Похідні 4(фенілпіперазинілметил)бензаміду та їх застосування у лікуванні шлунково-кишкових розладів та для втамування болю

Представлений винахід стосується нових сполук, способу їх отримання, їх застосування та фармацевтичних композицій, що містять нові сполуки. Нові сполуки є корисними у терапії, та, зокрема, для лікування болю, тривожності та функціональних шлунково-кишкових розладів. Рецептор ідентифіковано як такий, що грає роль у багатьох фізичних функціях, як-то циркуляторній та больовій системах. Тому ліганди σ-рецептору можуть знайти потенційне застосування як аналгетики, та/або як антигіпертензивні засоби. Також показано, що ліганди δ-рецептору мають імуномодуляторну активність. Тепер добре ідентифіковані принаймні три різні популяції опіоїдних рецепторів (μ, σ та κ), усі три є наявними у центральній та периферичній нервовій системах багатьох видів, о хоплюючи людину. Аналгезію спостерігали у різних тварин при активації одного або більше цих рецепторів . За декількома виключеннями легко доступні селективні опіощні δ-ліганди є пептидними за природою та непридатними для застосування системними шляхами. Одним приклад непептидного δ-агоністу є SNC80 [Bilsky E.J. et al., Journal of Pharmacology та Experimental Therapeutics, 273(1), pp.359-366 (1995)]. Багато сполук σ-агоністу, що ідентифіковані на сучасному рівні техніки, мають багато недоліків у тому, що вони мають погану фармакокінетику та не є аналгетиками при застосуванні системними шляхами. Також задокументовано, що багато з цих сполук δ-агоністів виявляють значну конвульсивну дію при системному застосуванні. [U.S. Патент №6,130,222 до Roberts et al.] описує деякі δ-агоністи. Однак, є необхідність в удосконаленні δ-агоністів. Визначення Якщо у цьому описі не визначено інше, застосована у цьому описі термінологія взагалі випливає з прикладів та норм, установлених у Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979, котрі охоплені тут посиланнями для назв типових хімічних стр уктур та норм найменування хімічних структур. Термін "Cm-n" або "група Cm-n" застосовано самостійно, або як префікс відносно кожної групи, що має від m до n атомів карбону. Термін "вуглеводень", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується кожної структури, що містить тільки атоми карбону та гідрогену упритул до 14 атомів карбону. Термін "вуглеводневий радикал" або "гідрокарбіл", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується кожної структури, що є результатом видалення одного або більше гідрогенів з вуглеводню. Термін "алкіл", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується моно-валентних вуглеводневих радикалів з лінійними або розгалуженими ланцюгами, що містять від 1 до приблизно 12 атомів карбону. "Алкіл" може, як варіант, містити один або більше ненасичених зв'язків карбон-карбон. Термін "алкілен", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується двовалентних вуглеводневих радикалів з лінійними або розгалуженими ланцюгами, що містять від 1 до приблизно 12 атомів карбону, що зв'язує дві стр уктури разом. Термін "алкеніл", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується моно-валентного вуглеводневого радикала з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має принаймні один карбон-карбоновий подвійний зв'язок та містить принаймні від 2 до приблизно 12 атомів карбону. Термін "алкініл", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується моновалентного вуглеводневого радикала з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має принаймні один карбон-карбоновий подвійний зв'язок та містить принаймні від 2 до приблизно 12 атомів карбону. Термін "циклоалкіл,", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується моновалентного кільце-вмісного вугле водневого радикала, що містить принаймні від 3 до приблизно 12 атомів карбону. Термін "циклоалкеніл", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується моновалентного кільце-вмісного вуглеводневого радикала, що має принаймні один карбон-карбоновий подвійний зв'язок та, що містить принаймні від 3 до приблизно 12 атомів карбону. Термін "циклоалкініл", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується моновалентного кільце-вмісного вуглеводневого радикала, що має принаймні один карбон-карбоновий потрійний зв'язок та, що містить від близько 7 до приблизно 12 атомів карбону. Термін "арил", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується моно-валентного вуглеводневого радикала, що має одне або більше поліненасичених карбонових кілець, які мають ароматичний характер (наприклад 4n+2 делокалізовані електрони) та містить від 5 до приблизно 14 атомів карбону. Термін "арилен", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується двовалентного вуглеводневого радикала, що має одне або більше поліненасичених карбонових кілець, які мають ароматичний характер, (наприклад 4n+2 делокалізовані електрони) та містять від 5 до приблизно 14 атомів карбону, котрі зв'язують дві структури разом. Термін "гетероцикл", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується кільце-вмісної структури абомолекули, що мають один або більше багатовалентних гетероатомів, незалежно вибраних із Ν, Ο, Ρ та S як частини кільцевої структури, та що охоплюють принаймні від 3 та до приблизно 20 атомів у кільці(ях). Гетероцикл може бути насиченим або ненасиченим, що містить один або більше подвійних зв'язків, і гетероцикл може містити більше одного кільця. Коли гетероцикл містить більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими або неконденсованими. Конденсовані кільця загалом стосуються принаймні двох кілець з двома атомами між ними. Гетероцикл може мати ароматичний характер або може не мати ароматичного характеру. Термін "гетероароматичний", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується кільце-вмісної структури абомолекули, що має один або більше багатовалентних гетероатомів, незалежно вибраних від Ν, Ο, Ρ та S як частину кільцевої структури, та, що охоплює принаймні від 3 та до приблизно 20 атомів у кільці(х), де кільце-вмісна структура абомолекула має ароматичний характер (наприклад 4n+2 делокалізовані електрони). Термін "гетероциклічна група," "гетероциклічний компонент," "гетероциклічний," або "гетероцикло", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується радикалу, похідного від гетероциклу видаленням від нього одного або більше гідрогенів. Термін "гетероцикліл", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується моновалентного радикала, похідного від гетероциклу видаленням від нього одного або більше гідрогенів. Термін "гетероциклілен", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується двовалентного радикалу, похідного від гетероциклу видаленням двох гідрогенів, і котрий зв'язує дві структури разом. Термін "гетероарил", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується гетероциклілу, що має ароматичний характер. Термін "гетероцикпоалкіл", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується гетероциклілу, що не має ароматичного характеру. Термін "гетероарилен", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується гетероциклілену, що має ароматичний характер. Термін "гетероциклоалкілен", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується гетероцикпілену, що не має ароматичного характеру. Термін "шестичленний" застосовано як префікс відносно групи, що має кільце, яке містить шість атомів. Термін "п'ятичленний" застосовано як префікс відносно групи, що має кільце, яке містить п'ять атомів П'ятичленний кільцевий гетероарил є гетероарилом з кільцем, що має п'ять атомів, де 1, 2 або 3 атоми кільця незалежно вибрано з Ν, Ο та S. Типовими п'ятичленними кільцевими гетероарилами є тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, та 1,3,4-оксадіазоліл. Шестичленний кільцевий гетероарил є гетероарилом з кільцем, що має шість атомів, де 1, 2 або 3 атоми кільця є незалежно вибраними з Ν, Ο та S. Типовим шестичленними кільцевими гетероарилами є піридил, піразиніл, піримідиніл, тріазиніл та піридазиніл. Термін "заміщений", застосований як префікс, стосується стр уктури,молекули або групи, де один або більше гідрогенів заміщено одною або більше С 1-6вуглеводневими групами, або одною або більше хімічними групами, що містять один або більше гетероатомів, вибраних із N, O, S, F, СІ, Вr, І, та Р. Типові хімічні групи, що містить один або більше гетероатомів, охоплюють -NO2, -OR, -СІ, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH 2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR 2 , -NRC(=O)R, оксо (=О), іміно (=NR), тіо (=S), та оксіміно (=N-OR), де кожний "R" представляє С 1-6гідрокарбіл. Наприклад, заміщений феніл може стосуватися нітрофенілу, метоксифенілу, хлорфенілу, аміно-фенілу, то що, де нітро, метоксил, хлор, та аміногрупи можуть заміщати кожний придатний гідроген фенільного кільця. Термін "заміщений", застосований як суфікс першої структури,молекули або групи, супроводжуваний одною або більше назвами хімічних гр уп, стосується другої стр уктури,молекули або групи, котра є результатом заміщення одного або більше гідрогенів першої структури,молекули або групи одною або більше названими хімічними групами. Наприклад, "феніл, заміщений нітро", стосується нітрофенілу. Гетероцикл охоплює, наприклад, моноциклічні гетероцикли, як-то: азиридин, оксид етилену, етиленсульфід, азетидин, оксетан, тіетан, піролідин, піролін, імідазолідин, піразолідин, піразолін, діоксолан, сульфолан 2,3-дигідрофуран, 2,5-дигідрофуран тетрагідрофуран, тіофан, піперидин, 1,2,3,6тетрагідропіридин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, піран, тіопіран, 2,3-дигідропіран, тетрагідропіран, 1,4дигідропіридин, 1,4-діоксан, 1,3-діоксан, діоксан, гомопіперидин, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін гомопіперазин, 1,3-діоксепан, 4,7-дигідро-1,3-діоксепін, and гексаметиленоксид. На додаток, гетероцикл охоплює ароматичні гетероцикли, наприклад, піридин, піразин, піримідин, піридазин, тіофен, фуран, фуразан, пірол, імідазол, тіазол, оксазол, піразол, ізотіазол, ізоксазол, 1,2,3триазол, тетразол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,3,4триазол, 1,3,4-тіадіазол, та 1,3,4-оксадіазол. На додаток, гетероцикп охоплює поліциклічні гетероцикли, наприклад, індол, індолін, ізоіндолін, хінолін, тетрагідрохінолін, ізохінолін, тетрагідроізохінолін, 1,4-бензодіоксан, кумарин, дигідрокумарин, бензофуран, 2,3-дигідробензофуран, ізобензофуран, хромен, хроман, ізохроман, ксантен, феноксантин, тіантрен, індолізин, ізоіндол, індазол, пурин, фталазин, нафтиридин, хіноксалін, хіназолін, цинолін, птеридин, фенатридин, перимідин, фенантролін, феназин, фенотіазин, феноксазин, 1,2-бензізоксазол, бензотіофен, бензокса-зол, бензтіазол, бензімідазол, бензтриазол, тіоксантин, карбазол, карболін, акридин, піролізидин, та хінолізидин. На додаток до вищеописаних поліциклічних гетероциклів, гетероцикп охоплює поліциклічні гетероцикли, де конденсація між двома або більше кільцями охоплює більш ніж один спільний для обох кілець зв'язок та більш ніж два спільні для двох кілець атоми. Приклади таких місткових гетероциклів охоплюють хінуклідин, діазабіцикло[2.2.1 [гептан та 7-оксадицикло[2.2.1 ]гептан. Гетероцикліл охоплює, наприклад, моноциклічні гетероцикліли, як-то: азиридиніл, оксираніл, тііраніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піразолініл, діоксоланіл, сульфоланіл, 2,3-дигідрофураніл, 2,5-дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, тіофаніл, піперидиніл, 1,2,3,6тетрагідропіридиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піраніл, тіопіраніл, 2,3-дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, 1,4-дигідропіридиніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксаніл, діоксаніл, гомопіперидиніл, 2,3,4,7тетрагідро-1Н-азепініл, гомопіперазиніл, 1,3-діоксепініл, 4,7-дигідро-1,3-діоксепініл, та гексаметиленоксидил. На додаток, гетероцикліл охоплює ароматичні гетероцикліли або гетероарил, наприклад, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тієніл, фурил, фуразаніл, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, та 1,3,4-оксадіазоліл. На додаток, гетероцикліл охоплює поліциклічні гетероцикліли (охоплюючи обидва - ароматичні або неароматичні), наприклад, індоліл, індолініл, ізоіндолініл, хінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, 1,4-бензодіоксаніл, кумариніл, дигідрокумариніл, бензофураніл, 2,3 дигідробензофураніл, ізобензофураніл, хроменіл, хроманіл, ізохроманіл, ксантеніл, феноксатіініл, тіантреніл, індолізиніл, ізоіндоліл, індазоліл, пуриніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, фенантридиніл, перимідиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, 1,2бензізоксазоліл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензімідазоліл, бензтриазоліл, тіоксантиніл, карбазоліл, карболініл, акридиніл, піролізидиніл, та хінолізидиніл. На додаток до вищеописаних поліциклічних гетероциклілів, гетероцикліл охоплює поліциклічні гетероцикліли, де конденсація між двома або більше кільцями охоплює більш ніж один спільний для обох кілець зв'язок та більш ніж два спільні для двох кілець атоми. Приклади таких місткових гетероциклів охоплюють хінуклідиніл, діазабіцикло[2.2.1]гептил та 7-оксадицикло[2.2.1]гептил. Термін "алкокси", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується радикалів загальної формули -O-R, де R вибрано із вуглеводневого радикала. Типовий алкоксил охоплює метоксил, етоксил, пропоксил, ізопропоксил, бутоксил, трет-бутоксил, ізобутоксил, циклопропілметоксил, алілоксил,та пропарголоксил. Термін "амін" або "аміно", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується радикалів загальної формули -NRR1, де R та R1 незалежно вибрані із гідрогену або вуглеводневого радикала. Галоген охоплює флуор, хлор, бром та йод. "Галогенований," застосований як префікс групи, означає, що один або більше гідроге-нів на групу заміщено одним або більше галогенами. Опис утілень У одному аспекті, представлений винахід стосується сполуки формули І, її фармацевтично прийнятної солі, її діастереоізомерів, її енантіомерів, та їх сумішей: де R1 вибрано із групи: -Н, С6-10арил, С2-6гетероарил, С6-10арил-С 1-4алкіл, та С2-6гетероарил-С1-4алкіл, де вищезгадані С6-10арил, С2-6гетероарил, С6-10арил-С 1-4алкіл та С 2-6гетероарил-С1-4алкіл є, як варіант, заміщеними одною або більше групами, вибраними із -R, -NO2, -OR, -СІ, -Br, -I, -F, -CF3 , -C(=O)R, -C(=O)OH, NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO 2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR 2, -NRC(=O)R, та -NRC(=O)OR, де R є, незалежно, гідрогеном або С 1-6алкілом; R2 вибрано із -Н, С1-6алкілу та С3-6циклоалкілу, де вищезгадані С1-6алкіл та С 3-6циклоалкіл є, як варіант, заміщеними одною або більше групами, вибраними з -OR, -СІ, -Вr, -І, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH 2, -SH, NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR 2, -NRC(=O)R, та -NRC(=O)-OR, де R є, незалежно, гідрогеном або С1-6алкілом; та R3 вибрано із групи: С1-6алкіл та С 3-6циклоалкіл, де вищезгадані С1-6алкіл та С 3-6циклоалкіл є, як варіант, заміщеними одною або більше групами, вибраними з -OR, -СІ, -Вr, -І, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH 2, -SH, NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR 2, -NRC(=O)R, та -NRC(=O)-OR, де R є, незалежно, гідрогеном або С1-6алкілом. У ще одному втіленні сполуки представленого винаходу є сполуками формули І, де R1 представляє -CH2-R4, де R4 вибрано із групи: феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазо-ліл; триазоліл; піроліл; тіазоліл; та N-оксидо-піридил, де вищезгадані феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; триазоліл; піроліл; тіазоліл; та N-оксидо-піридил є, як варіант, заміщеними одною або більше замісниками, вибраними із групи: С1-6алкіл, галогенований С1-6алкіл, -NO2, -CF3, C1-6алкоксил, хлор, флуор, бром, та йод; R2 вибрано із групи: -Н та С1-3алкіл; а R3 вибрано із групи: С1-6алкіл, та С3-6циклоалкіл. У ще одному втіленні сполуки представленого винаходу є сполуками формули І, де R 1 представляє -CH2R4, де R4 вибрано із групи: феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; пі-роліл та тіазоліл; R2 вибрано із групи: -Н та метил; та R3 вибрано із групи: метил, етил, пропіл та ізопропіл. У подальшому втіленні сполуки представленого винаходу є сполуками формули І, де R 1 представляє -Н; R2 вибрано із групи: -Н та С1-3алкіл; та R3 вибрано із групи: С1-6алил, та С3-6цикпоалкіл. Зрозуміло, що, коли сполуки представленого винаходу містять один або більше хіральних центрів, сполуки винаходу можуть існувати та бути виділеними як енантіомерні або діастереоізомерні форми, або як рацемічна суміш. Представлений винахід охоплює усякі можливі енантіомери, діастереоізомери, рацемати або їх суміші сполуки формули І. Оптично активні форми сполуки винаходу можна отримувати, наприклад, хіральним хроматографічним розділенням рацемату, синтезом з оптично активних вихідних речовин або асиметричним синтезом способами, описаними тут далі. Зрозуміло, що певні сполуки представленого винаходу можуть існувати як геометричні ізомери, наприклад, Ε та Ζ ізомери алкенів. Представлений винахід охоплює будь-який геометричний ізомер сполуки формули І. Подалі зрозуміло, що представлений винахід охоплює таутомери сполук формули І. Також зрозуміло, що певні сполуки представленого винаходу можуть існувати як у сольватованих, наприклад, гідратованих, так і у несольватованих формах. Подалі зрозуміло, що представлений винахід охоплює усі такі сольватовані форми сполук формули І. В рамках винаходу є також солі сполук формули І. Загалом, фармацевтично прийнятні солі сполук представленого винаходу можна отримувати застосуванням стандартних способів, добре відомих на рівні техніки, наприклад, реакцією повністю основної сполуки, наприклад, алкіламіну з придатною кислотою, наприклад, НСІ або оцтовою кислотою, що дає фізіологічно прийнятний аніон. Також можливо одержати сіль відповідного лужного металу (як-то натрій, калій, або літій) або лужноземельного металу (як-то кальций) обробкою сполук представленого винаходу, що мають, відповідно, кислотний протон, як-то карбонова кислота або фенол, одним еквівалентом гідроксиду лужного металу або лужноземельного металу або алкоксиду (як-то етоксиду або метоксиду), або відповідно основним органічним аміном (як-то холін або меглумін) у водному середовищі, а потім стандартною очисткою. В одному втіленні сполуку вищенаведеної формули І можна перетворити у її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, особливо, у кислотно-адитивну сіль, як-то гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, метансульфонат або п-толуолсульфонат. Нові сполуки представленого винаходу корисні у терапії, особливо для лікування різних больових станів, як-то хронічного болю, невропатичного болю, гострого болю, болю від раку, болю, обумовленого ревматоїдним артритом, мігрені, вісцерального болю тощо. Цей перелік, однак, не треба розуміти, як вичерпний. Сполуки винаходу корисні як імуномодулятори, особливо для аутоімунних хвороб, як-то артриту, для пересадження шкіри, трансплантації органу та подібних хірургічних потреб, для хвороби колагену, різних алергій, для застосування як антипухлинних засобів та антивірусних засобів. Сполуки винаходу корисні у лікуванні станів, де присутня або залучена дегенерація або дисфункція опіоїдних рецепторів Це може залучати застосування мічених ізотопами варіантів сполук винаходу у способах діагностики та застосуваннях візуалізацій, як-то позитронна емісійна томографія (ПЕТ). Сполуки винаходу корисні для лікування діареї, депресії, тривожності та розладів, пов'язаних із стресом, як-то післятравматичних стресових розладів, панічних розладів, генералізованих розладів тривожності, соціальних фобій, та обсесивно-компульсивного розладу, сечового нетримання, передчасної еякуляції, різних психічних розладів, кашлю, набряку легенів, різних шлунково-кишкових розладів, наприклад, обстипації, функціональних шлунково-кишкових розладів, як-то синдрому кишкової подразливості та функціональної диспепсії, хвороби Паркінсона та інших моторних розладів, травматичного ушкодження мозку, інсульту, кардіозахисту після інфаркту міокарду, спінального ушкодження та залежності від наркотичного засобу, охоплюючи лікування від алкогольного, нікотинового, опіоїдного та ін. медикаментозного зловживання та розладів симпатичної нервової системи, наприклад, гіпертензії. Сполуки винаходу корисні як аналгетики для застосування протягом загальної анестезії та моніторингу анестезійного нагляду. Комбінації засобів із відмінними властивостями часто застосовують для отримання балансу ефектів, потрібних для підтримання стану наркозу (наприклад, амнезії, аналгезії, м'язової релаксації та заспокоєння). Цією комбінацією охоплено дихальні анестетики, снотворні, анксіолітики, нейром'язові блокатори та опіоїди. Також у рамках винаходу є застосування будь-яких сполук згідно з вищенаведеною формулою І для виробництва медикаменту для лікування будь-яких станів, розглянутих ви ще. Подальшим аспектом винаходу є спосіб лікування суб'єкту, що страждає від будь-яких станів, розглянутих вище, у відповідності з яким ефективна кількість сполуки згідно з вищенаведеною формулою І призначається пацієнту, що потребує такого лікування. Таким чином, представлений винахід стосується сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено вище, для застосування у терапії. У подальшому аспекті, представлений винахід стосується застосування сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено вище, для виробництва медикаменту для застосування у терапії. У контексті представленого опису, термін "терапія" також охоплює "профілактику", якщо не визначено інше. Термін "терапевтичне" та "терапевтично" відповідно будуть пояснені. Термін "терапія" у контексті представленого винаходу подалі охоплює застосування ефективної кількості сполуки представленого винаходу або для зм'якшення раніше існуючого хворобливого стану, гострого або хронічного, або зворотного стану. Це визначення також охоплює профілактичні терапії для попередження зворотних станів та подовженої терапії для хронічних розладів. Сполуки представленого винаходу корисні у терапії, особливо для терапії різних больових станів, охоплюючи, але не обмежуючись: хронічний біль, невропатичний біль, гострий біль, біль у спині, біль від раку, та вісцеральний біль. У застосування для терапії у теплокровної тварини, як-то людини, сполуки винаходу можна вживати у формі фармацевтичної композиції будь-яким способом - перорально, внутрішньом'язово, підшкірно, локально, інтраназально, інтраперитонально, інтраторакально, внутрішньовенно, епідурально, інтратекально, інтрацеребровентрикулярно та ін'єкціями у суглоби. В одному втіленні винаходу, спосіб застосування може бути пероральним, внутрішньовенним або внутрішньом'язовим. Дозування повинно залежати від способу застосування, суворості хвороби, віку та ваги пацієнта та інших факторів, звичайно, обґрунтованих лікарем при визначенні індивідуального режиму та рівня дозування при найбільшому наближенні до особливості пацієнта. Для отримання фармацевтичних композицій зі сполук цього винаходу інертні, фармацевтично прийнятні носи можуть бути і твердими, і рідинними. Тверді форми препаратів охоплюють порошки, таблетки, дисперсні зерна, капсули, облатки та супозиторії. Твердий носій може бути одною або більше речовинам, котрі також можуть діяти як розбавлявачі, ароматизуючі засоби, солюбілізатори, змащувані, суспендувальні засоби, з'вязувачі, або їстівні розбавлювачі; це також може бути інкапсульованою речовиною. У порошках, носі є тонко розділеною твердою речовиною, котра представляє суміш із тонко розділеною сполукою винаходу, або активним компонентом. У таблетках, активний компонент змішано з носієм, який має необхідні зв'язуючі властивості у придатних співвідношеннях, та запресовано у потрібну форму й розмір. Для отримання супозиторних композицій низькоплавкий віск, як-то суміш жирних кислот гліцеридів та масло какао, по-перше, розплавляють і у ньому розподілять активну складову, наприклад, перемішуванням. Тоді розплавлену гомогенну суміш розливають у шаблони відповідного розміру та дають охолонути та затвердіти. Придатними носіями є магній карбонат, магній стеарат, тальк, лактоза, цукор, пектин, декстрин, крохмаль, трагакант, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, низькоплавкий віск, масло какао, тощо. Термін композиція також має на увазі уведення активного компоненту до складу з такою інкапсульованою речовиною як носій, що забезпечує капсулу, у котрій активний компонент (з або без інших носив) оточено носієм, котрий, таким чином, асоційований з ним. Подібно залучено облатки. Таблетки, порошки, капсули, та облатки можна застосовувати як тверді форми дозування, придатні для перорального застосування. Рідинна форма композиції залучає розчини, суспензії, та емульсії. Наприклад, рідинними препаратами можуть бути стерильні водні або водні пропіленгліколеві розчини активних сполук, придатні для парентерального застосування. Рідинні композиції можуть також бути сформованими у розчині у водному розчині поліетиленгліколю. Водні розчини для перорального застосування можна отримувати розчиненням активного компоненту у воді та додаванням придатних барвників, ароматизуючих засобів, стабілізаторів, та загущувальних засобів, як потрібно. Водні суспензії для перорального застосування можна робити диспергуванням тонко розділеного активного компоненту у воді разом із грузлою речовиною, як-то натуральними синтетичними камедями, смолами, метилцелюлозою, натрій карбоксиметилцелюлозою, та іншими суспендувальними засобами, відомими у фармацевтичних композиціях у рівні техніки. Залежно від способу застосування фармацевтична композиція може переважно містити від 0,05мас% до 99мас% (відсоток маси), більш переважно від 0,10 до 50мас.% сполуки винаходу, усі відсотки базовані на сукупній композиції. Для практики представленого винаходу терапевтично ефективну кількість можна визначити застосуванням відомого критерію, що охоплює вік, вагу та реакцію окремого пацієнта, та інтерпретувати у контексті хвороби, котру лікують або попереджують фа хівці. У рамках винаходу залучено застосування будь-яких сполук формули І, як визначено вище, для виробництва медикаменту. Також у рамках винаходу залучено застосування будь-яких сполук формули І для виробництва медикаменту для терапії болю. На додаток запропоновано застосування будь-яких сполук згідно з формулою І для виробництва медикаменту для терапії різних больових станів, о хоплюючи, але, не обмежуючись: хронічний біль, невропатичний біль, гострий біль, біль у спині, біль від раку, та вісцеральний біль. Подальшим аспектом винаходу є спосіб терапії суб'єкта, що страждає від будь-яких станів, розглянутих вище, у відповідності з яким пацієнту, що потребує такого лікування призначають ефективну кількість сполуки згідно з вищенаведеною формулою І. На додаток запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм. Особливо запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль, в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм для терапії, більш особливо для терапії болю. Подалі запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль, в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм для застосування у будь-яких станах, розглянути х ви ще. У подальшому аспекті представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули І. В одному втіленні представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули II, що містить: II а) реакцію сполуки формули III: III зі сполукою формули IV IV у присутності бензотриазолу;та b) реакцію продукту, утвореного на етапі а), із сполукою формули V з утворенням сполуки формули II, V де R8 вибрано із групи: С1-6алкіл-О-С(=О)-, С6-10арил-С 1-4алкіл, та С2-6гетероарил- С1-4алкіл, де вищезгадані С1-6апкіл-О-С(=О)-, С6-10арил-С 1-4алкіл та С2-6гетероарил-С1-4алкіл є, як варіант, заміщеними одною або більше замісниками, вибраними із групи: С1-6алкіл, галогенований С1-6алкіл, -NO2, -CF3, С1-6алкоксил, хлор, флуор, бром, та йод; Μ вибрано із групи: Li, Na, Κ, -ΖnΧ1, та -Mg X1 , де X1 є галогеном; a R9 вибрано із групи: гідроген, -R, -NO2, OR, -СІ, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH 2, -SH, -NHR, - NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, C(=O)OR, -C(=O)NR 2, -NRC(=O)R та -NRC(=O)-OR, де R представляє, незалежно, гідроген або С 1-6гідрокарбіл. У ще одному втіленні, представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули VII: VII що містить: реакцію сполуки формули VIII VIII з С1-6алкілкарбаматом з утворенням сполуки формули VII, де R8 вибрано із групи: С1-6алкіл-О-С(=О)-, С6-10арил-С 1-4алкіл, та С2-6гетероарил- С1-4алкіл, де вищезгадані С1-6алкіл-О-С(=О)-, С6-10арил-С 1-4алкіл та С2-6гетероарил- С1-4алкіл є, як варіант, заміщеними одною або більше групами, вибраними із -OR, -СІ, -Br, -I, -F, -CF 3, -C(=O)R, -С(=О)ОН, -NH2 , -SH, -NHR, -NR 2, -SR, -SO 3H, SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR 2, -NRC(=O)R, та -NRC(=O)-OR, де R представляє незалежно гідроген або С 1-6алкіл; X вибрано із групи: галоген, три флуорацетат та сульфонамід; та R11 представляє С 1-6алкіл. У подальшому втіленні, представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули X, X що містить: реакцію сполуки формули IX, ІX з R4-CHO з утворенням сполуки формули X, де R4 вибрано із групи: феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; триазоліл; піроліл; тіазо-ліл; та N-оксидопіридил, де вищезгадані феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; триазоліл; піроліл; тіазоліл; та N-оксидопіридил, як варіант, заміщені одною або більше замісниками, вибраними із групи: С1-6алкіл, галогенований С16алкіл, -NO2, -CF3 , С 1-6алкоксил, хлор, флуор, бром, та йод; R2 вибрано із групи: -Н, С1-6алкіл та С3-6циклоалкіл, де вищезгадані С1-6алкіл та С3-6циклоалкіл, як варіант, заміщені одною або більше групами, вибраними з -OR, -СІ, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH 2, -SH, NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR 2, -NRC(=O)R, та -NRC(=O)-OR, де R представляє, незалежно, гідроген або С1-6алкіл; та R3 вибрано із групи: C1-6-алкіл та С 3-6циклоалкіл, де вищезгадані С1-6алкіл та С3-6циклоалкіл є, як варіант, заміщеними одною або більше групами, вибраними з -OR, -СІ, -Вr, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH 2, -SH, NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR 2, -NRC(=O)R, та -NRC(=O)-OR, де R представляє, незалежно, гідроген або С1-6алкіл. Особливо, сполуки представленого винаходу можна отримувати згідно зі способом синтезу за Схемами 17. інтермедіат; ксантфос; метилкарбамат; діоксан; TFA-трифлуороцтова кислота (ТФОК) Надписи до Схеми 2: Хіральне розділення; Інтермедіат, Сполуки: 1: R1=феніл; 4: R1=2-тієніл; 6: R 1=3тієніл; 8: R1=2-фурил; 10: R1=3-фурил; 11: R1=2-імідазоліл; 13: R1=2-піридил; 15: R1=4-піридил; 16: R1=2тіазоліл; Сполуки: 2-R1=феніл ; 3: R 1=2-тієніл; 5: R1=3-тієніл; 7: R1=2-фурил; 9: R1=3-фурил; 12: R1=2-піридил: 14: R 1=4-піридил. Надписи до Схеми 3: Хіральне розділення; Інтермедіат 3; Сполука 17 Надписи до Схеми 4: Інтермедіат 5, 6, 7, 8, 9; THF - ТГФ; толуол; піперазин; рацемічний; dl-п-толуїл-dвинна кислота; енантіомерно чистий; Надписи до Схеми 5: Інтермедіат; 1,2-дихлоретан; толуол; ТГФ; Сполука 1. Надписи до Схеми 6: Інтермедіат; 1,2-дихлоретан; ТГФ; Х=3-піридил; 2-тіазоліл; толуол. Надписи до Схеми 7: ди-трет-бутилдикарбонат; натрій кабонат; вода/діоксан; залізо; етанол; ТГФ; вода; Інтермедіат. (R) енантіомер; (S) енантіомер; енантіомерно чистий; толуол; трифлуороцтова кислота; 1,2дихлоретан; DMF-ДМФ; ізомер: сполука, Відповідно, подальшим аспектом винаходу є сполука формули XI, її фармацевтично прийнятна сіль, її діастереоізомери, енантіомери або їх суміші: XI де R1 вибрано із групи: -Н, С6-10арил, С2-6гетероарил, С6-10арил-С 1-4алкіл, та С2-6гетероарил-С1-4алкіл, де вищезгадані С6-10арил, С2-6гетероарил, С6-10арил-С 1-4алкіл та С 2-6гетероарил-С1-4алкіл є, як варіант, заміщеними одною або більше групами, вибраними із -R, -NO2, -OR, -СІ, -Br, -I, -F, -CF3 , -C(=O)R, -C(=O)OH, NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO 2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR 2, -NRC(=O)R, та -NRC(=O)OR, де R є, незалежно, гідрогеном або С 1-6алкілом; Біологічна оцінка Виявлено, що сполуки винаходу активні стосовно δ-рецепторів у теплокровних тварин, наприклад, людини. Особливо сполуки винаходу виявлені, як ефективні ліганди δ-рецептору . Аналізи in vitro, див. нижче, демонструють ці разючі активності, особливо відносно сили та ефективності агоністів, як показано у функціональному аналізі мозку щура та/або функціональному аналізі δ-рецептору людини (слабкий). Ця особливість може бути пов'язаною з активністю in vivo і може не корелюватися лінійно з афінністю стосовно зв'язування. У цих аналізах in vitro сполуку перевіряютьна її активність відносно δ-рецепторів та отримують ІK50 для визначення селективної активності конкретних сполук стосовно δ-рецепторів. У цьому контексті ІK50 загалом стосується концентрації сполуки, при котрій спостережено заміщення 50% стандартної радіоактивності δ-рецептору ліганду. Активності сполуки стосовно κ та μ рецепторів також визначено у подібному аналізі. Модель in vitro Культура клітин Клітини, людини 293S, що експресують клоновані κ- δ- та μ-рецептори людини, та резистентні щодо неоміцину, вирощують при 37°С та 5% СО2 у колбах, що стр ушуються, у суспензії, яка містить вільний від кальцію DMEM10% сироватки зародка теляти, 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68, та 600мкг/мл генетицину. В. Мозки щура зважують та промивають у крижаному сироватці зародка теляти (із вмістом 2,5ммоль ЕДТА, рН7,4). Мозки гомогенізують політроном протягом 30 с (щури) у крижанім лізис-буфері (50ммоль Трис, рН7,0, 2,5ммоль EDTA із фенілметилсульфонілфлуоридом, доданим точно перед застосуванням 0,5ммоль із 0,5Μ ви хідного розчину у ДМСО:етанолі). Отримання мембран Клітини гранулюють та знов суспендують у лізис-буфері (50ммоль Трис, рН7,0, 2,5ммоль EDTA з фенілметилсульфонілфлуоридом, доданим точно перед застосуванням до 0,1ммоль із 1,0Μ вихідного розчину в етанолі), інкубують на льоду протягом 15 хвилин тоді гомогенізують політроном протягом 30 секунд. Суспензію 1000g (макс.) обертають протягом 10 хвилин при 4°С. Надосад зберігають на льоду й гранули знов суспендують та обертають, як раніше. Надосади від обох обертань поєднують та обертають 46000g (макс.) протягом 30 хвилин. Гранули знов суспендують у холодному Трис-буфері (50ммоль Трис/СІ, рН7,0) та обертають знов. Кінцеві гранули знов суспендують у мембранному буфері (50ммоль Трис, 0,32Μ сахароза, рН7,0). Аліквоти (1мл) у поліпропіленових пробірках заморожують у сухому льодї/етанолі та зберігають при 70°С до застосування. Концентрації білку визначено модифікованим аналізом Lowry із натрій додецилсульфатом. Аналізи зв'язування Мембрани розморожують при 37°С, охолоджують на льоду, пропускають тричі через голку 25-го калібру, та розбавляють у буфері зв'язування (50ммоль Трис, 3ммоль МgСІ, 1мг/мл BSA (Sigma A-7888), рН7,4, котрий зберігають при 4°С після фільтрування через 0,22m фільтр, та до котрого щойно додано 5мкг/мл апротиніну, 10мкм бестатину, 10мкм дип-ротину А, без DTT). Аліквоти 100мкл додають до охолоджених льодом 12´75ммоль поліпропіленових пробірок, що містять 100мкл придатного радіоліганду та 100мкл тест-сполуки при різних концентраціях. Загальне (ЗЗ) та неспецифічне (НЗ) зв'язування визначено відповідно при відсутності або у присутності 10мкм налоксону. Пробірки струшують та інкубують при 25°С протягом 60-75 хвилин, після чого вміст швидко фільтрують під вакуумом та промивають близько 12мл/пробірку охолодженим льодом промивним буфером (50ммоль Трис, рН7,0, 3ммоль МgСІ2) через фільтри GF/B (Whatman), попередньо просочені принаймні 2год. у 0,1% поліетиленіміні. Радіоактивність (розпадів на хвилину), утриману на фільтрах, визначено бета-лічильником після просочення фільтрів принаймні 12год. у мініампулах, що містять 6-7мл сцинтиляційної рідини. Якщо аналіз провадиться у 96-місцевих планшетках з глибокими комірками, фільтрування виконують через 96-місцеві уніфільтри, просочені ΠΕΙ, котрі промивають 3´1мл промивним буфером та сушать у термостаті при 55°С протягом 2год. Фільтрувальні планшети вимірюють у TopCount (Packard) після додавання 50мкл сцинтиляційної рідини MS-20/комірку. Функціональний Аналіз Агоністичну активність сполук вимірюють визначенням ступеню, до котрого комплекс сполуки-рецептор активує зв'язування GTP із G-білками, з котрими рецептори сполучаються. У аналізі зв'язування GTP, GTP[g] 35S поєднують з тест-сполуками та мембранами із клітин HEK-293S, що експресують клоновані опіоїдні рецептори людини, або з гомо-геніованого мозку щура та миші. Агоністи стимулюють зв'язування GTP[g]35S у цих мембранах. Значення ЕK50 та Емакс сполук визначено із графіків доза-реакція. Зрушення праворуч графіку реакції дози дельта-антагоністом налтриндолу виконують дляперевірки, що активність агоністу опосередкована через дельта-рецептори. Для функціональних аналізів δ-рецептору людини EK50 (низьку) вимірюють, коли δ-рецептори людини, застосовані у дослідженні, експресовано при нижчих рівнях у порівнянні із застосованими у визначенні ЕK50 (високу). Значення Емакс визначено відносно стандартного δ-агоністу SNC80, тобто, більше 100% відповідає сполукам, що мають кращу е фективність ніж SNC80. Спосіб GTP щурячого мозку Мембрани щурячого мозку розморожують при 37°С, тричі пропускають через голку 25-калібру з тупим кінцем та розбавляють у зв'язуванні GTPgS (50ммоль Гепес, 20ммоль NaOH, 100ммоль NaCI, 1ммоль ЕДТА, 5ммоль МgСІ2, рН7,4, додають свіжі: 1ммоль DTT, 0,1% BSA). У кінцеві 120мкм GDP додають розбавлення мембран. ЕK50 та Емакс сполук обчислюють із 10-крапкових графіків доза-реакція, одержаних у 300мкл із підхожою кількістю білку мембран (20мкг/комірку) та 100000-130000 розкладів на хвилину GTPg3SS на комірку (0,11-0,14нМ). Базове та максимально стимульоване зв'язування визначено у відсутності чи присутності 3мкм SNC-80. Аналіз даних Специфічне зв'язування (СЗ) розраховано як 33-НЗ та СЗ у присутності різних тест-сполук виражено як відсоток контрольного СЗ. Значення ІK50 та Коефіцієнта Хілла (nн) для лігандів у заміщуючих специфічно зв'язаних радіолігандах розраховано у заміщенні специфічно зв'язаного радіоліганду розраховують за логарифмічним графіком або програмами підгонки кривих, як-то Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot, або ReceptorFit. Значення K1 розраховано за рівнянням Cheng-Prussoff. Середнє значення ± середня квадратична похибка ІK50, K, та nн наведені для лігандів, перевірених принаймні у трьох графіках заміщення. Базуючись на вищенаведених протоколах тестування, ми вважаємо, що сполуки представленого винаходу та деякі інтермедіати, застосовані у їх о триманні, є активними відносно δ-рецепторів людини . Біологічна активність сполук та вибраних інтермедіатів представленого винаходу показані у таблицях 1 та 2. Таблиця 1 Спол. №1-11 ІK50 0,25-0,74 δ Людини (нМ) ЕK50 (висок) 0,55-1,93 % Емакс 89-102 κ Людини ІK50 247-1636 μ Людини ІK50 93-1100 Мозки щурів (н М) ЕK50 % Емакс 0,93-16,7 135-170 Таблиця 2 Сполука №12-23 та Інтерм. 4а ІK50 0,18-4,18 δ Людини (нМ) ΕΚ50 (низьк) 3,26-484 κ Людини % Емакс (низьк) 58-106 1277-8728 μ Людини ІK50 92-6560 Експерименти з насичення рецепторів Значення Kδ радіолігандів визначено за допомогою аналізів зв'язування на мембранах клітин із підхожими радіолігандами при концентраціях, що складають 0,2-5 від визначених Kδ (упритул до 10 разів, якщо можлива кількість потрібних радіолігандів). Зв'язування специфічного радіоліганду виражено як пмоль/мг білку мембрани. Значення Kδ та Вмакс з окремих експериментів отримують нелінійною підгонкою залежності специфічно зв'язаного (В) від нМ вільного радіоліганду (F) із індивідуалу згідно з одно-ділянковою моделлю. Визначення механо-алодинії. Застосовуючи тестування Ван Фрея Тестування виконують між 08:00 та 16:00год. способом, описаним Капланом та ін. (1994). Щурів поміщали у клітку з плексигласу на поверхню дна із дротової сітки, котра дозволяє доступ до лапи, та залишали звикнути протягом 10-15 хвилин. Місце тестування є серединою підошви лівої задньої лапи, уникаючи менш чутливи х подушечок підошви. Лап торкалися комплектом із 8 ворсин Ван Фрея з логарифмічно зростаючою жорсткістю (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51, та 15,14 грам; Stoelting, 111, USA). Ворсини Ван Фрея застосовували зпід поверхні сітки перпендикулярно поверхні підошви з достатньою силою, щоб викликати легкий вигин лапи та утримати його приблизно 6-8 с Позитивну реакцію · відзначають, якщо лапу різко відсмикують. Відсмикування негайно після видалення ворсин також вважається позитивною реакцією. Ходіння вважають неоднозначною реакцією, та у таких випадках стимулювання повторюють. Протокол тестування Тварин групи, обробленої FCA, тестовано у 1 післяопераційний день. 50% поріг видалення визначено застосуванням реверсивного способу Диксона (1980). Тестування розпочато з ворсин 2,04г у середині серії. Стимулювання завжди надається послідовним шляхом - висхідним, або спадним. При відсутності реакції відсмикування лап від спочатку вибраних ворсин надають сильніший стимул; у наявності відсмикування лап вибирають наступний слабший стимул. Розрахунок оптимального порога цим способом потребує 6 реакцій у безпосередній близькості до 50% порога, та підрахунок цих 6 реакцій починають, коли відбувається перша зміна реакції, наприклад, коли поріг пересічено уперше. У випадках, де пороги знижуються зовні діапазону стимулів, відповідно прийнятними є значення 15,14 (нормальна чутливість) або 0,41 (максимально алодинічна). Утворену картину позитивних та негативних реакцій зведено до таблиці із застосуванням умови, X = немає відсмикування; О= відсмикування, та 50% поріг відсмикування інтерполюють із застосуванням формули: 50% г поріг=10io(xf+kδ)/10,000 де Xf= останнє значення застосованих ворсин Ван Фрея (log-одиниць); k= табличні значення (від Каплана та інш. (1994)) для системи позитивні/негативні реакції; а δ= середня відмінність між стимулами (log-одиниці). Тут δ= 0,224. Пороги Ван Фрея перетворюють у відсоток максимального можливого ефекту (% ММЕ), згідно з Капланом та ін. 1994. Наступне рівняння застосовано для розрахунку % ММЕ: % ММЕ= Поріг при обробці ліками (г) - поріг алодинії (г) ´100 Поріг для контролю (г) - Поріг алодинії (г) Застосування тест-речовини Щурів ін'єктують (підшкірно, інтраперитонально, внутрішньовенно або перорально) тест-речовиною перед тестуванням Ван Фрея, час між застосуванням тест-сполуки та тестом Ван Фрея змінюється залежно від природи тест-сполуки корчення. Тест на корчення Оцтова кислота викликає абдомінальну контракцію, при інтраперитональному застосуванні мишам. Це тоді витягує їх тіло у типовій картині. При застосуванні аналгетиків цей описаний рух спостерігають рідше, і вибрані ліки вважають гарним потенційним кандидатом. Повний типовий рефлекс корчення розглядають тільки тоді, коли представлені наступні елементи: тварина не є у русі; нижче спини злегка депресовано; підошовний частина обох лап доступна для огляду. У цьому аналізі, сполуки представленого винаходу демонструють значне інгібування реакцій корчення після перорального дозування 1-100мкмоль/кг. (і) Отримання розчинів Оцтова кислота (АсОН): 120мкл оцтової кислоти додають до 19,88мл дистильованої води для отримання 20мл кінцевого об'єму АсОН із кінцевою концентрацією 0,6%. Тоді розчин змішують (стр ушують) і він готовий для ін'єкції. Сполука (ліки): Кожну сполуку отримують та розчиняють у найбільш придатному носії стандартними способами. (іі) Застосування розчинів Сполуку (ліки) застосовують перорапьно, інтраперитонально (і.п.), підшкірно (п.ш.) або внутрішньовенно (в.в.)) по 10мл/кг (з огляду на середню вагу тіла мишей) за 20, 30 або 40 хвилин (згідно з категорією сполуки та її характеристиками) перед тестуванням. Коли сполуку уводять центрально: інтравентрикулярно (і.в.) або інтратекально (і.т.) застосовують об'єм 5мкл. АсОН застосовують інтраперитонально (і.п.) 10мл/кг (з огляду на середню вагу тіла миші) у дві ділянки негайно перед тестуванням. (ііі) Тестування Тварину (мишу) спостерігають протягом 20 хвилин і число випадків (рефлекс корчення) занотовують та компілюють наприкінці експерименту. Ми шей розподіляють в окремі "бокси" - клітки з контактними підстилками. Усіх 4 мишей звичайно обстежують одночасно: один контроль та три дози ліків. Ефективність стосовно тривожності та тривожноподібних симптомів визначають конфліктним тестом geller-seifter у щура. Ефективність стосовно симптому функціонального шлунково-кишкового розладу у щура можна визначити пробою, описаною [Coutinho SV et al, у American Journal of Physiology - Gastrointestinal & Liver Physiology. 282(2):G307-16,2002 Feb.] Додаткові протоколи тестування in vivo Суб'єкти та розміщення Звичайних самців щурів Sprague Dawley (175-200g) розміщено групами по 5 у помешкання з контрольованою температурою (22°С, 40-70% вологість, 12-годин світло/темрява). Експерименти виконують протягом світлої фази циклу. Тварини мають їжу та воду досхочу, їх умертвляють негайно після отримання даних. Зразок Тестування сполук (ліки) охоплює групи щурів, що не отримують будь-якої обробки та інших, яких обробляють ліпополісахаридом (ЛПС) Е. соlі. Для експерименту із обробкою ЛПС, чотири групи ін'єктують ЛПС, тоді одну із чотирьох груп обробляють носієм, в той час як інші три групи ін'єктують ліками та їх носієм. Другу серію експериментів проводять із п'ятьма групами щурів; усі які не отримують обробки ЛПС. Не піддана обробці група не отримує сполуки (ліки) або носія; інші чотири групи лікують носієм з ліками або без них. Це виконують для визначення анксіолітичної або седативної дії аналгетиків, котрі можуть сприяти зменшенню USV. Застосування ЛПС Щурам дають звикнути до експериментальної лабораторії протягом 15-20 хвилин перед обробкою. Запалення індукують застосуванням ЛПС (ендотоксин грам-негативної бактерії Е. соlі серотипу 0111:В4, Sigma). ЛПС (2,4мкг) ін'єктують інтрацеребровентрикулярно (і.ц.в.) в об'ємі 10мкл, застосуванням стандартної стереотаксичної хірургічної техніки під анестезією ізофлураном. Шкіру між вух розтягують рострально та роблять подовжній розріз близько 1см, що розкриває поверхню черепа. Ділянку пункції визначають координатами: 0,8мм позаду (наступно за брегмою), 1,5мм збоку (зліва) від місця з'єднання ламбдовидного и стріловидного швів черепа (сагітальний шов), та 5мм нижче поверхні черепу (вертикальний) у боковому шлуночку. ЛПС ін'єктують стерильною голкою з нержавіючої сталі (26-G 3/8) 5мм довжини, закріпленій на100-мкп шприці Hamilton з поліетиленовим тюбінгом (РЕ20; 10-15см). 4мм стопор, виготовлений з обрізаної голки (20-G) поміщено над голкою та закріплено на ній силіконовим KneeM26-G, що створює потрібну глибину 5мм. Після ін'єкції ЛПС, голку залишають на місці ще 10с, що дозволяє сполуці дифундувати, тоді її видаляють. Розріз закривають і щура повертають до його вихідної клітки та дають відпочити мінімум 3,5 години перед тестуванням. Експериментальна установка для стимуляції ударом повітря Щурів залишають в експериментальній лабораторії після наступної ін'єкції ЛПС та застосування сполуки (ліків). Під час тестування усіх щурів видаляють та поміщають зовні лабораторії. Одного щура у цей час переносять у лабораторію для тестування та поміщають у чистий бокс (9x9x18 см), котрий тоді поміщають у кабіну з вентиляцією та ослабленим звуком розміром 62(ш)´35(д)´46(в)см (BRS/LVE, Div. Tech-Serv Inc). Удар повітря через форсунку повітряного отвору у 0,32см регулюють системою (AirStim, San Diego Intruments), здатною встановлювати тривалість повітряного удару (0,2с) та фіксувати інтенсивність із частотою 1 удар у 10с. Застосовують максимально 10 ударів або до появи звуку, котрий інколи з'являється першим. Перший удар повітря означає початок реєстрації. Експериментальна установка для ультразвукової реєстрації. Появу звуку реєструють протягом 10 хвилин застосуванням мікрофонів (G.R.A.S. sound та vibrations, Vedbaek, Denmark), поміщених усередині кожної кабіни та контрольованих програмним забезпеченням LMS (LMS CAD A-X 3,5В, Data Acquisition Monitor, Troy, Michigan). Частоти між 0 та 32000Гц реєструють, акумулюють та аналізують ідентичним програмним забезпеченням (LMS CADA-X 3,5В, Time Data Processing Monitor та UPA (User Programming та Analysis)). Сполуки (ліки) Усі сполуки (ліки) доведено до рН між 6,5 та 7,5, їх застосовують в об'ємі 4мл/кг. Після застосування сполуки (ліків) тварин повертають до їх ви хідних кліток до часу тестування. Аналіз Реєстрацію проводять серіями статистичного та Фур'є аналізів для фільтрування (між 20-24кГц) та розрахунку потрібних параметрів. Дані виражено як середнє ±СВ. Статистична значимість оцінюється застосуванням Т-тесту для порівняння між необробленими та обробленими ЛПС щурами, та одношляховою ANOVA, а потім тестом Дунетта (після цього) множинного порівняння стосовно ефективності ліків. Відмінність між групами вважають значущою при мінімальному значенні p99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм). Умови: Zorbax С-18, градієнт 30-80% В за 25 хвилин, потік. 1мл/хвил, 25°С, А: 0,1% ТФОК у Н 2O, В: 0,1% ТФОК у CH3CN; Хіральна Чистота >90% (215нм) >94% (254нм) >94% (280нм), Час утримання: 8,7 хвилин; Умови: Chiralpak AD 30% IPA/70% гексан. Ротація: [α]17D=-14,5° (с= 0,74, ЕtOН). Сполука 2: S-Метил 3-[(4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл)(4-бензил-піперазин-1-іл)метил]фенілкарбамат Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4b (185мг, 0,43ммоль) та бензальдегіду (100мкл, 0,87ммоль) дає 178мг сполуки 2. 1 Н ЯМР(400МГц, CD3OD):51,09(m, 3H)(1,22(m, 3Н), 2,31 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,24 (m, 4Н), 3,40 (m, 2Н), 3,51 (m, 2Н), 3,72 (s, 3Н), 4,34 (s, 2Н), 4,43 (s, 1Н), 7,09 (m, 1Н), 7,19 (m, 2Н), 7,32 (d, J=8,2Гц, 2 Η), 7,48 (s, 5H), 7,55 (d, J=8,2Гц, 2H), 7,71 (s, 1H). Розраховано для С 31Н38N4O3 ´1,60 C2HF3 O2 ´0,6 Н2О: С, 58,47; Η, 5,77 Ν, 7,98. Визначено: С, 58,50; Η, 5,70; Ν, 8,06. МС (розраховано): 515,30 (МН+),МС (визначено): 515,57 (МН+). ВЕРХ: k': 3,00; Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм). Умови ВЕРХ: Zorbax С-18, градієнт 30-80% В за 25 хвилин, потік: 1мл/хвил., 25°С, А: 0,1% ТФОК у Н 2О, В: 0,1% ТФОК у CH3CN; Хіральна Чистота: >99% (215нм) >99% (254нм) >99% (280нм), Rt: 11,2 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: Chiralpak AD, 30% ІРА/70% гексан. Ротація: [α]17D=+17,1° (с=0,77, ЕtOН). Сполука 3: S-Метил 3-{{4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл}[4-(тієн-2-ілметил)піперазин-1іл]метил}фенілкарбамат Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4b (200мг, 0,47ммоль) та 2-тіофенкарбоксальдепду (66мкл, 0,70ммоль) дає 213мг сполуки 3. 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 1,08 (m, 3Н), 1,21 (m, 3Н), 2,35 (br s, 2H), 3,04 (br s, 2H), 3,32 (m, 6H), 3,51 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,44 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,13 (dd, J=3,7, J=5,1Гц, 3Н), 7,21 (m, 2 Η), 7,32 (m, 3 Η), 7,55 (d, J=8,2Гц, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,69 (br s, 1H). Розраховано для C29H36N4O 3S´1,40 С2НР3О 2´0,9 H2 O: С, 54,84; Η, 5,67; Ν, 8,04. Визначено: С, 54,76; Η, 5,65; Ν, 8,09. МС (розраховано): 521,26 (ΜΗ+), МС (визначено): 521,26 (МН+). ВЕРХ: k': 6,51; Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм). Умови ВЕРХ: Zorbax С-18, градієнт 30-80% В за 25 хвилин, потік: 1мл/хвил., 25°С, А: 0,1% ТФОК у Н2О, В: 0,1% ТФОК у CH3CN; Хіральна Чистота: >97% (215нм) >96% (254нм) >96% (280нм), Rt: 22,2 хвилини; Умови Хіральної ВЕРХ: Chiralpak AD, 30% ІРА/70% гексан. Ротація: [α]17D=+11,3°(с=1,14,МеОН). Сполука 4: R-Метил 3-{{4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл}[4-(тієн-2-ілметил)піперазин-1іл]метил}фенілкарбамат Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4а (200мг, 0,47ммоль) та 2-тіофенкарбоксальдегіду (66мкл, 0,70ммоль) дає 197мг сполуки 4. 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 1,08 (m, 3Н), 1,21 (m, 3Н), 2,35 (br s, 2H), 3,02 (br s, 2H), 3,32 (m, 6H), 3,51 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,44 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,55 (d, J=8,0Гц, 2H), 7,62 (d, J=5,1Гц, 2H), 7,69 (s, 1H). Розраховано для С 29Н36N4О 3S´1,5 C2HF 3O 2´0,9 Η2 Ο: С, 55,13; Η, 5,51; Ν, 8,04. Визначено: С, 55,14; Η, 5,55; Ν, 8,11. МС. (розраховано): 521,26 (ΜΗ+), МС. (визначено): 521,23 (МН+). ВЕРХ: k': 6,59; Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм). Умови ВЕРХ: Zorbax С-18, градієнт 2050% В за 25 хвилин, потік: 1мл/хвил, 25°С, А: 0,1% ТФОК у Н2О, В: 0,1% ТФОК у CH3CN; Хіральна Чистота: >99% (215нм) >99% (254нм) >99% (280нм), Час утримання: 11,8 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: Chiralpak AD, 30% ІРА/70% гексан. Ротація: [α]17D=-12,8° (с=0,96, МеОН). Сполука 5: S-Метил 3-{{4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл}[4-(тієн-3-ілметил)піперазин-1іл]метил}фенілкарбамат Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4b (200мг, 0,47ммоль) та 3-тіофенкарбоксальдегіду (66мкп, 0,70ммоль) дає 205мг сполуки 5. 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD):6 1,08 (m, 3Н), 1,21 (m, 3Н), 2,36 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 3,28 (m, 6Н), 3,51 (m, 2Н), 3,72 (s, 3Н), 4,36 (s, 2Н), 4,42 (s, 1Н), 7,09 (m, 1Н), 7,21 (m, 3Н), 7,32 (d, J=8,0Гц, 2 Η), 7,55 (m, 3Н), 7,67 (m, 2H). Розраховано для С29Н36N4О 3S´1,7 C2HF3O 2 ´0,3 Η2Ο: C, 54,05; Η, 5,36; Ν, 7,78. Визначено: С, 54,08; Η, 5,36; Ν, 7,70. МС. (розраховано): 521,26 (ΜΗ+), МС. (визначено): 521,26 (ΜΗ+). ВЕРХ: k': 6,68; Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм). Умови ВЕРХ: Zorbax C-18, градієнт 20-50% В за 25 хвилин, потік: 1мл/хвил, 25°С, А: 0,1% ТФОК у Н 2О, В: 0,1% ТФОК у CH3CN; Хіральна Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм), Час утримання: 13,3 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: Chiralpak AD, 30% ІРА/70% гексан. Ротація: [α]17D=+11,3° (с=1,15, МеОН). Сполука 6: R-Метил 3-{{4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл}[4-(тієн-3-ілметил)піперазин-1 іл]метил}фенілкарбамат Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4а (200мг, 0,47ммоль) та 3-тіофенкарбоксальдегіду (66мкл, 0,70ммоль) дає 199мг сполуки 6. 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 1,08 (m, 3Н), 1,21 (m, 3Н), 2,31 (br s, 2H), 3,04 (br s, 2H), 3,24 (m, 4H), 3 (37 (m, 2H), 3(51 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 4,43 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,32 (d, J=8,2Гц, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,68 (m, 2H). Розраховано для С29Н36N4О 3S´1,4 C2HF3O 2 ´1,0 Η2Ο: C, 54,69; H, 5,69; N, 8,02. Визначено: С, 54,74; Η, 5,63; Ν, 8,16. МС (розраховано): 521,26 (МН+), МС (визначено): 521,25 (МН+). ВЕРХ: k': 6,67; Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм). Умови ВЕРХ: Zorbax С-18, градієнт 20-50% В за 25 хвилин, потік: 1мл/хвил, 25°С, А: 0,1% ТФОК у Н 2О, В: 0,1% ТФОК у CH3CN; Хіральна Чистота: >99% (215нм) >99% (254нм) >99% (280нм), Час утримання: 9,0 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: Chiralpak AD, 30% ІРА/70% гексан. Ротація: [а]17D=-12,9° (с=1,13, МеОН). Сполука 7: S-Метил 3-{{4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл}[4-(2-фурилметил)піперазин-1іл]метил}фенілкарбамат Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4b (200мг, 0,47ммоль) та 2-фуральдепду (58мкл, 0,70ммоль) дає 172мг сполуки 7. 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 1,08 (m, 3Н), 1,22 (m, 3Н), 2,36 (br s, 2H), 3,02 (br s, 2H), 3,31 (m, 6H), 3,51 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 6,52 (dd, J=1,9, 3,1Гц, 1Н), 6,71 (d, J=3,3Гц, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,32 (d, J=8,4Гц, 2Н), 7,55 (d, J=8,2Гц, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,69 (s, 1H). Розраховано для С 29Н36N4О4´1,5 C2HF3O2 ´0,6 Η2Ο: С, 55,99; Η, 5,68; Ν, 8,16. Визначено: С, 56,02; Η, 5,74; Ν, 8,22. МС (розраховано): 505,28 (МН+), МС (визначено): 505,26 (МН+). ВЕРХ: k': 5,92; Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм). Умови ВЕРХ: Zorbax С-18, градієнт 20-50% В за 25 хвилин, потік: 1мл/хвил., 25°С, А: 0,1% ТФОК у Н2О, В: 0,1% ТФОК у CH3CN; Хіральна Чистота: >95% (215нм), >95% (254нм), >96% (280нм), Rt: 8,3 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: Chiralpak AD, 30% ІРА/70% гексан. Ротація: [α]17D=+14,4° (с=1,06, МеОН). Сполука 8: R-Метил 3-{{4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл}[4-(2-фурилметил)піперазин-1іл]метил}фенілкарбамат Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4а (200мг, 0,47ммоль) та 2-фуральдегіду (58мкп, 0,70ммоль) дає 50мг сполуки 8. 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 1,09 (m, 3Н), 1,22 (m, 3Н), 2,32 (br s, 2H), 3,06 (br s, 2H), 3,24 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 6,53 (dd, J=1,8, 3,1Гц, 1H), 6,71 (d, J=3,3Гц, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,32 (d, J=8,2Гц, 2Н), 7,55 (d, J=8,2Гц, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,70 (s, 1H). Розраховано для C29H36N4 O4 ´1,6 C2HF3O 2´0,3 H2 O: C, 55,85; H, 5,56; N, 8,09. Визначено: С, 55,76; Η, 5,50; Ν, 8,25. МС (розраховано): 505,28 (МН+), МС (визначено): 505,27 (МН+). ВЕРХ: k': 6,00; Чистота: >99%(215нм),>99%(254нм), >99% (280нм). Умови ВЕРХ: Zorbax C-18, градієнт 20-50% В за 25 хвилин, потік: 1мл/хвил., 25°С, А: 0,1% ТФОК у Н 2О, В: 0,1% ТФОК у CH3CN; Хіральна Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм), Час утримання: 7,2 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: Chiralpak AD, 30% ЕРА/70% гексан. Ротація: [α]17D=-13,8° (с=0,97, МеОН). Сполука 9: S-Метил 3-{{4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл}[4-(3-фурилметил)піперазин-1іл]метил}фенілкарбамат Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4b (200мг, 0,47ммоль) та 3-фуральдегіду (58мкл, 0,70ммоль) дає 167мг сполуки 9. 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 1,09 (m, 3Н), 1,22 (m, 3Н), 2,32 (br s, 2H), 3,06 (br s, 2H), 3,24 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 6,53 (dd, J=1,8, 3,1Гц, 1H), 6,71 (d, J=3,3Гц, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,32 (d, J=8,2Гц, 2Н), 7,55 (d, J=8,2Гц, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,70 (s, 1H). Розраховано для С29Н36N4 О4S´2,0 C2HF3O2 ´0,5 Η2Ο: С, 53,44; Η, 5,30; Ν, 7,55. Визначено: С, 53,42; Η, 5,28; Ν, 7,68. МС (розраховано): 505,28 (МН+), МС (визначено): 505,27 (МН+). ВЕРХ: k': 5,99; Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм). Умови ВЕРХ: Zorbax C-18, фадієнт 20-50% В за 25 хвилин, потік: 1мл/хвил., 25°С, А: 0,1% ТФОК у Н2 О, В: 0,1% ТФОК у CH3CN; Хіральна Чистота: >97% (215нм) >97% (254нм) >97% (280нм), Rt: 13,8 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: Chiralpak AD, 30% ІРА/70% гексан. Ротація: [α]17D=+13,9° (с=0,94, МеОН). Сполука 10: R-Метил 3-{{4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл}[4-(3-фурилметил)піперазин-1іл]метил}фенілкарбамат Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4а (200мг, 0,47ммоль) та 3-фургальдегіду (58мкл, 0,70ммоль) дає 119мг сполуки 10. 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 1,09 (m, 3Н), 1,22 (m, 3Н), 2,32 (br s, 2H), 3,05 (br s, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,47 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 4,43 (s, 1H), 6,58 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,32 (d, J=8,2Гц, 2 Η), 7,55 (d, J=8,2Гц, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,76 (s, 1H). Розраховано для С 29Н36N4О 4S´1,5 C2HF 3O2 ´0,2 Η2Ο: С, 56,58; Η, 5,62; Ν, 8,25. Визначено: С, 56,50; Η, 5,56; Ν, 8,31. МС (розраховано): 505,28 (МН+), МС (визначено): 505,27 (МН+). ВЕРХ: k': 6,02; Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм). Умови ВЕРХ: Zorbax C-18, фадієнт 20-50% В за 25 хвилин, потік: 1мл/хвил., 25°С, А: 0,1% ТФОК у Н2О, В: 0,1% ТФОК у CH3CN; Хіральна Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм), Час утримання: 8,7 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: Chiralpak AD, 30% ІРА/70% гексан. Ротація: [α]I7D=-14,9° (с =1,10, МеОН). Сполука 11: R-Метил 3-{{4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл}[4-(1Н-імідазол-2-ілметил)піперазин-1іл]метил}фенілкарбамат Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4а (200мг, 0,47ммоль) та 2-імідазолкарбоксальдегіду (68мг, 0,70ммоль) дає 141мг сполуки 11. 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 1,09 (m, 3Н), 1,23 (m, 3Н), 2,82 (br s, 4H), 3,02 (br s, 4H), 3,24 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 5(03 (s, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,42 (d, J=8,0Гц, 2Η), 7(49 (m, 2H), 7 (67 (d, J=8,0Гц, 2Η), 7,84 (s, 1H). Розраховано для С 28Н36N6О3S´2,1 C2HF3 O2 ´1,5 Η2Ο: С, 50,16; Η, 5,37; Ν, 10,90. Визначено: С, 50,06; Η, 5,27; Ν, 11,02. МС (розраховано): 505,29 (ΜΗ+), МС (визначено): 505,28 (М+). ВЕРХ: k': 2,55; Чистота: >98% (215нм), >97% (254нм), >97% (280нм). Умови ВЕРХ: Zorbax C-18, градієнт 20-50% В за 25 хвилин, потік: 1мл/хвил., 25°С, А: 0,1% ТФОК у Н 2О, В: 0,1% ТФОК у CH3CN; Хіральна Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм), Час утримання: 12,5 хвилин; Умови Хі-ральної ВЕРХ: Chiralpak AD, 30% ІРА/70% гексан. Ротація: [α]16D=-3,33° (с=1,08, МеОН). Сполука 12: S-Метил 3-{{4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл}[4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1іл]метил}фенілкарбамат Застосування такого ж способу, як для сполуки 1 та застосування інтермедіату 4b (200мг, 0,47ммоль) та 2піридинкарбоксальдегіду (76мг, 0,70ммоль) дає 213мг сполуки 12. 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 1,08 (m, 3Н), 1,22 (m, 3Н), 2,74 (br s, 4H), 3,24 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,33 (d, J=7,7Гц, 2 Η), 7,43 (m, 1 Η), 7,48 (m, 1 Η), 7,57 (d, J=7,7Гц, 2Н), 7,73 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,66 (m, 1H). Розраховано для С 30Н37N5О 3S´1,5 C2HF3O2 ´1,2 Η2Ο: С, 55,96; Η, 5,82; Ν, 10,01. Визначено: С, 55,93; Η, 5,73; Ν, 10,01. МС (розраховано): 516,30 (ΜΗ+), МС (визначено): 516,29 (МН+). ВЕРХ: k': 0,88; Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм). Умови ВЕРХ: Zorbax C-18, градієнт 30-80% В за 25 хвилин, потік: 1мл/хвил., 25°С, А: 0,1% ТФОК у Н2О, В: 0,1% ТФОК у CH3CN; Хіральна Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм), Час утримання: 12,9 хвилин; Умови: Chiralpak AD, 30% ЕРА/70% гексан. Ротація: [α]16D=+16,5° (с=1,24, МеОН). Сполука 13: R-Метил 3-{{4-[(діетиламіно)карбоніл]среніл}[4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1іл]метил}фенілкарбамат Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4а (200мг, 0,47ммоль) та 2-піридинкарбоксальдегіду (76мг, 0,70ммоль) дає 187мг сполуки 13. 1 Н ЯМР(400МГц, CD3 OD): δ 1,08 (m, 3Н), 1,21 (m, 3Н), 2,75 (br s, 4H), 3,24 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,48 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,33 (d, J=8,0Гц, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,57 (d, J=8,0Гц, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,66 (m, 1H). Розраховано для С 30Н37N5О 3S´1,7 C2HF3O2 ´0,8 Η2Ο: C, 55,42; H, 5,61; N, 9,67. Визначено: С, 55,40; Η, 5,62; Ν, 9,83. МС (розраховано): 516,30 (МН+), МС (визначено): 516,28 (МН+). ВЕРХ: k': 3,02; Чистота: >97% (215нм), >98% (254нм), >99% (280нм). Умови ВЕРХ: Zorbax C-18, градієнт 20-50% В за 25 хвилин, потік: 1мл/хвил., 25°С, А: 0,1% ТФОК у Н2О, В: 0,1% ТФОК у CH3CN; Хіральна Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм), Час утримання: 11,3 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: Chiralpak AD, 30% ІРА/70% гексан. Ротація: [α]16D=-15,4° (с=1,01, МеОН). Сполука 14: S-Метил 3-{{4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл}[4-(піридин-4-ілметил) піпе-разин-1іл}метил}фенілкарбамат Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4b (200мг, 0,47ммоль) та 4-піридинкарбоксальдегіду (76мг, 0,70ммоль) дає 217мг сполуки 14. 1 Н ЯМР (Вільний амін, 400МГц, CDCI3): δ 1,09 (br s, 3Н), 1,21 br s, 3H), 2,43 (m, 8H), 3,24 (br s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,51 (br s, 2H), 3,76 (S, 3H), 4,22 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,22 (m, 4H), 7,28 (d, J=8,2Гц, 2 Η), 7,42 (m, 1H), 7,42 (d, J=8,2Гц, 2 Η), 8,52 (s, 2H). Розраховано для С 30Н37N5О3S´1,9 C2HF3O2 ´1,8 Η2Ο: C, 53,09; H, 5,60; N, 9,16. Визначено: С, 53,04; Η, 5,60; Ν, 9,18. МС (розраховано): 516,30 (МН+), МС (визначено): 516,28 (МН+). ВЕРХ: k': 2,69; Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм). Умови ВЕРХ: Zorbax C-18, фадієнт 20-50% В за 25 хвилин, потік: 1млЛ99% (215нм), >99%(254нм), >99% (280нм), Час утримання: 12,9 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: Chiralpak AD, 30% ІРА/70% гексан. Ротація: [α]16D=+10,3°(с=1,25,МеОН). Сполука 15: R-Метил 3-{{4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл}[4-(піридин-4-ілметил) піпе-разин-1іл}метил}фенілкарбамат Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4а (200мг, 0,47ммоль) та 4-піридинкарбоксальдегіду (76мг, 0,70ммоль) дає 247мг сполуки 15. 1 Н ЯМР (Вільний амін, 400МГц, CDCI3): δ 1,09 (br s, 3H), 1,21 (br s, 3H), 2,45 (m, 8H), 3,24 (br s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,51 (br S, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,22 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,22 (m, 4H), 7,28 (d, J=8,2Гц, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,42 (d, J=8,2Гц, 2Н), 8,52 (d, J=5,7Гц, 2H). Розраховано для С 30Н37N5О 3´2,6 C2HF3O 2´1,0 Η2Ο: C, 50,93; H, 5,05; N, 8,44 Визначено: С, 50,89; Η, 5,07; Ν, 8,50. МС (розраховано): 516,30 (МН+), МС (визначено): 516,28 (МН+). ВЕРХ: k': 2,69; Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм). Умови ВЕРХ: Zorbax С-18, фадієнт 20-50% В за 25 хвилин, потік: 1мл/хвил., 25°С, А: 0,1% ТФОК у Н2О, В: 0,1% ТФОК у CH3CN; Хіральна Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм), Час утримання: 16,3 хвилин; Умови: Chiralpak AD, 30% ІРА/70% гексан. Ротація: [α]16D=-8,1° (с=1,10, МеОН). Сполука 16: R-Метил 3-{{4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл}[4-(1,3-тіазол-2-ілметил)-піперазин-1іл]метил}фенілкарбамат Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4а (140мг, 0,33ммоль) та 2-тіазолкарбоксальдегіду (45мг, 0,39ммоль) дає 85мг сполуки 16. 1 Н ЯМР (Вільний амін, 400МГц, CDCI3): δ 1,09 (br s, 3H), 1,21 br s, 3H), 2,44 (br s, 4H), 2,61 (br s, 4H), 3,23 (br s, 2H), 3,51 (br s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,23 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,28 (d, J=8,2Гц, 2 Η), 7,41 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,2Гц, 2Н) 7,70 (d, J=3,3Гц, 1Η). MC (розраховано): 522,3 (МН+), МС (визначено): 522,2 (МН+) ВЕРХ: k': 4,09; Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм). Умови ВЕРХ: Zorbax C-18, градієнт 20-50% В за 25 хвилин, потік: 1мл/хвил., 25°С, А: 0,1% ТФОК у Н2О, В: 0,1% ТФОК у CH3CN; Хіральна Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм), Час утримання: 9,5 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: Chiralpak AD, 30% ІРА/70% гексан. Ротація: [α]16D=-12,08° (с=1,01,МеОН). Сполука 17: [3-[[4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл][4-(фенілметил)-1-піперазиніл]метил]феніл]метилкарбамінової кислоти метиловий естер Інтермедіат 3 метилують натрій гідрид/метилйодидом та Вос-групу відщеплюють ТФОК. Другий амін реагує з бензальдегідом та натрій триацетоксиборгідридом, що дає рацемічну сполуку 17. Цю речовину очищають Хіральною ВЕРХ на Chiralpak AD 25% ЕtOН/75% Гептан, що дає енантіомерно чисту сполуку 17. 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD): D 1,09 (m, 3Н), 1,22 (m, 3Н), 2,31 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,25 (s, 3Н), 3,40 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,83 (s, 3Н), 4,34 (s, 2H), 4,50 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,49 (s, 5H), 7,55 (d, J=8,2Гц, 2Н). MC (розраховано): 529,3 (MH+), МС (визначено): 529,2 (МН+). ВЕРХ: k': 2,42; Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм). Умови: Zorbax C-18, градієнт 20-50% В за 25 хвилин, потік: 1мл/хвил., 25°С, А: 0,1% ТФОК у Н 2 О, В:0,1% ТФОК у CH3CN; Хіральна Чистота: >99% (215нм) >98% (254нм) >99% (280нм), Час утримання: 7,01 хвилини; Умови: Chiralpak AD, 30% ІРА/70% гексан, [α]16D=-15,69° (с=1,06, МеОН). Сполука 18: Метиловий естер [3-[(S)-[4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл][4-(3-піридинілметил)-1піперазиніл]метил]феніл]-карбамінової кислоти Метилхлорформіат (0,042мл, 0,54ммоль) та пил цинку (35мг, 0,54ммоль) перемішують разом у 3мл сухого толуолу при кімнатній температурі під азотом протягом 10 хвилин. Тоді додають краплями 8мл розчину інтермедіату 14 у толуолі (247мг, 0,54ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі одну годину. Тоді розчин розбавляють дихлорметаном та фільтрують. Органічну фазу промивають насиченим розчином NaHCO3, розсолом та сушать безводним Na2SO4. Продукт очищають фле ш-хроматографією на силікагелі, елюючи 30% гексаном у ацетоні, підвищуючи гексан до 27%, 3% метанолом в ацетоні, що дає сполуку 18. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): δ 1,09 (br s, 3H), 1,21 (br s, 3H), 2,31-2,54 (m, 8H), 3,23 (br s, 2H), 3,47-3,56 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 4,21 (s, 1H), 6,68 (br s, 1H), 7,08 (dt, J=7,21 Гц 1,61Гц, 1H), 7,18-7,25 (m, 3Н), 7,27 (d, J=7,86Гц, 2H), 7(41 (d, J=8,02Гц, 2Н), 7,64 (dt, J=7,69 Гц 1,92Гц, 1Н), 8,49 (dd, J=4,97Гц, 1,60Гц, 1Н), 8,52 (d, J=1,76Гц, 1Н). Визначено: С, 56,47; Η, 6,76; Ν, 10,71. C30H37N5O 3´1,0 Н 2О´2,9 HCL´0,2 С4Н10О має С, 56,55; Η, 6,76; Ν, 10,70%. МС (розраховано): 516,3 (ΜΗ+), МС (визначено): 516,2 (МН+). ВЕРХ: k': 4,27; Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм). Умови: Zorbax C-18, градієнт 10-50% В за 25 хвилин, потік: 1мл/хвил., 25°С, А: 0,1% ТФОК у Н2 О, В: 0,1% ТФОК у CH3CN; Хіральна Чистота: >99% (215нм) >98% (254нм) >99% (280нм), Час утримання: 6,66 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: Chiralpak AD, 50% етанол/50% гексан. Ротація: [α]D=+7,64° (с=0,497, МеОН). Сполука 19: Метиловий естер [3-[(S)-[4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл][4-(2-тіазолілметил)-1піперазиніл]метил[феніл] карбамінової кислоти Метилхлорформіат (0,031мл, 0,40ммоль) та пил цинку (26мг, 0,40ммоль) перемішують разом у 2мл сухого толуолу при кімнатній температурі під азотом протягом 10 хвилин. Тоді додають краплями 5мл розчину інтермедіату 15 у толуолі (185мг, 0,40ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі одну годину. Тоді розчин розбавляють дихлорметаном та фільтрують. Органічну фазу промивають насиченим розчином NaНСО3, розсолом та сушать безводним Na2SO4. Продукт очищають фле ш-хроматографією на силікагелі, елюючи 30% гексаном у ацетоні, підвищуючи гексан до 27%, 3% метанолом в ацетоні, що дає сполуку 19. 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 1,06 (t, J=6,49Гц, 3Н), 1,19 (t, J=6,93Гц, 3Н), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,17-3,25 (m, 2H), 3,33-3,42 (m, 4H), 3,45-3,52 (m, 2H), 3,70 (s, 3Н), 4,59 (s, 2H), 7,16-7,23 (m, 1 Η), 7,26 (d, J=4,00Гц, 2Н), 7,36 (d, J=7,81Гц, 2Н), 7,65 (d, J=7,32Гц, 2Н), 7,73-7,8 (m, 2H), 7,88-7,93 (m, 1H). Визначено: С, 56,81; Η, 6,53; Ν, 11,56. C28H35N5O 3S´0,90 Η2Ο 1,5 НСІ має С, 56,75; Η, 6,51; Ν, 11,82%. МС (розраховано): 522,3 (ΜΗ+), МС (визначено): 522,2 (ΜΗ+). ВЕРХ: k': 3,99; Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм). Умови: Zorbax С-18, градієнт 20-50% В за 25 хвилин, потік: 1мл/хвил., 25°С, А: 0,1% ТФОК у Н 2О, В:0,1%ТФОК у CH3CN; Хіральна Чистота: >99% (215нм) >99% (254нм) >99% (280нм), Час утримання: 20,31 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: Chiralpak AD, 30% етанол/70% гексан. Ротація: [α]D=+9,13° (с=1,06, МеОН). Сполука 20: Метил 3-{(R)-{4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл}[4-(1,3-тіазол-4-ілметил)піперазин-1іл]метил}фенілкарбамат До розчину оптично чистого інтермедіату 4а (0,150г, 0,35ммоль) у 4мл ДМФ додають K2СО3 (0,122г, 0,88ммоль) та 4-(хлорметил)-1,3-тіазол (0,066г, 0,39ммоль) та суміш гріють при 60°С протягом ночі. Розчинник випаровують та сиру речовину розчиняють у дихлорметані, промивають водою тоді розсолом. Органічний екстракт сушать Na2SO4, фільтрують та концентрують, що дає сирий продукт, який очищають реверснофазовою ВЕРХ (градієнт 5-50% CH3CN у Н2 О, що містить 0,1% ТФОК), що дає сполуку 20 (0,030г, 11,3% ви хід) як сіль ТФОК. Це речовину ліофілізують CH3CN/H2O, що продукує білий порошок. 1 H ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 1,09 (t, J=6,6Гц, 3Н), 1,22 (t, J=6,8Гц, 3Н), 2,36 (br s., 2H), 3,04 (br s., 2H), 3,193,35 (m, 4H), 3,42 (br s., 2H), 3,51 (q, J=6,6Гц, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 7,10 (dt, J=1,5,7,0Гц, 1H), 7,16-7,24 (m, 2H), 7,33 (d, J=8,4Гц, 2Н), 7,56 (d, J=8,2Гц, 2H), 7,71, (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 9,1 (s, 1H). Чистота (ВЕРХ): >89% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм); Умови: Zorbax C-18, градієнт: 10-95% В за 25 хвилин, потік: 1мл/хвил., 40° С, А-0,1% Мурашина Кислота у Н2О, В-0,1% Мурашина кислота у MeCN; Xi-ральна чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм), Час утримання 6,67 хвилин; Умови: Chiralpak AD 50%ІРА/50%гексан. Ротація [α]18D=-14,7° (с=0,88, МеОН) Сполука 21: Метил 3-{(S)-{4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл}[4-(1,3-тіазол-4-ілметил)піперазин-1іл]метил}фенілкарбамат До розчину оптично чистого інтермедіату 4b (0,225г, 0,53ммоль) у 4мл ДМФ додають K2СО3 (0,183г, 1,33ммоль) і 4-(хлорметил)-1,3-тіазол (0,099г, 0,58ммоль) та суміш гріють при 60°С протягом ночі. Розчинник випарюють і сиру речовину розчиняють у дихлорметані, промивають водою тоді розсолом. Органічний екстракт сушать Na2SO4, фільтрують та концентрують, що дає сирий продукт, який очищають реверснофазовою ВЕРХ (градієнт 5-50% CH3CN у Н2 О, що містить 0,1% ТФОК), що дає сполуку 21 (0,166г, 41,7% ви хід) як сіль ТФОК. Цю речовину ліо філізують CH3CN/H2O, що продукує білий порошок. 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 0,97 (t, J=7,2Гц, 3Н), 1,11 (t, J=6,8Гц, 3Н), 2,25 (br s., 2H), 2,91 (br s., 2H), 3,073,21 (m, 4H), 3,31 (br S., 2H), 3,41 (q, J=6,8Гц, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,34 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 6,99 (dt, J=1,6, 7,0Гц, 1H), 7,05-7,13 (m, 2H), 7,22 (d, J=8,2Гц, 2Н), 7,45 (d, J=8,2Гц, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,74 (d, J=2,0Гц, 1H), 8,99 (d, J=2,0Гц, 1H), 9,13 (s, 1H). Розраховано для С 28Н35N5О 3S´1,8TFA´1,1 Η 2Ο: С, 50,83; Η, 5,26; Ν, 9,38. Визначено: С, 50,82; Η, 5,23; Ν, 9,33. МС (розраховано): 552,2 (ΜΗ+), MS (визначено): 552,2 (ΜΗ+). Чистота (ВЕРХ): >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм); Умови: Zorbax C-18, фадієнт: 10-95% В за 25 хвилин, потік: 1мл/хвил., 40°С, А-0,1% Мурашина Кислота у Н 2О, В-0,1% Мурашина Кислота у MeCN; Хіральна Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм). Час утримання 6,66 хвилин; Умови: Chiralpak AD 50%ІРА/50%гексан. Ротація [α]18D=+14,5° (с=1,07, MeOH) Сполука 22: Метил 3-{(R)-{4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл}[4-(1,3-тіазол-5-ілметил)піперазин-1іл]метил}фенілкарбамат До розчину інтермедіату 4а (0,163г, 0,38ммоль) у 1,2 дихлоретані (6мл) додають тіа-зол-5-карбоксальдегід (0,087г, 0,77ммоль) та NaHB(OAc)3 (0,163г, 0,77ммоль). Реагенти перемішують протягом ночі при кімнатній температурі та гасять насиченим водним NaHCO3. Шари відокремлюють та водний шар екстрагують дихлорметаном (2x15мл). Поєднані органічні шари промивають Н 2О, розсолом, тоді суша ть Na2SO4, фільтрують, концентрують та очищають реверсно-фазовою ВЕРХ (фадієнт 5-50% CH3CN у Н2О, що містить 0,1% ТФОК), що дає сполуку 22 (0,205г, 71,2% вихід) як сіль ТФОК. Цю речовину ліофілізують CH3CN/H2O, що продукує блідо-жовту тверду речовину. 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 1,09 (t, J=6,8Гц, 3Н), 1,22 (t, J=6,8Гц, 3Н), 2,77 (br s., 4H), 3,18-3,40 (m, 6H), 3,51 (q, J=7,0Гц, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,56 (s, 1H), 4,63 (s, 20 2H), 7,12 (dt, J=1,9, 8,4Гц, 1H), 7,19 (dt, J=1,95, 8,4Гц, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,34 (d, J=8,4Гц, 2H), 7,57 (d, J=8,2Гц, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 9,17 (s, 1H). Розраховано для C28H35N5O3S´2,6TFA´0,3 H2O: С, 48,42; Η, 4,68; Ν, 8,50. Визначено: С, 48,49; Η, 4,83; Ν, 8,30. МС (розраховано): 552,2 (ΜΗ+), МС (визначено): 552,2 (МН+). Чистота (ВЕРХ): >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм); Умови: Zorbax C-18, градієнт: 10-95% В за 25 хвилин, потік: 1мл/хвил., 40° С, А-0,1% Мурашина Кислота у Н 2 О, В-0,1% Мурашина Кислота у MeCN; Хіральна Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм), Час утримання 9,92 хвилин; Умови: Chiralpak AD 50%ІРА/50%гексан. Ротація [α]18D=-12,4° (с=1,01, MeOH). Сполука 23: Метил 3-{(S)-{4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл}[4-(1,3-тіазол-5-ілметил)піперазин-1іл]метил}фенілкарбамат До розчину інтермедіату 4b (0,223г, 0,53ммоль) у 1,2 дихлоретані (8мл) додають тіазол-5-карбоксальдепд (0,119г, 1,05ммоль) та NaHB(OAc)3 (0,223, 1,05ммоль). Реагенти перемішують протягом ночі та гасять насиченим водним NaHCO3. Шари відокремлюють та водну фазу екстрагують дихлорметаном (2´15мл). Поєднані органічні екстракти промивають Н 2О, розсолом, сушать Na2SO4, фільтрують, концентрують та очищають реверсно-фазовою ВЕРХ (градієнт 5-50% CH3CN у Н2О, що містить 0,1% ТФОК), що дає сполуку 23 (0,214г, 54,2% вихід) як сіль ТФОК. Цю речовину ліофілізують CH3CN/H2O, що продукує жовту тверду речовину. 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 1,09 (t, J=6,3Гц, 3Н), 1,22 (t, J=6,6Гц, 3Н), 2,52 (br s., 2H), 2,97 (br s., 2H), 3,183,40 (m, 6H), 3,51 (q, J=6,8Гц, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,56 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 7,11 (dt, J=1,56, 7,4Гц, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,35 (d, J=8,2Гц, 2Н), 7,57 (d, J=8,4 Гц), 7,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 9,17 (s, 1H). Чистота (ВЕРХ): >98% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм); Умови: Zorbax C-18, градієнт: 10-95% В за 25 хвилин, потік: 1мл/хвил., 40°С, А-0,1% Мурашина Кислота у Н 2О, В-0,1% Мурашина Кислота у MeCN; Хіральна Чистота: >99% (215нм), >99% (254нм), >99% (280нм), Час утримання 13,26 хвилин; Умови: Chiralpak AD 50%ІРА/50%гексан. Ротація [α]18D=+12,7° (с=0,97, МеОН).