинутих країн потерпають від астми. Лікування треба спрямовувати на контролювання симптомів, щоб створити умови для нормального життя та в той же час забезпечити базис для лікування основного запалення. COPD - термін, котрий стосується великої групи хвороб легенів, котрі можуть заважати нормальному диханню. Поточні клінічні рекомендації визначають COPD як охарактеризований обмеженням дихання хворобливий стан, що не є повністю оборотним. Зазвичай обмеження дихання є прогресивним та асоційованим з аномальним запальним відгуком легенів до шкідливих часточок та газів. Найбільш важливим витоком таких часточок та газів, принаймні, у сучасному західному світі є тютюновий дим. Пацієнти з COPD мають широке розмаїття симптомів, охоплюючи кашель, диспноз та надмірне продукування мокротиння; такі симптоми обумовлено дисфункцією ряду клітинних складових, охоплюючи нейтрофіли, макрофаги та епітеліальні клітини. Двома найбільш важливими станами, які охоплено COPD, є хронічний бронхіт та емфізема. Хронічний бронхіт - тривале запалення бронхів, котре спричиняє підвищене продукування слизу та інші зміни. Симптомами в пацієнтів є кашель та відхаркування мокротиння. Хронічний бронхіт може призводити до більш частих та тяжких респіраторних інфекцій, що звужують та закупорюють бронхи, утрудняють дихання та надають інвалідності. Емфізема є хронічною хворобою легенів, котра вражає альвеоли та/або кінці найменших бронхів. Легені втрачають свою еластичність, і тому ці області легенів збільшуються. Ці збільшені області втримують несвіже повітря та неефективно обмінюють його на свіже повітря. Це утруднює дихання та може призводити до недостатнього постачання кисню в кров. Переважним симптомом у пацієнтів з емфіземою є диспноз. Терапевтичні засоби, які застосовують у лікуванні респіраторних хвороб, охоплюють адренокортикостероїди. Адренокортикостероїди (також відомі як глюкоадренокортикостероїди або глюкокортикоїди) є сильними протизапальними засобами. Поки точний механізм їх дії не є зрозумілим, але кінцевим результатом лікування адренокортикостероїдом є зменшення кількості, активності та рух запальних клітин у підслизову оболонку бронхів, що призводить до зменшеної реактивності дихального шляху. Адренокортикостероїди також можуть спричиняти зменшену епітеліальну вистілку бронхів, проникність судин та секрецію слизу. Хоча лікування адренокортикостероїдом може надавати важливі корисні результати, ефективність цих засобів часто є далекою від потрібної, конкретно, при COPD. Крім того, хоча застосування стероїдів може надавати терапевтичні дії, бажано було б застосовувати стероїди в менших дозах для мінімізації випадків та тяжкості небажаних побічних дій, що можуть бути асоційованими з регулярним застосуванням. Нові дослідження також висовують на перший план проблему отримання резистентності до стероїдів у пацієнтів, що потерпають від респіраторних хвороб. Наприклад, знайдено, що курці сигарет із астмою є нечутливими до короткотермінової дихальної адренокортикостероїдної терапії, але невідповідність відгуку між курцями та тими, що не курить, зменшується при високій дозі вдихуваного адренокортикостероїду (Tomlinson et al., Thorax 2005;60:282-287). Наступним класом терапевтичного засобу, застосованого в лікуванні респіраторних хвороб є бронходилататори. Бронходилататори можна застосовувати для пом'якшення симптомів респіраторних хвороб релаксуванням гладких м'язів бронхів, зменшенням непрохідності дихального шляху, зменшенням надмірного розширення легенів та зменшенням диспнозу. Типи бронходилататорів для клінічного застосування охоплюють агоністи адреноміметику 2, 1 UA 98961 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 антагоністи мускаринового рецептору та метилксантини. Бронходилататори призначаються, головним чином, для послаблення симптомів, та їх не розглядають як альтернативу для зміни історії природи респіраторних хвороб. Серин/треонінкіназа, p38, є членом сімейства стресових та активованих мітогеном протеїнкіназ (SAPK/MAPK) та приймає участь у внутрішньоклітинному каскаді сигналізації, залученому до ряду відгуків, асоційованих із запальними процесами. Відомо, що існують чотири ізоформи кінази p38, ідентифіковані як p38 , p38 , p38 та p38δ. Шлях p38 активуєтся стресом (охоплюючи тютюновий дим, інфекції або окислювальні продукти) та прозапальними цитокінами (наприклад, IL-1 або TNF- , та його залучено в індукцію цитокінів, як-то TNF- , IL-1, IL-6, та матриксних металопротеаз бактеріальними 180 182 ліпополісахаридами (LPS). Активація p38 подвійним фосфорилуванням thr та tyr , локалізованих у петлі активації, досягається двома подвійними специфічними кіназами (MKK), вище кінази MAP; MKK3 та MKK6. У свою чергу, p38 фосфорилує багаточисельні мішені, охоплюючи інші кінази та транскрипційні фактори. Крім того, для впливу на транскрипцію p38 залучено в контроль стабільності мРНК окремих цитокінів, охоплюючи TNF- , IL-3, IL-6 та IL-8. Отже, уважають, що через цей каскад кіназа p38 грає важливу роль у контролі транскрипції та трансляції визначення індукції прозапальних генів та в подальшому вивільненні прозапальних цитокінів, як-то TNF- , із клітин. Цей механізм обґрунтовано дослідженням дій інгібування ферменту кінази p38 на хронічне запалення та артрит (Kumar et al, Nature Reviews Drug Discovery (2003) 2: 717-725). Зокрема, описано інгібітори кінази p38 як потенційні засоби для лікування ревматоїдного артриту. Крім того, щоб пов'язати активацію p38 та хронічні запалення, також є дані, які залучають p38 у патогенез хвороб дихального шляху, конкретно, COPD та астми. Стресорний подразник (охоплюючи тютюновий дим, інфекції або окиснювальні продукти) може спричиняти запалення всередині легеневого середовища. Показано, що інгібітори p38 інгібують LPS та індуковані овальбуміном TNF- , IL-1- , IL-6, IL-4, IL-5 та IL-13 дихального шляху (Haddad et al Br J Pharmacol, 2001, 132 (8), 1715; Underwood et al., Am J Physiol Lung cell Mol 200, 279, L895; Duan et al., 2005 Am J Respir Crit Care Med, 171, 571; Escott et al Br J Pharmacol., 2000, 131, 173; Underwood et al., J Pharmacol Exp Ther. 293, 281). Крім того, вони значно інгібують нейтрофілiю та вивільнення MMP-9 в LPS, озон або моделі паління. Також є важливі передклінічні дані, які висувають на перший план потенційні переваги інгібування кінази p38, що може бути переважним для легенів (Lee et al. Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200). Отже, терапевтичне інгібування активації p38 може бути важливим у регулювання запалення дихального шляху. Ефективність є очікуваною, коли інгібітори кінази p38 застосовано локально до легенів (наприклад, інгаляцією та інтраназальним постачанням) або через системні шляхи (наприклад, пероральне, внутрішньовенне та підшкірне постачання). Конкретний аспект заявленого винаходу стосується фармацевтичних композицій, які скомпоновано для постачання описаних тут сполук локально до легенів. Переваги такого постачання ліків вдиханням охоплюють велику площу поверхні легенів для абсорбції дози; швидку абсорбцію ліків, швидку дію; запобігання залучення шлунково-кишкового тракту та передсистемного метаболізму, нижчу дозу та зменшені побічні дії. Відомі інгібітори кінази p38 розглянуто в G. J. Hanson in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733, J Hynes et al Current Topics in Medicinal chemistry 2005, 5, 967-985, C Dominguez et al in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2005, 15, 801-816. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I): 4 R 3 R N O 6 R N 7 R ( 5 R N 1a 2 R I) O R 1 R , де: 2 UA 98961 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1a 2 R , R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, галоген, CF3, та CN; 3 4 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C 1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, галоген, OH, 8 9 10 11 NR R , CF3, CN, арил, гетероарил та CONR R , де названий (C1-C6)алкіл та названий (C1C6)алкоксил незалежно необов'язково заміщено 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з 12 13 55 наступного: OH, (C1-C3)алкоксил, NR R , S(O)pR та галоген; 5 R вибрано з наступного: H, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, (C 3-C7)циклоалкіл, 14 15 16 17 16 16 17 16 16 (CR R )mNR R , S(O)pR , SO2NR R , CH2R та OR ; 6 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, (C3-C7)циклоалкіл, -(C3C7)циклоалкіл-(C1-C6)алкіл, гетероарил та арил; де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено галогеном або OH; 7 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, (C3-C7)циклоалкіл та арил; 6 7 або R та R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють 4-7-членне 18 кільце, яке необов'язково містить подальший гетероатом, вибраний із NR , S та O; 8 9 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил та (C38 9 C6)циклоалкіл; або R та R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють 419 7-членне кільце, яке необов'язково містить подальший гетероатом, вибраний із NR , S та O; 14 15 14 15 R та R вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл; або R та R разом із карбоном, до котрого вони приєднані, утворюють групу карбонілу (C=O); 16 R вибрано з наступного: H, арил, (C3-C7)циклоалкіл та R22 R23 Z X , де названий (C3-C7)циклоалкіл необов'язково заміщено групою арилу; 17 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл та (C 3C7)циклоалкіл, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з наступного: (C1-C6)алкоксил, (C3-C10)циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил та 20 21 NR R ; 22 29 30 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, OH, NR R , гетероциклоалкіл та 28 арил, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено наступним: 1, 2 або 3 групами R ; та де названий арил необов'язково заміщено 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з наступного: (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, галоген, CF3 та OH; 23 R вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл; 22 23 або R та R разом з атомом карбону, до котрого вони приєднані, утворюють (C 3C7)циклоалкіл або гетероциклоалкіл; 24 25 X - зв'язок або (CR R )n; 24 25 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, OH, 39 40 24 25 гетероциклоалкіл та NR R ; або R та R разом з атомом карбону; до котрого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл; 26 27 Z - арил або гетероарил, де названий арил або гетероарил заміщено R та R ; 26 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, OH, арил, O-арил, галоген, гетероциклоалкіл, O-гетероциклоалкіл, гетероарил, O-гетероарил, циклоалкіл, O-циклоалкіл, 34 34 35 34 35 S(O)pR , NR R та CONR R , де названий (C1-C6)алкіл або названий (C1-C6)алкоксил необов'язково заміщено 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з наступного: галоген, OH, 34 35 гетероциклоалкіл або NR R ; 27 R вибрано з наступного: H, галоген та (C1-C6)алкіл, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено 1, 2 або 3 групами галогену; 26 27 або R та R разом можуть утворювати метилендіоксил, коли вони приєднані до суміжних атомів карбону кільця арилу або гетероарилу; 28 29 30 кожне місцезнаходження R незалежно вибрано з NR R , галоген, CH2CF3, CF3, 36 42 31 32 37 38 гетероциклоалкіл, (C1-C6)алкоксил, OR , COOR , CONR R та SO2NR R ; 29 30 41 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C3-C7)циклоалкіл, SO2R та 41 56 57 C(O)R , де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено наступним: OH, NR R або гетероциклоалкіл; 31 32 31 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл та (C3-C7)циклоалкіл; або R та 32 R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють 4-7-членне кільце, яке 33 необов'язково містить подальший гетероатом, вибраний із NR , S та O; 34 35 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C3-C7)циклоалкіл, C-зв'язаний гетероциклоалкіл та C(O)O(C1-C6)алкіл, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено 58 59 34 35 наступним: OH, галоген, (C1-C6)алкоксил, NR R , C(O)OH та гетероциклоалкіл; або R та R разом із нітрогеном, до котрого вони приєднані, утворюють 4-7-членне кільце; 3 UA 98961 C2 36 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл та гетероциклоалкіл, де названий (C 1-C6)алкіл необов'язково заміщено гетероциклоалкілом; 10 11 12 13 18 19 20 21 33 37 38 39 40 41 42 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл; m дорівнює 0 або 1; n дорівнює 1 або 2; кожне значення p незалежно вибрано з 0, 1 або 2; циклоалкіл - неароматичне карбоциклічне кільце, необов'язково конденсоване до групи арилу, де названий циклоалкіл необов'язково містить, де це можливо, до 2 подвійних зв'язків; та де, якщо не вказано інакше, названий циклоалкіл необов'язково заміщено 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з наступного: (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, OH, CN, CF3, галоген та 43 44 NR R ; гетероциклоалкіл - C-зв'язане або N-зв'язане 3-9 членне неароматичне, моно- або біциклічне кільце, необов'язково конденсоване до групи арилу або гетероарилу, де названий гетероциклоалкіл містить наступне: 45 1 або 2 NR , або один атом N-, або 45 один атом N- та один NR , або 45 один атом N-, один NR та S(O)p або атом O, або один атом N- та S(O)p або атом O, або оди атом S, або оди атом O; який необов'язково містить, де це можливо, 1 або 2 подвійні зв'язки; та необов'язково заміщений на карбоні 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з наступного: (C 1-C6)алкіл, 46 47 46 47 (C1-C6)алкоксил, OH, CN, CF3, галоген, =O, NR R , -C(O)NR R , двовалентний замісник OCH2CH2O- (де кінцеві атоми оксигену приєднано до того ж самого атому карбону кільця), двовалентний замісник -CH2NHCH2- (де кінцеві атоми карбону приєднано до того ж самого атому карбону кільця), тетрагідро-1,1-діоксидо-3-тієніл та арил, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено наступним: арил, (C1-C6)алкоксил або OH; та де кожний арил необов'язково заміщено наступним: (C1-C6)алкоксил (котрий в свою чергу необов'язково 34 35 заміщено наступним: NR R ), (C1-C6)алкіл, OH, CF3 та галоген; арил - ароматичне кільце, яке містить 6 або 10 атомів карбону; де, якщо не вказано інакше, названий арил необов'язково заміщено наступним: 1, 2 або 3 замісники незалежно вибрано із 48 49 (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, OH, галоген, CN, CF3 та NR R ; гетероарил - 5, 6, 9 або 10-членне ароматичне кільце, що містить від 1 або 2 атомів N та, 50 50 необов'язково, NR , або один NR та атом S або атом O, або один атом S, або один атом O; де, якщо не вказано інакше, названий гетероарил необов'язково заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з наступного: (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, OH, галоген, 51 52 CN, CF3 та NR R ; 45 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, C(O)(C1-C6)алкіл, C(O)O(C1-C6)алкіл та арил, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено групою, вибраною з наступного: (C 1-C3)алкоксил, 29 30 OH, галоген, гетероциклоалкіл та NR R ; та де названий C(O)O(C1-C6)алкіл необов'язково заміщено арилом; 50 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл та C(O)O(C1-C6)алкіл, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено групою, вибраною з наступного: (C1-C3)алкоксил, OH, галоген, (C353 54 C6)циклоалкіл та NR R ; 43 44 46 47 48 49 51 52 53 54 55 56 57 59 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл; 58 R вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено групою, вибраною з наступного: (C1-C3)алкоксил та OH; або її фармацевтично прийнятну сіль. Згідно з іншим аспектом заявленого винаходу запропоновано проліки сполуки формули (I) як тут розкрито, або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно із ще одним аспектом заявленого винаходу запропоновано N-оксид сполуки формули (I) як тут розкрито, або проліки або його фармацевтично прийнятну сіль. Слід розуміти, що деякі сполуки заявленого винаходу можуть існувати в сольватованій, наприклад, гідратованій формі, а також у несольватованих формах. Зрозуміло, що згідно із заявленим винаходом охоплено всі такі сольватовані форми. Також заявлений винахід містить наступні утілення та їх комбінації: 4 UA 98961 C2 1 В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де R , 2 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C4)алкіл, галоген та CF3. 1 В іншому утіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де R , 1a 2 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C4)алкіл, F та Cl. У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 1 1a 2 R та R незалежно вибрано з H, F та Cl, та R вибрано з наступного: (C1-C4)алкіл, F та Cl У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 1 1a 2 R та R -H, та R вибрано з наступного: (C1-C4)алкіл, F та Cl. У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 1 1a 2 R та R -H, та R - метил. 1 В іншому утіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де R , 1a 2 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C4)алкіл та F. У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 1 1a 2 R та R незалежно вибрано з H та F, та R вибрано з наступного: (C1-C4)алкіл та F. У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 1 1a 2 R та R -H, та R вибрано з наступного: (C1-C4)алкіл та F. У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 1a 1 2 R -H, R -F та R - (C1-C4)алкіл. У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 1a 1 2 R -H, R -F та R - метил. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 1a R -H. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 1a 1 2 R -H, та R і R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C4)алкіл, галоген та CF3. В іншому утіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 1a 1 2 R -H, та R і R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C4)алкіл та F. У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 1a 1 2 R -H, R вибрано з H, та F і R вибрано з наступного: (C1-C4)алкіл та F. У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 1a 1 2 R -H, R -H, та R вибрано з наступного: (C1-C4)алкіл та F. У ще одому подальшому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку 1a 1 2 формули (I), де R -H, R -H та R - метил. 1a 5 10 15 20 25 30 3 35 40 45 50 55 В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де R 4 та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкоксил, Br, Cl, F, CN, арил та 10 11 CONR R , де названий (C1-C4)алкіл та названий (C1-C4)алкоксил незалежно необов'язково 12 13 заміщено 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з наступного: NR R та галоген. 3 В іншому утіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де R 4 H, та R вибрано з наступного: H, метил, етил, метоксил, етоксил, Cl, Br, CN, феніл та CONH 2, 12 1 де метил необов'язково заміщено NR R . У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 3 4 R та R -H. 5 В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де R 16 17 вибрано з наступного: H, арил, гетероарил, NR R та гетероциклоалкіл. 5 В іншому утіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де R 16 17 вибрано з наступного: гетероарил, NR R та гетероциклоалкіл. У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 5 16 17 R вибрано з наступного: NR R та гетероциклоалкіл. У ще одому подальшому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку 5 16 17 формули (I), де R -NRR R . 6 В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де R 7 та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкоксил та (C3-C6)циклоалкіл. 6 В іншому утіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де R 7 H, та R вибрано з наступного: (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкоксил та (C3-C6)циклоалкіл. У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 6 7 R -H, та R вибрано з наступного: метокси (OCH3), етокси (OCH2CH3) та (C3-C6)циклоалкіл. У ще одому подальшому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку 6 7 формули (I), де R -H, та R - циклопропіл. 5 UA 98961 C2 16 В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де R R22 R23 Z X є . 16 В іншому утіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де R Z R22 є . У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де Z 5 R28 R 16 є . У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 22 R 16 10 15 20 25 30 35 40 45 23 R z 22 23 22 23 R є , де R та R кожне незалежно - (C1-C6)алкіл, або R та R разом з атомом карбону, до котрого вони приєднані, утворюють кільце (C3-C7)циклоалкілу. 17 В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де R вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл. В іншому утіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 17 R -H. 22 В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, гетероциклоалкіл та арил, де названий (C 1-C6)алкіл 28 необов'язково заміщено 1 або 2 групами R . 22 В іншому утіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де R вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл; де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено 28 одною групою R . У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 22 R вибрано з наступного: H та розгалужений (C1-C6)алкіл; де названий розгалужений (C128 C6)алкіл заміщено одною групою R . Крім того, у ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку 22 формули (I), де R вибрано з H та ізопропілу; де названий ізопропіл заміщено одною групою 28 R . У подальшому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), 22 де R вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл. У ще одному подальшому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку 22 формули (I), де R -H. Крім того, ще в подальшому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку 22 формули (I), де R - метил. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 23 R -H. 23 В іншому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де R - (C1-C6)алкіл. У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 23 R - метил. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де X зв'язок. В іншому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де X 24 25 (CR R )n та n дорівнює 1. 24 В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де R 25 та R незалежно вибрано з наступного: H, OH та (C 1-C6)алкіл. 24 В іншому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де R 25 та R -H. 26 В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де R 34 35 вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, OH, O-арил, галоген, арил, NR R та 34 35 CONR R , де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено 1, 2, або 3 групами, незалежно 34 35 вибраними з галогену та NR R . 6 UA 98961 C2 26 5 10 15 20 25 30 35 В іншому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де R 34 35 вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, OH, галоген, арил, NR R та CF3. У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 26 R вибрано з наступного: H, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкоксил, OH, Cl та F. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 27 R -H. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 28 кожне місцезнаходження R незалежно вибрано з наступного: гетероциклоалкіл, галоген, CF 3, 29 30 CH2CF3 та NR R . В іншому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 28 29 30 кожне місцезнаходження R незалежно вибрано з наступного: гетероциклоалкіл та NR R . У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де 28 R - гетероциклоалкіл. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де Z 26 27 кільце арилу, заміщене R та R . В іншому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де Z 26 27 кільце фенілу, заміщене R та R . В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де гетероциклоалкіл - C-зв'язане або N-зв'язане 5 або 6-членне неароматичне моноциклічне кільце, необов'язково конденсоване до арилу, де названий гетероциклоалкіл містить наступне: один атом N-, або 45 один атом N- та один NR , або один атом N- та S(O)p або атом O, та є необов'язково заміщеним на карбоні 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з 46 47 наступного: (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, OH, CN, CF3, галоген, NR R та арил, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено наступним: арил, (C1-C6)алкоксил або OH; та де кожний арил необов'язково заміщено наступним: (C1-C6)алкоксил (котрий в свою чергу необов'язково 34 35 заміщено NR R ), (C1-C6)алкіл, OH, CF3 та галоген. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де галоген вибрано з Cl та F. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де галоген - F. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де n дорівнює 1. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), де m дорівнює 0. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IA), або її фармацевтично прийнятну сіль N 22 O R 26 23 R R N N H N H (IA) 2 O R 1 R 40 45 50 де: 1 2 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C4)алкіл та F; 22 23 R та R незалежно вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл; 22 23 або R та R разом з атомом карбону, до котрого вони обидва приєднані, утворюють (C 3C4)циклоалкіл; 26 34 35 R - (C1-C6)алкоксил, котрий необов'язково заміщено NR R ; та 34 35 R та R незалежно вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено OH. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IA), де 1 R вибрано з H та F. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IA), де 1 R H. 7 UA 98961 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IA), де 1 R -F. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IA), де 2 R - метил. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IA), де 1 2 R -F, та R - метил. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IA), де 22 23 R та R разом з атомом карбону, до котрого вони обидва приєднані, утворюють кільце циклопропілу. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IA), де 22 23 R та R кожне незалежно - метил або етил. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IA), де 26 34 35 34 35 R - (C1-C6)алкоксил, заміщений NR R , де R та R незалежно вибрано з наступного: H та (C1-C4)алкіл, де названий (C1-C4)алкіл необов'язково заміщено OH. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IA), де 26 R вибрано з - OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHCH3, -OCH2CH2NHCH2CH3, -OCH2CH2NHCH(CH3)2, -OCH2CH2N(CH2CH3)2, -OCH2CH2CH2NHCH3, -OCH2CH2CH2CH2NHCH3, -OCH2CH2NHCH2CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)CH2CH2OH, -OCH2CH2NHCH(CH3)CH2OH, -OCH2CH2NHCH2CH2CH2OH та -OCH2CH2NHCH2CH(OH) CH3. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IA), вибрану з наступного: N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-[2-(метиламіно)етокси]феніл]етил]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-[2-[2-(метиламіно)етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-гідроксиетил)аміно]етокси]феніл]-1метилетил]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2R)-2-гідроксипропіл]аміно]етокси]феніл]-1метилетил]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-гідроксипропіл]аміно]етокси]феніл]-1метилетил]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-4-метил-5-[3-[[1-[2-[2(метиламіно)етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-5-[3-[[1-[2-[2-[(2гідроксиетил)аміно]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід 3-[3-({1-[2-(2-Аміноетокси)феніл]-1-метилетил}аміно)-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-N-циклопропіл5-флуоро-4-метилбензамід 3-[3-({1-[2-(2-Аміноетокси)феніл]циклопропіл}аміно)-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-N-циклопропіл-5флуоро-4-метилбензамід та N-Циклопропіл-3-флуоро-5-[3-{[1-(2-{2-[(2гідроксиетил)(метил)аміно]етокси}феніл)циклопропіл]аміно}-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-4метилбензамід або її фармацевтично прийнятну сіль. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IA) вибрану з наступного: N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-[2-(метиламіно)етокси]феніл]етил]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-[2-[2-(метиламіно)етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-бензамід 8 UA 98961 C2 5 N-Циклопропіл-3-флуоро-4-метил-5-[3-[[1-[2-[2(метиламіно)етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід та N-Циклопропіл-3-флуоро-5-[3-[[1-[2-[2-[(2гідроксиетил)аміно]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (ID), або її фармацевтично прийнятну сіль N 22 O R 6 R 26 R R 23 N N H N H (ID) 2 O R 1 R 10 15 20 25 30 35 40 45 , де: 1 2 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C4)алкіл та F; 6 R - (C1-C4)алкоксил; 22 23 R та R незалежно вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл; 22 23 або R та R разом з атомом карбону, до котрого вони обидва приєднані, утворюють (C 3C4)циклоалкіл; 26 34 35 R - (C1-C6)алкоксил, котрий необов'язково заміщено NR R ; та 34 35 R та R незалежно вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено OH. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (ID), де 1 R вибрано з H та F. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (ID), де 1 R -H. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (ID), де 1 R -F. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (ID), де 2 R - метил. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (ID), де 6 R - метоксил. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (ID), де 22 23 R та R разом з атомом карбону, до котрого вони обидва приєднані, утворюють кільце циклопропілу. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (ID), де 22 23 R та R кожне незалежно - метил або етил… В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (ID), де 26 34 35 34 35 R - (C1-C6)алкоксил, заміщений NR R , де R та R незалежно вибрано з наступного: H та (C1-C4)алкіл, де названий (C1-C4)алкіл необов'язково заміщено OH. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (ID), де 26 R - -OCH2CH2NHCH3. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (ID), вибрану з наступного: 3-Флуоро-N-метокси-4-метил-5-{3-[(1-метил-1-{2-[2-(метиламіно)етокси]феніл}етил)аміно]-2оксопіразин-1(2H)-іл}бензамід та N-Метокси-4-метил-3-{3-[(1-{2-[2-(метиламіно)етокси]феніл}циклопропіл)аміно]-2оксопіразин-1(2H)-іл}бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IE), або її фармацевтично прийнятну сіль 9 UA 98961 C2 34 N O 6 R 22 R N 23 R O OH N R 35 R N H N H 2 (IE) O R 1 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 , де: 1 2 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C4)алкіл та F; 6 R - циклопропіл або (C1-C4)алкоксил; 22 23 R та R незалежно вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл; 22 23 або R та R разом з атомом карбону, до котрого вони обидва приєднані, утворюють (C3C4)циклоалкіл; та 34 35 R та R незалежно вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено OH. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IE), де 1 R вибрано з H та F. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IE), де 1 R -H. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IE), де 1 R -F. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IE), де 2 R - метил. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IE), де 6 R - циклопропіл. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IE), де 22 23 R та R разом з атомом карбону, до котрого вони обидва приєднані, утворюють кільце циклопропілу. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IE), де 22 23 R та R кожне незалежно - метил або етил… В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IE), де 34 35 R та R незалежно вибрано з наступного: H та (C1-C4)алкіл. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IE), вибрану з наступного: N-Циклопропіл-3-флуоро-5-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-гідрокси-3-(метиламіно)пропіл]окси}феніл)-1метилетил]аміно}-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-4-метилбензамід N-Циклопропіл-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-3-(етиламіно)-2-гідроксипропіл]окси}феніл)-1метилетил]аміно}-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-5-флуоро-4-метилбензамід та N-Циклопропіл-3-флуоро-5-[3-{[1-(2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(метиламіно)пропіл]окси}феніл)-1метилетил]аміно}-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-4-метилбензамід або її фармацевтично прийнятну сіль. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), вибрану з наступного: N-метокси-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-3-(4-морфолініл)-1-фенілпропіл]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-бензамід; N-метокси-4-метил-3-[2-оксо-3-[[(1R)-1-фенілпропіл]аміно]-1(2H)-піразиніл]-бензамід; N-метокси-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-1-феніл-3-(1-піролідиніл)пропіл]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-[2-(метиламіно)етокси]феніл]етил]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-[3-(метиламіно)пропокси]феніл]етил]аміно]-2оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-[2-(1-піролідиніл)етокси]феніл]етил]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-бензамід; N-метокси-4-метил-3-[3-[(1-метил-1-фенілетил)аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід; 10 UA 98961 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3-[3-[[(1R, 2R)-3-гідрокси-2-метил-1-фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-N-метокси-4метил-бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[2-оксо-3-[[(1R)-1-[2-[2-(1-піролідиніл)етокси]феніл]пропіл]аміно]1(2H)-піразиніл]-бензамід; N-циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-[(1,1-диметилетил)аміно]-2-метил-1-фенілпропіл]аміно]-2оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід; N-метокси-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-3-(4-морфолініл)-1-(1-naphthalenyl)пропіл]аміно]2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід; N-циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-[[2-(диметиламіно)етил]аміно]-2-метил-1-фенілпропіл]аміно]2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід; N-циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-[4-(гідроксиметил)-1-піперидиніл]-2-метил-1фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід; N-метокси-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-1-(1-naphthalenyl)-3-(1-піролідиніл)пропіл]аміно]-2оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід; N-циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-[(2,2-диметилпропіл)аміно]-2-метил-1-фенілпропіл]аміно]-2оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід; N-циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-[(1,1-диметилетил)метиламіно]-2-метил-1фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід; N-циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-[(2R)-2-(метоксиметил)-1-піролідиніл]-2-метил-1фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід; N-циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-[(2S)-2-(метоксиметил)-1-піролідиніл]-2-метил-1фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-3-(4-морфолініл)-1-фенілпропіл]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[2-оксо-3-[[(1R)-1-фенілпропіл]аміно]-1(2H)-піразиніл]-бензамід; N-циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-(4-гідрокси-1-піперидиніл)-2-метил-1-фенілпропіл]аміно]-2оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід; N-циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-(діетиламіно)-2-метил-1-фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)піразиніл]-4-метил-бензамід; N-циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-[[2-(диметиламіно)етил]метиламіно]-2-метил-1фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-1-феніл-3-(1-піперидиніл)пропіл]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-1-феніл-3-(1-піролідиніл)пропіл]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-бензамід; N-циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-(диметиламіно)-2-метил-1-фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)піразиніл]-4-метил-бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-3-(4-метил-1-piperazinyl)-1фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід; 3-[3-[[(1R, 2S)-3-(4-ацетил-1-piperazinyl)-2-метил-1-фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)піразиніл]-N-циклопропіл-4-метил-бензамід; N-циклопропіл-3-[3-[[1-(2-гідроксифеніл)-1-метилетил]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[3-[2-(3-метилфеніл)-1-піролідиніл]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]бензамід; N-циклопропіл-3-[3-[2-(2-метоксифеніл)-1-піролідиніл]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-[2-[2-(метиламіно)етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-[2-[2-(етиламіно)етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-бензамід; та N-циклопропіл-3-флуоро-4-метил-5-[3-[[1-метил-1-[2-[2(метиламіно)етокси]феніл]етил]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід, N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-3-(4-метил-1-піперидиніл)-1фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-3-[4-(1-метилетил)-1-piperazinyl]-1фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-1-феніл-3-(1-piperazinyl)пропіл]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-бензамід 11 UA 98961 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-Циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-(гексагідро-4-метил-1H-1,4-діазепін-1-іл)-2-метил-1фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-(4-флуоро-1-піперидиніл)-2-метил-1-фенілпропіл]аміно]-2оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-(4,4-дифлуоро-1-піперидиніл)-2-метил-1-фенілпропіл]аміно]2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-[4-(диметиламіно)-1-піперидиніл]-2-метил-1фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-1-феніл-3-[4-(трифлуорометил)-1піперидиніл]пропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-3-(3-оксо-1-піперазиніл)-1фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-(1,4-діокса-8-азаспіро[4,5]дек-8-іл)-2-метил-1фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил- бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-3-[(3R)-3-метил-1-піперазиніл]-1фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-3-[(3S)-3-метил-1-піперазиніл]-1фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-3-[(2-метилпропіл)аміно]-1фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-(циклопропіламіно)-2-метил-1-фенілпропіл]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-3-[(2R)-2-метил-1-піролідиніл]-1фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]- бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-[(3S)-3-гідрокси-1-піперидиніл]-2-метил-1-фенілпропіл]аміно]2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил- бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-[(3R)-3-гідрокси-1-піперидиніл]-2-метил-1-фенілпропіл]аміно]2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил- бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-3-[(2R)-2-метил-1-піперазиніл]-1фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]- бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-(2,7-діазаспіро[3,5]нон-7-іл)-2-метил-1-фенілпропіл]аміно]-2оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил- бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-1-феніл-3-(4-тіоморфолініл)пропіл]аміно]-2оксо-1(2H)-піразиніл]- бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-[(3S)-3-гідрокси-1-піролідиніл]-2-метил-1-фенілпропіл]аміно]2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил- бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-1-феніл-3-[4-(тетрагідро-1,1-діоксидо-3тієніл)-1-піперазиніл]пропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]- бензамід 1-[(2S, 3R)-3-[[4-[5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл]-3,4-дигідро-3оксопіразиніл]аміно]-2-метил-3-фенілпропіл]- 4-піперидинкарбоксамід N-Циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-[(2-гідрокси-1,1-диметилетил)аміно]-2-метил-1фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил- бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-[(3R, 5S)-3,5-диметил-1-піперазиніл]-2-метил-1фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил- бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-1-феніл-3-(4-піперидиніламіно)пропіл]аміно]2-оксо-1(2H)-піразиніл]- бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[(1R, 2S)-2-метил-3-(5-метил-2,5-діазобіцикло[2,2,1]гепт-2-іл)-1фенілпропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]- бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-3-(2,2-диметил-1-піролідиніл)-2-метил-1-фенілпропіл]аміно]-2оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил- бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-(етиламіно)етокси]феніл]-1-метилетил]аміно]-2-оксо-1(2H)піразиніл]-4-метил-бензамід. N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-[2-(1-піперазиніл)етокси]феніл]етил]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]- бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-(діетиламіно)етокси]феніл]-1-метилетил]аміно]-2-оксо-1(2H)піразиніл]-4-метил- бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-[2-(1-піперидиніл)етокси]феніл]етил]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-[2-(4-метил-1піперазиніл)етокси]феніл]етил]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід 12 UA 98961 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-[2-(4-морфолініл)етокси]феніл]етил]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-[4-(метиламіно)бутокси]феніл]етил]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-[4-[(2,2,2трифлуороетил)аміно]бутокси]феніл]етил]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-[4-(4-метил-1піперазиніл)бутокси]феніл]етил]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-[3-[(2,2,2трифлуороетил)аміно]пропокси]феніл]етил]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-[3-(4-метил-1піперазиніл)пропокси]феніл]етил]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-[1-метил-2-(4-метил-1піперазиніл)етокси]феніл]етил]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-метоксиетил)аміно]етокси]феніл]-1-метилетил]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-гідроксиетил)аміно]етокси]феніл]-1-метилетил]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-[2-[(1-метилетил)аміно]етокси]феніл]етил]аміно]2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-гідроксипропіл]аміно]етокси]феніл]-1-метилетил]аміно]2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил- 6-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-(4-піперидинілметокси)феніл]етил]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]- бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-[2-(3-азетидинілокси)феніл]-1-метилетил]аміно]-2-оксо-1(2H)піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-(3-піролідинілокси)феніл]етил]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-[2-(4-піперидиніл)етокси]феніл]етил]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-(3-піперидинілметокси)феніл]етил]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-(4-піперидинілокси)феніл]етил]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Етокси-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-[2-(метиламіно)етокси]феніл]етил]аміно]-2-оксо-1(2H)піразиніл]-бензамід 4-Метил-N-(1-метилциклопропіл)-3-[3-[[1-метил-1-[2-[2(метиламіно)етокси]феніл]етил]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід 4-Метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-[2-(метиламіно)етокси]феніл]етил]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-гідроксипропіл]аміно]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-метоксиетил)аміно]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-[4-(2-гідроксиетил)-1піперазиніл]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-гідроксиетил)аміно]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-[2-[2-[(1-метилетил)аміно]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-(гексагідро-4-метил-1H-1,4-діазепін-1іл)етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-[(3R)-3-гідрокси-1-піролідиніл]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-(диметиламіно)етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[2-оксо-3-[[1-[2-[2-(1-піролідиніл)етокси]феніл]циклопропіл]аміно]1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-[(2S)-2-(гідроксиметил)-1піролідиніл]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід 13 UA 98961 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-Циклопропіл-4-метил-3-[2-оксо-3-[[1-[2-[2-[(2,2,2трифлуороетил)аміно]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-(етилметиламіно)етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-[(3-гідрокси-2,2диметилпропіл)аміно]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[2-оксо-3-[[1-[2-[2-(1-піперазиніл)етокси]феніл]циклопропіл]аміно]1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-(3,3-дифлуоро-1-піролідиніл)етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-флуорoетил)аміно]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-[2-[2-[(1-метилпропіл)аміно]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-[2-[2-[(2R)-2-метил-1піролідиніл]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід 3-[3-[[1-[2-[2-(циклобутиламіно)етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-Nциклопропіл-4-метил- бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-[[(1R)-2-гідрокси-1метилетил]аміно]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-[(3-гідроксипропіл)аміно]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід 3-[3-[[1-[2-(2-аміноетокси)феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-N-циклопропіл-4метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-(етиламіно)етокси]феніл]-1-метилетил]аміно]-2-оксо-1(2H)піразиніл]-5-флуоро-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-гідроксиетил)аміно]етокси]феніл]-1метилетил]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-4-метил-5-[3-[[1-метил-1-[2-[2-[(1метилетил)аміно]етокси]феніл]етил]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-метоксиетил)аміно]етокси]феніл]-1метилетил]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2R)-2-гідроксипропіл]аміно]етокси]феніл]-1метилетил]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно]етокси]феніл]-1метилетил]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-гідроксипропіл]аміно]етокси]феніл]-1метилетил]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-4-метил-5-[3-[[1-[2-[2(метиламіно)етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]- бензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-5-[3-[[1-[2-[2-[(2гідроксиетил)аміно]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-5-[3-[[1-[2-[2-[(2метоксиетил)аміно]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-(етиламіно)етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)піразиніл]-5-флуоро-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2гідроксипропіл]аміно]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-4-метил-5-[3-[[1-[2-[2-[(1метилетил)аміно]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-бензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2R)-2гідроксипропіл]аміно]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-(етиламіно)етокси]феніл]-1-метилетил]аміно]-2-оксо-1(2H)піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-етил-1-[2-[2-(етиламіно)етокси]феніл]пропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)піразиніл]-4-метил- бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-[2-[2-(метиламіно)етокси]феніл]циклобутил]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]- бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-(етиламіно)етокси]феніл]циклобутил]аміно]-2-оксо-1(2H)піразиніл]-4-метил-бензамід 14 UA 98961 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-гідроксиетил)аміно]етокси]феніл]циклобутил]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-4-метил- бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-[[1-[2-[2-[(1-метилетил)аміно]етокси]феніл]циклобутил]аміно]-2оксо-1(2H)-піразиніл]- бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2R)-3-гідрокси-1-(2-метилфеніл)-2-метилпропіл]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2R)-3-гідрокси-1-(3-метилфеніл)-2-метилпропіл]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2R)-3-гідрокси-1-(2-метоксифеніл)-2-метилпропіл]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-1-(2-метилфеніл)-2-метил-3-(1-піролідиніл)пропіл]аміно]-2оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-1-(3-метилфеніл)-2-метил-3-(1-піролідиніл)пропіл]аміно]-2оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[(1R, 2S)-1-(2-метоксифеніл)-2-метил-3-(1-піролідиніл)пропіл]аміно]-2оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[5-флуоро-2-[2-(метиламіно)етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[5-флуоро-2-[2-[(2гідроксиетил)аміно]етокси]феніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо-1(2H)-піразиніл]-4-метил-бензамід N-Циклопропіл-3-[3-[[1-[2-[2-(етиламіно)етокси]-5-флуорофеніл]циклопропіл]аміно]-2-оксо1(2H)-піразиніл]-4-метил- бензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-5-{3-[(1-{5-флуоро-2-[2(метиламіно)етокси]феніл}циклопропіл)аміно]-2-оксопіразин-1(2H)-іл}-4-метилбензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-5-[3-{[1-(5-флуоро-2-{2-[(2гідроксиетил)аміно]етокси}феніл)циклопропіл]аміно}-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-4-метилбензамід N-Циклопропіл-3-[3-({1-[3-флуоро-2-(2-{[(2R)-2гідроксипропіл]аміно}етокси)феніл]циклопропіл}аміно)-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-4-метилбензамід 3-[3-({1-[2-(2-Аміноетокси)-3-флуорофеніл]циклопропіл}аміно)-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-Nциклопропіл-4-метилбензамід N-Циклопропіл-3-[3-{[1-(3-флуоро-2-{2-[(2гідроксиетил)аміно]етокси}феніл)циклопропіл]аміно}-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-4-метилбензамід N-Циклопропіл-3-{3-[(1-{2-[2-(етиламіно)етокси]-3-флуорофеніл}циклопропіл)аміно]-2оксопіразин-1(2H)-іл}-4-метилбензамід N-Циклопропіл-3-{3-[(1-{3-флуоро-2-[2-(метиламіно)етокси]феніл}циклопропіл)аміно]-2оксопіразин-1(2H)-іл}-4-метилбензамід N-Циклопропіл-4-етил-3-[3-({1-[2-(2-{[(2S)-2-гідроксипропіл]аміно}етокси)феніл]-1метилетил}аміно)-2-оксопіразин-1(2H)-іл]бензамід N-Циклопропіл-4-етил-3-{3-[(1-{2-[2-(етиламіно)етокси]феніл}-1-метилетил)аміно]-2оксопіразин-1(2H)-іл}бензамід N-Циклопропіл-3-[3-({1-[2-(2-{[(1R)-1-(гідроксиметил)-2метилпропіл]аміно}етокси)феніл]циклопропіл}аміно)-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-4-метилбензамід N-Циклопропіл-3-[3-({1-[2-(2-{[2-гідрокси-1(гідроксиметил)етил]аміно}етокси)феніл]циклопропіл}аміно)-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-4метилбензамід N-Циклопропіл-3-[3-{[1-(2-{2-[(1,1-діоксидотетрагідротіофен-3іл)аміно]етокси}феніл)циклопропіл]аміно}-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-4-метилбензамід N-Циклопропіл-3-{3-[(1-{2-[2-(5,6-дигідроімідазо[1,2-a]піразин-7(8H)іл)етокси]феніл}циклопропіл)аміно]-2-оксопіразин-1(2H)-іл}-4-метилбензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-{3-[(1-{2-[2-(1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5H-імідазо[4,5-c]піридин-5іл)етокси]феніл}циклопропіл)аміно]-2-оксопіразин-1(2H)-іл}бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-{2-оксо-3-[(1-{2-[2(пропіламіно)етокси]феніл}циклопропіл)аміно]піразин-1(2H)-іл}бензамід N-Циклопропіл-3-[3-({1-[2-({(2R)-2-гідрокси-3-[(2гідроксиетил)аміно]пропіл}окси)феніл]циклопропіл}аміно)-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-4метилбензамід N-Циклопропіл-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-3-(етиламіно)-2гідроксипропіл]окси}феніл)циклопропіл]аміно}-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-4-метилбензамід N-Циклопропіл-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-гідрокси-3(метиламіно)пропіл]окси}феніл)циклопропіл]аміно}-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-4-метилбензамід 15 UA 98961 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N-Циклопропіл-3-[3-({1-[2-({(2S)-2-гідрокси-3-[(2гідроксиетил)аміно]пропіл}окси)феніл]циклопропіл}аміно)-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-4метилбензамід N-циклопропіл-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-3-(етиламіно)-2гідроксипропіл]окси}феніл)циклопропіл]аміно}-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-4-метилбензамід N-Циклопропіл-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-2-гідрокси-3(метиламіно)пропіл]окси}феніл)циклопропіл]аміно}-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-4-метилбензамід 3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-Аміно-3-гідроксипропіл]окси}феніл)-1-метилетил]аміно}-2-оксопіразин1(2H)-іл]-N-циклопропіл-4-метилбензамід N-Циклопропіл-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-(диметиламіно)-3-гідроксипропіл]окси}феніл)-1метилетил]аміно}-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-4-метилбензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-5-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-гідрокси-3-(метиламіно)пропіл]окси}феніл)-1метилетил]аміно}-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-4-метилбензамід N-Циклопропіл-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-3-(етиламіно)-2-гідроксипропіл]окси}феніл)-1метилетил]аміно}-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-5-флуоро-4-метилбензамід N-Циклопропіл-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-3-(етиламіно)-2-гідроксипропіл]окси}феніл)-1метилетил]аміно}-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-5-флуоро-4-метилбензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-5-[3-{[1-(2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(метиламіно)пропіл]окси}феніл)-1метилетил]аміно}-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-4-метилбензамід 3-[3-({1-[2-(2-Аміноетокси)феніл]-1-метилетил}аміно)-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-N-циклопропіл5-флуоро-4-метилбензамід N-(2-{2-[1-({4-[5-(Циклопропілкарбамоіл)-3-флуоро-2-метилфеніл]-3-оксо-3,4-дигідропіразин2-іл}аміно)-1-метилетил]фенокси}етил)гліцин N-(2-{2-[1-({4-[5-(Циклопропілкарбамоіл)-3-флуоро-2-метилфеніл]-3-оксо-3,4-дигідропіразин2-іл}аміно)-1-метилетил]фенокси}етил)-бета-аланін 3-[3-({1-[2-(2-Аміноетокси)феніл]циклопропіл}аміно)-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-N-циклопропіл-5флуоро-4-метилбензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-5-[3-{[1-(2-{2-[(2гідроксиетил)(метил)аміно]етокси}феніл)циклопропіл]аміно}-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-4метилбензамід 3-Флуоро-N-метокси-4-метил-5-{3-[(1-метил-1-{2-[2-(метиламіно)етокси]феніл}етил)аміно]-2оксопіразин-1(2H)-іл}бензамід N-Метокси-4-метил-3-{3-[(1-{2-[2-(метиламіно)етокси]феніл}циклопропіл)аміно]-2оксопіразин-1(2H)-іл}бензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-4-метил-5-[3-{[1-метил-1-(2-{[2(метиламіно)етил]сульфаніл}феніл)етил]аміно}-2-оксопіразин-1(2H)-іл]бензамід 3-{3-[(1-{2-[(2-Аміноетил)сульфаніл]феніл}-1-метилетил)аміно]-2-оксопіразин-1(2H)-іл}-Nциклопропіл-5-флуоро-4-метилбензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-4-метил-5-{3-[(1-метил-1-{2-[3(метиламіно)пропіл]феніл}етил)аміно]-2-оксопіразин-1(2H)-іл}бензамід N-Циклопропіл-4-метил-3-[3-(2-{2-[3-(метиламіно)пропокси]феніл}піролідин-1-іл)-2оксопіразин-1(2H)-іл]бензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-4-метил-5-[3-{[(1R, 2S)-2-метил-1-феніл-3-піролідин-1ілпропіл]аміно}-2-оксопіразин-1(2H)-іл]бензамід N-Циклопропіл-3-флуоро-4-метил-5-[3-{[(1R, 2S)-2-метил-1-феніл-3-піперидин-1ілпропіл]аміно}-2-оксопіразин-1(2H)-іл]бензамід 4-Хлоро-N-циклопропіл-3-[3-[(1-метил-1-{2-[2-(метиламіно)етокси]феніл}етил)аміно]-2оксопіразин-1(2H)-іл]бензамід 4-Хлоро-N-циклопропіл-3-[3-{[1-(2-{2-[(2-гідроксиетил)аміно]етокси}феніл)-1метилетил]аміно}-2-оксопіразин-1(2H)-іл]бензамід 4-Хлоро-N-циклопропіл-3-[3-({1-[2-(2-{[(2R)-2-гідроксипропіл]аміно}етокси)феніл]-1метилетил}аміно)-2-оксопіразин-1(2H)-іл]бензамід 4-Хлоро-N-циклопропіл-3-[3-[(1-{2-[2-(етиламіно)етокси]феніл}-1-метилетил)аміно]-2оксопіразин-1(2H)-іл]бензамід 3-[3-({1-[2-(2-Аміноетокси)феніл]-1-метилетил}аміно)-2-оксопіразин-1(2H)-іл]-4-хлоро-Nциклопропілбензамід або її фармацевтично прийнятну сіль. В одному утіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуки формули (IB): 16 UA 98961 C2 R4 O R3 6 R N N R7 R2 R1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 N (IB) R5 O , де: 1 2 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, галоген, CF3, та CN; 3 4 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C 1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, галоген, OH, 8 9 10 11 NR R , CF3, CN, арил, гетероарил та CONR R , де названий (C1-C6)алкіл та названий (C1C6)алкоксил незалежно необов'язково заміщено 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з 12 13 55 наступного: OH, (C1-C3)алкоксил, NR R , S(O)pR та галоген; 5 R вибрано з наступного: H, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, (C 3-C7)циклоалкіл, 14 15 16 17 16 16 17 16 16 (CR R )mNR R , S(O)pR , SO2NR R , CH2R та OR ; 6 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, (C3-C7)циклоалкіл, гетероарил та арил; 7 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, (C3-C7)циклоалкіл та арил; 6 7 або R та R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють 4-7-членне 18 кільце, яке необов'язково містить подальший гетероатом, вибраний із NR , S та O; 8 9 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил та (C38 9 C6)циклоалкіл; або R та R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють 419 7-членне кільце, яке необов'язково містить подальший гетероатом, вибраний із NR , S та O; 14 15 14 15 R та R вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл; або R та R разом із карбоном, до котрого вони приєднані, утворюють групу карбонілу (C=O); 16 R вибрано з наступного: H, арил, (C3-C7)циклоалкіл та R22 R23 Z X , де названий (C3-C7)циклоалкіл необов'язково заміщено групою арилу; 17 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл та (C 3C7)циклоалкіл, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з наступного: (C1-C6)алкоксил, (C3-C10)циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил та 20 21 NR R ; 22 29 30 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, OH, NR R , гетероциклоалкіл та 28 арил, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено наступним: 1, 2 або 3 групами R ; та де названий арил необов'язково заміщено 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з наступного: (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, галоген, CF3 та OH; 23 R вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл; 22 23 або R та R разом з атомом карбону, до котрого вони приєднані, утворюють (C 3C7)циклоалкіл або гетероциклоалкіл; 24 25 X - зв'язок або (CR R )n; 24 25 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, OH, 39 40 24 25 гетероциклоалкіл та NR R ; або R та R разом з атомом карбону; до котрого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл; 26 27 Z - арил або гетероарил, де названий арил або гетероарил заміщено R та R ; 26 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, OH, арил, O-арил, галоген, гетероциклоалкіл, O-гетероциклоалкіл, гетероарил, O-гетероарил, циклоалкіл, O-циклоалкіл, 34 34 35 34 35 S(O)pR , NR R та CONR R , де названий (C1-C6)алкіл або названий (C1-C6)алкоксил необов'язково заміщено 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з наступного: галоген, 34 35 гетероциклоалкіл або NR R ; 27 R вибрано з наступного: H, галоген та (C1-C6)алкіл, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено 1, 2 або 3 групами галогену; 26 27 або R та R разом можуть утворювати метилендіокси-групу, коли вони приєднані до суміжних атомів карбону кільця арилу або гетероарилу; 28 29 30 кожне місцезнаходження R незалежно вибрано з NR R , галоген, CH2CF3, CF3, 36 42 31 32 37 38 гетероциклоалкіл, (C1-C6)алкоксил, OR , COOR , CONR R та SO2NR R ; 17 UA 98961 C2 29 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 41 41 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, SO2R та C(O)R , де названий 56 57 (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено наступним: NR R або гетероциклоалкіл; 31 32 31 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл та (C3-C7)циклоалкіл; або R та 32 R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють 4-7-членне кільце, яке 33 необов'язково містить подальший гетероатом, вибраний із NR , S та O; 34 35 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C3-C7)циклоалкіл та C(O)O(C1C6)алкіл, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено наступним: OH, галоген, (C 158 59 34 35 C6)алкоксил, NR R та гетероциклоалкіл; або R та R разом із нітрогеном, до котрого вони приєднані, утворюють 4-7-членне кільце; 36 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл та гетероциклоалкіл, де названий (C 1-C6)алкіл необов'язково заміщено гетероциклоалкілом; 10 11 12 13 18 19 20 21 33 37 38 39 40 41 42 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл; m дорівнює 0 або 1; n дорівнює 1 або 2; кожне значення p незалежно вибрано з 0, 1 або 2; циклоалкіл - неароматичне карбоциклічне кільце, необов'язково конденсоване до групи арилу, де названий циклоалкіл необов'язково містить, де це можливо, до 2 подвійних зв'язків; та де, якщо не вказано інакше, названий циклоалкіл необов'язково заміщено 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з наступного: (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, OH, CN, CF3, галоген та 43 44 NR R ; гетероциклоалкіл - C-зв'язане або N-зв'язане 3-9 членне неароматичне, моно- або біциклічне кільце, необов'язково конденсоване до арилу, де названий гетероциклоалкіл містить наступне: 45 1 або 2 NR , або один атом N-, або 45 один атом N- та один NR , або 45 один атом N-, один NR та S(O)p або атом O, або один атом N- та S(O)p або атом O, або оди атом S, або оди атом O; який необов'язково містить, де це можливо, 1 або 2 подвійні зв'язки; та необов'язково заміщений на карбоні 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з наступного: (C 1-C6)алкіл, 46 47 (C1-C6)алкоксил, OH, CN, CF3, галоген, NR R та арил, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено наступним: арил, (C1-C6)алкоксил або OH; та де кожний арил необов'язково заміщено 34 35 наступним: (C1-C6)алкоксил (котрий в свою чергу необов'язково заміщено наступним: NR R ), (C1-C6)алкіл, OH, CF3 та галоген; арил - ароматичне кільце, яке містить 6 або 10 атомів карбону; де, якщо не вказано інакше, названий арил необов'язково заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з 48 49 наступного: (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, OH, галоген, CN, CF3 та NR R ; гетероарил - 5, 6, 9 або 10-членне ароматичне кільце, що містить від 1 або 2 атомів N та, 50 50 необов'язково, NR або один NR та атом S або атом O, або один атом S, або один атом O; де, якщо не вказано інакше, названий гетероарил необов'язково заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з наступного: (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, OH, галоген, CN, CF3 та 51 52 NR R ; 45 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, C(O)(C1-C6)алкіл, C(O)O(C1-C6)алкіл та арил, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено групою, вибраною з наступного: (C 1-C3)алкоксил, 29 30 OH, галоген, гетероциклоалкіл та NR R ; та де названий C(O)O(C1-C6)алкіл необов'язково заміщено арилом; 50 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл та C(O)O(C1-C6)алкіл, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено групою, вибраною з наступного: (C1-C3)алкоксил, OH, галоген, (C353 54 C6)циклоалкіл та NR R ; 43 44 46 47 48 49 51 52 53 54 55 56 57 58 59 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R R та R незалежно вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі. 1 2 3 4 5 6 Для сполук формули (IB), утілення винаходу охоплюють такі, де кожне R , R , R , R , R , R 7 та R є такими, як тут визначено вище в утіленнях винаходу стосовно сполук формули (I). В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (IC): 18 UA 98961 C2 R4 O R3 6 R N N R7 R2 R1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 N (IC) R5 O , де: 1 2 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, галоген, CF3, та CN; 3 4 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, галоген, OH, 8 9 10 11 NR R , CF3, CN, арил, гетероарил та CONR R , де названий (C1-C6)алкіл та названий (C1C6)алкоксил незалежно необов'язково заміщено 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з 12 13 55 наступного: OH, (C1-C3)алкоксил, NR R , S(O)pR та галоген; 5 R вибрано з наступного: H, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, (C 3-C7)циклоалкіл, 14 15 16 17 16 16 17 16 16 (CR R )mNR R , S(O)pR , SO2NR R , CH2R та OR ; 6 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, (C3-C7)циклоалкіл, -(C3C7)циклоалкіл-(C1-C6)алкіл, гетероарил та арил; де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено галогеном або OH; 7 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, (C3-C7)циклоалкіл та арил; 6 7 або R та R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють 4-7-членне 18 кільце, яке необов'язково містить подальший гетероатом, вибраний із NR , S та O; 8 9 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил та (C38 9 C6)циклоалкіл; або R та R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють 419 7-членне кільце, яке необов'язково містить подальший гетероатом, вибраний із NR , S та O; 14 15 14 15 R та R вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл; або R та R разом із карбоном, до котрого вони приєднані, утворюють групу карбонілу (C=O); 16 R вибрано з наступного: H, арил, (C3-C7)циклоалкіл та R22 R23 Z X , де названий (C3-C7)циклоалкіл необов'язково заміщено групою арилу; 17 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл та (C 3C7)циклоалкіл, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з наступного: (C1-C6)алкоксил, (C3-C10)циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил та 20 21 NR R ; 22 29 30 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, OH, NR R , гетероциклоалкіл та 28 арил, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено наступним: 1, 2 або 3 групами R ; та де названий арил необов'язково заміщено 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з наступного: (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, галоген, CF3 та OH; 23 R вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл; 22 23 або R та R разом з атомом карбону, до котрого вони приєднані, утворюють (C 3C7)циклоалкіл або гетероциклоалкіл; 24 25 X - зв'язок або (CR R )n; 24 25 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, OH, 39 40 24 25 гетероциклоалкіл та NR R ; або R та R разом з атомом карбону; до котрого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл; 26 27 Z - арил або гетероарил, де названий арил або гетероарил заміщено R та R ; 26 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, OH, арил, O-арил, галоген, гетероциклоалкіл, O-гетероциклоалкіл, гетероарил, O-гетероарил, циклоалкіл, O-циклоалкіл, 34 34 35 34 35 S(O)pR , NR R та CONR R , де названий (C1-C6)алкіл або названий (C1-C6)алкоксил необов'язково заміщено 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з наступного: галоген, 34 35 гетероциклоалкіл або NR R ; 27 R вибрано з наступного: H, галоген та (C1-C6)алкіл, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено 1, 2 або 3 групами галогену; 26 27 або R та R разом можуть утворювати метилендіокси-групу, коли вони приєднані до суміжних атомів карбону кільця арилу або гетероарилу; 19 UA 98961 C2 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 29 30 кожне місцезнаходження R незалежно вибрано з NR R , галоген, CH2CF3, CF3, 36 42 31 32 37 38 гетероциклоалкіл, (C1-C6)алкоксил, OR , COOR , CONR R та SO2NR R ; 29 30 41 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C3-C7)циклоалкіл, SO2R та 41 56 57 C(O)R , де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено наступним: OH, NR R або гетероциклоалкіл; 31 32 31 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл та (C3-C7)циклоалкіл; або R та 32 R разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють 4-7-членне кільце, яке 33 необов'язково містить подальший гетероатом, вибраний із NR , S та O; 34 35 R та R незалежно вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, (C3-C7)циклоалкіл та C(O)O(C1C6)алкіл, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено наступним: OH, галоген, (C 158 59 34 35 C6)алкоксил, NR R та гетероциклоалкіл; або R та R разом із нітрогеном, до котрого вони приєднані, утворюють 4-7-членне кільце; 36 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл та гетероциклоалкіл, де названий (C 1-C6)алкіл необов'язково заміщено гетероциклоалкілом; 10 11 12 13 18 19 20 21 33 37 38 39 40 41 42 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл; m дорівнює 0 або 1; n дорівнює 1 або 2; кожне значення p незалежно вибрано з 0, 1 або 2; циклоалкіл - неароматичне карбоциклічне кільце, необов'язково конденсоване до групи арилу, де названий циклоалкіл необов'язково містить, де це можливо, до 2 подвійних зв'язків; та де, якщо не вказано інакше, названий циклоалкіл необов'язково заміщено 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з наступного: (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, OH, CN, CF3, галоген та 43 44 NR R ; гетероциклоалкіл - C-зв'язане або N-зв'язане 3-9 членне неароматичне, моно- або біциклічне кільце, необов'язково конденсоване до арилу, де названий гетероциклоалкіл містить наступне: 45 1 або 2 NR , або один атом N-, або 45 один атом N- та один NR , або 45 один атом N-, один NR та S(O)p або атом O, або один атом N- та S(O)p або атом O, або оди атом S, або оди атом O; який необов'язково містить, де це можливо, 1 або 2 подвійні зв'язки; та необов'язково заміщений на карбоні 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з наступного: (C 1-C6)алкіл, 46 47 46 47 (C1-C6)алкоксил, OH, CN, CF3, галоген, =O, NR R , -C(O)NR R , двовалентний замісник OCH2CH2O- (де кінцеві атоми оксигену приєднано до того ж самого атому карбону кільця), двовалентний замісник -CH2NHCH2- (де кінцеві атоми карбону приєднано до того ж самого атому карбону кільця), тетрагідро-1,1-діоксидо-3-тієніл та арил, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено наступним: арил, (C1-C6)алкоксил або OH; та де кожний арил необов'язково заміщено наступним: (C1-C6)алкоксил (котрий в свою чергу необов'язково 34 35 заміщено наступним: NR R ), (C1-C6)алкіл, OH, CF3 та галоген; арил - ароматичне кільце, яке містить 6 або 10 атомів карбону; де, якщо не вказано інакше, названий арил необов'язково заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з 48 49 наступного: (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, OH, галоген, CN, CF3 та NR R ; гетероарил - 5, 6, 9 або 10-членне ароматичне кільце, що містить від 1 або 2 атомів N та, 50 50 необов'язково, NR або один NR та атом S або атом O, або один атом S, або один атом O; де, якщо не вказано інакше, названий гетероарил необов'язково заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з наступного: (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксил, OH, галоген, CN, CF3 та 51 52 NR R ; 45 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл, C(O)(C1-C6)алкіл, C(O)O(C1-C6)алкіл та арил, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено групою, вибраною з наступного: (C 1-C3)алкоксил, 29 30 OH, галоген, гетероциклоалкіл та NR R ; та де названий C(O)O(C1-C6)алкіл необов'язково заміщено арилом; 50 R вибрано з наступного: H, (C1-C6)алкіл та C(O)O(C1-C6)алкіл, де названий (C1-C6)алкіл необов'язково заміщено групою, вибраною з наступного: (C1-C3)алкоксил, OH, галоген, (C353 54 C6)циклоалкіл та NR R ; 43 44 46 47 48 49 51 52 53 54 55 56 57 58 59 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R R та R незалежно вибрано з наступного: H та (C1-C6)алкіл; 20 UA 98961 C2 5 10 15 20 25 або їх фармацевтично прийнятні солі. 1 2 3 4 5 6 Для сполук формули (IC), утілення винаходу охоплюють такі, де кожне R , R , R , R , R , R 7 та R є такими, як тут визначено вище в утіленнях винаходу стосовно сполук формули (I). В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), (IA), (IB), (IC), (ID) або (IE), що мають величину p38-альфа рІК50, яка дорівнює 5,0 або більше. В іншому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), (IA), (IB), (IC), (ID) або (IE), що мають величину p38-альфа рІК50, яка дорівнює 6,0 або більше. У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), (IA), (IB), (IC), (ID) або (IE), що мають величину p38-альфа рІК50, яка дорівнює 7,0 або більше. У ще одому подальшому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (I), (IA), (IB), (IC), (ID) або (IE), що мають величину p38-альфа рІК50, яка дорівнює 8,5 або більше. У контексті вищезгаданих утілень, величини рІК50 p38-альфа визначено згідно з описаним нижче аналізом ферменту p38-альфа. Якщо не вказано інакше, галоген вибрано з Cl, F, Br та I; Циклоалкіл є таким, як визначено вище. Приклади придатних груп циклоалкілу охоплюють наступне: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентен, циклопента-1,3-дієн, циклогексен та циклогекса-1,4-дієн (необов'язково заміщений як установлено вище). Приклади придатних груп циклоалкілу, коли він конденсований з арилом, охоплюють інданіл та 1,2,3,4-тетрагідронафтил (необов'язково заміщений як установлено вище). Гетероциклоалкіл є таким, як визначено вище. Приклади придатних груп гетероциклоалкілу охоплюють оксираніл, азиридиніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, N-метилпіперидиніл, морфолініл, N-метилморфолініл, тіоморфолініл, тіоморфолініл-1-оксид, тіоморфолініл-1,1-діоксид, піперазиніл, Nметилпіперазиніл, азепініл оксазепініл, діазепініл, 1,2,3,4-тетрагідропіридиніл та R45 N N R45 N N N N O N N N R45 30 35 40 45 N R45 (необов'язково заміщений як установлено вище). Приклади придатних груп гетероциклоалкілу, коли вони конденсовані з арилом або гетероарилом, охоплюють 1,2,3,4тетрагідрохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, тетрагідроімідазопіразин, тетрагідроімідазопіридин та індолініл (необов'язково заміщений як установлено вище). Арил є таким, як визначено вище. Приклади придатних груп арилу охоплюють феніл та нафтил (необов'язково заміщений як установлено вище). Гетероарил є таким, як визначено вище. Приклади придатних груп гетероарилу охоплюють тієніл, фураніл, піроліл, піразоліл, імідазоїл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, хінолініл та ізохінолініл (необов'язково заміщений як установлено вище). Якщо не вказано інакше, алкіл, алкоксил, алкеніл та алкініл, що містять потрібне число атомів карбону, можуть бути розгалуженими або неразгалуженими. Приклади придатних груп алкілу охоплюють метил, етил, н-пропіл, i-пропіл, н-бутил, втор-бутил та т-бутил. Приклади придатних груп алкоксилу охоплюють метоксил (-OCH3), етоксил (-OCH2CH3), н-пропоксил, iпропоксил, н-бутоксил, втор-бутоксил та т-бутоксил. Приклади придатних груп алкенілу охоплюють 1,1-етиленіл, 1,2-етиленіл, 1,1-пропіленіл, 1,2-пропіленіл, 1,3-пропіленіл та 2,2 21 UA 98961 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 пропілен. Приклади придатних груп алкінілу охоплюють проп-1-ініл, бут-1-ініл, бут-2-ініл, пент-1ініл, пент-2-ініл та гекс-1-ініл. Термін 'C-зв'язаний', як-то 'C-зв'язаний гетероциклоалкіл', означає, що гетероциклоалкіл груп приєднано через атом карбону кільця. Термін 'N-зв'язаний', як-то 'N-зв'язаний гетероциклоалкіл', означає, що гетероциклоалкіл приєднано через атом нітрогену кільця. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає фізіологічно або токсикологічно прийнятну сіль та охоплює, коли є придатною, фармацевтично прийнятні лужно-адитивні солі та фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. Наприклад, (i) де сполука винаходу містить одну або більше кислотних груп, наприклад, карбокси-груп, фармацевтично прийнятні лужно-адитивні солі, які містять натрій, калій, кальцій, магній та амоній, або солі з органічними амінами, як-то діетиламін, N-метил-глюкамін, діетаноламін, або амінокислотами (наприклад, лізином) та подібне; (ii) де сполука винаходу містить лужну групу, як-то аміногрупа, фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, що містять гідрогенхлориди, гідроброміди, сульфати, фосфати, ацетати, цитрати, лактати, тартрати, месилати, тозилати, бензолсульфонати, малєати, фумарати, ксинафоати, п-ацетамідбензоати, сукцинати, аскорбати, олєати, гідрогенсульфати та подібне. Одному утіленні фармацевтично прийнятні солі можуть охоплювати солі фармацевтично прийнятних органічних кислот, головним чином, карбонових та сульфонових кислот, охоплюючи, але без обмеження, наступне: ацетат, адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат (бесилат), бензоат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, камсилат, цитрат, п-хлоробензолсульфонат, циклопентат, 2,5-дихлоробесилат, диглюконат, едисилат, есилат, фумарат, форміат, глюконат, глюкогептаноат, глутамат, глутурат, гліцерофосфат, гліколат, гептаноат, гексаноат, гіппурат, 2-гідроксиетансульфонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, малонат, манделат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, напсилат, нікотинат, оротат, оксалат, пантотенат, памоат, памоат, пектинат, 3-фенілпропіонат, півалоат, пропіонат, півалоат, сахарин, саліцилат, стеарат, сукцинат, тартрат, транс-цинамат, трифлуорацетат, ксинафоат, ксилат (п-ксилол-2-сульфонова кислота), ундеканоат; та неорганічних кислот, як-то гідрогенбромід, гідрогенхлорид, гідрогейодид, сульфат, гідрогенсульфат, фосфат, нітрат, гемісульфат, тіоціанат, персульфат, фосфатної та сульфонової кислот. Солі, котрі не є фармацевтично прийнятними, усе ж є корисними як інтермедіати. Гемісолі кислот та основ також можна утворювати, наприклад, солі гемісульфату та гемікальцію. Для огляду придатних солей дивись "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection та Use" by Stahl та Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). "Проліки" стосується сполуки, котра перетворюється метаболічними способами (наприклад, гідролізом, відновленням або окисненням) до сполуки винаходу. Придатні групи для утворення nd проліків описано в "The Practice of Medicinal Chemistry, 2 Ed. pp561-585 (2003) та в F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18, 379. (1987). Сполуки винаходу можуть існувати в несольватованій та сольватованій формі. Термін 'сольват' застосовано тут для описів молекулярного комплексу, що містить сполуку винаходу та стехіометричну кількість одної або більше молекул фармацевтично прийнятного розчиннику, наприклад, етанолу. Термін 'гідрат' застосовують, коли розчинник - вода. Де сполуки винаходу існують в одній або більше геометричних, оптичних, енантіомеричних, діастереоізомерних та таутомерних формах, охоплюючи, але без обмеження, цис- та трансформи, E- та Z-форми, R-, S- та мезо-форми, кето-, та енол-форми, якщо не вказано інакше, посилання на конкретну сполуку охоплює всі так ізомерні форми, охоплюючи їх рацемічні та інші суміші. Де прийнятно, такі ізомери можна відокремлювати від їх сумішей застосуванням або пристосуванням відомих способів (наприклад хроматографічних способів та перекристалізації). Де прийнятно, такі ізомери можна отримувати застосуванням або пристосуванням відомих способів (наприклад, асиметричного синтезу). Спеціалісту слід розуміти, що сполуки винаходу можна отримувати відомими способами, але різноманітними шляхами. Нижченаведені шляхи тільки ілюструють деякі способи які можна застосовувати для синтезу сполук формули (I). 22 UA 98961 C2 4 R 3 R O N 6 R N N R (I) 5 R 7 2 R O 1 R 5 , Отже, згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб отримання сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, котрий полягає в отриманні функціональних сполук 1 2 3 5 6 7 формули (II), де R , R , R , R , R та R визначено в п. 1 формули винаходу, та L1 відщеплювана група, типово - галоген, та необов'язково в проведенні одного або більше з наступного: (i) перетворення сполуки до іншої сполуки формули (I); (ii) утворення фармацевтично-прийнятних солей сполуки. L 1 5 3 R O 6 R N N N 7 R 2 R (II) 5 R O 1 R , 10 15 20 5 Функціоналізація позиції C кільця 2(1H)-піразинону сполуки формули (II) може охоплювати утворення зв'язку C-H, C-C, C-N, C-S або C-O. Реакцію можна каталізувати перехідним металом, як-то паладій, або мідь, та легко проводити в органічному розчиннику, як-то толуол, Nметилпіролідин-2-он, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, метанол, етанол, етилацетат, N, Nдиметилформамід, N, N-диметилацетамід, 1,2-диметоксиетан, та необов'язково в присутності придатної основи, як-то триетиламін, N, N-діізопропілетиламін, натрій карбонат, калій карбонат, цезій карбонат, калій фосфат, натрій трет-бутоксид, та при температурі в діапазоні, наприклад, 0-200ºC. У реакціях дегалогенування можна застосовувати засоби відновлення, як-то газ водень, натрій форміат, амоній форміат, мурашина кислота, 1,3- або 1,4-циклогексадієн. 4 Типово, де R -H, можна застосовувати амоній форміат в етанолі у присутності N, Nдіізопропілетиламіну. Альтернативно, сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль можна 1 отримувати реакцією сполуки формули (III), де W - відщеплювана група (наприклад, гідроксил, алкоксил, ацилоксил або галоген) із сполукою формули (IV). 25 4 R 3 R O W N N 1 2 R 5 (III) R O 1 R , 6 R NH 7 (IV) R , 30 Типово, якщо сполука (III) є у формі естеру, як-то метил- або етилестер, реакцію можна проводити обробкою сполук формули (III) сполукою формули (IV) у присутності магнійорганічного галогеніду, типово як-то ізо-пропілмагній хлорид або циклопентилмагній бромід, або триалкілалюміній, у придатному безводному розчиннику, як-то діетилетер, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, толуол, 1,2-диметоксиетан, та при температурі в діапазоні, 23 UA 98961 C2 5 10 15 20 25 30 наприклад, -78ºC до температури навколишнього середовища (25ºC). Альтернативно, реакцію (III) та (IV) можна проводити при підвищеній температурі, наприклад, у діапазоні 40-130 C, у придатному органічному розчиннику або розріджувачеві, наприклад, наступному: толуол, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксиетан, N, N-диметилформамід, N, N-диметилацетамід, N-метилпіролідин-2-он. 1 У випадку, де W -OH, першою можна перетворювати карбонову кислоту до галогеніду кислоти обробкою оксалілгалогенідом при температурі між -5 °C та 35 °C в інертному розчинникові, як-то дихлорометан. Типово, галогенід кислоти, потім обробляють аміном формули (IV) в інертному розчинникові, як-то дихлорометан, у присутності ненуклеофільної 1 основи, як-то N, N-діізопропілетиламін або триетиламін; або, коли W -OH, першою можна перетворювати карбонову кислоту до іншого придатного реакційного похідного формули (III), наприклад, змішаного ангідриду, наприклад, ангідриду, створеного реакцією кислоти та хлороформіату, як-то ізобутилхлороформіат; естеру, утвореного реакцією зі спиртом у присутності кислоти або основи; активного естеру, наприклад, естеру, створеного реакцією кислоти із фенолом, як-то пентафлуорoфенол, із естером, як-то пентафлуорофенілтрифлуорацетат, або зі спиртом, як-то N-гідроксибензотриазол; 1 або, кислота формули (III, W =OH) може реагувати з аміном формули (IV) у присутності засобу сполучення аміду, як-то дициклогексилкарбодіімід, Pybop (бензотриазол-1-іл-окси-триспіролідинo-фосфоній гексафлуорoфосфат), 1-етил-3-(3’-диметиламінопропіл)карбодіімід, HATU (2-(1H-7-азабензотриазол-1-іл)--1,1,3,3-тетраметилуроніумгексафлуорoфосфат метанамініум) або PyBroP (бромо-трис-піролідинo-фосфоній гексафлуорoфосфат). Якщо сполука (III) має кислотну форму, такі сполуки можна отримувати гідролізом відповідного естеру в лужних (наприклад, обробкою літій гідроксидом у суміші метанолу-води), гідрогенoлітичних (наприклад, обробкою гідрогену в придатному розчиннику в присутності паладію на деревному вугіллі) або кислотних умовах (наприклад, обробкою 48 % HBr або трифлуороцтовою кислотою). 1 Сполуки формули (II) можна отримувати зі сполук формули (V), де W - відщеплювана група 1 2 3 5 (наприклад, гідроксил, алкоксил, ацилоксил або галоген), R , R , R та R як визначено в 1 формулі (I), та L - відщеплювана група, типово - галоген, застосовуючи способи, описані для отримання сполуки формули (I) зі сполуки формули (III). L 1 3 R O W N N 1 2 R (V) 5 R O 1 R , 1 35 Крім того, сполуки формули (III) можна легко отримувати зі сполуки формули (V), де W 1 2 3 5 1 алкоксил, та R , R , R , R та L як визначено вище, застосовуючи способи, описані для отримання сполуки формули (I) зі сполуки формули (II). L 1 3 R O W N N 1 2 R L 2 (VI) O 1 R Y 5 R , , (VII) 1 40 2 Сполуки формули (V) можна легко отримувати зі сполуки формули (VI), де L та L 1 2 3 1 відщеплювані групи, типово - галоген, та R , R , R є такими, як визначено вище, та W 2 алкоксил, селективним нуклеофільним ароматичним заміщенням відщеплюваної групи L рядом нуклеофільних реагентів формули (VII), де Y- гідроген (наприклад, в наступному: аміни, аніліни, 24 UA 98961 C2 5 10 15 20 25 спирти, феноли, тіоспирти, тіофеноли) або метал (наприклад, в ціанідах, реагентах Гринарда). Реакцію можна проводити в придатному органічному розчиннику, як-то толуол, Nметилпіролідин-2-он, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, метанол, етанол, етилацетат, N, Nдиметилформамід, N, N-диметилацетамід, 1,2-диметоксиетан, та необов'язково в присутності придатної основи, як-то триетиламін, N, N-діізопропілетиламін, 1,8-діазобіцикло[5,4,0]ундек-7-ен (DBU), натрій карбонат, калій карбонат, цезій карбонат, натрій трет-бутоксид, натрій гідрид, та при температурі в діапазоні, наприклад, -78-200ºC, найбільш легко - при температур 5 14 15 16 17 14 15 16 17 навколишнього середовища (25ºC). У випадку, де R - (CR R )mNR R , де R , R , R та R є як визначено в п. 1 формули винаходу, та m=0, реакцію типово проводять у тетрагідрофурані при температурі навколишнього середовища або підвищеній температурі в присутності третинного аміну,як-то N, N-діізопропілетиламін. 5 16 16 Також, сполуки формули (V) де R - арил, гетероарил, алкеніл, алкініл або CH2R , де R є як визначено в п. 1 формули винаходу, можна отримувати в реакціях перехресного сполучення, каталізованих перехідним металом (наприклад, реакції перехресного сполучення Сузукі, Негіши, Кумада, Стила, Соногашира, Хіяма або Гека) зі сполуки формули (VI) та формули (VII), як-то алкени, алкіни, боронові кислоти та їх естери, станани та силани. Реакцію можна проводити в органічному розчиннику, як-то толуол, N-метилпіролідин-2-он, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, метанол, етанол, етилацетат, N, N-диметилформамід, N, N-диметилацетамід, 1,2диметоксиетан, у присутності придатної основи, як-то триетиламін, N, N-діізопропілетиламін, натрій карбонат, калій карбонат, цезій карбонат, калій фосфат, натрій трет-бутоксид, натрій гідрид та при температурі в діапазоні, наприклад, 0-150ºC. 1 2 Іншим способом сполуки формули (VI) можна отримувати зі сполуки формули (IX), де R , R , 3 1 R є такими, як визначено вище, та W - алкоксил, обробкою придатними галогенувальними реагентами, як-то N-галогенсукцинімід у присутності основи, подібної натрій карбонату, та в придатному розчиннику, як-то, наприклад, N, N-диметилформамід. N 3 R O W NH 1 (VIII) 2 R 1 R , 3 R O W N N 1 (IX) 2 R O 1 R 30 35 Сполуки формули (VI) можна легко отримувати обробкою сполуки формули (VIII) або її солі, 1 2 3 1 де R , R , R є такими, як визначено вище, та W - алкоксил, відповідним оксалілгалогенідами, як-то оксалілбромід або оксалілхлорид, в придатному розчиннику, як-то наприклад, N, Nдиметилформамід, хлоробензол, дихлоробензол, хлороформ, необов'язково у присутності придатної солі, як-то наприклад, тетраетиламоній бромід, та при температурі в діапазоні, наприклад, 20-200ºC. Типово, реакцію проводять оксалілбромідом в 1,2-дихлоробензолі при 100 °C. O W NH2 1 (X) 2 R 1 R , 25 UA 98961 C2 N 3 R L R (XI) 3 , 3 (XII) O, 1 5 10 15 2 3 1 Сполуки формули (VIII), де R , R та R є такими, як визначено вище, та W - алкоксил, можна легко отримувати обробкою сполуки формули (X) або її солі сполукою формули (XI), де 3 L - відщеплювана група, типово - галоген, та є таким, як визначено вище. Реакцію можна проводити в присутності ненуклеофільної основи, як-то N, N-діізопропілетиламін, триетиламін, натрій карбонат, в інертному розчинникові, як-то толуол, N-метилпіролідин-2-он, тетрагідрофуран, 1,2-диметоксиетан, 1,4-діоксан, етилацетат, N, N-диметилформамід, N, Nдиметилацетамід, та при температурі в діапазоні, наприклад, 0-150ºC, переважно, в тетрагідрофурані у присутності N, N-діізопропілетиламіну з дефлегматором. Альтернативно, сполуки формули (VIII) можна отримувати в реакції сполуки формули (X) зі 3 сполукою формули (XII), де R є таким, як визначено вище, та ціанідами, як-то, наприклад, натрій ціанід, калій ціанід або триметилсиліл ціанід, у придатному розчиннику, наприклад, як-то ацетонітрил, оцтова кислота, метанол, етанол, вода, ацетон, толуол, необов'язково в присутності придатної кислоти Льюїса, наприклад, як-то трифлуорометансульфонова кислота, магній сульфат, нікель хлорид, цинк хлорид, та при температурі в діапазоні, наприклад, 0200ºC, найбільш легко - при температурі навколишнього середовища (25ºC). O W NH2 H N 1 2 R 5 R O (XIII) 1 R 4 R 3 R (XIV) O O 20 25 Сполуки формули (III) також можна легко отримувати обробкою сполуки формули (XIII), де 1 2 5 1 3 4 R , R , R є такими, як визначено вище, та W - алкоксил, сполукою формули (XIV), де R та R є такими, як визначено вище, у присутності основи в придатному органічному розчиннику, наприклад, як-то метанол. 1 2 3 1 Сполуки формули (IX), де R , R та R є такими, як визначено вище, та W - алкоксил або алкіламін можна подібно отримувати обробкою сполуки формули (XIII) сполукою формули (XIV), 3 де R -H. W NH2 2 5 O 30 35 (XV) R , Сполуки формули (XIII) можна легко отримувати зі сполуки формули (X) та відповідного 5 2 амінокислотного похідного (XV), де R визначено вище та W - гідроксил або алкоксил, у звичайних реакціях сполучення аміду, застосовуючи способи, описані для отримання сполуки формули (I) зі сполуки формули (III). 5 14 15 16 17 17 16 Гомохіральні сполуки формули (VII), де R - (CR R )mNR R , де m=0, R =H та R є як визначено в п. 1 формули винаходу, можна легко отримувати зі сполуки формули (XVI), де Z, X, 22 23 R та R є як визначено в п. 1 формули винаходу, обробкою придатною кислотою, як-то, наприклад, хлоридна або трифлуороцтова кислота, у придатному органічному розчиннику, як 26 UA 98961 C2 5 10 то, наприклад, метанол, етанол або 1,4-діоксан, та при температурі в діапазоні, наприклад, 0100ºC, найбільш легко - при температурі навколишнього середовища (25ºC). Типово, реакцію проводили з гідроген хлоридом в 1,4-діоксані/метанолі при температурі навколишнього середовища (25 °C). 22 23 Сполуки формули (XVI), де Z, X, R та R є як визначено в п. 1 формули винаходу, можна легко отримувати реакцією сполуки формули (XVII) із придатним похідним сполуки формули (XVIII), де Z та X є як визначено в п. 1 формули винаходу, та M - метал (наприклад, магній, алюміній, церій, літій, індій) або металоїд (наприклад, бор) в придатному розчиннику, як-то наприклад, толуол, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, діетилетер, 1,2-диметоксиетан або дихлорометан, та необов'язково у присутності придатного металу-каталізатору, як-то наприклад, біс(ацетонітрил)[(1,2,5,6-η)-1,5-циклооктадієн]-родій, тетрафлуорборат, та при температурі в діапазоні, наприклад, -78-100ºC. Типово, реакцію проводили з реагентами Гринарда в дихлорометані при температурі в діапазоні, наприклад, -40-0ºC. R22 23 R O S N H (XVI) X Z , 15 22 O S R (XVII) 23 R N , 22 20 23 Сполуку формули (XVII), де R та R є як визначено в п. 1 формули винаходу, можна легко отримувати реакцією сполуки формули (XIX) із придатним сульфініміном у придатному розчиннику, як-то, наприклад, толуол, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, діетилетер, 1,2диметоксиетан, дихлорометан, у присутності придатного дегідратувального засобу, як-то, наприклад, титан(IV) етоксид, купрум(II) сульфат, натрій(I) сульфат, та при температурі в діапазоні, наприклад, 0-100ºC, найбільш легко - при температурі навколишнього середовища (25ºC). Типово, реакцію проводили з (R) або (S) 2-метил-2-пропансульфінамідом у присутності титан(IV) етоксиду в тетрагідрофурані при температурі навколишнього середовища (25ºC). 25 M X Z (XVIII) , 22 R (XIX) 23 R , O Сполуки формули (IV), (VII), (X), (XI), (XII), (XIV), (XV), (XIX) є в продажу, вони відомі в літературі, або їх можна отримувати, застосовуючи способи, відомі спеціалісту в рівні техніки. 30 O W NH2 1 (X) 2 R 1 R , 27 UA 98961 C2 z O Y 1 W (XX) R2 R1 , 1 2 3 1 Сполуки формули (X), де R , R та R є такими, як визначено вище, (конкретно R =F та 1 R =Me) та W - алкоксил, можна легко отримувати відновленням сполуки формули (XX), де Z = гідроген, хлор, бром або йод, та Y = нітро, нітрозо або амін. Типові засоби відновлення охоплюють, наприклад, наступне: газ водень, натрій форміат, амоній форміат, мурашина кислота, 1,3- або 1,4-циклогексадієн. Типово реакцію можна каталізувати перехідним металом, як-то паладій та легко перетворювати в органічному розчиннику, як-то, але без обмеження, толуол, N-метилпіролідин-2-он, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, метанол, етанол, етилацетат, N, N-диметилформамід, N, N-диметилацетамід, 1,2-диметоксиетан, та необов'язково в присутності придатної основи, як-то триетиламін, N, N-діізопропілетиламін, натрій карбонат, калій карбонат, цезій карбонат, калій фосфат, натрій гідроксид, та при температурі в діапазоні, наприклад, 01 2 1 200ºC. Переважно, коли R =F та R =Me, та W =OMe, X=Cl, та Y=нітро, реакцію проводять, застосовуючи Pd / C та газ водень / N, N-діізопропілетиламін або амоній форміат в етанолі при температурах між кімнатною температурою та 80 ºC. 1 1 Сполуки формули (XX) де W - алкоксил, можна легко отримувати з (XX), де W -OH, реакцією естерифікації. Це можна робити, застосовуючи спиртовий розчинник, як-то метанол або етанол, наприклад, при каталізі кислотою. Такі кислоти охоплюють сульфатну кислоту або хлоридну кислоту, або через додавання надлишку хлоротриметилсилану, та при температурі в діапазоні, наприклад, 0-150 ºC, переважно у метанолі при кімнатній температурі з надлишком хлоротриметилсилану. 1 1 2 Сполуки типу (XX), де W -OH, Z=Cl, R =F R =Me, відомі в літературі (як-то DE 3441788), або їх можна отримувати, застосовуючи способи, відомі спеціалісту в рівні техніки. Згідно із цим шляхом запропоновано важливі переваги щодо альтернативних шляхів, описаних у літературі, котрі протікають через потенційно вибухонебезпечні солі нітроарилдіазонію (J Chem Soc 1960, 672-6). В одному утіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб отримання сполуки формули (I) як тут вище визначено, або їфармацевтично прийнятної солі, реакцією сполуки формули (III): 2 5 10 15 20 25 4 R 3 R O W N N 1 2 R 5 (III) R O 1 R 30 1 2 3 , 4 5 1 де R , R , R , R та R є як визначено у формулі (I), та W - відщеплювана група; зі сполукою формули (IV): 6 R NH (IV) 7 R , 35 40 6 7 де R та R є як визначено у формулі (I). Спеціалісту в рівні техніки зрозуміло, що в способах заявленого винаходу деякі функціональні групи, як-то гідроксил, карбоксил або аміногрупи, у вихідних реагентах або інтермедіатах сполук можуть потребувати захисту захисними групами. Отже, отримання сполук формули (I) може охоплювати на деякій стадії захист та/або видалення одної або більше захисних груп. Захист та зняття захисту функціональних груп описано в 'Protective Groups in Organic Synthesis'', 2nd edition, T.W. Greene та P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) та 28