Трансдермальний пристрій для лікування нетримання сечі, що містить фезотеродин у полімерній матриці

1. Пристрій для трансдермального введення (R)-2-[3-(1,1-діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4(гідроксиметил)фенілізобутирату (фезотеродину), який відрізняється тим, що фезотеродин знаходиться в полімерній матриці і вивільняється через шкіру людини у дозі, яка становить від 0,5 до 20 мг на добу. 2. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що 95 мас. % складається його в контактного клею і/або (б) суміші гідрофобного вигляді контактного клею з 2-20 мас. % гідрофільного у розплаву суміші із силіконового контактного клею і принаймні одного пластифікатора. полімеру 3. Пристрій за будь-яким з попередніх пунктів, який полімерної матриці, і/або (в) суміші гідрофільного і відрізняється тим, що полімерна матриця містить гідрофобного контактних клеїв. від 55 до 90 мас. % контактного клею і є такою, що 7. Пристрій за п. 6, у якому гідрофільний полімер здатна самоклеїтися. являє собою ПЕО, ПВП або ПВАц. 4. Пристрій за будь-яким з попередніх пунктів, який 8. Пристрій за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що полімерна матриця містить відрізняється тим, що ступінь чистоти введеного один або декілька контактних клеїв, вибраних із в полімерну матрицю фезотеродину становить групи, більше 97 мас. %. включає акрилати, співполімери перерахунку на гідрофільного вільної основи. яка в з (а) загальну масу (13) відрізняється тим, що полімерна матриця на 50 C2 6. Пристрій за будь-яким з попередніх пунктів, який 81948 фезотеродину 95 мас. % складається зі здатної до утворення (11) матрицю домішування відрізняється тим, що полімерна матриця на 50 UA полімерну шляхом 5. Пристрій за будь-яким з попередніх пунктів, який (19) виготовляють блокспівполімери стиролу (SXS). 3 81948 4 13. Пристрій для трансдермального введення в 9. Пристрій за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що він організм (а) має площу поверхні максимум 50 см2, фенілпропіл]-4-(гідроксиметил)фенілізобутирату (б) має полімерний шар, що здатний самоклеїтися, (фезотеродину) у вигляді вільної основи впродовж який принаймні 24 год. з постійною швидкістю його (б1) має питому масу від 30 до 300 г/м2 , проникнення через шкіру, яка становить принаймні (б2) містить від 50 до 95 мас. % контактного клею, 4 (б3) містить фезотеродин у концентрації від 5 до фезотеродин в полімерній матриці. 40 мас. % у перерахунку на 14. Застосування (R)-2-[3-(1,1-діізопропіламіно)-1 загальну масу полімерного шару, і фенілпропіл]-4-(гідроксиметил)фенілізобутирату (в) здатний вивільняти фезотеродин впродовж (фезотеродину) принаймні 24 год. з постійною швидкістю його засобу, проникнення через шкіру людини, що становить введення принаймні 4 мкг/см2/год. профілактики або лікування нетримання сечі, 10. Пристрій за будь-яким з попередніх пунктів, насамперед який відрізняється тим, що площа його поверхні гіперактивності детрузора, полакізурії, ніктурії або становить максимум 40 см2, а вміст діючої імперативного позиву до сечовипускання, яке речовини відрізняється тим, що фезотеродин знаходиться в полімерній матриці, що здатна (R)-2-[3-(1,1-діізопропіламіно)-1 мкг/см2/год., причому для одержання призначеного в пристрій організм для містить лікарського трансдермального фезотеродину мимовільного для сечовипускання, самоклеїтися, становить від 7 до 30 мас. %. у лікарському засобі в полімерній матриці. 11. Пристрій за будь-яким з попередніх пунктів, 15. Застосування за п. 14, яке відрізняється тим, який що фезотеродин додають у полімерну матрицю у відрізняється забезпечувати тим, впродовж що він принаймні здатний 24 год. вигляді вільної основи. надходження в організм фезотеродину у дозі 16. Застосування за будь-яким з попередніх принаймні 3 мг на добу з постійною швидкістю пунктів, яке відрізняється тим, що полімерна його проникнення через шкіру людини. матриця є такою, що здатна самоклеїтися. 12. Пристрій за будь-яким з попередніх пунктів, 17. Застосування за будь-яким з попередніх який відрізняється тим, що він має клейову пунктів, яке відрізняється тим, що полімерну матрицю (1), що містить діючу речовину, тильний матрицю, яка містить діючу речовину, одержують шар (2), інертний відносно інгредієнтів клейової методом її переробки в розплаві. матриці та непроникний для них, а також захисний 18. Застосування за будь-яким з попередніх шар (3), що видаляється безпосередньо перед пунктів, яке відрізняється тим, що полімерну застосуванням пристрою. матрицю, яка містить діючу речовину, одержують методом її переробки в розчиннику. 5 81948 6 22. Застосування за будь-яким з попередніх 19. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що фезотеродин пунктів, при цьому пристрій вивільняється в дозі принаймні 3 мг на добу з (а) має площу поверхні максимум 50 см2, постійною швидкістю його проникнення через (б) шкіру людини впродовж принаймні 24 год. самоклеїтися, яка 20. Застосування за будь-яким з попередніх (б1) має питому масу від 30 до 300 г/м2, пунктів, при цьому полімерна матриця містить (б2) містить від 50 до 95 мас. % контактного клею, контактний (б3) містить фезотеродин у концентрації від 5 до клей поліакрилати, із групи, співполімери яка включає етилену з має полімерну матрицю, що здатна 40 мас. % у перерахунку на вінілацетатом (ЕВА), поліізобутилени, силікони і загальну масу полімерної матриці, і блокспівполімери стиролу (SXS). (в) вивільняє фезотеродин впродовж принаймні 24 21. Застосування за будь-яким з попередніх год. з постійною швидкістю його проникнення пунктів, яке відрізняється тим, що полімерна через шкіру людини, що становить принаймні 4 матриця містить від 50 до 95 мас. % контактного мкг/см2/год. клею, вибраного з групи, яка включає 23. Спосіб виготовлення пристрою за будь-яким з (а) поліакрилати, пп. 1-13, який відрізняється тим, що в полімерну (б) контактні ЕВА-клеї, матрицю вводять представлений у вигляді вільної (в) контактні силіконові клеї, основи фезотеродин. (г) контактні SXS-клеї, 24. Спосіб профілактики або лікування нетримання (д) контактні ПІБ-клеї, сечі, насамперед мимовільного сечовипускання, при цьому до гідрофобних контактних клеїв (в), (г) гіперактивності детрузора, полакізурії, ніктурії або та (д) додають по 2-20 мас. % гідрофільного імперативного позиву до сечовипускання, який полімеру відрізняється тим, що використовують пристрій в перерахунку на загальну масу полімерної матриці. за будь-яким з пп. 1-13, накладаючи його на шкіру ссавця. Даний винахід стосується лікарського засобу для трансдермального введення в організм складних (R)-3,3-дифенілпропіламіномоноефірів, а також їх застосування для одержання лікарського засобу, призначеного для трансдермального введення. За останні 50 років значно зросла частка людей похилого віку в загальній масі населення. До найбільш розповсюджених захворювань людей цієї групи, пов'язаних з віковими змінами організму, відносяться розлади функції сечового міхура. Тому особливого, все більш важливого значення набуває розробка максимально 7 81948 8 ефективної і м'якої терапії захворювань сечового іншими діючими речовинами і їх накопичення в міхура. організмі. При імперативному нетриманні розлад функції З урахуванням сказаного вище перевагами сечового міхура обумовлено порушенням функції описаних у [WO 99/58478] похідних 3,3його м'язів. Причиною такого розладу у багатьох дифенілпропіламіну, насамперед перевагами випадках є стимуляція, відповідно гіперактивність фезотеродину, і визначалася необхідність у їх мускаринових рецепторів. Тому для терапії розробці. Саме особливостями шляху метаболізму гіперактивності сечового міхура і пов'язаних з цим толтеродину і недоліками оксибутиніну (сухість у симптомів, таких як підвищений позив до роті) пояснюється потреба медицини в сечовипускання, нетримання, полакізурія або лікарському засобі, що не має недоліків обох ніктурія, бажано застосовувати антимускаринові вищевказаних речовин. діючі речовини толтеродин і оксибутинін. Складні 3,3-дифенілпропіламіномоноефіри Оксибутинін являє собою ефективну можуть бути представлені у вигляді їх стабільних антимускаринову діючу речовину, застосування кристалічних солей. Як кращий їх приклад можна якої, однак, супроводжується значними побічними назвати гідрофумарат фезотеродину. Подібні солі ефектами. При цьому мова насамперед йде про описані в [WO 01/35957] і придатні насамперед сильно виражену сухість у роті, що у багатьох для пероральної і парентеральної терапії пацієнтів викликає вкрай неприємні відчуття. гіперактивності сечового міхура. Перевага толтеродину полягає приблизно в Незважаючи на те, що пероральний прийом тому, що на відміну від оксибутиніну він має більш цих сполук є оптимальним для більшості пацієнтів, низьку частоту мускаринових побічних явищ. В часто виникає необхідність у їх введенні в організм організмі толтеродин деалкілується переважно під іншим шляхом. Така необхідність не в останню дією ізоферменту 2D6 цитохрому Р-450, чергу обумовлена похилим віком пацієнтів, які перетворюючись в головний активний метаболіт 2страждають порушеннями моторики сечового [3-(1,1-діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4міхура і пероральний прийом якими лікарських (гідроксиметил)фенол, а під дією ізоферменту 3А4 засобів може бути неможливий або неприйнятний цитохрому Р-450 повільно деалкілується, з цілого ряду причин. перетворюючись в неактивний метаболіт. Так, зокрема, пацієнти зазначеної вікової групи Оскільки толтеродин метаболізується часто страждають багатьма захворюваннями і винятково під дією ізоферментів цитохрому Р-450, тому одночасно приймають декілька різних існує потенційна небезпека взаємодії толтеродину лікарських препаратів. Щоб уникнути взаємодій з з іншими діючими речовинами, що іншими лікарськими засобами при їх резорбції супроводжується їх розкладанням, наприклад, з і/або зайвого навантаження на шлунково-кишковий варфарином [Colucci, Annals of Pharmacotherapy тракт і печінку, обумовленого прийомом 33, 1999, с.1173], із протигрибковими засобами, додаткових лікарських засобів, часто виникає такими як кетоконазол [Brynne, Br. J. Clin. необхідність у їх введенні в організм, обминаючи Pharmacol. 48, 1999, с.564], з макролідними шлунково-кишковий тракт і печінку, у якій антибіотиками або з інгібіторами протеази. відбувається первинний метаболізм (так Подібна небезпека існує насамперед у так називаний ефект первинного проходження через називаних "повільних метаболізаторів" (людей з печінку), і тим самим у застосуванні не зниженою активністю системи цитохрому Р450) з пероральної лікарської форми. дефіцитом ізоферменту 2D6, в організмі яких Крім цього багато хворих похилого віку можуть толтеродин метаболізується винятково під дією мати труднощі при ковтанні твердих лікарських ізоферменту 3А4 і в плазмі яких толтеродин форм, тоді як в інших літніх пацієнтів може бути присутній відповідно в значно більш високій порушене шлунково-кишкове всмоктування, концентрації. наприклад, внаслідок гострих або хронічних У [заявці WO 99/58478] описані нові похідні шлунково-кишкових захворювань або прийому 3,3-дифенілпропіламіну як мускаринові діючі антибактеріальних засобів. речовини. Пропоновані в цій публікації похідні 3,3Крім того, застосування лікарської форми, яка дифенілпропіламіну являють собою проліки 2-[3дозволяє уникнути первинного метаболізму в (1,1-діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4печінці, відповідно ефекту первинного (гідроксиметил)фенолу, які при проходженні через проходження через печінку і яка до того ж має біологічні мембрани й у плазмі гідролізуються ефект уповільненого вивільнення з неї діючої естеразами. Тим самим вдається уникнути речовини, дозволяє підтримувати концентрацію залежного від ізоферменту 2D6 механізму діючої речовини в плазмі на постійному рівні, що в розкладання. цілому сприяє зниженню ризику небажаних Тому такі похідні 3,3-дифенілпропіламіну, побічних явищ, насамперед сухості в роті, при наприклад, 2-[3-(1,1-діізопропіламіно)-1одночасному збереженні або навіть підвищенні фенілпропіл]-4-(гідроксиметил)фенілізобутират клінічної ефективності. (МНН: фезотеродин), на відміну від толтеродину Трансдермальне введення в організм не схильні до накопичення в організмі, у тому числі складного 3,3-дифенілпропіламіномоноефіру, й в організмі "повільних метаболізаторів", не насамперед фезотеродину, доцільне, оскільки взаємодіють з індукторами, відповідно інгібіторами дозволяє уникнути, наприклад, властивого цитохрому Р-450 і мають кращий набір пероральному прийому діючих речовин властивостей, якими визначається безпека їх підвищення їх концентрації в плазмі до пікових застосування з погляду їх потенційної взаємодії з 9 81948 10 значень і пов'язаної з цим небезпеки мускаринових Відповідно до цього лікарський засіб для побічних дій, насамперед сухості в роті. контрольованого трансдермального введення в Можливість доставки діючої речовини в організм діючої речовини являє собою винятково систему кровообігу впродовж більш тривалого складну систему, у якій на властивості діючої періоду часу в максимально рівномірній кількості речовини та її проникнення через шкіру часто дозволила б збільшити загальну добову дозу непередбачено впливає велика кількість діючої речовини і її ефективність та одночасно з різноманітних факторів. цим зменшити ймовірність виникнення небажаних Тому незважаючи на всі багаторічні спроби, побічних дій. що були зроблені у фармацевтичній В основу даного винаходу була покладена промисловості, на ринок дотепер не було задача запропонувати пристрій, відповідно випущено ні однієї лікарської форми для лікарський засіб для трансдермального введення трансдермального введення в організм в організм сполуки загальної формули І, що мускаринової діючої речовини, наприклад, задовольняють наступним вимогам: оксибутиніну або толтеродину. 1. пристрій повинен забезпечувати можливість Трансдермальне введення в організм 2-[3-(1,1трансдермального введення в організм складного діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-43,3-дифенілпропіламіномоноефіру в терапевтично (гідроксиметил)фенолу, що являє собою головний ефективній добовій дозі; метаболіт толтеродину, через надзвичайно низьку 2. після первинного накладання лікарського швидкість його проникнення через шкіру людини засобу на шкіру діюча речовина повинна також є проблемою, яка не настільки клінічно транспортуватися через неї в терапевтично просто розв'язується (див. таблицю 1). ефективній кількості впродовж більш тривалого У [заявці WO 99/58478] вказано на принципову періоду часу, тобто впродовж принаймні 24год, здатність складних 3,3бажано впродовж 48 або 72год; дифенілпропіламіномоноефірів проникати через 3. діюча речовина повинна надходити в шкіру, якщо розчин цієї речовини випробувати за організм, проникаючи через шкіру, по можливості з методом Thiemessen [Acta Pham. Technol. 34, постійною швидкістю з метою підтримування її 1999, с.99]. Однак у [WO 99/58478] відсутні концентрації в плазмі на приблизно постійному відомості про те, яке виконання повинен мати рівні впродовж усього передбаченого часу пристрій для трансдермального введення в застосування лікарського засобу; організм складних 3,34. максимальна площа контактуючої із дифенілпропіламіномоноефірів, щоб пристроєм (наприклад, пластиром) ділянки забезпечувати довгострокове черезшкірне поверхні шкіри бажано повинна становити 50см2; надходження цих діючих речовин в організм 5. по можливості слід уникати застосування пацієнтів по можливості з постійною швидкістю. активаторів черезшкірного всмоктування; Крім цього за результатами серії трудомістких 6. пристрій повинен мати максимально просте вимірювань трансдермальні лікарські форми, виконання і повинен бути економічним у виготовлені з використанням відомих з [WO виготовленні. 99/58478] високочистих солей складних 3,3Придатність подібного трансдермального дифенілпропіламіномоноефірів, виявилися не лікарського засобу для контрольованого, бажано придатними для терапевтичного застосування багатоденного, введення в організм діючої через занадто низьку швидкість проникнення цих речовини визначається, однак, великою кількістю діючих речовин через шкіру (таблиця 1). різних параметрів і вимог та, зокрема, Відповідно до винаходу несподівано було - типом трансдермальної лікарської форми встановлено, що сполуку загальної формули І (мазь, гель, пластир, аерозоль), - контролем вивільнення діючої речовини (пасивна дифузія, іонтофорез, ультразвук, електропорація), - концентрацією діючої речовини в лікарській формі, її ємністю для діючої речовини і ступенем її насичення діючою речовиною, - здатністю діючої речовини проникати через шкіру в умовах оклюзії, наприклад, після накладання пластиру на шкіру, у якій А означає водень або дейтерій, a R - принципом ретардування (уповільнення являє собою групу, вибрану з C1-С6алкілу, С3вивільнення діючої речовини), що С10диклоалкілу і фенілу, кожний з яких може бути використовується для забезпечення заміщений фтором, хлором, бромом, йодом, безперервного проникнення діючої речовини через гідроксигрупою, оксогрупою або дейтерієм, і в якій шкіру в сталому режимі впродовж однієї доби або позначений символом "*" (зірочкою) С-атом декількох діб, знаходиться в (R)-конфігурації, можна - особливостями технології виготовлення транспортувати через шкіру людини з постійною лікарської форми, швидкістю проникнення через неї в достатній для - необхідною добовою дозою діючої речовини, терапевтичного лікування гіперактивності сечового використанням діючої речовини в міхура кількості, що становить від 0,5 до 20мг, оптимальному вигляді (основа, сіль, агрегатний впродовж принаймні 24год, якщо сполука стан, оптична конфігурація). 11 81948 12 загальної формули І у вигляді вільної основи Вивільнення основи з відповідної солі in situ за введена в достатній кількості в полімерний шар, рахунок домішування силікату кальцію під час переважно в полімерний шар, який здатний приготування клейової матриці, як це описано в самоклеїтися, (клейову матрицю), [WO 94/07486], звичайно також не забезпечує трансдермального пристрою. необхідної швидкості проникнення діючої За допомогою подібного, такого, що має речовини через шкіру людини (таблиця 1). просте виконання пристрою плоскої форми з Пов'язано це з тим, що подібне перетворення солі максимальною площею поверхні близько 50см2 у вільну основу in situ, як правило, не завершується повністю, внаслідок чого занадто несподівано виявилося можливим велика частка діючої речовини присутня в матриці трансдермально вводити в організм сполуки в протонованому вигляді. загальної формули І у клінічно необхідному Тому при виготовленні пропонованих у діапазоні дозувань. винаході пристроїв сполуку загальної формули І Об'єктом винаходу є відповідно до цього слід додавати в утворюючу полімерну матрицю пристрій для трансдермального введення в масу вже у вигляді вільної основи. При дотриманні організм сполуки формули І цієї умови всі протестовані матриці забезпечували терапевтично необхідну швидкість проникнення діючої речовини через шкіру (таблиця 1). Партія № у якій А означає водень або дейтерій, a R являє собою групу, вибрану з C1-С6алкілу, С3С10диклоалкілу і фенілу, кожний з яких може бути заміщений C1-С3алкоксигрупою, фтором, хлором, бромом, йодом, нітрогрупою, аміногрупою, гідроксигрупою, оксогрупою, меркаптогрупою або дейтерієм, і в якій позначений символом "*" (зірочкою) С-атом знаходиться в (R)-конфігурації, який відрізняється тим, що сполука загальної формули І знаходиться в розчиненому або диспергованому вигляді в полімерному шарі, що бажано здатний самоклеїтися, полімерному шарі (клейовій матриці), і вивільняється з нього з швидкістю проникнення через шкіру людини від 0,5 до 20мг на добу. У кращому варіанті діючу речовину вводять у полімерний шар, наприклад, клейову матрицю, у вигляді вільної основи. Поняття "вільна основа" відповідно до винаходу означає, що сполука загальної формули І представлена у вигляді солі менш ніж на 20мас.%, краще менш ніж на 10, 5 або 3мас.%, особливо краще менш ніж на 1мас.%. Введення відомих з [WO 01/35957] високочистих солей похідних 3,3дифенілпропіламіну, наприклад, фумарату фезотеродину, у полімерний шар не дозволяє досягти при трансдермальному їх введенні задовільної з терапевтичної точки зору швидкості їх надходження в організм. Домішування до матриці, яка містить діючу речовину, заряджених молекул, таких, наприклад, як силікати або хітозан, так само як і засобів, які інтенсифікують проникнення діючої речовини через шкіру, що називають активаторами черезшкірного всмоктування, таких як олеїнова кислота або пропіленглікольмонолаурат (ПГМЛ), також не дозволяє досягти задовільної швидкості проникнення діючої речовини через шкіру (таблиця 1). Контактний клей 201110801 203020601 201110851 201110861 203020621 201110871 203020631 200020312 201040352,3 201060614 201060435 акрилат акрилат ЕВА силікон силікон SXS силікон+ПВАц6 акрилат акрилат/ОК силікон силікон Вміст діючої Питома речовини маса (мас.% матриці фезотеродину) (г/м2) в розчиннику 15 100 в розчиннику 15 87 в розплаві 15 84 в розплаві 15 63 в розплаві 15 100 в розплаві 15 89 в розплаві 15 83 в розчиннику 15, фумарат 105 в розчиннику 15, фумарат 110 в розчиннику 15, фумарат 60 в розплаві 15,DiOH5 101 Метод переробки Примітки: скорочення "не визнач." означає "не визначали", 1 до матриці додавали фезотеродин у вигляді вільної основи, 2 порівняльний приклад, при одержанні використовували фумарат 3 порівняльний приклад, при одержанні використовували фумара (ОК) як активатор черезшкірного всмоктування, 4 порівняльний приклад, одержання шляхом вивільнення основи i 5 порівняльний приклад, при одержанні використовува діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4-(гідроксиметил)фенол)фезоте 6 ПВАц означає "полівінілацетат". Відповідно до цього вміст сольового компонента сполуки загальної формули І повинен бути мінімально можливим. Звичайно на частку солі сполуки загальної формули І, що вводять в полімерну матрицю, повинно припадати менше 20мас.%, краще менше 10, 5 або 3 мас. %, особливо краще менше 1 мас. %, від усієї маси використовуваної діючої речовини. Відповідно до винаходу сполуки загальної формули І більш ніж на 90%, краще більш ніж на 95%, особливо краще більш ніж на 99%, представлені у вигляді високочистих оптичних ізомерів (енантіомерів) з (R)-конфігурацією. Сказане означає, що на частку сполук з (S)конфігурацією припадає менше 10%, переважно менше 3%, особливо переважно менше 1%. 13 81948 14 В одному з кращих варіантів здійснення Пропонований у винаході пристрій бажано винаходу полімерна матриця має питому масу в містить монолітну клейову матрицю, у яку введена межах від 30 до 300г/м2 і містить від 50 до діюча речовина. 95мас.% полімеру, краще полімеру, який здатний Приклад типової структури трансдермального самоклеїтися (контактного клею), і від 5 до пристрою монолітного типу (трансдермальної 40мас.% сполуки загальної формули І (у кожнім терапевтичної системи, ТТС) представлений на випадку в перерахунку на загальну масу Фіг.4. Схематично показаний на цьому кресленні полімерної матриці). пристрій складається з клейової матриці (1), яка В особливо кращому варіанті здійснення містить діючу речовину, з інертного щодо винаходу пропонований в ньому пристрій компонентів клейової матриці і непроникного для відрізняється тим, що він них тильного шару (2), який після нанесення (а) має площу поверхні максимум 50см2, пластиру на шкіру пацієнта розташовується з (б) має полімерний шар, який здатний поверненої від шкіри сторони пластиру, а також із самоклеїтися, що шару (3), який захищає клейову матрицю при (б1) має питому масу від 30 до 300г/м2, зберіганні і видаляється перед застосуванням. (б2) містить від 50 до 95мас.% контактного Відповідно до винаходу площа поверхні клею, пропонованого у винаході трансдермального (б3) містить від 5 до 40мас.% сполуки пристрою становить максимум 50см2, краще загальної формули І у перерахунку на загальну максимум 40см2. Особливо кращі пластири масу полімерного шару, і особливо бажано розміром від 5 до 35см2, найбільш бажано від 10 (в) здатний вивільняти сполуку загальної до 30см2. формули І впродовж принаймні 24год зі швидкістю Полімерна матриця, яка містить контактний її проникнення через шкіру людини в сталому клей і діючу речовину наприклад, клейова матриця режимі, що становить принаймні 4мкг/см2/год. звичайно має товщину від 30 до 300мкм, бажано В іншому кращому варіанті здійснення від 40 до 200мкм і середню питому масу від 30 до винаходу пропонований в ньому лікарський засіб 300г/м2, бажано від 40 до 200г/м2. містить сполуку загальної формули І, у якій R Відповідно до винаходу концентрація діючої являє собою С1-С6алкіл, вибраний насамперед із речовини в полімерній матриці, краще клейовій групи, яка включає метил, етил, 1-пропіл, матриці, яка входить до складу ізопропіл, 1-бутил, 2-бутил, трет-бутил, ізобутан, пристрою/лікарського засобу, розрахованого на пентил і гексил. застосування впродовж, наприклад, 2-3 діб, У найбільш кращому варіанті здійснення становить від 5 до 40мас.%, краще від 7 до винаходу полімерна матриця лікарського засобу 30мас.%, особливо краще від 8 до 20мас.%, у для трансдермального застосування містить як перерахунку на загальну масу клейової матриці. діючу речовину (R)-2-[3-(1,1-діізопропіламіно)-1При необхідності одержання лікарського засобу, фенілпропіл]-4розрахованого на введення в організм сполуки (гідроксиметил)фенілізобутират(фезотеродин). загальної формули І впродовж 7 діб, діючу Під поняттям "С1-С6алкіл" згідно з даним речовину використовують у порівняно більш винаходом мається на увазі вуглеводневу групу, високих концентраціях, що перевищують 15мас.%, яка містить від 1 до 6 С-атомів з прямим або що бажано становлять від 20 до 40мас.%. розгалуженим ланцюгом. Відповідно до цього концентрація діючої Під поняттям "С3-С10циклоалкіл" мається на речовини в полімерному шарі, наприклад, в увазі циклічна вуглеводнева група, яка містить від клейовій матриці, може знаходитися в інтервалі 3 до 10 атомів вуглецю. від 0,15 до 12мг/см2. Бажано, щоб концентрація У поняття "полімер" відповідно до винаходу діючої речовини в полімерному шарі становила від включені також співполімери. 0,25 до 7,5мг/см2, особливо краще від 0,32 до Під поняттям "полімерна матриця" (або просто 4мг/см2. У пристроях, розрахованих на "матриця") мається на увазі полімервмісний шар, застосування впродовж 7 діб, концентрація діючої полімервмісний прошарок або полімервмісна речовини в полімерному шарі бажано повинна маса. Якщо полімерна матриця є такою, що здатна становити не менше 2мг/см2. самоклеїтися, то її називають також "клейовою Відповідно до одного з варіантів здійснення матрицею". винаходу вільна основа загальної формули І Під поняттям "загальна маса полімерної присутня у відповідній полімерній матриці в матриці" відповідно до винаходу мається на увазі концентрації, при якій вона перенасичена діючою маса полімерної матриці, включаючи масу речовиною. Подібне перенасичення полімерної введеної в неї діючої речовини і можливих матриці діючою речовиною може привести до допоміжних речовин. утворення так називаних мікрорезервуарів, що Під пропонованим у винаході пристроєм присутні у матриці, насамперед у гідрофобній мається на увазі трансдермальний матриці, наприклад, силіконового типу, у вигляді пристрій/трансдермальна лікарська форма крапельок. матричного типу, звичайно плоскої форми, тобто У цьому випадку мікрорезервуари, які містять діюча речовина присутня у введеному діючу речовину краще повинні мати максимально (розчиненому або диспергованому) у полімерний однорідний розподіл за крупністю, та їх середній шар або полімерну масу вигляді. розмір не повинен перевищувати 50% від товщини шару матриці. Забезпечити дотримання цієї умови можна за рахунок інтенсивної гомогенізації 15 81948 16 матриці в процесі її одержання, у результаті чого середній розмір розподілених у ній крапельок, особливо краще, не перевищує 30мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу діюча речовина присутня в матриці, наприклад, в акрилатній матриці, у такій концентрації, при якій вона повністю розчинена в ній. Вільні основи загальної формули І, що використовуються для виготовлення у якій А та R мають зазначені вище значення, пропонованих у винаході пристроїв, у принципі а Х- означає залишок відповідної фізіологічно можна одержувати способом, описаним у [WO сумісної кислоти й у якій позначений символом "*" 99/58478]. (зірочкою) С-атом може знаходитися в (R)З цією метою (R)-2-(3-діізопропіламіно-1конфігурації, (S)-конфігурації або в змішаній фенілпропіл)-4-гідроксиметилфенол піддають конфігурації. взаємодії в лужних умовах із придатним для цієї Кислотним залишком Х- може при цьому бути мети хлорангідридом кислоти, наприклад, насамперед аніон однієї з кислот із групи, яка хлорангідридом ізомасляної кислоти. включає соляну кислоту, бромистоводневу Слід, однак, відзначити, що зазначена реакція кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, дозволяє одержувати необхідний основний азотну кислоту, оцтову кислоту, пропіонову продукт (В) з виходом, який становить лише від кислоту, пальмітинову кислоту, стеаринову приблизно 90 до максимум приблизно 94%. кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, Продукт звичайно містить від 6 до 10% домішок, щавлеву кислоту, бурштинову кислоту, DL-яблучну якими є вихідна речовина (А), а також небажані кислоту, L-(-)-яблучну кислоту, D-(+)-яблучну продукти реакції у вигляді відповідного складного кислоту, DL-винну кислоту, L-(+)-винну кислоту, Dдіефіру (С), складного моноефіру (D) 4(-)-винну кислоту, лимонну кислоту, L-аспарагінову гідроксигрупи (див. Фіг.1) і продукти, які кислоту, L-(+)-аскорбінову кислоту, D-(+)утворюються в результаті полімеризації. глюкоронову кислоту, 2-оксопропіонову кислоту Однак чистота лікарської речовини для (піровиноградну кислоту), фуран-2-карбонову можливості її застосування у фармацевтичних кислоту (пірослизову кислоту), бензойну кислоту, препаратах звичайно повинна перевищувати 4-гідроксибензойну кислоту, саліцилову кислоту, 97мас.%. ванілінову кислоту, 4-гідроксикоричну кислоту, Відповідно до винаходу несподівано було галову кислоту, гіпурову кислоту (N-бензоїлгліцин), встановлено, що одержання вільної основи ацетурову кислоту (N-ацетилгліцин), флоретинову загальної формули І (приведеної нижче) з кислоту (3-(4-гідроксифеніл)пропіонову кислоту), чистотою, що перевищує, як правило, 97мас.%, що фталеву кислоту, метансульфонову кислоту й бажано перевищує 98мас.%, що особливо бажано оротову кислоту, при цьому особливо кращі такі перевищує 98,5мас.%, що найбільш бажано аніони кислот, як гідрофумарат і гідрохлорид. перевищує 99мас.%, і з гарним виходом, який З зазначеної високочистої сполуки загальної становить більше 80мол.%, звичайно більше формули II відповідні високочисті вільні основи 90мол.%, можливо шляхом її вивільнення з вивільняють шляхом домішування придатних для високочистої кристалічної солі за допомогою цих цілей реагентів ("реагентів вивільнення"). відповідного реагенту. Як приклад подібних реагентів вивільнення Відповідно до винаходу було встановлено, що можна назвати лужні сполуки з групи, яка включає одержання вільної основи загальної формули І з - гідроксиди, карбонати і гідрокарбонати чистотою, що перевищує, як правило, 97мас.%, що лужних, лужноземельних металів і амонію, бажано перевищує 98мас.%, що особливо бажано - аміни, поліаміни й основні поліамінокислоти, перевищує 98,5мас.%, що найбільш бажано що можуть бути представлені як у розчиненому перевищує 99мас.%, і з гарним виходом, який вигляді, так і у фіксованому на відповідних носіях становить звичайно більше 90мол.%, можливо вигляді, і шляхом її вивільнення з високочистої кристалічної - основні іоніти, солі за допомогою придатного для цієї мети кращі при цьому слабколужні сполуки з реагенту. показником кислотності (рKB) 8-11. Під поняттям "високочистий" відповідно до Найбільш кращим реагентом вивільнення є винаходу мається на увазі ступінь чистоти, що гідрокарбонат лужного металу, лужноземельного перевищує принаймні 97мас.%, що бажано металу або амонію, особливо кращий серед яких перевищує 98мас.%, що особливо бажано гідрокарбонат натрію. перевищує 98,5мас.%, що найбільш бажано В одному з кращих варіантів здійснення перевищує 99мас.%. Ступінь чистоти при цьому розглянутого вище способу спочатку сіль формули визначають за допомогою методів, розглянутих II розчиняють у воді і змішують з основним нижче у відповідному розділі даного опису. реагентом вивільнення, наприклад, з Пропоновані у винаході високочисті основи гідрокарбонатом. Потім суміш екстрагують загальної формули І можна одержувати шляхом їх відповідним розчинником шляхом струшування й вивільнення з високочистих кристалічних солей органічну фазу концентрують до одержання як загальної формули II залишок високочистої основи формули І у вигляді 17 81948 18 в'язкого масла. Цей варіант здійснення способу більш докладно розглянутий у прикладі В. До придатних для застосування в такому способі розчинників відносяться насамперед дихлорметан, трет-бутилметиловий ефір, діетиловий ефір, етилацетат, етилметилкетон, а також толуол, особливо кращий серед яких дихлорметан. В іншому варіанті здійснення розглянутого вище способу спочатку високочисту сіль формули у якій А означає водень або дейтерій, a R II розчиняють у відповідному розчиннику, після являє собою групу, вибрану з C1-С6алкілу, С3чого пропускають через носій, що містить, С10циклоалкілу і фенілу, кожний з яких може бути наприклад, фіксований на його поверхні іоніт. У заміщений C1-С3алкоксигрупою, фтором, хлором, цьому випадку високочиста основа загальної бромом, йодом, нітрогрупою, аміногрупою, формули І міститься в елюаті. гідроксигрупою, оксогрупою, меркаптогрупою або Для одержання (R)-2-[3-(1,1-діізопропіламіно)дейтерієм, і в якій позначений символом "*" 1-фенілпропіл]-4-(гідроксиметил)фенілізобутирату (зірочкою) С-атом знаходиться в (R)-конфігурації, у вигляді високочистої вільної основи особливо який відрізняється тим, що при його виготовленні бажано використовувати як вихідну сполуку сполуку загальної формули І у вигляді вільної формули II гідрофумарат (R)-2-[3-(1,1основи з ступенем чистоти вище 97мас.%, краще діізопропіламоній)-1-фенілпропіл]-4вище 98мас.%, особливо краще вище 98,5мас.%, (гідроксиметил)фенілізобутирату. найбільш краще вище 99мас.%, вводять у Спосіб одержання високочистих солей полімерний шар, бажано в полімерну матрицю, формули II відомий з [WO 01/35957]. З цією метою який здатний самоклеїтися, (клейову матрицю). спочатку розчин 2-[3-(1,1-діізопропіламіно)-1Особливо кращим об'єктом даного винаходу є фенілпропіл]-4-(гідроксиметил)фенолу піддають у пристрій, який має плоску форму, для лужному розчині взаємодії з хлорангідридом трансдермального введення в організм сполуки відповідної кислоти, наприклад, з хлорангідридом формули І ізомасляної кислоти. Потім одержану таким шляхом основу з низьким ступенем чистоти змішують при нагріванні з кислотою, наприклад, з фумаровою кислотою. Сіль загальної формули II, що утворилася, можна викристалізовувати з відповідних розчинників. Одержані кристали знову розчиняють і перекристалізовують. Цей процес при необхідності можна повторювати декілька разів до одержання в результаті сполуки формули II з необхідним ступенем чистоти. З таких солей описаним вище шляхом вивільняють високочисту у якій А означає водень або дейтерій, a R основу формули І. являє собою групу, вибрану з C1-С6алкілу, С3У таблиці 2 представлені результати С10циклоалкілу і фенілу, кожний з яких може бути очищення фезотеродину у вигляді основи за заміщений C1-С3алкоксигрупою, фтором, хлором, допомогою пропонованого у винаході способу. бромом, йодом, нітрогрупою, аміногрупою, гідроксигрупою, оксогрупою, меркаптогрупою або Таблиця 2 дейтерієм, і в якій позначений символом "*" (зірочкою) С-атом знаходиться в (R)-конфігурації, Стадії способуа) Чистота сполуки В або Ε (%) який відрізняється тим, що він 1. Хімічний синтез основи В зі сполуки А 94,37 (а) має площа поверхні максимум см2, 2. Одержання солі Ε з основи В, одержаної на стадії 1 92,58 (б) має полімерну матрицю, яка здатна 3. Перекристалізація одержаної на стадії 2 солі Ε 99,32 самоклеїтися, що 4. Високочиста основа В, виділена з одержаної на стадії 3 солі Ε має питому масу від 30 до 300г/м2 і 99,14 (б1) (б2) містить від 50 до 95мас.% контактного Примітка: клею, а) сполуки А, В, С, Е: R означає ізопропіл, див. Фіг.1. (в) містить розчинену або дисперговану в полімерній матриці (б), що здатна самоклеїтися, Описаний вище спосіб вперше дозволяє сполуку загальної формули І, яка ефективно одержувати вільні основи загальної (в1) присутня у полімерній матриці в формули І у високочистому вигляді, вперше надає концентрації від 5 до 40мас.% у перерахунку на її тим самим можливість застосувати високочисті загальну масу, основи загальної формули І для виготовлення (в2) введена в зазначений полімерний шар пропонованих у винаході пристроїв, призначених переважно у вигляді вільної основи з вмістом солі для контрольованого трансдермального введення менше 10мас.%, а також в організм цих діючих речовин. (в3) з ступенем чистоти переважно більше Кращим об'єктом винаходу відповідно до 97мас.%, краще більше 98мас.%, особливо краще цього є пристрій для трансдермального введення в організм сполуки формули І 19 81948 20 більше 98,5мас.%, найбільш краще більше трансдермальне проникнення цієї діючої речовини 99мас.%. через шкіру людини з швидкістю в сталому режимі, В особливо кращому варіанті введена в що складає більш 300мкг/см2/добу, тобто більш полімерний шар сполука являє собою (R)-2-[3-(1,113мкг/см2/год, впродовж принаймні 48год (Фіг.2). діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4При цьому досягнута в експериментах in vitro (гідроксиметил)фенілізобутират (фезотеродин) у швидкість проникнення діючої речовини через вигляді високочистої вільної основи. шкіру людини з пропонованих у винаході Для одержання полімерного шару можуть полімерних матриць несподівано значно використовуватися найрізноманітніші, відомі за їх перевищувала відому з [WO 99/58478] швидкість застосуванням в технології виготовлення проникнення діючої речовини через шкіру людини пластирів полімери, при цьому бажано з вільного розчину. використання як контактні клеї полімерів, що Пропоновані у винаході матриці завдяки мають властивості, які більш докладно розглянуті забезпечуваній ними постійно високій швидкості нижче. проникнення діючої речовини через шкіру У цілому проникнення певної діючої речовини несподівано дозволяють виготовити пристрій для через шкіру людини в значній мірі залежить від контрольованого трансдермального введення в особливостей матриці, у яку вона введена. У організм сполук загальної формули І, насамперед розглянутому випадку всі матриці, які здатні (R)-2-[3-(1,1-діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4самоклеїтися, що використовувалися, усупереч (гідроксиметил)фенілізобутирату (фезотеродину у очікуванням забезпечували в експериментах in вигляді вільної основи) у межах усього діапазону vitro проникнення діючої речовини через шкіру терапевтично необхідних дозувань, що становлять ссавця з високою швидкістю (Фіг.3, таблиця 1). від 0,5 до 20мг/добу, з постійною швидкістю Обумовлено це надзвичайно високою здатністю проникнення впродовж принаймні 24год без вільних основ загальної формули І і насамперед істотного збільшення загальної площі його фезотеродину проникати через шкіру. поверхні понад 50см2. На початок передбачається, що ефективна Відповідно до цього ще одним об'єктом даного середньодобова доза діючої речовини для винаходу є лікарський засіб для трансдермального пацієнта, яка транспортується через шкіру, введення в організм сполуки загальної формули І відповідно активного метаболіту, що являє собою у вигляді вільної основи, насамперед (R)-2-[3-(1,1(R)-2-[3-(1,1-діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4(гідроксиметил)фенол, повинна становити від 0,5 (гідроксиметил)фенілізобутирату (фезотеродину у до 20мг, звичайно принаймні 3мг, наприклад, від 3 вигляді вільної основи), впродовж принаймні до 20мг, краще від 3 до 15мг, особливо краще від 24год, переважно принаймні 48год, з постійною 4 до 12мг. Однак у деяких випадках може швидкістю проникнення цієї діючої речовини через виявитися достатнім надходження діючої шкіру, що становить більше 125мкг/год, краще від речовини в організм у меншій добовій дозі, що 125 до 850мкг/год, особливо краще від 125 до становить від 0,5 до 3мг, або, навпаки, може 650мкг/год, найбільш краще від 150 до 500мкг/год. знадобитися надходження діючої речовини в Іншим об'єктом даного винаходу є лікарський організм у більшій добовій дозі, що перевищує засіб для постійного трансдермального введення в 20мг. організм сполуки загальної формули І у вигляді ТТС, у яких (R)-фезотеродин у вигляді вільної основи, насамперед (R)-2-[3-(1,1високочистої основи введений у кількості 15мас.% діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4у відповідну клейову матрицю SXS-або ЕВА-типу, (гідроксиметил)фенілізобутирату (фезотеродину у забезпечують у дослідах in vitro таку швидкість вигляді вільної основи), впродовж принаймні проникнення діючої речовини через шкіру людини, 24год, краще принаймні 48год, з швидкістю що при відповідній площі поверхні шкіри, що проникнення діючої речовини в сталому режимі покривається, яка становить від 5 до 50 см2, більше 4мкг/см2/год, краще більше 6мкг/см2/год, дозволяє визначити терапевтично необхідну особливо краще більше 8, 10 або 12мкг/см2/год, добову дозу, як це представлено нижче в таблиці при цьому швидкість проникнення визначають у 3. досліді in vitro на моделі шкіри людини за методом Tanojo, що описаний в прикладі 3.2. Таблиця 3 Модель, що використовувалася відповідно до винаходу, визначення швидкості проникнення Швидкість проникнення фезотеродину через шкіру людини (мг/добу) учерез шкіру, на площу ТТС діючої речовини перерахунку що запропонована Tanojo, виявилася найбільш вдалою моделлю, у Площа ТТС 2 2 якій виміряна in vitro швидкість проникнення через 5см 10см 20см2 30см2 40см2 50см2 шкіру в максимальному ступені співвідноситься з Контактний клей vivo і ЕВА 1,6 3,2 аналогічними показниками швидкості in 16 6,5 9,7 13 діючої речовини в плазмі, що SXS 1,9 3,8 показниками рівня11,4 7,6 15,2 19 силікон/церезин+ПВАц 2,5 5 отримані в ході численних клінічних досліджень 10 15 20 25 діючих речовин. акрилат (Durotak 87-4287) 1,7 3,3 різних аміновмісних10 6,6 13,3 16,7 Виміряна добова швидкість проникнення, яка забезпечується пропонованими у винаході Згідно з експериментально отриманими пристроями, відповідає за результатами клінічних даними пропоновані у винаході лікарські засоби, досліджень оптимальній для більшості пацієнтів матриці яких містили фезотеродин у вигляді ефективній дозі (R)-2-[3-(1,1-діізопропіламіно)-1вільної основи, несподівано забезпечували 21 81948 22 фенілпропіл]-4-(гідроксиметил)фенілізобутирату принаймні 90%, часу, впродовж якого з (фезотеродину) при його пероральному прийомі пропонованого у винаході лікарського засобу в (приблизно від 4 до 12мг на добу), при якій організм надходить діюча речовина і який терапевтично необхідний рівень у плазмі його відраховується з моменту завершення початкової метаболіту, тобто (R)-2-[3-(1,1-діізопропіламіно)-1фази затримки після первинного накладання фенілпропіл]-4-(гідроксиметил)фенолу, становить пропонованого у винаході лікарського засобу на від 1 до 15нг/мл, краще від 2 до 12нг/мл, особливо шкіру, у плазмі пацієнта є визначений рівень краще від 3 до 10нг/мл. діючої речовини. Ще одним об'єктом винаходу є відповідно до У полімерному шарі пропонованих у винаході цього лікарський засіб для трансдермального пристроїв у загальному випадку міститься від 50 введення в організм сполуки загальної формули І, до 95мас.%, краще від 70 до 90мас.%, полімеру, насамперед (R)-2-[3-(1,1-діізопропіламіно)-1що бажано активується при короткочасному фенілпропіл]-4-(гідроксиметил)фенілізобутирату притисненні полімеру (контактного клею). (фезотеродину у вигляді вільної основи), з Як основу полімерного шару, який здатний швидкістю її проникнення через шкіру, при якій самоклеїтися, у принципі можуть концентрація в плазмі її метаболіту, що являє використовуватися відомі з їх застосування в собою (R)-2-[3-(1,1-діізопропіламіно)-1технології виготовлення пластирів контактні клеї, фенілпропіл]-4-(гідроксиметил)фенол, наприклад, кремнійорганічні (силіконові) клеї, клеї підтримується впродовж принаймні 24год, на основі співполімерів етилену з вінілацетатом переважно принаймні 36год, на постійному рівні, (ЕВА-клеї), клеї на основі блокспівполімерів що становить від 1 до 15нг/мл, краще від 2 до стиролу (SXS-клеї), акрилатні клеї, поліуретанові 12нг/мл, особливо краще від 3 до 10нг/мл. клеї, вінілацетатні клеї, а також клейкі каучуки, Під виразом "сталий режим" згідно з даним наприклад, поліізобутилен, полібутадієн, неопрен винаходом мають на увазі швидкість проникнення або поліізопрен, так само як і відповідні суміші цих діючої речовини через шкіру, яка встановлюється клеїв. після завершенні початкової фази затримки після Відповідно до цього ще одним об'єктом первинного накладання пропонованого у винаході винаходу є пристрій для трансдермального пристрою на шкіру. введення в організм сполуки формули І Під виразом "швидкість проникнення в сталому режимі" мається на увазі швидкість проникнення діючої речовини через шкіру, що встановлюється після завершенні початкової фази затримки. Під виразом "постійна швидкість проникнення" згідно з даним винаходом мають на увазі швидкість проникнення в сталому режимі, при якій сполука загальної формули І транспортується через шкіру людини з деякою середньою у якій А означає водень або дейтерій, a R швидкістю, який властива визначена, внутрішня являє собою групу, вибрану з C1-С6алкілу, С3мінливість CV у часі, що не перевищує 30%, С10циклоалкілу і фенілу, кожний з яких може бути переважно не перевищує 20% або навіть 10%, і заміщений C1-С3алкоксигрупою, фтором, хлором, яка розраховується відповідно до рівняння бромом, йодом, нітрогрупою, аміногрупою, CV=(sd:`х)´100% [розрахунки див. у "Parameters гідроксигрупою, оксогрупою, меркаптогрупою або for Compartement-free Pharmacokinetics", під ред. дейтерієм, і в якій позначений символом "*" Cawello, в-во Shaker Verlag, Aachen, 1999, с.112]. (зірочкою) С-атом знаходиться в (R)-конфігурації, Добову дозу при цьому вводять в організм із який відрізняється тим, що сполука загальної середньою швидкістю проникнення, що формули І переважно у вигляді вільної основи розраховується розподілом добової дози на 24год введена в полімерний шар, який здатний (і що виражається мг/год), при величині мінливості самоклеїтися, що містить принаймні один CV, яка дорівнює 30%. Для спеціаліста в даній контактний клей, вибраний із групи, яка включає галузі очевидно, що постійна швидкість силіконові клеї, клеї на основі співполімерів проникнення встановлюється тільки після етилену з вінілацетатом (ЕВА-клеї), клеї на основі завершенні початкової стадії "припливу" діючої блокспівполімерів стиролу (SXS-клеї), акрилатні речовини до шкіри (фази затримки) після клеї, поліуретанові клеї, вінілацетатні клеї, клейкі первинного накладання пристрою на шкіру. Тому каучуки, наприклад, поліізобутилен, полібутадієн, при розрахунку постійної швидкості проникнення неопрен або поліізопрен, і відповідні суміші цих фазу затримки не враховують. клеїв. Під виразом "швидкість проникнення через Полімерні шари, які містять діючу речовину, в шкіру людини" відповідно до винаходу мається на принципі можна одержувати методом, основаним увазі, якщо не зазначене інше, швидкість, на застосуванні розчинника, або методом, виміряна in vitro на моделі шкіри людини за основаним на застосуванні розплаву. методом Tanojo, що описаний в прикладі 3.2. При одержанні полімерного шару методом, Вираз "постійний рівень у плазмі" або основаним на застосуванні розчинників, кожний з "постійна концентрація в плазмі" відповідно до компонентів, якими є діюча речовина і полімер, а винаходу означає, що впродовж принаймні 80%, також інші, допоміжні речовини, що переважно принаймні 85%, особливо переважно 23 81948 24 використовуються в деяких випадках, по-окремо 4301 і Q7-4201, насамперед у їх співвідношенні в розчиняють у відповідних розчинниках і потім інтервалі від 40:60 до 60:40. одержані розчини змішують між собою. Після Пластирі-матриці на основі силіконових клеїв цього одержану суміш розподіляють рівним шаром переважно виготовляють методами, основаними по поверхні плівки і при нагріванні випарюють на застосуванні розчинників. З цією метою на розчинники. першій стадії з контактних клеїв і діючої речовини При одержанні полімерного шару методом, приготовляють розчин в органічному розчиннику основаним на застосуванні розплаву, полімери, а або в суміші розчинників. На другій стадії розчин також допоміжні речовини, які використовуються в розподіляють рівним шаром і ламінують, після деяких випадках, розплавляють шляхом чого видаляють розчинник. Такий спосіб описаний, нагрівання без використання розчинників, наприклад, у [WO 99/49852]. змішують і одержаний розплав розподіляють Альтернативний метод, у якому не рівним шаром по поверхні плівки. Звичайно діючу використовуються органічні розчинники, речовину вводять безпосередньо в рідкий заснований на застосуванні розплаву клею. При розплав. Для переробки методом, основаним на здійсненні цього методу полімер, відповідно застосуванні розплаву, придатні насамперед ті контактний клей розплавляють нагріванням до полімери, які при температурах їх переробки, що температури в інтервалі від 70 до 200°С, не перевищують 200°С, мають достатньою переважно від 90 до 160°С, найбільш переважно рідиноплинність, тобто їх динамічна в'язкість від 100 до 150°С, і в гомогенізований розплав переважно не перевищує 100Па·с. Динамічну матриці вводять діючу речовину. Після нетривалої в'язкість можна при цьому визначати відповідно до гомогенізації клейову матрицю, яка містить діючу методики, що описана в [US 5328696]. речовину, знову охолоджують, внаслідок чого Відповідно до винаходу несподівано було діюча речовина піддається термічному встановлено, що сполуки загальної формули І, навантаженню впродовж звичайно менше 5хв., а насамперед фезотеродин, при температурах при необхідності впродовж менше 4, 3, 2 і навіть переробки, які характерні для методу, заснованого менше 1хв. У результаті діюча речовина на застосуванні розплаву, і які сягають 200°С, виявляється введеною в отверділий полімерний залишаються стабільними. розплав. У ході цього процесу діюча речовина Найбільш придатними для застосування як максимально захищена від небажаного впливу контактні клеї є відомі полімери акрилатного типу, зовнішніх факторів (світла, кисню). SXS-типу, ЕВА-типу, а також силіконового типу, Перевага цього методу перед методом, що насамперед здатні до утворення розплаву суміші оснований на використанні розчинників, полягає в силікону з пластифікатором. Зазначені контактні тому, що високочисті основи загальної формули І клеї мають достатню липкість до шкіри людини і не піддаються впливу розчинників, а їх можна забезпечують високу швидкість проникнення відразу ж вводити в розплав клею, де після високочистих основ загальної формули І, нетривалої гомогенізації відбувається їх насамперед фезотеродину, через шкіру. Такі клеї стабілізація в полімерній матриці, яка добре переносяться шкірою і придатні для охолоджується. Подібний метод, заснований на використання у фармацевтичних цілях. використанні розплаву, бажано проводити в Властивості та одержання подібних кращих екструдері, наприклад, у двочерв'ячному контактних клеїв більш докладно розглянуті нижче. екструдері, як це описано в [WO 99/48493]. Силіконові клеї Силіконові клеї при зазначених вище Кращими контактними силіконовими клеями є температурах їх переробки звичайно мають аміностійкі поліорганосилоксанові клеї, які занадто в'язку консистенцію, тобто їх динамічна активуються при короткочасному притисненні в'язкість перевищує 150Па·с. У патентній (контактні). літературі описані різні методи зниження в'язкості Контактні силіконові клеї являють собою в силіконових клеїв за рахунок домішування до них більшості випадків полідиметилсилоксани, однак у придатних для цієї мети домішок (пластифікаторів) принципі в таких клеях замість метальних груп і надання їм таким шляхом здатності до утворення можуть бути присутніми також інші органічні розплаву. Як приклад таких пластифікаторів для залишки, такі, наприклад, як етильні або фенільні силіконів можна назвати гліцеринмонолаурат або групи. Подібні аміностійкі контактні силіконові клеї лаурилацетат, що описані в [ЕР 835136], воски відрізняються звичайно тим, що вони взагалі не формули R-C(O)-OR', що описані в [ЕР 360467], містять вільних силанольних функціональних груп алкілметилсилоксанові воски, що описані в [ЕР або містять лише невелику їх кількість, оскільки Si524775], силоксовані поліефірні воски, що описані OH-групи піддалися алкілуванню. Такі клеї описані в [ЕР 663431], або органічні воски, що описані в в [ЕР 180377]. До особливо кращих клеїв даного [US RE 36754]. типу відносяться конденсати або суміші Звичайно пластифікатори додають до силіконових смол і поліорганосилоксанів, що силіконового клею в кількості від 1 до 30мас.% у описані, наприклад, у [US RE 35474]. перерахунку на загальну масу здатної утворювати Відповідні клеї випускаються, наприклад, розплав клейової суміші. Кращі як пластифікатори фірмою Dow Corning у вигляді так називаних біоорганічні воски, які описані в [US RE 36764], АКП-клеїв (АКП означає "активований при наприклад, озокерит, церезин, парафін, короткочасному притисненні"). Особливо канделільний віск, карнаубський віск, бджолиний придатними при цьому є суміші біо-АКП-клеїв Q7віск або суміші цих восків, найбільш кращі з яких озокерит і церезин. 25 81948 26 Попередньо приготовлені, здатні до утворення 2) 1-30мас.%, бажано 3-15мас.%, прийнятного розплаву контактні силіконові клеї, зокрема суміші пластифікатора, краще органічного воску, таких силіконових клеїв з церезином або особливо краще вибраного з групи, яка включає озокеритом, можна придбати у фірми Dow Corning, озокерит, церезин, парафін, канделільний віск, шт. Мічиган. За рахунок домішування до карнаубський віск, бджолиний віск і суміші цих контактного силіконового клею церезину в восків, особливо кращі з яких озокерит і церезин, кількості 10мас.% вдалося, наприклад, знизити та динамічну в'язкість одержуваної клейової суміші б) від 1 до 40мас.% сполуки загальної при температурі переробки 150°С з значення, що формули І, введеної в неї переважно у вигляді перевищує 200Па·с, до значення нижче 50Па·с. вільної основи, найбільш переважно у вигляді Подібну клейову суміш, яка містить контактний високочистої вільної основи. силіконовий клей, можна успішно переробляти Один з варіантів здійснення винаходу методом, основаним на використанні розплаву, в стосується пристрою для трансдермального інтервалі температур від 70 до 200°С, насамперед введення в організм сполуки формули І, яка від 100 до150°С. розчинена або диспергована в полімерному шарі, Відповідно до винаходу несподівано було який здатний самоклеїтися, за умови, що якщо встановлено, що здатні до утворення розплаву полімерний шар, який здатний самоклеїтися, контактні силіконові клеї можуть ефективно складається із силіконів, у яких фезотеродин у застосовуватися для трансдермального введення вигляді вільної основи диспергований у них у сполук загальної формули І. вигляді мікрорезервуарів, то такі силікони Ще одним об'єктом винаходу відповідно до (а) представлені в суміші з іншими полімерами цього є пристрій для трансдермального введення не на силіконовій основі або в організм сполуки формули І (б) представлені в суміші з пластифікаторами, динамічна в'язкість яких при температурі 200°С, становить менше 100Па·с, переважно менше 80Па·с. На Фіг.3 показані графіки швидкості проникнення діючої речовини через шкіру миші, побудовані на основі даних, отриманих in vitro при застосуванні пластиру, виготовленого на основі силіконового клею основаним на використанні його розплаву методом та, що містив, озокерит як пластифікатор для клейової матриці, а також у якій А означає водень або дейтерій, a R введений в неї фезотеродин у вигляді являє собою групу, вибрану з C1-С6алкілу, С3високочистої вільної основи. ЕВА-клеї С10циклоалкілу і фенілу, кожний з яких може бути Контактні ЕВА-клеї являють собою здатні до заміщений C1-С3алкоксигрупою, фтором, хлором, утворення розплаву контактні клеї на основі бромом, йодом, нітрогрупою, аміногрупою, співполімерів етилену з вінілацетатом ("ЕВАгідроксигрупою, оксогрупою, меркаптогрупою або клеї"). Такі ЕВА-клеї описані, зокрема, у патенті дейтерієм, і в якій позначений символом "*" [US 4144317]. ЕВА-клеї відрізняються гарними (зірочкою) С-атом знаходиться в (R)-конфігурації, властивостями щодо клейкості, простотою який відрізняється тим, що сполука загальної одержання і переробки, а також гарно формули І введена в полімерний шар, який переносяться шкірою. ЕВА-клеї можна придбати, здатний самоклеїтися, (клейову матрицю), до наприклад, у фірми Beardow Adams (13З/ВА). складу якого входить аміностійкий силікон. Щодо переробки названих клеїв методом, Сполуку загальної формули І бажано вводити основаним на використанні розплаву, справедливо в силіконову матрицю у вигляді вільної основи, в принципі все сказане вище у відношенні особливо бажано у вигляді високочистої вільної силіконових клеїв, за винятком того, що до ЕВАоснови. клеїв звичайно не потрібно додавати У кращому варіанті пропонована у винаході пластифікатори. матриця на основі силікону містить як діючу Ще одним об'єктом винаходу відповідно до речовину фезотеродин. цього є пристрій для трансдермального введення В особливо кращому варіанті здійснення в організм сполуки формули І винаходу основою клейової матриці є здатна до утворення розплаву суміш з контактного клею на основі силікону і принаймні одного пластифікатора, насамперед органічного воску, наприклад, озокериту. Ще одним об'єктом винаходу є призначений для трансдермального введення сполуки загальної формули І лікарський засіб, що має клейову матрицю, яка містить а) від 50 до 99мас.% контактного клею у вигляді суміші з у якій А означає водень або дейтерій, a R 1) 70-99мас.% аміностійкого силіконового клею являє собою групу, вибрану з C1-С6алкілу, С3і С10циклоалкілу і фенілу, кожний з яких може бути 27 81948 28 заміщений C1-С3алкоксигрупою, фтором, хлором, плівки. Полімер, смолу й масло звичайно бромом, йодом, нітрогрупою, аміногрупою, використовують у масовому співвідношенні між гідроксигрупою, оксогрупою, меркаптогрупою або ними, що становить, наприклад, 100:120:20 або дейтерієм, і в якій позначений символом "*" 100:200:50. Варіюючи це кількісне співвідношення (зірочкою) С-атом знаходиться в (R)-конфігурації, між зазначеними компонентами, властивості SXSякий відрізняється тим, що сполука загальної клею можна відповідно узгоджувати з необхідними формули І введена в полімерний шар, який властивостями ТТС (клейкість, мінімальна здатний самоклеїтися, (клейову матрицю), до плинність у холодному стані, тривалість зберігання складу якого входить контактний клей ЕВА-типу. клейкості, профіль вивільнення діючої речовини і Сполуку формули І краще вводити в ЕВАт.д.). матрицю у вигляді вільної основи, особливо Ще одним об'єктом винаходу відповідно до бажано у вигляді високочистої вільної основи. цього є пристрій для трансдермального введення У кращому варіанті пропонована у винаході в організм сполуки формули І матриця на основі ЕВА містить як діючу речовину фезотеродин. В особливо кращому варіанті здійснення винаходу клейову матрицю на основі ЕВА-клею одержують методом, основаним на використанні розплаву. На Фіг.2 та 3 показані графіки швидкості проникнення діючої речовини через шкіру людини, відповідно через шкіру миші, побудовані на основі даних, отриманих in vitro при застосуванні у якій А означає водень або дейтерій, a R пластиру, який виготовлений на основі ЕВА-клею являє собою групу, вибрану з C1-С6алкілу, С3методом, що оснований на використанні його С10циклоалкілу і фенілу, кожний з яких може бути розплаву, та який містить введений у клейову заміщений C1-С3алкоксигрупою, фтором, хлором, матрицю фезотеродин у вигляді високочистої бромом, йодом, нітрогрупою, аміногрупою, вільної основи. гідроксигрупою, оксогрупою, меркаптогрупою або Контактні SXS-клеї дейтерієм, і в якій позначений символом "*" Контактні SXS-клеї можна переробляти і (зірочкою) С-атом знаходиться в (R)-конфігурації, методом, що оснований на використанні який відрізняється тим, що сполука загальної розчинників, і методом, що оснований на формули І введена в полімерний шар, який використанні розплаву. Під поняттям "контактні здатний самоклеїтися, (клейову матрицю), до SXS-клеї" (далі SXS-клеї) відповідно до винаходу складу якого входить контактний клей на основі мають на увазі клеї на основі блокспівполімерів SXS. стиролу, макромолекули яких несуть на кінцях Сполуку формули І краще вводити в SXSнееластомерні стирольні блоки, а в середній матрицю у вигляді вільної основи, особливо частині - еластомерні блоки. Еластомерними бажано у вигляді високочистої вільної основи. блоками можуть бути, наприклад, В особливо кращому варіанті в пропоновану у поліетиленбутилен, поліетиленпропілен, винаході матрицю на основі SXS вводять як діючу полібутадієн, поліізобутилен або поліізопропен. речовину фезотеродин, найбільш переважно Відповідні SXS-клеї описані, зокрема, у фезотеродин у вигляді високочистої вільної [патенті US 5559165 або US 5527536], і вони основи. відрізняються гарними властивостями щодо В іншому особливо кращому варіанті клейкості, простотою одержання і переробки, а здійснення винаходу клейову матрицю на основі також гарно переносяться шкірою. SXS одержують методом, основаним на Контактні SXS-клеї є у продажі [наприклад, під використанні розплаву. назвою Duro Tak 378-3500, продукт фірми National На Фіг.2 та 3 показані графіки швидкості Starch & Chemical] або їх можна одержувати проникнення діючої речовини через шкіру людини, самостійно в черв'ячному розплавлювачі при відповідно через шкіру миші, побудовані на основі виготовленні пластирів, які містять діючу даних, отриманих in vitro при застосуванні речовину. пластиру, виготовленого на основі SXS-клею З цією метою, наприклад, відповідну кількості методом, який оснований на використанні його (принаймні зазначених нижче компонентів) розплаву і який містить введений у нього блокспівполімеру стиролу (наприклад, типу Kraton фезотеродин у вигляді високочистої вільної GX1657 або Kraton D-1107CU фірми Shell) з основи. аліфатичною і/або ароматичною смолою Оскільки SXS-клеї виявляють тенденцію до (наприклад, типу Regalite R1090, Regalite R1010 окислювання, до клейових матриць на їх основі або Regalite R1100 фірми Keyser Mackay) і маслом бажано додавати антиоксиданти. Як приклад (наприклад, типу Ondina 933 або Ondina 941 фірми придатного для цієї мети антиоксиданту можна Shell) подають з окремих дозуючих пристроїв у назвати IrganoxÒ (продукт фірми СІВА). черв'ячний розплавлювач, де вони змішуються між Акрилатні клеї собою і розплавляються. На останній стадії в Поліакрилати одержують радикальною одержаний таким шляхом контактний клей у полімеризацією похідних (мет)акрилової кислоти, черв'ячний розплавлювачі дозують діючу речовину при цьому як інші мономери можуть й одержану масу наносять рівним шаром на 29 81948 30 використовуватися також інші сполуки, такі, діізоціанат, гексаметилендіізоціанат, наприклад, як вінілацетат. Слід зазначити, що ацетилацетонат титану, ацетилацетонат алюмінію, поняття "поліакрилат", що використовується в ацетилацетонат заліза, ацетилацетонат цинку, даному випадку, охоплює полімери, які містять ацетилацетонат магнію, ацетилацетонат цирконію, ланки на основі акрилової кислоти і/або 2-етил-1,3-гександіолтитанат, метакрилової кислоти, так само як і їх тетраізооктилтитанат, тетранонілтитанат, співполімери і суміші. поліфункціональні похідні пропіленіміну, ефірні Шляхом підбору відповідних мономерів, похідні меламіно-формальдегідних смол, контактним клеям, які одержують з них, можна в уретанові смоли з високим ступенем метилування принципі надавати особливі властивості, тобто та іміно-меламінові смоли. забезпечувати оптимальну здатність розчиняти Контактні клеї, що не зшиваються, бажано діючу речовину, необхідну рухливість діючої одержувати полімеризацією мономерів у речовини в матриці, а також забезпечувати наступних їх комбінаціях: необхідну швидкість її транспортування через 2-етилгексилакрилат/Nшкіру. Слід зазначити, що швидкість бутилакрилат/вінілацетат, 2-етилгексил транспортування діючої речовини через шкіру акрилат/вінілацетат, істотно обмежена коефіцієнтом її розподілу і її 2-етилгексилакрилат/Nвсмоктуванням через шкіру. бутилакрилат/вінілацетат/алілакрилат, Клей поліакрилатного типу, що активується 2-етилгексилакрилат/N-Nпри короткочасному притисненні (контактний) бутилакрилат/алшметакрилат, може являти собою гомополімер і/або співполімер 2-етилгексилакрилат/Nпринаймні однієї похідної акрилової кислоти і/або бутилакрилат/вінілацетат/дивінілбензол, метакрилової кислоти у вигляді розчину в 2-етилгексилакрилат/діетиловий ефір органічному розчиннику. Контактний клей фумарової кислоти/алілакрилат, поліакрилатного типу може бути таким, що 2-етилгексилакрилат/діетиловий ефір зшивається або що не зшивається. Зшивальний малеїнової кислоти/алілакрилат, агент зв'язує полімерні ланцюги за допомогою 2-етилгексилакрилат/Nреакційноздатних груп з підвищенням у результаті бутилакрилат/акриламід/вiнілацетат/алілакрилат, когезії контактного клею. 2-етил гексил акрилат/NПолімерний контактний клей поліакрилатного бутилакрилат/ізобутилакрилат/вінілацетат/алілакр типу бажано складається принаймні з мономерів, илат. вибраних із групи, яка включає акрилову кислоту, Крім цього деякі контактні клеї зазначеного акриламід, гексилакрилат, 2-етилгексилакрилат, вище типу можна використовувати у вигляді гідроксіетилакрилат, октилакрилат, бугилакрилат, водної дисперсії (контактні клеї дисперсійного метилакрилат, гліцидилакрилат, метакрилову типу). Перевага, пов'язана з використанням таких кислоту, метакриламід, гексилметакрилат, 2контактних клеїв дисперсійного типу, полягає в етилгексиламідакрилат, октилметакрилат, тому, що в процесі нанесення покриттів з них і їх метилметакрилат, гліцидилметакрилат, сушіння не відбувається випарювання горючих або вінілацетат, вінілпіролідон і алілакрилат. токсичних розчинників. До числа кращих контактних полімерних клеїв Контактні клеї дисперсійного типу бажано акрилатного типу відносяться контактні клеї, що одержувати полімеризацією мономерів у зшиваються, які одержують полімеризацією наступних їх комбінаціях: мономерів у наступних їх комбінаціях: N-бутилакрилат/ізобутилакрилат/акрилова 2-етилгексилакрилат/Nкислота, бутилакрилат/бутилакрилат/акрилова кислота, 2-етилгексилакрилат/N2-етил гексил акрилат/Nбутилакрилат/акрилова кислота, бутилакрилат/вінілацетат/акрилова кислота, 2-етилгексилакрилат/N-бутилакрилат/22-етилгексилакрилат/вінілацетат/акрилова пдроксiетилакриламід, кислота, 2-етилгексилакрилат/N2-етилгексилакрилат/вінілацетат/алілакрилат, бутилакрилат/вінілацетат/акриламід, 22-етилгексилакрилат/Nетилгексилакрилат/вінілацетат/дивінілбензол/акри бутилакрилат/вінілацетат/2-гідроксіетилакрилат, лова кислота, 2-етилгексилакрилат/N2бутилакрилат/алілакрилат/акрілюва кислота, етилгексилакрилат/вінілацетат/алілметакрилат/акр 2-етилгексилакрилат/Nилова кислота, бутилакрилат/вінілацетат/дивінілбензол. 2-етилгексилакрилат/вінілацетат/2Для поліпшення фізичних властивостей гідроксіетилакрилат, контактного клею або для їх узгодження з 2-етилгексилакрилат/вінілацетат/2особливими вимогами придатні для застосування гідроксіетилметакрилат, відповідно до винаходу поліакрилати зшивають за 2-етилгексилакрилат/діетиловий ефір допомогою іонів багатовалентних металів. фумарової кислоти/акрилова кислота, Звичайно іони металів використовують у вигляді 2-етилгексилакрилат/діетиловий ефір хелатних сполук металів, розчинних в органічних малеїнової кислоти/2-гідроксіетил акрилат. розчинниках. Найбільш придатні для застосування Як приклад кращих зшивальних агентів можна як зшивальні агенти ацетилацетонат алюмінію й назвати наступні сполуки: дифенілметан-4ацетилацетонат титану. 31 81948 32 При використанні відповідно до винаходу як доцільно використовувати ефір титанової кислоти, контактний клей поліакрилатного контактного клею що складається з полібутилтитанату і/або його здатність розчиняти діючу речовину залежить ацетилацетонату титану, краще в кількості від 0,3 в основному від типу і кількості вільних до 3мас.% у перерахунку на масу співполімеру. функціональних груп, які містяться в такому клею. Процес виготовлення пропонованої у винаході До числа найбільш кращих для застосування в ТТС може включати наступні стадії. Спочатку пропонованому у винаході пристрої контактних приготовляють розчин співполімеру, одержаного клеїв відносяться поліакрилати з полярними радикальною полімеризацією суміші мономерів, групами, насамперед з вільними гідроксигрупами. що складається з 21-40мас.% вінілацетату, 55Як приклад подібних контактних клеїв можна 70мас.% С2-С8алкілового ефіру акрилової кислоти назвати поліакрилати, для одержання яких полярні і 1-10мас.% С2-С4гідроксіалкілового ефіру мономери, такі, наприклад, як гідроксіетилакрилат, акрилової кислоти, з домішуванням у деяких гідроксіетилметакрилат, акрилова кислота або випадках діючої речовини в кількості, яка метакрилова кислота, використовують у кількості необхідна для передбаченої мети застосування біля 1-10мас.%, особливо бажано в кількості 3ТТС, а також звичайного зшивального агента або 8мас.%, найбільш бажано в кількості 4-6мас.%. суміші таких агентів, після чого одержаний розчин Подібні контактні клеї є у продажі під наносять на захисну плівку ТТС шаром необхідної товщини й на завершення шляхом нагрівання торговельною назвою Duro-TakÒ (фірма National видаляють розчинник або суміш розчинників, що в Starch & Chemicals, Гамбург). остаточному підсумку приводить до додаткового У пропонованому у винаході пристрої зшивання особливого співполімеру акрилату і найбільш бажано використовувати контактні клеї вінілацетату. поліакрилатного типу, при одержанні яких В одному з варіантів здійснення подібного мономери гідроксіетилакрилат і/або процесу співполімер акрилату з вінілацетатом і в гідроксіетилметакрилат домішують у процесі деяких випадках діючу речовину, а також полімеризації в кількості 3-8мас.%, особливо зшивальний агент спочатку розчиняють у бажано в кількості 4-6мас.%. розчиннику, що містить 20-40мас.% етанолу або Подібний контактний клей можна одержувати суміші етанолу з метанолом, при певному відповідно до описаного в [US 5498418] загального співвідношенні між твердими компонентами, що способу наступним чином. Контактний клей складаються на 40-60мас.% із суміші співполімеру зазначеного типу можна одержувати шляхом акрилату з вінілацетатом, зшивального агента і радикальної полімеризації. На першій стадії в діючої речовини. органічному розчиннику приготовляють суміш з 21В іншому, кращому, варіанті здійснення 40мас.% вінілацетату, 55-70мас.% С2-С8алкілового винаходу діючу речовину додають до дисперсії ефіру акрилової кислоти і 3-0мас.% С2лише після зшивання акрилату і потім її після С4гідроксілалкілового ефіру акрилової кислоти гомогенізації наносять на захисну плівку. (вміст мономерів у суміші повинен становити в Особливий, включений у даний опис як цілому 100мас.%). посилання приклад одержання подібного На другій стадії до суміші домішують контактного клею на основі співполімеру акрилату звичайний зшивальний агент в органічному з вінілацетатом приведений у [патенті US 5498418, розчиннику, а також у деяких випадках домішують починаючи з рядка 61 у стовпчику 2 і закінчуючи діючу речовину, якість якої повинна відповідати рядком 10 у стовпчику 3]. меті застосування, що передбачається, Найбільш кращими для використання трансдермального пристрою (пластиру), при відповідно до винаходу контактними клеями є клеї необхідності в органічному розчиннику. Duro-TakÒ 387-2287 і Duro-TakÒ 387-4287 У завершення на третій стадії одержану суміш особливого співполімеру акрилату з вінілацетатом (випускається фірмою National Starch & Chemicals, піддають на додатковому етапі зшиванню при Гамбург). В одному з особливо кращих варіантів одночасному нагріванні і видаленні органічного здійснення винаходу контактний клей Duro-Tak розчинника або суміші розчинників, які змішують у придатному для цієї мети розчиннику з використовуються. Одержану діючу речовину необхідною кількістю діючої речовини й одержану особливим чином шляхом послідовного і таким шляхом гомогенну дисперсію розподіляють додаткового зшивання зазначеного співполімеру рівним шаром необхідної товщини. На завершення акрилату з вінілацетатом "вбудовують" у матеріал при підвищеній температурі (50-70°С) видаляють контактного клею. розчинник або суміш розчинників. В іншому варіанті співполімер акрилату з Ще одним об'єктом винаходу відповідно до вінілацетатом можна полімеризувати і зшивати під цього є пристрій для трансдермального введення час відсутності діючої речовини. У цьому випадку в організм сполуки формули І діючу речовину додають у процесі переробки співполімеру акрилату з вінілацетатом при виготовленні пластиру. Відносна в'язкість цього співполімеру акрилату з вінілацетатом становить від 3,0 до 4,2 при 20°С. До суміші на додаток до вінілацетату бажано додавати мономери 2-етилгексилакрилат і гідроксіетилакрилат. Для наступного зшивання особливого співполімеру акрилату з вінілацетатом 33 81948 34 пропонується відмовитися від домішування у якій А означає водень або дейтерій, a R активаторів черезшкірного всмоктування. являє собою групу, вибрану з C1-С6алкілу, С3Як інші компоненти до клейової матриці можна С10циклоалкілу і фенілу, кожний з яких може бути додавати гідрофільний компонент, такий, заміщений C1-С3алкоксигрупою, фтором, хлором, наприклад, як гідрофільний полімер. Подібні бромом, йодом, нітрогрупою, аміногрупою, гідрофільні полімери можуть виконувати функції гідроксигрупою, оксогрупою, меркаптогрупою або гідротропних солюбілізаторів, відповідно інгібіторів дейтерієм, і в якій позначений символом "*" кристалізації сполук загальної формули І і сприяти (зірочкою) С-атом знаходиться в (R)-конфігурації, рівномірному їх розподілу в клейовій матриці. який відрізняється тим, що сполука загальної Гідрофільні полімери, придатні для формули І введена в полімерний шар, переважно використання в пропонованій у винаході ТТС, в полімерний шар, який здатний самоклеїтися, можна вибирати, наприклад, із групи, яка включає (клейову матрицю), що містить принаймні один полісахариди, заміщені полісахариди, полімер акрилатного типу і/або метакрилатного поліетиленоксиди, полівінілацетати, типу. полівінілпіролідони (ПВП), ПВП із відповідними Сполуку формули І краще вводити в пластифікаторами, поліетиленгліколі, акрилатну матрицю у вигляді вільної основи, поліпропіленгліколі, поліакрилати, співполімери особливо бажано у вигляді високочистої вільної полівінілпіролідону і (полі)вінілацетату, основи. співполімери етилену і вінілацетату, а також У кращому варіанті в пропоновану у винаході полівінілові спирти з відповідними матрицю на акрилатній основі вводять як діючу пластифікаторами, наприклад, гліцерином. речовину фезотеродин у вигляді вільної основи, До кращих гідрофільних полімерів відносяться найбільш бажано у вигляді високочистої вільної ПВП, поліетиленоксиди (ПЕО), полівінілацетати основи. (ПВАц), а також співполімери ПВП з вінілацетатом. На Фіг.3 показаний графік швидкості Гідрофільні полімери можна додавати до проникнення діючої речовини через шкіру миші, клейового шару, наприклад, у кількості від 0,5 до побудований на основі даних, отриманих in vitro 40мас.% у перерахунку на його загальну масу. при застосуванні пластиру, який виготовлений на Бажано додавати гідрофільні полімери в кількості основі акрилатного клею методом основаним на від 2 до 25мас.%, особливо переважно від 2 до використанні його розплаву і містить введений у 15мас.% або від 2 до 10мас.%. нього фезотеродин у вигляді високочистої вільної Для переробки методом, основаним на основи. використанні розплаву, особливо придатні такі Допоміжні речовини і домішки гідрофільні полімери, динамічна в'язкість розплаву Описані вище полімерні матриці, які містять яких при температурах нижче 170°С становить діючу речовину, в пропонованих відповідно до максимум 150Па·с, краще менше 120Па·с, винаходу пристроях можуть містити також інші особливо краще менше 80Па·с. При занадто допоміжні речовини і домішки. Як приклад при низькій динамічній в'язкості гідрофільного цьому можна назвати буфери, гідротропні полімеру при необхідній температурі його солюбілізатори, інгібітори кристалізації, хімічні переробки до нього необхідно попередньо стабілізатори, антиоксиданти, інші допоміжні додавати відповідний пластифікатор, наприклад, речовини для уповільнення вивільнення діючої гліцерин. речовини (ретарданта), а також активатори Домішування зазначених вище гідрофільних черезшкірного всмоктування. полімерів може виявитися доцільним насамперед Активатори черезшкірного всмоктування у випадку клейових матриць, що мають дуже можна додавати, наприклад, для збільшення високу гідрофобність, наприклад, силіконових, проникаючої через шкіру кількості діючої речовини поліізобутиленових або SXS-матриць. або для зменшення розмірів пристрою і відповідно Складні 3,3-дифенілпропіламіномоноефіри у площі ділянки шкіри, яка покривається ним. Як вигляді вільних основ виявляють, про що вже приклади, що не обмежують обсяг винаходу, згадувалося в [WO 01/35957], тенденцію до найбільш часто використовуваних активаторів зменшення свого вмісту, що обумовлено, черезшкірного всмоктування можна назвати наприклад, гідролізом і переетерифікацією. спирти, насамперед спирти з коротким ланцюгом, Відповідно до винаходу, однак, несподівано було такі як етанол, жирні спирти, такі як лауриловий встановлено, що стабільність складних 3,3спирт, багатоатомні спирти, такі як гліцерин, аміди, дифенілпропіламіномоноефірів можна значно наприклад, ароматичні аміди, такі як N,N-діетил-мпідвищити при їх включенні в матриці з толуамід, амінокислоти, азони, масла (олії), такі, гідрофільними компонентами. зокрема, як ментол або м'ятна олія, жирні кислоти Так, наприклад, якщо після 6-місячного та їх ефіри, такі, наприклад, як олеїнова кислота, зберігання при 5°С вільна основа фезотеродин у лаурилова кислота, ізопропілміристат або вигляді масла розкладається приблизно на 3-4%, гліцеринмонолаурат, макроцикли, такі, наприклад, то при введенні фезотеродину в матриці, які як циклопентадеканон, фосфоліпіди, такі як містять полярні компоненти, його кількість не лецитин, 2-піролідони, а також сульфоксиди, такі, зменшується зовсім або зменшується в набагато зокрема, як диметилсульфоксид. меншому ступені. Завдяки гарній здатності вільних основ Як приклад таких матриць, що забезпечують загальної формули І проникати через шкіру в стабілізацію складного моноефіру загальної кращих варіантах здійснення винаходу формули І, можна назвати матриці, які містять 35 81948 36 поліакрилати, насамперед поліакрилати з - силіконові клеї, які містять від 2 до 25мас.%, полярними групами, ЕВА або суміші силіконових краще від 2 до 10мас.%, гідрофільного полімеру, клеїв з гідрофільними полімерами, наприклад, вибраного насамперед з ПЕО, ПВП і ПВАц, ПВП, ПВАц або ПЕО (таблиця 4). - SXS- або ПІБ-клеї, які містять від 2 до 25мас.%, краще від 2 до 10мас.%, гідрофільного полімеру, Таблиця 4 - суміші з гідрофільних контактних клеїв Стабілізація фезотеродину в різних матрицяхполярних поліакрилатів) і гідрофобних (наприклад, при зберіганні контактних клеїв (наприклад, силіконових, SXSабо ШБ-клеїв). стабілізації1 при Коефіцієнт Коефіцієнт стабілізації1 при Метод До найбільш кращих контактних клеїв для Матриця зберіганні при 25°С та 60%-вій зберіганні при 5°С переробки одержання пропонованих у винаході матриць віднос. вологості відносяться поліакрилати, ЕВА 7 4,5 у насамперед розплаві 3 поліакрилати з -полярними групами. Подібні силікон/цер у розплаві матриці не тільки забезпечують розчиннику силікон+2% ПВП 2 2 у винятково ефективний профіль вивільнення фезотеродину, силікон/цер3+5% ПЕО 3 2,5 у розплаві стабілізувати поліакрилат розкладання не спостерігається2але і мають високу здатність у розчиннику 13 складний 3,3-дифенілпропіламіномоноефір. поліізобутилен (ПІБ) у розчиннику Даний винахід відноситься також до SXS 1,1 у розплаві застосування вільних основ формули І для одержання трансдермальних лікарських форм із Примітки: контрольованим вивільненням з них діючої 1 коефіцієнт стабілізації визначали поділом середньомісячного зменшення вмісту фезотеродину при речовини. його зберіганні у вигляді вихідного матеріалу (масло) на середньомісячне зменшення є відповіднопри Ще одним об'єктом винаходу його вмісту до зберіганні в матрицях, цього застосування представленої у вигляді 2 до кінця періоду вимірювань через 6 місяців, вільної основи сполуки формули І З цер означає церезин. З приведених у таблиці 4 даних випливає, що введення фезотеродину в матриці, які складаються з ЕВА-клею, поліакрилатного клею або сумішей силіконового клею з гідрофільними полімерами, такими як ПЕО або ПВП, дозволяє значно підвищити стабільність фезотеродину, а саме, незалежно від способу переробки (у розплаві або розчиннику). Один з варіантів здійснення винаходу відноситься відповідно до цього до пристроїв, у яких вміст сполуки загальної формули І у вигляді вільної основи знижується значно повільніше в порівнянні з їх зберіганням у вигляді масла в ідентичних умовах у не введеному в полімер стані. До кращих відносяться такі варіанти, у яких при зберіганні при 5°С та/або 25°С забезпечується принаймні 2-, 3-, 7- або 10-кратне підвищення стабільності складного 3,3дифенілпропіламіномоноефіру в порівнянні з аналогічними показниками при його зберіганні у вільному вигляді. До особливо кращих пропонованих у винаході пристроїв відносяться такі, у яких вільна основа присутня в полімерному шарі, у якому вміст сполуки загальної формули І після 6-місячного зберігання при 4°С знижується менш ніж на 3%, краще менш ніж на 2% або 1%, а після 3-місячного зберігання при 25°С та 60%-вій відносній вологості повітря знижується менш ніж на 10%, краще менш ніж на 5%, особливо краще менш ніж на 3% або 1,5%. Кращими матрицями є такі, які містять від 50 до 95мас.% контактного клею, вибраного з групи, яка включає - акрилатні клеї, а також їх співполімери, насамперед акрилатні клеї з полярними групами, наприклад, з вільними гідроксигрупами, - ЕВА-клеї, у якій R являє собою С1-С6алкіл, С3С10циклоалкіл або заміщений або незаміщений феніл і в якій позначений символом "*" (зірочкою) С-атом знаходиться в (R)-конфігурації, для одержання лікарського засобу, призначеного для трансдермального введення в організм цієї сполуки, яке відрізняється тим, що сполуку загальної формули І у вигляді вільної основи додають до полімерного шару, бажано до полімерного шару, що здатний самоклеїтися (клейовій матриці). Сполука загальної формули І переважно при цьому представлена у вигляді вільної основи з ступенем чистоти принаймні 98мас.%, краще принаймні 99%, особливо краще 99,5%, найбільш краще принаймні 99,8%. В одному з кращих варіантів вільну основу загальної формули І використовують для одержання трансдермального лікарського засобу, який (а) має площу поверхні максимум 40см2, (б) має полімерний шар, який здатний самоклеїтися, що (б1) має питому масу від 30 до 300г/м2, (б2) містить від 50 до 95мас.% контактного клею, (б3) містить від 5 до 40мас.% сполуки загальної формули І у перерахунку на загальну масу полімерного шару, і 37 81948 38 (в) здатний вивільняти зазначену сполуку 1. Одержання фезотеродину у вигляді загальної формули І впродовж принаймні 24год з високочистої основи постійною швидкістю її проникнення через шкіру А. Одержання фезотеродину у вигляді основи людини, що становить принаймні 125мкг/год. (формула В, див, Фіг.1, R являє собою ізопропіл) Типовим і кращим прикладом подібного До охолодженого до -3°С розчину 59,8г кращого лікарського засобу є так називаний (175,1моль) (R)-2-[3-(діізопропіламіно)-1монолітний пластир, що складається з клейової фенілпропіл]-4-(гідроксиметил)фенолу (формула матриці (1), яка містить діючу речовину, клейової А, див. Фіг.1), що розчинений в 750мл матриці, інертної щодо компонентів, та дихлорметану, впродовж приблизно 10хв по непроникного для них тильного шару (2), а також краплях при перемішуванні й охолодженні на захисного шару (3), що видаляється льодяній бані додавали розчин 18,6г безпосередньо перед застосуванням лікарського хлорангідриду ізомасляної кислоти в 250мл засобу (Фіг.4). дихлорметану. Через приблизно 5хв в осад Для одержання пропонованих у винаході випадала біла речовина. До цієї речовини трансдермальних лікарських засобів особливо впродовж 5хв по краплях при перемішуванні й бажано використовувати (R)-2-[3-(1,1охолодженні на льодяній бані додавали розчин діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-417,7г триетиламіну в 250мл дихлорметану. Потім (гідроксиметил)фенілізобутират у вигляді суміш послідовно по одному разу промивали високочистої вільної основи (фезотеродин). 250мл води, 250мл приблизно 5%-вого водного З приведених на Фіг.2 і в таблиці 3 даних розчину NaHCO3 і 250мл води. Висушений над випливає, що пропоноване у винаході Na2SO4 дихлорметановий екстракт концентрували застосування вільних основ загальної формули І (у на роторному випарнику до постійної маси з даному випадку фезотеродину) дозволяє одержанням у результаті в'язкоплинного масла одержувати трансдермальні лікарські засоби, які блідо-жовтого кольору. при вмісті в них діючої речовини, що дорівнює Вихід сирого продукту: 63,7г (88,5% від 15мас.%, і площі поверхні, яка дорівнює 20см2, теоретичного). забезпечують транспортування сполуки загальної Чистота сполуки формули В за даними РХВРформули І через шкіру людини з швидкістю аналізу становила в цьому прикладі 94,1%. проникнення через неї, яка становить від 6 до 8мг (Звичайний діапазон чистоти цієї сполуки на добу. Тим самим, варіюючи площу поверхні становить 90,5-94,4%). лікарської форми в інтервалі від 5 до 50см2, Б. Одержання фумарату (формула Е, Фіг.1. R швидкість проникнення діючої речовини через являє собою ізопропіл, X означає гідрофумаратшкіру можна простим шляхом і без зміни аніон) рецептури відрегулювати таким чином, щоб діюча Розчин 41,87г (102ммоль) ефіру (R)-2-(3речовина надходила в організм впродовж діізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4принаймні однієї доби або двох діб в щодобовій гідроксиметилфенілізомасляної кислоти (формула дозі від 0,2 до 20мг (таблиця 3). В) в 90мл 2-бутанону змішували при нагріванні з Крім цього варіювання концентрації і вмісту фумаровою кислотою (11,81г, 102ммоль). Після діючої речовини в пропонованому у винаході розчинення кислоти повільно додавали при пристрої дозволяє додатково регулювати перемішуванні циклогексан (20-30мл) аж до тривалість стадії "припливу" діючої речовини до початку помутніння. Безбарвну гомогенну суміш шкіри і/або тривалість вивільнення діючої витримували спочатку впродовж 18год при речовини з пристрою. кімнатній температурі, а потім впродовж декількох Пропоновані у винаході пристрої, відповідно годин при 0°С. Безбарвні кристали, що випали в лікарські засоби найбільш придатні для лікування осад, відокремлювали вакуум-фільтрацією, нетримання сечі, насамперед мимовільного промивали невеликою кількістю суміші сечовипускання, гіперактивності детрузора, циклогексану і 2-бутанону (у співвідношенні 90:10, полакізурії, ніктурії або імперативного позиву до у об.%) і сушили у вакуумі при 30°С. сечовипускання. Вихід: 44,6г (83,1% від теоретичного) Винахід відноситься далі до виготовлення гідрофумарату (формула Е) ефіру (R)-2-(3пропонованих у винаході пристроїв для діізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4трансдермального введення в організм діючої гідроксиметилфенілізомасляної кислоти у вигляді речовини. безбарвних лусочок. Ще одним об'єктом винаходу є спосіб tпл 98,8°C, після другої кристалізації з тієї ж профілактики і/або лікування нетримання сечі, самої суміші розчинників одержали продукт з tпл насамперед мимовільного сечовипускання, 103°С. гіперактивності детрузора, полакізурії, ніктурії або [a]D20= +6,0 (с = 1,0, етанол); -19,3 (с=1,0, імперативного позиву до сечовипускання, шляхом ацетонітрил). 1 введення в організм ссавця, насамперед людини, Н-ЯМР (CDCl3): зокрема 6,84част/млн для що потребує в профілактиці або лікуванні СH=тідрофумарат-аніона. 13 зазначених захворювань, описаної вище сполуки С-ЯМР (CDCl3): зокрема 135,58част/млн і загальної формули І і/або накладання 170,56част/млн для олефінових і карбонільних пропонованого у винаході пристрою, що містить її атомів вуглецю гідрофумарат-аніона. на шкіру ссавця, насамперед на шкіру людини. Чистота одержаної в цьому прикладі сполуки Приклади формули Ε (за даними РХВР-аналізу) становила 99,2%. 39 81948 40 Через цю двофазову реакційну суміш при В. Одержання фезотеродину ν вигляді кімнатній температурі і при перемішуванні високочистої основи (формула В. Фіг.1. R являє пропускають слабкий потік діоксиду вуглецю. собою ізопропіл) Розчинення нижньої, масляної фази 250г (0,474моль) кристалічного фумарату (R)(фезотеродину) у водній фазі повністю, до 2-[3-(діізопропіламіно)-1-фенілпропіл]-4утворення прозорого розчину завершується після (гідроксиметил)-феніл-2-метилпропаноату закінчення двох днів. (формула Е) додавали при перемішуванні до 1л 13 С-ЯМР-спектр гідрокарбонату фезотеродину води і нагрівали до 30°С. Після закінчення приблизно 30хв утворювався майже прозорий (значення d): 14,11, 15,36, 15,51, 29,32, 31,09, розчин. До цього охолодженого до кімнатної 38,95, 43,31, 52,38, 60,45, 120,04, 124,07, 124,33, температури розчину впродовж приблизно 10хв 124,83, 126,12, 131,97, 136,55, 139,06, 144,60, порціями при перемішуванні додавали 96,0г 157,46 (НСО3-), 175,75. гідрокарбонату натрію. До майже прозорого Отримані значення (значення d) добре 13 безбарвного водного розчину додавали 1л узгоджені з даними С-ЯМР-спектроскопії дихлорметану. Після нетривалого перемішування гідрохлориду фезотеродину, одержаного шляхом при кімнатній температурі (інтенсивне утворення розчинення основи в 1-молярній соляній кислоті: СО2) дихлорметанову фазу відокремлювали і 13,26, 15,32, 15,48, 29,29, 31,06, 38,95, 43,34, послідовно по одному разу промивали 0,2л 5%52,42, 60,49, 120,10, 124,18, 124,38, 124,85, 126,13, вого водного розчину гідрокарбонату натрію і 0,2л 131,97, 136,50, 139,02, 144,61, 175,94. води. Після фільтрації прозору безбарвну 2. Одержання матриць ТТС дихлорметанову фазу концентрували на 2.1. Одержання матриці на основі силіконового роторному випарнику при температурі бані біля клею методом, основаним на використанні 40°С до постійної маси з створенням на розплаву завершення вакууму за допомогою мембранного 8,5г контактного клею на силіконовій основі, насоса (кінцевий тиск 5мбар). У результаті що являє собою суміш контактного силіконового одержали ефір (R)-2-(3-діізопропіламіно-1клею Біо-АКП Q7-4300 (фірма Dow Corning, шт. фенілпропіл)-4-гідроксиметилфенілізомасляної Мічиган) з 5мас.% озокериту (фірма Dow Corning), кислоти (формула В) у вигляді майже безбарвного впродовж приблизно 20хв нагрівали до 150°С до в'язкого масла. утворення гомогенного розплаву. Потім додавали Вихід: 180,6г (92,6% від теоретичного). 1,5г фезотеродину (високочиста вільна основа) і [a]D20=+5,9 (с=1,0, етанол); -6,7 (с=1,0, суміш витримували впродовж наступних 5хв при ацетонітрил). 150°С. Далі суміш гомогенізували вручну і ЯМР (CDCI3): 19,01, 19,95, 20,59, 21,12, 34,28, наносили на попередньо нагріту плівку (120°С, 36,89, 41,88, 42,32, 43,90, 48,78, 64,68, 122,57, ширина зазору 250мкм). Для дослідів з 125,59, 126,16, 126,86, 127,96, 128,54, 136,88, вивільнення діючої речовини плівку нарізали на 138,82, 143,92, 147,90, 175,69 (част/млн). шматочки площею 5см2. Чистота одержаної в цьому прикладі сполуки 2.2. Одержання матриці на основі акрилатного становила за даними РХВР-аналізу 99,0%. клею методом, основаним на використанні Звичайний діапазон чистоти цієї сполуки розчинника становить 98,7-99,5%. 1,5г фезотеродину у вигляді високочистої 1 H- і 13С-ЯМР: Резонансні сигнали для основи розчиняли в дихлорметані і додавали до гідрофумарат-аніона не були виявлені (порівн. 8,5г розчину клею DuroTakÒ 387-2287 (в формулу Е). етилацетаті). Суміш, яка утворилася, Довгостроково цю сполуку краще зберігати в перемішували до одержання гомогенної дисперсії. темному місці в атмосфері аргону при -20°С. Потім цю дисперсію наносили рівним шаром на На спектрах 1Н- і 13С-ЯМР виявлена плівку (витягання згідно Еріхсена 100мкм, 6мм/с, відсутність резонансних сигналів аніона сушіння: 30хв при 50°С). гідрофумарату (порівняй з спектрами сполуки Е). 2.3. Одержання матриці на основі SXS-клею Довгострокове зберігання одержаного методом, основаним на використанні розплаву продукту переважно здійснювали в темному місці 100 частин блокспівполімеру стиролу (зі під аргоном при -20°С. структурою стирол-поліізобутилен-стирол, тип Г. Одержання гідрокарбонату (формула Е, Kraton D1107CU), 150 частин смоли (тип Regalite R Фіг.1, R являє собою ізопропіл, X означає 1090), 20 частин масла (тип Ondina) та 1 частину гідрокарбонат) антиоксиданту (тип Irganox) змішували між собою Фезотеродин (107,7мг, ефір (R)-2-(3та розплавляли при високій температурі, що діізопропіламіно-1-фенілпропіл)-4дорівнює 140°С. Потім до розплаву, що взятий гідроксиметилфенілізомасляної кислоти, формула порціями по 8,5г, додавали 1,5г фезотеродину (у В) покривають шаром дистильованої води і вигляді високочистої вільної основи) і суміш перемішують при кімнатній температурі. Після 2впродовж наступних 1-5хв витримували при 140°С. денного перемішування реакційна суміш як і Потім суміш гомогенізували механічним шляхом і раніше залишається двофазовою. У верхній, наносили на попередньо нагріту плівку (120°С, водній фазі за даними тонкошарової 250мкм). Для дослідів плівку нарізали на шматочки хроматографії (силікагель, система розчинників: необхідного розміру. петролейний ефір/ацетон/триетиламін у 2.4. Одержання матриці на основі ЕВА-клею співвідношенні 70:20:10, об..%) відсутній будь-який методом, основаним на використанні розплаву органічний матеріал (формула В або Е). 41 81948 42 8,5г ЕВА-клею нагрівали впродовж приблизно 20хв до 160°С до утворення гомогенного розплаву. Потім до цього розплаву додавали 1,5г, відповідно 1,65г фезотеродину у вигляді високочистої основи, після чого суміш гомогенізували вручну. На завершення суміш наносили на попередньо нагріту (до 120°С) поверхню охолоджувального циліндра типу "Chill-Roll". Одержану плівку (для дослідів з дослідження проникнення діючої речовини через шкіру) нарізали на шматочки площею по 5см2. 3. Досліди з дослідження вивільнення діючої речовини (б) Аналіз вивільнення діючої речовини 3.1. Визначення проникнення діючої речовини Проникнення діючої речовини через на моделі шкіри миші Швидкість проникнення препарати шкіри визначали за допомогою РХВР діючої речовини через шкіру миші визначали в (колонка Spherizorb 5CN, 25см) за наступних умов: горизонтальній дифузійній комірці, 4об. частин ацетонітрилу/6 об. частин Н2О/0,1%об. використовуючи шматочки шкіри товщиною біля частин ТФОК, 35°С, 225нм, швидкість потоку 120-150мкм, взяті з черевця і спини тварин. 1мл/хв. Середовище: фосфатний буферний розчин (0,0664. Визначення чистоти діючої речовини молярний), рН 6,2, 32°С. Хімічну чистоту фезотеродину визначали за Вивільнення діючої речовини визначали допомогою РХВР, що заснована на розділенні рідинною хроматографією високого розподілу компонентів на нерухомій оберненій фазі та (РХВР). градієнтному елююванні системою розчинників. 3.2. Визначення проникнення діючої речовини Матеріали й устаткування (як приклад) на моделі шкіри людини Ацетонітрил для РХВР, метансульфонова (а) Експериментальна частина кислота (