Використання сполук 1-феніл-3-диметиламінопропану для лікування нетримання сечі

1. Застосування сполуки 1-феніл-3диметиламінопропану загальної формули І C2 2 (19) 1 3 74608 4 пілу або трет-бутилу, зокрема Н або СН3, перевадіастереомером, або у вигляді чистого діастереожно R3 = Н, мера. 7. Застосування за будь-яким з пп.1-6, яке відрізабо няється тим, що сполуки формули І присутні у R2 і R3 разом утворюють С5-6-циклоалкільний радикал, що є насиченим або ненасиченим, незаміформі (+)-енантіомера, зокрема, в сумішах з вищеним або одно- чи багатозаміщеним, переважно щим вмістом (+)-енантіомера порівняно з (-)насиченим і незаміщеним, зокрема циклогексил. енантіомером рацемічної сполуки, або у вигляді 5. Застосування за будь-яким з пп.1-4, яке відрізчистого (+)-енантіомера. няється тим, що R9-R13, де три або чотири з ради8. Застосування за будь-яким з пп.1-7, яке відрізняється тим, що застосовують сполуку, вибрану з калів R9-R13 повинні відповідати Н, вибирають незалежно один від одного з групи, що включає: Н, Сl, F, OH, CF2H, СF3 або С1-4-алкілу, що є наси(2RS, 3RS)-1-диметиламіно-3-(3-метоксифеніл)-2ченим і незаміщеним, розгалуженим або нерозгаметилпентан-3-ол, луженим; OR14 або SR14, де R14 вибирають з С1-3(+)-(2R, 3R)-1-диметиламіно-3-(3-метоксифеніл)-2алкілу, що є насиченим і незаміщеним, розгалужеметилпентан-3-ол, ним або нерозгалуженим, (2RS, 3RS)-3-(3,4-дихлорфеніл)-1-диметиламіно-2переважно з Н, Сl, F, ОН, CF2H, СF3, ОСН3 або метилпентан-3-ол, SСН3, (2RS, RS)-3-(3-дифторметилфеніл)-1або R12 i R11 утворюють 3,4-ОСН=СН-кільце, диметиламіно-2-метилпентан-3-ол, яке зокрема, відрізняється тим, що, (2RS, RS)-1-диметиламіно-2-метил-3-(3якщо R9, R11 і R13 відповідають Н, тоді один з R10 метилсульфанілфеніл)-пентан-3-ол, або R12 також відповідає Н, а інший вибирають з (3RS)-1-диметиламіно-3-(3-метоксифеніл)-4,4Сl, F, ОН, CF2H, СF3, OR14 або SR14, переважно диметилпентан-3-ол, ОН, CF2H, ОСН3 або SСН3, (2RS, 3RS)-3-(3-диметиламіно-1-етил-1-гідрокси-2або метилпропіл)-фенол, якщо R9 і R13 відповідають Н, а R11 відповідає ОН, (1RS, 2RS)-3-(3-диметиламіно-1-гідрокси-1,2ОСН3, Сl або F, переважно Сl, тоді один з R10 або диметилпропіл)-фенол, R12 також відповідає Н, а інший відповідає ОН, (+)-(1R, 2R)-3-(3-диметиламіно-1-гідрокси-1,2ОСН3, Сl або F, переважно Сl, диметилпропіл)-фенол, або (+)-(1R, 2R)-3-(3-диметиламіно-1-гідрокси-1,2якщо R9, R10, R12 і R13 відповідають Н, R11 вибирадиметилпропіл)-фенол, ють з СF3, CF2H, Сl або F, переважно F, (-)-(1R, 2R)-3-(3-диметиламіно-1-етил-2або метилпропіл)-фенол, якщо R10, R11 і R12 відповідають Н, один з R9 або (+)-(1R, 2R)-оцтова кислота-3-диметиламіно-1R13 також відповідає Н, а інший вибирають з ОН, етил-1-(3-метоксифеніл)-2-метилпропіловий ефір, ОС2Н5 або ОС3Н7. (1RS)-1-(1-диметиламінометилциклогексил)-1-(36. Застосування за будь-яким з пп.1-5, яке відрізметоксифеніл)-пропан-1-ол, няється тим, що сполуки формули І, де R3 = Н, (2RS, 3RS)-3-(4-хлорфеніл)-1-диметиламіно-2присутні у формі діастереомерів з відносною конметилпентан-3-ол, фігурацією Іа (+)-(2R, 3R)-3-(3-диметиламіно-1-етил-1-гідроксиR 2-метилпропіл)-фенол, X R R CH (2RS, 3RS)-4-диметиламіно-2-(3-метоксифеніл)-3N Ia метилбутан-2-ол, і R R CH R (+)-(2R, 3R)-4-диметиламіно-2-(3-метоксифеніл)-3R метилбутан-2-ол і використовуються, зокрема, в сумішах з вищим переважно у формі гідрохлориду. вмістом цього діастереомера порівняно з іншим 9 1 10 3 2 11 13 3 12 Винахід стосується використання сполук 1феніл-3-диметиламінопропану у формі вільних основ і/або у формі фізіологічно сумісних солей для виробництва лікарського засобу для лікування підвищених ургентних позивів на сечовипускання або нетримання сечі, а також відповідних лікарських засобів і способів лікування підвищених позивів до сечовипускання або нетримання сечі. Нетримання сечі - це мимовільне випускання сечі. Це відбувається неконтрольованим чином, якщо тиск всередині сечового міхура перевищує тиск закриття уретри. Випадки можуть включати, з одного боку, підвищений внутрішній тиск у міхурі (наприклад, внаслідок нестабільності детрузора), що приводить до ургентного нетримання, а з іншого боку - знижений тиск у сфінктері (наприклад, після пологів або хірургічного втручання), що приводить до стресового нетримання. Детрузор являє собою скупчення крупних вузлів, що утворюють багатошарову м'язову стінку сечового міхура, скорочення якої приводить до вивільнення сечі, а сфінктер являє собою стискаючий м'яз уретри. Зустрічаються змішані форми цих типів нетримання, а також так зване нетримання переповнення (наприклад, у випадку доброякісної гіперплазії простати) або рефлекторне нетримання (наприклад, після пошкодження спинного мозку). Додаткові деталі можна знайти в [Chutka, D.S. і 5 74608 6 Takahashi, P.Y., 1998, Drugs 560: 587-595]. Ургентне нетримання - це стан підвищеного м'язового тонусу сечового міхура, що приводить l до вивільнення сечі (сечовипускання), коли сечовий міхур майже повний (або коли його місткість перевищена). Цей м'язовий тонус діє як стимул де для випускання сечі. У зв'язку з цим, підвищені X вибирають з ОН, F, СІ, Η або OC(O)R7, де R7 ургентні позиви на сечовипускання слід розуміти, вибирають з С1-3-алкілу, що є розгалуженим або зокрема, як виникнення передчасних або частіших нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, і інколи навіть болісних позивів аж до так званої незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним, дисурії. Зрештою це приводить до значно підвиR1 вибирають з С1-4-алкілу, що є розгалуженим щеної частоти сечовипускання. Причини можуть або нерозгалуженим, насиченим або ненасичевключати, серед інших, запалення сечового міхура ним, незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним, і нейрогенні розлади сечового міхура, а також туR2 і R3 у кожному випадку вибирають незалеберкульоз сечового міхура. Проте всі випадки ще жно один від одного з Η або С1-4-алкілу, що є роздо кінця на вивчені. галуженим або нерозгалуженим, насиченим або Підвищені ургентні позиви на сечовипускання і ненасиченим, незаміщеним або одно- чи багатонетримання сечі завжди є надзвичайно неприємзаміщеним, ним явищем, і тому існує необхідність в досягненні або максимально можливого довготривалого покраR2 і R3 разом утворюють насичений С4-7щення у пацієнтів з цим медичним станом. циклоалкільний радикал, що є незаміщеним або Підвищені ургентні позиви на сечовипускання одно- чи багатозаміщеним, і, особливо, нетримання сечі звичайно лікують R9-R13y кожному випадку вибирають незалежречовинами, що діють на рефлекси нижніх сечоно один від одного з Н, F, СІ, Вr, І, CH2F, CHF2, вих шляхів [Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, 43-47]. Загалом, це лікарські засоби, які мають SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, інгібуючий ефект на м'яз детрузора, відповідальCONR17R18; С1-6-алкілу, що є розгалуженим або ний за внутрішній тиск сечового міхура. Ці лікарсьнерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, кі засоби включають, наприклад, парасимпатолітинезаміщеним або одно- чи багатозаміщеним; феки, такі як оксибутинін, пропіверин або толтеродин, нілу, що є незаміщеним або одно- чи багатозамітрициклічні антидепресанти, такі як іміпрамін, або щеним; м'язові релаксанти, такі як флавоксат. Інші лікарде R14 вибирають з С1-6-алкілу; піридилу, тієніські засоби, які, зокрема, підвищують стійкість урелу, тіазолілу, фенілу, бензилу або фенетилу, що є три або шийки сечового міхура, мають афінність у кожному випадку незаміщеним або одно- чи бадо α-адренорецепторів, наприклад, ефедрин, до βгатозаміщеним; РО(О-С1-4-алкіл)2, СО(ОС1-5-алкіл), адренорецепторів, наприклад, кленбутерол, або СОМН-С6Н4-(С1-3-алкіл), СО(С1-5-алкіл), СО-CHR17гормони, такі як естрадіол. Крім того, застосування NHR18, CO-C6H4-R15, де R15 - орто-ОСОС1-3-алкіл певних опіоїдів, діарилметилпіперазинів і діарилабо мета- або пара-CH2N(R16)2, де R16 – С1-4-алкіл метилпіперидинів описано для цього медичного або 4-морфоліно, причому в радикалах R14, R15 і стану в [WO 93/15062]. R16 алкільні групи можуть бути розгалуженими або Слід зазначити, що медичні стани, що преднерозгалуженими, насиченими або ненасиченими, ставляють тут інтерес, звичайно включають довгонезаміщеними або одно- чи багатозаміщеними; тривале застосування лікарських засобів і, на відде R17 і R18 у кожному випадку вибирають неміну від багатьох випадків, коли застосовуються залежно один від одного з Н; С1-6-алкілу, що є розанальгетики, пацієнти зазнають дуже неприємногалуженим або нерозгалуженим, насиченим або го, але не нестерпного дискомфорту. Відповідним ненасиченим, незаміщеним або одно- чи багаточином, у цих станах - навіть більше, ніж у випадках заміщеним; фенілу, що є незаміщеним або одноз анальгетиками - слід приділяти увагу запобіганчи багатозаміщеним; фенілу, бензилу або фененю побічних ефектів, якщо пацієнт не хоче змінити тилу, що є у кожному випадку незаміщеним або одну хворобу на іншу. Крім того, при довготриваодно- чи багатозаміщеним; лому лікуванні нетримання сечі анальгезуючі ефеабо кти також головним чином небажані. R9 і R10 або R10 і R11 разом утворюють ОСН2О, Таким чином, задачею цього винаходу було ОСН2СН2О, ОСН=СН, СН=СНО, СН=С(СН3)О, знайти речовини, корисні для лікування підвищеОС(СН3)=СН, (СН2)4 або ОСН=СНО-кільце, них ургентних позивів на сечовипускання або неу формі їх рацематів; енантіомерів, діастереотримання сечі і такі, що при ефективних дозах, мерів, зокрема, сумішей їх енантіомерів або діаспереважно в той же час, показують менше побічтереомерів, або окремого енантіомера чи діастених ефектів і/або анальгезуючих ефектів, ніж в реомера; їх основ і/або солей фізіологічно попередніх способах лікування. прийнятних кислот Несподівано було виявлено, що сполуки загадля виробництва лікарського засобу для лікульної формули І показують дуже значний ефект на вання підвищених ургентних позивів на сечовипусфункцію сечового міхура і, таким чином, придатні кання або нетримання сечі. для лікування відповідних медичних станів. Несподівано було виявлено, що вищезгадані Відповідним чином, цей винахід стосується заречовини мають значний позитивний вплив на стосування сполуки 1-феніл-3певні фізіологічні параметри, що є важливими при диметиламінопропану загальної формули І підвищених ургентних позивах на сечовипускання 7 74608 8 або нетриманні сечі і, таким чином, мають позитиченим або ненасиченим, розгалуженим або нерозвний вплив на пороговий тиск, на інтервал між галуженим; переважно з Н, СН3, С2Н5, ізопропілу скороченнями або на зниження ритмічних скороабо трет-бутилу, зокрема, Η або СН3, переважно чень сечового міхура і/або місткість сечового міхуR3=Н, ра. Кожна з цих змін може означати суттєве покабо 2 3 ращення в симптоматиці пацієнтів. Відповідні R і R разом утворюють С5-6-циклоалкільний сполуки і їх виробництво відомі з [DE 44 26 245 радикал, що є насиченим або ненасиченим, незаА1]. міщеним або одно- чи багатозаміщеним, переважВ контексті цього винаходу алкільні радикали но насиченим і незаміщеним, зокрема, циклогекслід розуміти як насичені або ненасичені, розгалусил. жені або нерозгалужені вуглеводні, які можуть таКрім того, переважно застосування сполук фокож бути щонайменше однозаміщеними. Перевармули І, в яких R9- R13, де три або чотири з радижні алкільні радикали включають метил, етил, калів R9-R13 повинні відповідати Н, вибирають невініл (етеніл), пропіл, аліл (2-пропеніл), 1-пропініл, залежно один від одного з Н, СІ, F, OH, CF2H, CF3 метилетил, n-бутил, втор-бутил, трет-бутил, 1або С1-4-алкілу, що є насиченим і незаміщеним, метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, розгалуженим або нерозгалуженим; OR14 або пентил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, SR14, де R14 вибирають з С1-3-алкілу, що є насиче2,2-диметилпропіл, гексил, 1-метилпентил, CHF2, ним і незаміщеним, розгалуженим або нерозгалуCF3 або СН2ОН. женим, переважно з Н, СІ, F, ОН, CF2H, CF3, ОСН3 Крім того, циклоалкільні радикали в контексті або SCH3, цього винаходу слід розуміти як насичені циклічні або R12 i R11 утворюють 3,4-ОСН=СН-кільце, вуглеводні, які також можуть бути щонайменше зокрема, тих, в яких, однозаміщеними. Переважні циклоалкільні радиякщо R9, R11 і R13 відповідають Н, тоді один з 10 кали включають циклопропіл, циклобутил, циклоR або R12 також відповідає Н, а інший вибирають пентил, циклогексил або циклогептил. з СІ, F, ОН, CF2H, CF3, OR14 або SR14, переважно з Стосовно алкілу і циклоалкілу вираз "заміщеОН, CF2H, ОСН3 або SCH3, ний" в контексті цього винаходу слід розуміти як або, заміщення атому водню групами F, СІ, Br, I, NH2, якщо R9 і R13 відповідають Η та R11 відповідає SH або ОН, а "багатозаміщений" означає, що заОН, ОСН3, СІ або F, переважно СІ, тоді один з R10 міщення відбувається у різних або у одного атома або R12 також відповідає Н, а інший відповідає ОН, однаковими або різними замісниками, наприклад, ОСН3, СІ або F, переважно СІ, потрійне заміщення у одного атома С у випадку або, 9 10 12 13 11 CF3, або в різних положеннях у випадку -СН(ОН)якщо R , R , R і R відповідають Н, R виСН=СН=СНСІ2. бирають з CF3, CF2H, СІ або F, переважно F, Стосовно фенілу, бензилу або фенетилу виабо, раз "заміщений" в контексті цього винаходу переякщо R10, R11 і R12 відповідають Н, один з R9 важно слід розуміти як заміщення групами Н, F, СІ, або R13 також відповідає Н, а інший вибирають з 19 19 Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR , OCF3, SR , ОН, ОС2Н5 або ОС3Н7. NH2, CONH2, SOCH3, SOCF3, SO2CH3, SO2CF3, CN, Також переважно, щоб сполуки формули І, де COOR19, NO2; С1-6-алкіл, що є розгалуженим або R3=Н, були присутні у формі діастереомерів з віднерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, носною конфігурацією Іа незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним; феніл, що є незаміщеним, la де R19 вибирають з C1-6-алкілу, що є розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, незаміщеним або одно- чи багатозаміі застосовувалися, зокрема, в сумішах з вищеним; або С3-7-циклоалкілу. щим вмістом цього діастереомера порівняно з інПридатні солі в контексті цього винаходу і в шим діастереомером, або у вигляді чистого діаскожному з застосувань формули винаходу являтереомера. ють собою солі відповідного активного інгредієнта Крім того, переважно, щоб сполуки формули І з неорганічними або органічними кислотами і/або застосовувалися у формі (+)-енантіомера, зокрезамінниками цукру, такими як сахарин, цикламат ма, в сумішах з вищим вмістом (+)-енантіомера або ацесульфам. Проте особливо переважним є порівняно з (-)-енантіомером рацемічної сполуки, гідрохлорид. або у вигляді чистого (+)-енантіомера. У зв'язку з цим, переважно застосування споЗагалом, при переважному застосуванні (+)лук формули І, в яких X вибирають з ОН, F, СІ, енантіомера нижчий вміст (-)-енантіомера порівняОС(О)СН3 або Н, переважно з ОН, F, ОС(О)СН3 но з(+)-енантіомером також прийнятний і може або Н. (але не обов'язково) приймати участь в застосуКрім того, також переважно застосування спованні за винаходом. 1 лук формули І, в яких R вибирають з С1-4-алкілу, Особливо переважно застосування сполуки, що є насиченим або ненасиченим, розгалуженим вибраної з групи, що включає: або нерозгалуженим; переважно з СН3, С2Н5, С4Н9, (2RS,3RS)-1-диметиламіно-3-(3або трет-бутилу, зокрема, СН3 або С2Н5. метоксифеніл)-2-метилпентан-3-ол, Також переважно застосування сполук фор(+)-(2R,3R)-1-диметиламіно-3-(3мули І, в яких R2 і R3 у кожному вибирають незаметоксифеніл)-2-метилпентан-3-ол, лежно один від одного з Н, С1-4-алкілу, що є наси(2RS,3RS)-3-(3,4-диxлopфeнiл)-1 9 74608 10 димeтилaмiнo-2-мeтилпeнтaн-3-oл, но один від одного з Н, F, СІ, Вr, І, CH2F, CHF2l CF3, (2RS,3RS)-3-(3-дифтopмeтилфeнiл)-1ОН, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, диметиламіно-2-метилпентан-3-ол, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, (2RS,3RS)-1-диметиламіно-2-метил-3-(3CONR17R18; С1-6-алкілу, що є розгалуженим або метилсульфанілфеніл)-пентан-3-ол, нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, (ЗRS)-1-димeтилaмiнo-3-(3-мeтoкcифeнiл)-4,4незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним; федимeтилпeнтaн-3-oл, нілу, що є незаміщеним або одно- чи багатозамі(2RS,3RS)-3-(3-димeтилaмiнo-1-eтил-1щеним; гiдpoкcи-2-мeтилпpoпiл)-фeнoл, де R14 вибирають з С1-6-алкілу; піридилу, тієні(1RS,2RS)-3-(3-димeтилaмiнo-1-гiдpoкcи-1,2лу, тіазолілу, фенілу, бензилу або фенетилу, що є диметилпропіл)-фенол, у кожному випадку незаміщеним або одно- чи ба(+)-(1R,2R)-3-(3-димeтилaмiнo-1-гiдpoкcи-1,2гатозаміщеним; РО(О-С1-4-алкіл)2, СО(ОС1-5-алкіл), диметилпропіл)-фенол, СОМН-С6Н4-(С1-3-алкіл), СО(С1-5-алкіл), СО-CHR17(+)-(1R,2R)-3-(3-димeтилaмiнo-1-гiдpoкcи-1,2NHR18, CO-C6H4-R15, де R15 - орто-ОСОС1-3-алкіл диметилпропіл)-фенол або мета- або пара-CH2N(R16)2, де R16 - С1-4-алкіл (-)-(1R,2R)-3-(3-димeтилaмiнo-1-eтил-2або 4-морфоліно, причому в радикалах R14, R15 і мeтилпpoпiл)-фeнoл, R16 алкільні групи можуть бути розгалуженими або (+)-(1R,2R)-оцтова кислота-3-диметиламіно-1нерозгалуженими, насиченими або ненасиченими, етил-1-(3-метоксифеніл)-2-метилпропіловий ефір, незаміщеними або одно- чи багатозаміщеними; (1RS)-1-(1-диметиламінометилциклогексил)-1де R17 і R18 у кожному випадку вибирають не(3-метоксифеніл)-пропан-1-ол, залежно один від одного з Н; С1-6-алкілу, що є роз(2RS,3RS)-3-(4-xлopфeнiл)-1-димeтилaмiнo-2галуженим або нерозгалуженим, насиченим або мeтилпeнтaн-3-oл, ненасиченим, незаміщеним або одно- чи багато(+)-(2R,3R)-3-(3-димeтилaмiнo-1-eтил-1заміщеним; фенілу, що є незаміщеним або одногiдpoкcи-2-мeтилпpoпiл)-фeнoлl чи багатозаміщеним; фенілу, бензилу або фене(2RS,3RS)-4-димeтилaмiнo-2-(3тилу, що є у кожному випадку незаміщеним або мeтoкcифeнiл)-3-мeтилбyтaн-2-oл, і одно- чи багатозаміщеним; (+)-(2R,3R)-4-димeтилaмiнo-2-(3або мeтoкcифeнiл)-3-мeтилбyтaн-2-oл, R9 і R10 або R10 і R11 разом утворюють ОСН2О, переважно у формі гідрохлориду. ОСН2СН2О, ОСН=СН, СН=СНО, СН=С(СН3)О, Крім того, якщо види застосування за винахоОС(СН3)=СН, (СН2)4 або ОСН=СНО-кільце, дом забезпечують лише незначні побічні ефекти, у формі їх рацематів; енантіомерів, діастереотакож може бути сприятливо, наприклад, для унимерів, зокрема, сумішей їх енантіомерів або діаскнення деяких форм залежності, застосовувати на тереомерів, або окремого енантіомера чи діастедодаток до сполук загальної формули І антагонісреомера; їх основ і/або солей фізіологічно ти морфіну, зокрема, налоксон, налтрексон і/або прийнятних кислот, леваллорфан. а також, можливо, добавок і/або допоміжних Винахід також стосується лікарських засобів речовин. для лікування ургентних позивів на сечовипусканПридатні солі в контексті цього винаходу і в ня або нетримання сечі, які містять у якості активкожному з застосувань формули винаходу являного інгредієнта щонайменше одну сполуку 1ють собою солі відповідного активного інгредієнта феніл-3-диметиламінопропану загальної формули з неорганічними або органічними кислотами і/або І замінниками цукру, такими як сахарин, цикламат або ацесульфам. Проте особливо переважним є гідрохлорид. l Придатні добавки і/або допоміжні речовини в контексті цього винаходу являють собою всі речовини, відомі з попередньої технології для застосоде вання у виготовленні галенових препаратів. Вибір X вибирають з ОН, F, СІ, Η або OC(O)R7, де R7 цих допоміжних речовин і їх кількостей залежить вибирають з С1-3-алкілу, що є розгалуженим або від того, чи буде цей лікарський засіб застосовуванерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, тися оральним, внутрішньовенним, інтраперитонезаміщеним або одно- чи багатозаміщеним, неальним, інтрадермальним, внутрішньом'язовим, R1 вибирають з С1-4-алкілу, що є розгалуженим інтраназальним, букальним шляхом або шляхом або нерозгалуженим, насиченим або ненасичемісцевого застосування. Для орального застосуним, незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним, вання зручні препарати у формі таблеток, жувальR2 і R3 у кожному випадку вибирають незалених таблеток, пілюль з цукровим покриттям, капжно один від одного з Η або С1-4-алкілу, що є розсул, гранул, крапель, соків або сиропів, а для галуженим або нерозгалуженим, насиченим або парентерального, місцевого і інгалаційного застоненасиченим, незаміщеним або одно- чи багатосування зручні розчини, суспензії і сухі препарати заміщеним, швидкого приготування, а також аерозолі. Ще одна або можлива форма застосування - супозиторії для R2 і R3 разом утворюють насичений С4-7ректального введення. Застосування у вигляді циклоалкільний радикал, що є незаміщеним або депо, в розчиненій формі або у вигляді наклейок, одно- чи багатозаміщеним, можливо, з добавками, що посилюють проникність R9-R13y кожному випадку вибирають незалежшкіри, є прикладами зручних форм для крізьшкір 11 74608 12 ного застосування. Приклади допоміжних речовин Наприклад, для твердого препарату, такого як і добавок для орального застосування включають таблетка, активний інгредієнт лікарського засобу, дезінтегранти, лубриканти, зв'язуючі, наповнювачі, тобто сполука загальної структури І за винаходом засоби для полегшеного вивільнення з форми, або одна з її фармацевтично прийнятних солей, можливо, розчинники, підсилювачі смаку, сахари, може бути гранульована з фармацевтичним носізокрема, наповнювачі, розріджувачі, барвники, єм, наприклад, зі звичайними складовими таблетантиоксиданти і т.д. Для супозиторіїв можуть бути ки, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, савикористані, серед іншого, воски або ефіри жирних хароза, сорбіт, тальк, стеарат магнію, фосфат кислот, а для препаратів парентерального застодикальцію або фармацевтично прийнятні смоли, і сування можуть бути використані наповнювачі, з фармацевтичними розріджувачами, такими як консерванти, суспендуючі добавки і т.д. Кількості вода, для формування твердої композиції, яка активного інгредієнта, що призначаються пацієнту, містить сполуку за винаходом або її фармацевтизмінюються в залежності від ваги пацієнта, шляху чно прийнятну сіль, гомогенно розподілену. Вираз застосування і тяжкості медичного стану. З препа"гомогенне розподілення" означає, що активний ратів для орального, ректального або підшкірного інгредієнт розподіляється рівномірно по всій комзастосування сполуки за винаходом можуть вивіпозиції, так що остання може бути легко розділена льнятися вповільнено. Відповідні препарати вповіна разові лікарські форми однакової ефективності, льненої дії, зокрема, у формі препарату для притакі як таблетки, пілюлі або капсули. Тоді тверду йому один раз на день, є особливо переважними таблетувальну композицію розділяють на разові для застосування в медичних станах, що є предлікарські форми. Таблетки або пілюлі з лікарського метом цього винаходу. засобу за винаходом або з композицій за винахоТакож переважними є лікарські засоби, що мідом також можуть мати покриття або можуть бути стять щонайменше 0,05-90% активного інгредієнкомпаундованими іншими способами для отрита, зокрема, низькоефективні лікарські форми, для мання лікарської форми, що забезпечує уповільуникнення побічних ефектів або анальгезуючих нене вивільнення. Приклади придатних речовин ефектів. Звичайно застосовують від 0,1 до для покриття включають, серед інших, полімерні 5000мг/кг, особливо від 1 до 500мг/кг і переважно кислоти і суміші полімерних кислот з такими матевід 2 до 250мг/кг ваги тіла щонайменше однієї ріалами, як шелак, цетиловий спирт і/або ацетат сполуки формули І. Проте застосування від 0,01 целюлози. до 5мг/кг, переважно від 0,03 до 2мг/кг і особливо Крім того, якщо лікарські засоби за винаходом від 0,05 до 1мг/кг ваги тіла також переважно і запоказують лише незначні побічні ефекти, також гальноприйнятно. може бути сприятливо, наприклад, для уникнення Допоміжні речовини, наприклад, можуть вклюдеяких форм залежності, застосовувати на додачати такі: воду, етанол, 2-пропанол, гліцерин, етиток до сполук загальної формули І антагоністи ленгліколь, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, морфіну, зокрема, налоксон, налтрексон і/або леполіпропіленгліколь, глюкозу, фруктозу, лактозу, валлорфан. сахарозу, декстрозу, мелясу, крохмаль, модифікоПереважними є лікарські засоби, в яких викований крохмаль, желатини, сорбіт, інозит, маніт, ристані сполуки загальної формули І, в яких X вимікрокристалічну целюлозу, метилцелюлозу, карбирають з ОН, F, СІ, ОС(О)СН3 або Н, переважно з боксиметилцелюлозу, ацетат целюлози, шелак, ОН, F, ОС(О)СН3 або Н. цетиловий спирт, полівінілпіролідон, парафіни, Також переважними є лікарські засоби, в яких воски, фармацевтично прийнятні натуральні та використані сполуки загальної формули І, в яких синтетичні каучуки, гуміарабік, альгінати, декстран, R1 вибирають з С1-4-алкілу, що є насиченим і ненасичені та ненасичені жирні кислоти, стеаринову заміщеним, розгалуженим або нерозгалуженим; кислоту, стеарат магнію, стеарат цинку, стеарат переважно з СН3, С2Н5, C4H9 або трет-бутилу, зокгліцерину, лаурилсульфат натрію, харчові масла, рема, СН3 або С2Н5. кунжутну олію, кокосову олію, арахісову олію, соєКрім того, переважними є лікарські засоби, в ву олію, лецитин, лактат натрію, складні ефіри яких використані сполуки загальної формули І, в поліоксиетилену та поліоксипропілену і жирних яких R2 і R3 вибирають незалежно один від одного кислот, ефіри сорбіту і жирних кислот, сорбінову з Н, С1-4-алкілу, що є насиченим і незаміщеним, кислоту, бензойну кислоту, лимонну кислоту, аскорозгалуженим або нерозгалуженим; переважно з рбінову кислоту, дубильну кислоту, хлорид натрію, Н, СН3, С2Н5, ізопропілу або трет-бутилу, зокрема, хлорид калію, хлорид магнію, хлорид кальцію, окΗ або СН3, переважно R3=Н, сид магнію, оксид цинку, кремнезем, діоксид титаабо ну, сульфат магнію, сульфат цинку, сульфат кальR2 і R3 разом утворюють С5-6-циклоалкільний цію, поташ, фосфат кальцію, фосфат дикальцію, радикал, що є насиченим або ненасиченим, незабромід кальцію, йодид кальцію, тальк, каолін, пекміщеним або одно- чи багатозаміщеним, переважтин, кросповідон, агар і бентоніт. но насиченим і незаміщеним, зокрема, циклоЛікарські засоби і фармацевтичні композиції за гексил. винаходом виробляють за допомогою речовин, Крім того, переважно, якщо в лікарських засообладнання, способів і процедур, добре відомих в бах за винаходом використані сполуки загальної фармацевтичній технології, наприклад, таких, що формули І, в яких R9-R13, якщо три або чотири з описані в ["Remington's Pharmaceutical Sciences" радикалів R9-R13 повинні відповідати Н, вибирають під редакцією A.R. Gennaro, 17th Edition, Mack незалежно один від одного з Н, СІ, F, ОН, CF2H, Publishing Company, Easton. Pa. (1985), особливо CF3 або С1-4-алкілу, що є насиченим і незаміщеописані в Part 8, Chapters 76-93]. ним, розгалуженим або нерозгалуженим; OR14 або 13 74608 14 SR14, де R14 вибирають з С1-3-алкілу, що є насиче(+)-(1R,2R)-3-(3-димeтилaмiнo-1-гiдpoкcи-1,2ним і незаміщеним, розгалуженим або нерозгалудиметилпропіл)-фенол, женим; (-)-(1R,2R)-3-(3-димeтилaмiнo-1-eтил-2переважно з Н, СІ, F, ОН, CF2H, CF3, ОСН3 або мeтилпpoпΊл)-фeнoл, SCH3, (+)-(1R,2R)-оцтова кислота-3-диметиламіно-112 11 або R і R утворюють 3,4-ОСН=СН-кільце, етил-1-(3-метоксифеніл)-2-метилпропіловий ефір, зокрема, сполуки, в яких, (1RS)-1-(1-диметиламінометилциклогексил)-1якщо R9, R11 і R13 відповідають Н, тоді один з (3-метоксифеніл)-пропан-1-ол, R10 або R12 також відповідає Н, а інший вибирають (2RS,3RS)-3-(4-xлopфeнiл)-1-димeтилaмiнo-2з СІ, F, ОН, CF2H, CF3, OR14 або SR14, переважно з мeтилпeнтaн-3-oл, ОН, CF2H, ОСН3 або SCH3, (+)-(2R,3R)-3-(3-димeтилaмiнo-1-eтил-1або, гiдpoкcи-2-мeтилпpoпiл)-фeнoлl якщо R9 і R13 відповідають Н, a R11 відповідає (2RS,3RS)-4-димeтилaмiнo-2-(3ОН, ОСН3, СІ або F, переважно СІ, тоді один з мeтoкcифeнiл)-3-мeтилбyтaн-2-oл, і R10a6o R12 також відповідає Н, а інший відповідає (+)-(2R,3R)-4-димeтилaмiнo-2-(3ОН, ОСН3, СІ або F, переважно СІ, мeтoкcифeнiл)-3-мeтилбyтaн-2-oл, або, переважно у формі гідрохлориду. якщо R9, R10, R12 і R13 відповідають Н, R11 виВинахід також стосується способу лікування бирають з CF3, CF2H, СІ або F, переважно F, підвищених ургентних позивів на сечовипускання або, або нетримання сечі, в якому сполуки 1-феніл-3якщо R10, R11 і R12 відповідають Н, один з R9 диметиламінопропану за винаходом загальної або R13 також відповідає Н, а інший вибирають з формули І використовуються у формі їх рацематів; ОН, OC2Hs або ОС3Н7. енантіомерів, діастереомерів, зокрема, сумішей їх Також переважно, якщо лікарські засоби за енантіомерів або діастереомерів, або у формі винаходом містять сполуки загальної формули І, окремого енантіомера чи діастереомера; у формі де R3=Н, присутні у формі діастереомерів з відновільних основ і/або фізіологічно прийнятних солей. сною конфігурацією Іа Наступні приклади наведені лише для ілюстрації винаходу і не обмежують суті винаходу. Приклади la Приклад 1: Перелік тестових речовин Далі наведений перелік сполук, що пройшли зокрема, в сумішах з вищим вмістом цього діатест на ефективність. стереомера порівняно з іншим діастереомером, або у вигляді чистого діастереомера. Сполука Назва № Крім того, переважно, якщо лікарські засоби за (2RS,3RS)-1-диметиламіно-3-(3-метоксифеніл)винаходом містять сполуки загальної формули І, 1 2-метилпентан-3-ол, гідрохлорид присутні у формі (+)-енантіомера, зокрема, в сумі(+)-(2R,3R)-1-диметиламіно-3-(3-метоксифеніл)шах з вищим вмістом (+)-енантіомера порівняно з 2 2-метилпентан-3-ол, гідрохлорид (-)-енантіомером рацемічної сполуки, або у вигляді (2RS,3RS)-3-(3,4-диxлopфeнiл)-13 чистого (+)-енантіомера. димeтилaмiнo-2-метилпентан-3-ол, гідрохлорид Загалом, при переважному застосуванні (+)(2RS,3RS)-3-(3-дифторметилфеніл)-14 енантіомера нижчий вміст (-)-енантіомера порівнядиметиламіно-2-метилпентан-3-ол, гідрохлорид но з (+)-енантіомером також прийнятний і може (2RS,3RS)-1-диметиламіно-2-метил-3-(3(але не обов'язково) міститися в лікарських засометилсульфанілфеніл)-пентан-3-ол, гідрохло5 рид бах за винаходом. (3RS)-1-диметиламіно-3-(3-метоксифеніл)-4,4Особливо переважними є лікарські засоби за 6 диметилпентан-3-ол, гідрохлорид винаходом, які містять щонайменше одну сполуку, (2RS,3RS)-3-(3-димeтилaмiнo-1-етил-1вибрану з групи, що включає: 7 гідрокси-2-метилпропіл)-фенол, гідрохлорид (2RS,3RS)-1-диметиламіно-3-(3(1RS,2RS)-3-(3-диметиламіно-1-гідрокси-1,28 метоксифеніл)-2-метилпентан-3-ол, диметилпропіл)-фенол, гідрохлорид (+)-(2R,3R)-1-диметиламіно-3-(3(+)-(1R,2R)-3-(3-диметиламіно-1-гідрокси-1,29 метоксифеніл)-2-метилпентан-3-ол, диметилпропіл)-фенол, гідрохлорид (2RS,3RS)-3-(3,4-диxлopфeнiл)-1(+)-(1R,2R)-3-(3-димeтилaмiнo-1-гідрокси-1,210 диметиламіно-2-метилпентан-3-ол, диметилпропіл)-фенол, гідрохлорид (2RS,3RS)-3-(3-дифтopмeтилфeнiл)-1(-)-(1R,2R)-3-(3-димeтилaмiнo-1-eтил-211 мeтилпpoпiл)-фенол, гідрохлорид димeтилaмiнo-2-мeтилпeнтaн-3-oл, (+)-(1R, 2R)-оцтова кислота-3-диметиламіно-1(2RS,3RS)-1-диметиламіно-2-метил-3-(3етил-1-(3-метоксифеніл)-2-метилпропіловий 12 метилсульфанілфеніл)-пентан-3-ол, ефір, гідрохлорид (3RS)-1-диметиламіно-3-(3-метоксифеніл)-4,4(1RS)-1-(1-диметиламінометилциклогексил)-113 диметилпентан-3-ол, (3-метоксифеніл)-пропан-1-ол, гідрохлорид (2RS,3RS)-3-(3-диметиламіно-1-етил-1(2RS,3RS)-3-(4-xлopфeнiл)-1-диметиламіно-214 гідрокси-2-метилпропіл)-фенол, метил пентан-3-ол, гідрохлорид (1RS,2RS)-3-(3-диметиламіно-1-гідрокси-1,2(-)-(2S,3S)-1-диметиламіно-3-(3-метоксифеніл)21 диметилпропіл)-фенол, 2-метилпентан-3-ол, гідрохлорид (+)-(1R,2R)-3-(3-диметиламіно-1-гідрокси-1,2диметилпропіл)-фенол, 15 74608 16 0,5мг/кг в.в. +77,5%** +20,6%* +28,6** Приклад 2: Цистометричні тести на свідомих (n=9) свіжих щурах 21 Цистометричні дослідження проводили на сві0,5мг/кг в.в. -1,1% +3% +10% жих самицях щурів Sprague-Dawley за методикою (n=8) [Ishizuka et al., (1997), Naunyn-Schmiedeberg's Arch. 7 Pharmacol. 355: 787-793]. Через три доби після 0,3мг/кг в.в. +95%** +32%* +28%* імплантації сечового міхура і венозних катетерів (n=7) тварин досліджували в свідомому стані у вільному 8 русі. 1,0мг/кг в.в. +60%** +7% +14,4% (n=8) Катетер сечового міхура був з'єднаний з ма9 нометром і інжекційним насосом. Тварин вмістили 0,5мг/кг в.в. +56%** +50%** +21%* в метаболічні клітки, що дозволяли вимірювання (n=7) об'єму сечі. Фізіологічний розчин вливали 11 (10мл/годину) в спустошений сечовий міхур і пос0,5мг/кг в.в. +9% +11% +22,6% тійно реєстрували тиск у сечовому міхурі і об'єм (n=8) сечі. Після стабілізаційної фази зареєстрували 20хвилинну фазу, яка харектеризувалася нормальТаблиця 1: Вплив тестових речовин на цистоними, відтворюваними циклами сечовиведення. метричні параметри (зміна параметра в % порівВимірювалися, серед інших, такі параметри: няно з базовою величиною); n означає кількість - пороговий тиск ТР, тиск у сечовому міхурі тварин в досліді. безпосередньо перед сечовиведенням, Випробувані речовини показують позитивний - місткість сечового міхура ВС, остаточний ефект на регуляцію сечового міхура і тому є приоб'єм після попереднього сечовиведення плюс датними для лікування нетримання сечі. об'єм влитого розчину під час фази заповнення, Було виявлено, серед іншого, що з енантіоме- інтервал між скороченнями ІСІ, тобто, час між рів рацемічної сполуки 1 лише (+)-енантіомер послідовними сечовиведеннями. (сполука 2) є ефективною (і, таким чином, особлиПідвищення порогового тиску (ТР) вказує на во переважною сполукою в цьому винаході), у той важливий терапевтичний ефект в одному з медиччас як (-)-енантіомер (сполука 21) грає лише доних станів, що є предметом винаходу. Інтервал поміжну роль. між скороченнями (ІСІ) також є важливим парамеПриклад 3. Цистометричні дослідження на натром для вимірювання фізіологічної ефективності ркотизованих свіжих щурах речовини при лікуванні нетримання сечі, як і містЦистометричні дослідження проводили на свікість сечового міхура (ВС). У зв'язку з цим, врахожих самицях щурів за методикою [Kimura et al., вуючи дуже відмінні причини симптомів цих захво(Kimura et al., 1996, Int. J. Urol. 3: 218-227)]. Черево рювань, необов'язково позитивно впливати на всі наркотизованих щурів з вентиляцією легенів розктри параметри, для того щоб лікарський засіб був ривають і перев'язують уретру. Сечу виводять з ефективний. Тому цілком достатньо, якщо позитинирок. Катетер вставляють в сечовий міхур і фіквний ефект продемонстрований лише в одному з сують на місці. Фізіологічний розчин вливають за цих параметрів, для використання лікарського задопомогою інфузійного насосу через катетер в собу в лікуванні нетримання сечі або підвищених сечовий міхур, доки він не виявить ритмічної спонургентних позивів на сечовипускання. танної активності у формі скорочень, що можуть Після реєстрації трьох відтворюваних циклів бути зареєстровані за допомогою приєднаного сечовипускання для встановлення базової велисамописного манометра. Тестову речовину ввочини, тестові речовини 1 (1,0мг/кг), 2 (0,1; 0,3 і дять внутрішньовенно кумулятивним чином після 0,5мг/кг), 21 (0,5мг/кг), 7 (0,3мг/кг), 8 (1,0мг/кг), 9 досягнення стабільних початкових величин. Ефект (0,5мг/кг) і 11 (0,5мг/кг) в носії, що містив 0,9% на функцію сечового міхура виражається в пригніNaCI, вводили внутрішньовенно (в.в.) і реєструваченні спонтанних скорочень. Зникнення скорочень ли їх ефект на цистометричні параметри в інтерза період 10 хвилин служить параметром їх пригвалі від 90 до 120 хвилин. При максимальному нічення. ефекті визначали і реєстрували середню величину Для всіх речовин, перелічених тут, спостерігаз трьох циклів сечовипускання у вигляді процентлося вимірюване пригнічення спонтанних скороної зміни порівняно з базовою величиною (Табличень у щурів. Табл. 2 показує середню величину ця 1). найнижчої дози щонайменше з двох дослідів, в яких скорочення вперше зникали за період 10 хвиТаблиця 1 лин. Сполука: ТР Пороговий ВС Місткість ІСІ Інтервал (Концентрація) тиск міхура між скороченнями 1 1,0мг/кг в.в. +94%** +31%** +42% (n=9) 2 0,1мг/кг в.в. +28,5%** +7,8% +15,6% (n=5) 0,3мг/кг в.в. +122%** +33%* +28%* (n=8) Таблиця 2 Сполука № 3 4 5 6 10 12 13 14 Найнижча доза (мг/кг) 23,3 (n=3) 1,7 (n=3) 2,3 (n=3) 16,7 (n=3) 0,2 (n=3) 30,0 (n=3) 20,0 (n=2) 20,0 (n=2) 17 74608 18 Таблиця 2: (n означає кількість дослідів, з яких Приклад 4: Парентеральна форма застосуотримана величина) вання Випробувані речовини показують позитивний 1г сполуки 2 розчиняють при кімнатній темпеефект на регуляцію сечового міхура і тому є приратурі в 1л води для ін'єкцій і доводять до ізотонідатними для лікування нетримання сечі. чного стану доданням NaCI. Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601