Водорозчинний жорстколанцюговий олігомер, фармацевтична композиція, спосіб лікування і профілактики інфекції вірусу імунодефіциту людини, спосіб одержання полісечовини

Настоящее изобретение относится к олигомерам, их использованию, а также к способу их получения. Олигомеры настоящего изобретения являются анионными соединениями и обладают значительной активностью против вируса человеческого иммунодефицита, а поэтому указанные олигомеры могут быть использованы для лечения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа). В настоящее время множество научных исследований направлено на разработку лекарственных средств для лечения вирусных заболеваний человека и животных. Особый интерес для ученых представляет СПИД и СПИД - ассоциированный комплекс (САК) человека, распространенность которых возрастает с угрожающей скоростью. Продолжительность жизни больных СПИДом составляет примерно 5 лет, и пациенты с этим заболеванием, чья имунная система подвержена серьезным нарушениям, страдают от различных заболеваний, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, например, саркомы Капоши, пнезмоцитоза (Pneurnocystis carnini pneumonia). Эффективного средства от СПИДа пока не существует, а имеющиеся средства являются далеко не адекватными при их практическом использовании и вызывают множество неблагоприятных побочных эффектов. Страх перед заболеванием СПИДом у людей приводит к социальному остракизму и дискриминации против людей с заболеванием СПИДом или подозреваемых в этом заболевании. Ретровирусы принадлежат к классу вирусов, содержащих рибонуклеиновую кислоту (РНК), которая реплицируется с помощью обратной транскриптазы, образуя нить комплиментарной ДНК (кДНК), из которой продуцируется двухнитевая провирусная ДНК. Эту провирусную ДНК затем методом рандомизации вводят в хромосомную ДНК хозяйской клетки, делая возможной репликацию генома вируса путем поздней трансляции вирусной РНК из интегрированного вирусного генома. Многие из известных ретровирусов являются онкогенными или вызывают образование опухолей. В самом деле, первые два ретровируса, обнаруженные у человека, так называемые вирусы 1 и 11 лимфолейкоза или HTLV-1 и 11, вызывают редкую форму лейкоза у человека после инфицирования Тлимфоцитов. Третий вирус, обнаруженный у человека, HTLV -111, называемый в настоящее время ВИЧ, вызывает гибель клеток после инфицирования Т-лимфоцитов и идентифицируется как возбудитель СПИДа и САК. Белок оболочки вируса ВИЧ представляет собой гликопротеин 160 кД. Этот белок расщепляется протеазой с образованием внешнего белка 120кД, gp120, и трансмембранного гликопротеина, gp41. Белок gp20 содержит аминокислотную последовательность, распознающую антиген СД4 на Т-хелперных (Т4) клетках человека. Некоторые исследования были направлены на попытку, помешать связыванию ВИЧ с его мишенью, Т4-клетками человека. Эти Т4-клетки имеют специфическую область, СД4-антиген, которая взаимодействует с gp20. Если помешать этому взаимодействию, то инфицирование хозяйской клетки может быть ингибировано. Интерференция путем образования вирусного оболочечного гликопротеина должна помешать начальному взаимодействию вируса и хозяйской клетки, или последующему слиянию, или должна помешать дупликации вируса путем предупреждения формирования собственного гликопротеина, требуемого для завершения вирусной мембраны. В работе Н.А. Blough и др. [Biochem. Biophys. Res. Comm. 141 (1), 33-38 (1986)] указывается, что неспецифичные ингибиторы гликосилирования 2-дезокси-Д-глюкоза и β-гидрокси-норвалин ингибируют экспрессию ВИЧ-гликопротеинов и блокируют образование синцитиев. Вирусное размножение ВИЧ-инфицированных клеток, обработанных указанными агентами, прекращается, вероятно, из-за отсутствия гликопротеина, необходимого для формирования вирусной мембраны. В другой работе [W. McDowell и др. Biochemistry 24(27), 8145-52 (1985)], ингибитор гликосилирования 2-дезокси- 2фторо - Д-манноза показывает ингибирование противовирусной активности против вируса гриппа инфицированных клеток путем предотвращения гликосилирования белка вирусной мембраны. В этой работе также исследовалась противовирусная активность 2-дезоксиглюкозы и 2-дезокси-2-фторглюкозы, и в результате этих исследований было обнаружено, что каждое из этих соединений ингибирует гликосилирование вирусного белка различными механизмами. Однако другие известные ингибиторы гликосилирования не обнаруживали противовирусной активности. Поэтому противовирусная активность вообще, и активность против конкретного вируса ингибиторов гликосилирования является абсолютно непредсказуемой. В Южно-африканском патенте 90/0094, выданном 31 окт. 1990, указывается, что очищенная форма гепарина, сульфатированного полисахарида, связывается посредством взаимодействия с вирусным белком, который является ответственным за распознавание клетки, и способствует ограниченному ингибированию инфицирования хозяйской клетки. Однако гепарин оказывает некоторые побочные действия, например, вызывает геморрагию, и ускоряет образование тромбов, а также вызывает тромбицитопению. Использование гепарина противопоказано пациентам, со склонностью к кровотечениям, или пациентам с гемофолией, пурпурой, тромбоцитопенией, внутричерепным кровотечением, септическим эндокардитом, активным туберкулезом, повышенной проницаемостью капилляров, язвами желудочнокишечного тракта, осложненной гипертензией, угрожающим абортом или раком внутренних органов. Эти противопоказания особенно касаются больных гемофилией, поскольку они особенно предрасположены к заболеванию, вызываемому ВИЧ. Уже давно известно, что синтетические водорастворимые полимеры показывают широкий спектр биологической активности [(R.M. Ottenbrite, "Biological Activities of Polymers", Amer. Chem. Soc. Symp. Ser № 182, стр205-220, изд. С.Е. Carraher и C.G. Gebeleich (1982)]. Сополимер дивинилового эфира и ангидрида малеиновой кислоты обладает активностью против ряда вирусов, и возможность его использования в противораковой химиотерапии многие годы исследовалась Breslow D.S. [ Pure and Applied Chem., 46, 103 (1976)]. Полиакриловые, полиметакриловые и ряд других алифатических водо-растворимых полимеров также показывают широкий спектр биологической активности [W. Regefson и др., Nature 186, 778 (I960)]. К сожалению, слишком высокая токсичность этих полимеров не позволяет использовать их в клинических условиях. Кроме того, эти полимеры имеют большую молекулярную массу и неспособны, проходить через почечные мембраны. Для решения проблем, связанных с токсичностью полимеров были предприняты попытки, синтезировать низкомолекулярные алифатические полимеры (1000-10000) [R.M.Ottehbrite "Biological Activities Polymers", Amer. Chem. Soc. Symp. Ser. № 182, стр. 205 - 220, изд. CvE.Carraher и C.G. Gebelein (1982)]. Было обнаружено, что указанные полимеры являются менее токсичными, но при этом имеют более низкую противовирусную активность. Эти низкомолекулярные алифатические полимеры могут быть классифицированы как "статистические клубки". Такие полимеры имеют непредсказуемую конфигурацию вследствие гибкости групп связи основной цепи. Конфигурация статистического клубка в растворе может быть, в основном, охарактеризована как глобулярная. Хотя механизм действия таких водорастворимых полимеров пока неизвестен, однако, в качестве предположения, можно сказать, что полимер связывается с вирусной мембраной, например, вируса энцефаломиокардита, посредством межионного притяжения, сообщая тем самым вирусу неспособность в инфицированию хозяйской клетки. Еще один способ с использованием синтетического полимера направлен на то, чтобы поставлять ионные группы в основную цепь полимера, имеющего более определенную геометрию. Существует множество неионных синтетических полимеров, которые имеют более линейную геометрию в безводном растворе, чем алифатические полимеры, описанные выше [J. Macromolecular Sci-Rewiews in Macromol. Chem. Phys. C 26(4), 551 (1986)]. Факторы, способствующие образованию таких структур, нестатистических клубков являются сложными и мало изученными. В основном, указанные полимеры имеют либо очень ограниченное число вращательных связей, которые являются непараллельными полимерной оси, либо в этих структурах имеется связывающий водород или биполярные взаимодействия, которые благоприятствуют линейным структурам. Эти полимеры называют "жесткоцепными полимерами". Полиамид, происходящий от терефталевой кислоты и п-диамонобензола (известный под торговой маркой Кевлар ТМ (Kevlar), поставляемый Du Pont) является хорошо известным примером таких полимеров. Жесткие, синтетические, водорастворимые полимеры обычно меньше используются, но известно очень мало таких полимеров, имеющих большую молекулярную массу (например, см. патент США 4 824 916 и 4 895 660). Структура нестатического клубка полимеров указанного класса приводит к высокой вязкости раствора для данной молекулярной массы и концентрации. Очевидно, что было бы желательно найти средство для лечения СПИДа и САК, которое не оказывало бы побочного действия, или обладало минимальным побочным действием, и было бы значительно более эффективным, чем те полимеры, которые использовались до настоящего времени в фармацевтике. Авторами настоящей заявки было обнаружено, что анионные олигомеры ингибируют репликацию вируса, не оказывая при этом побочного действия, свойственного гепарину и известным полимерам. Указанные олигомеры имеют упорядоченное межанионное расстояние и жесткую цепь и являются водорастворимыми. Новые олигомеры настоящего изобретения являются анионными, карбонилсодержащими соединениями. Примерами указанных олигомеров являются полимочевины, имеющие среднечисленную молекулярную массу Мп < 10000, и упорядоченное межанионное расстояние, и являющиеся жесткоцепными и водорастворимыми. Олигомеры, а также их соли являются фармацевтически приемлемыми и могут быть использованы в качестве лекарственных средств. Другим применением указанных анионных олигомеров является их использование в качестве эффективных загустителей в водных растворах, или в качестве мягких ионных детергентов. В основном, водорастворимые полимеры, включая олигомеры настоящего изобретения, имеют широкое применение в качестве загустителей, диспергеторов и флокулянтов. Олигомеры настоящего изобретения могут быть использованы в нефтяной промышленности, горном деле, бумажной промышленности, текстильной промышленности, в косметике и технологии приготовления пищевых продуктов. Кроме того, низкомолекулярные полимеры настоящего изобретения, т.е. олигомеры, могут быть использованы в качестве исходных материалов для получения высокомолекулярных полимеров и сополимеров. Таким образом, настоящее изобретение относится к водорастворимому, жесткоцепному олигомеру с молекулярной массой менее (