Застосування канабіноїдів в комбінації з антипсихотичним лікарським засобом

Реферат: Винахід належить до медицини і стосується комбінації та фармацевтичної композиції для застосування в профілактиці або лікуванні психозу або психотичного розладу для зменшення або усунення небажаних побічних ефектів арипіпразолу або його метаболіту, таких як тривога, UA 103472 C2 (12) UA 103472 C2 каталепсія і птоз, де комбінація або композиція включає THCV або CBD і арипіпразол або його метаболіт. UA 103472 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Передумови винаходу Вирази "психоз" і "психотичні розлади" застосовують для опису пацієнтів, які втрачають контакт з реальністю. Психоз і психотичні розлади можуть давати, в результаті, ряд симптомів, в тому числі: галюцинації, коли пацієнт відчуває речі, яких немає; маревні ідеї, коли пацієнт вірить тому, що не засновано на реальності; проблеми з ясним мисленням і відсутність усвідомлення, що з ними щось негаразд. Наступний список ілюструє ряд хворобливих станів, багато які з яких класифікуються в роботі "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, text revision" (DSM-IVTR), опублікованій American Psychiatric Association 2000: шизофренія; шизофреноподібний розлад (гострий шизофренічний епізод); шизоафективний розлад; біполярний розлад I типу (манія, маніакальний розлад, маніакально-депресивний психоз); біполярний розлад II типу; глибокий депресивний розлад з психотичними ознаками (психотична депресія); маревні розлади (параноя); колективний психотичний розлад (колективний паранойний розлад); короткий психотичний розлад (інший і невизначений реактивний психоз); психотичний розлад, не визначений інакше (невизначений психоз); параноїдний розлад особистості; шизоїдний розлад особистості і розлад особистості при шизофренії. Шизофренія являє собою складне захворювання, коли потерпілий відчуває ускладнення в розумінні відмінності між реальними і нереальними подіями. Пацієнт, який страждає на шизофренію, також відчуває ускладнення в логічному мисленні і реагуванні з нормальними емоціями в соціальних і інших ситуаціях. Шизофренія може мати різні типи: кататонічний тип, коли пацієнт страждає від розладу руху, відчуває ступор, негативність, ригідність, ажитацію, нездатність справляти свої власні потреби і знижену чутливість до больових подразників; параноїдний тип, коли пацієнт страждає від маревних думок про переслідування або грандіозність природи, переживає почуття тривоги, страх, буйство і бажання сперечатися; і спонтанний тип, коли пацієнт непослідовний і демонструє регресивну поведінку, маревні ідеї, галюцинації, недоречний сміх, періодичну манірність і соціальну самоізоляцію. Пацієнти можуть також страждати від симптомів одного або більшої кількості підтипів або можуть відчувати ослаблення відомих симптомів, але деякі відмітні ознаки, наприклад, галюцинації, можуть залишатися. Шизофреноподібний розлад (гострий шизофренічний епізод) характеризується наявністю деяких симптомів шизофренії, що включають: маревні ідеї, галюцинації, неорганізовану мову, неорганізовану або кататонічну поведінку і негативні симптоми. Розлад - в тому числі його продромальна, активна і залишкова фази - триває більше 1 місяця, але менше 6 місяців. Симптоми шизоафективного розладу можуть сильно варіюватися від пацієнта до пацієнта. Багато які пацієнти страждають від проблем з настроєм, щоденною діяльністю або нав'язливими думками. Інші симптоми можуть включати піднесений, бундючний або пригнічений настрій; дратівливість і самовладання, що погано контролюється; зміни апетиту, енергії і сну; галюцинації (зокрема, слухові галюцинації); ілюзію спілкування; параною; погіршення відносно гігієни і неорганізовану або нелогічну мову. Шизоафективний розлад характеризується циклами декількох симптомів з подальшим поліпшенням. Біполярний розлад I типу (манія, маніакальний розлад, маніакально-депресивний психоз) характеризується коливаннями настрою, які тягнуться від поганого (почуття сильної депресії і відчаю) до піднесеного (почуття захоплення, що позначається як "манія") і можуть бути змішаними, наприклад, пригнічений настрій може комбінуватися з неспокоєм і підвищеною активністю. Часто зустрічаються обидва випадки: депресивний і маніакальний. Біполярний розлад II типу характеризується гіпоманіакальними нападами, а також, щонайменше, одним нападом глибокої депресії. Гіпоманіакальні напади не доходять до граничних ступенів манії (тобто не спричиняють соціального або професійного погіршення і не мають психотичних відмітних ознак). Біполярний розлад II типу значно важче діагностувати, оскільки гіпоманіакальні напади можуть просто виникати як період успішної високої продуктивності, і про них повідомляється менш часто, ніж про депресію, що спричиняє страждання. Психоз може зустрічатися при маніакальних і глибоких депресивних нападах, але не при гіпоманії. Для обох розладів є ряд ознак, які вказують картину і перебіг розладу, включаючи "хронічні", "швидкоплинні періодичні", "кататонічні" і "меланхолійні" розлади. Глибокий депресивний розлад з психотичною ознакою (психотична депресія) характеризується тим, що пацієнт, крім страждання від депресивних симптомів, також страждає 1 UA 103472 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 від галюцинацій або маревних ідей. Ці пацієнти часто стають параноїчними і вважають, що їх думки не є їх власними, або що інші можуть 'чути' їх думки. Маревні розлади (параноя) є формою психозу, коли пацієнт має тривалі параноїчні маревні ідеї, які не мають іншої фізичної або медичної причини. Ці маревні ідеї можуть також супроводжуватися слуховими галюцинаціями. Колективний психотичний розлад (колективний параноїдний розлад) є дуже рідким станом, при якому люди, близькі хворій людині, розділяють його або її помилкові переконання (маревні ідеї). Як приклад, чоловік з шизофренією може помилково вважати, що його діти намагаються вбити його. У його дружини розвивається колективний психотичний розлад, і вона також вірить в це. Цей розлад звичайно трапляється при тривалих відносинах і залучає двох людей. Однак він також розвивається у членів групи, наприклад в сім'ях. Він стосується жінок частіше, ніж чоловіків. Короткий психотичний розлад (інший і невизначений реактивний психоз) характеризується тим, що пацієнти відчувають гострий психотичний напад, що триває більше за один день, але менше за один місяць, і напад може (або ні) слідувати безпосередньо після важливого життєвого стресу або вагітності (з проявом післяпологових симптомів). Це захворювання звичайно приходить несподівано, оскільки відсутнє попередження, що людина, мабуть, захворює, хоч цей розлад є більш загальним у людей з розладом особистості, що існував раніше. Параноїдний розлад особистості характеризується ускладненням когнітивних модулів чутливості до відмови, образливістю, підозрілістю, а також схильністю до спотворення подій, що виникають. Нейтральні і доброзичливі дії інших часто помилково тлумачаться як ворожі або зневажливі. Настирливо і аргументовано затверджуються необґрунтовані підозри відносно сексуальної вірності партнерів і лояльності взагалі, а також думка, що права одного не признаються. Такі індивідууми можуть мати надмірну самовпевненість і схильність до надмірного самовиклику. Відмітними ознаками також є патологічні ревнощі, несвідомий агресивний контрнаступ, потреба контролювати інших і збір звичайних або ґрунтовних "доказів" в підтримку своїх ревнивих переконань. Шизоїдний розлад особистості (SPD) характеризується втратою інтересу до соціальних відносин, схильністю до відокремленого способу життя, келійності і емоційної холодності. SPD зустрічається досить рідко в порівнянні з іншими розладами особистості, його поширеність оцінюють нижче за 1 % від загальної сукупності. Розлад особистості при шизофренії характеризується потребою в соціальній ізоляції, дивною поведінкою і мисленням і часто нетрадиційними думками, наприклад, переконанням у володінні екстрасенсорними здібностями. Психоз і психотичні розлади звичайно лікують із застосуванням класу лікарських засобів, відомих як атипові антипсихотичні засоби. Атипові антипсихотичні засоби також відомі як антипсихотичні засоби другого або третього покоління, деякі з яких схвалені FDA для застосування з метою лікування психотичних розладів, в тому числі: шизофренії, біполярного розладу, манії і інших показань. Атипові антипсихотичні засоби являють собою гетерогенну групу непов'язаних нічим інших лікарських засобів, які по суті згруповані завдяки тому факту, що вони працюють відмінним від інших типових антипсихотичних засобів чином. Багато хто, але не всі атипові антипсихотичні засоби, працюють, діючи на системи серотонінових і допамінових рецепторів в головному мозку. Приклади атипових антипсихотичних лікарських засобів включають, але не обмежені цим: арипіпразол, рисперидон, паліперидон, зипразидон, оланзапін, кветіапін, клозапін, сулпірид, амісулприд, ілоперидон, карипразин, азенапін. Арипіпразол являє собою антипсихотичний засіб третього покоління. Арипіпразол має активність агоніста відносно серотонінових рецепторів і допамінових рецепторів і діє як агоніст або частковий агоніст відносно серотонінових рецепторів 5-HT1A і як агоніст або частковий агоніст відносно допамінових рецепторів D.sub.2. Арипіпразол являє собою стабілізатор системи допамін-серотонін. Лікування антипсихотичними засобами рідко застосовують на дітях, хоч останнім часом обидва препарати, рисперидон і арипіпразол, одержали схвалення FDA на їх застосування при лікуванні шизофренії і манії або змішаних нападів біполярного розладу у дітей і підлітків. Лікуючі лікарі найчастіше віддають перевагу класу атипових антипсихотичних лікарських засобів для лікування психотичних розладів, наприклад, шизофренії, і їх застосування повільно витісняє застосування типових антипсихотичних засобів, таких як флуфеназин, галоперидол і хлорпромазин. 2 UA 103472 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Однією характеристикою атипових антипсихотичних засобів є знижена схильність цих лікарських засобів викликати екстрапірамідальні побічні ефекти без підвищення пролактину. Побічні ефекти, про які повідомляється для даного класу лікарських засобів, відомих як атипові антипсихотичні засоби, варіюються від ліків до ліків. Лікарські засоби оланзапін і рисперидон протипоказані для пацієнтів похилого віку із недоумством через підвищений ризик удару. Відомо також, що атипові антипсихотичні засоби можуть викликати аномальні зсуви в характері сну і, як такі, дають надмірну втому і слабкість. Інші побічні ефекти включають пізню дискінезію (мимовільне сіпання і лицьове кривляння) і дистонію (мимовільні скорочення м'язів). Крім того, деякі атипові антипсихотичні засоби можуть викликати серйозні метаболічні розлади, аналогічні розладам, що викликаються типовими антипсихотичними засобами. Такі метаболічні розлади включають гіперглікемію і діабет. Також є багато повідомлень, що антипсихотичні лікарські засоби дають масу побічних ефектів, пов'язаних з метаболізмом. Серед метаболічно-залежних побічних ефектів, про які повідомляють пацієнти, що приймають антипсихотичні лікарські засоби, є, наприклад, збільшення маси, резистентність до інсуліну, діабет типу 1 і 2, гіперліпідемія, гіперпролактинемія і серцево-судинне захворювання. Очевидно, є значна потреба в ефективному лікуванні, яке здатне запобігати або лікувати психоз або психотичні розлади, не даючи побічних ефектів. Зокрема, дуже важливим є зниження інцидентності метаболічно-пов'язаних побічних ефектів, оскільки ці захворювання і стани можуть так сильно підривати здоров'я, що пацієнт може припинити їх прийом, щоб полегшити побічні ефекти. Є ряд документів, які сфокусовані на використанні для цієї мети антагоністів CB1 в комбінації з антипсихотичними засобами. У WO2006/097605 і US 2008/0015186 описується застосування антагоніста канабіноїдного рецептора (CB1) на основі піразолу, а саме, римонабанту, з антипсихотичними засобами, такими як рисперидон, для протидії проблемам з вагою, ожирінням і метаболічними розладами, пов'язаними із застосуванням таких антипсихотичних засобів. Іншими словами, обидва лікарських препарати незалежно виконують свою природну функцію. WO2007/136571 стосується застосування антагоністів CB1 і зворотних агоністів в комбінації з антипсихотичними агентами. У WO03/087037 розкритий спосіб лікування манії, що включає застосування модулятора рецептора CB1 в комбінації з антипсихотичним агентом. У US2007/0105914 описане застосування модуляторів рецепторів CB1 в комбінації із загальновідомими антипсихотичними лікарськими засобами. У WO2005/063761 описані азабіцикличні гетероцикли як модулятори канабіноїдних рецепторов і передбачається, що ці сполуки можна застосовувати в комбінації з антипсихотичними агентами. У WO2005/020992 пропонується протидія проблемі збільшення маси, пов'язаної з багатьма атиповими антипсихотичними засобами, за допомогою спільного введення антагоніста CB1. Загалом і в цілому ці документи є спекулятивними за природою, пропонуючи комбінації багатьох різних синтетичних сполук при малому обгрунтуванні або при відсутності його. Однак ніхто спеціально не досліджував використання фітоканабіноїдів в комбінації з антипсихотичними засобами. У WO 2006/054057 розкрите застосування фітоканабіноїду THCV для лікування симптомів захворювання, пов'язаного з канабіноїдним рецептором CB1, на основі несподіваного відкриття, що він є нейтральним CB1-антагоністом (в протилежність THC, який, будучи структурно аналогічним, є CB1-агоністом). Пропонується використати його для лікування, наприклад, ожиріння і шизофренії, не робиться пропозицій по його застосуванню в комбінації зіншими лікарськими засобами. Канабіноїди являють собою групу хімічних речовин, які, як відомо, активують канабіноїдні рецептори в клітинах. Ці хімічні речовини, які виявлені в рослинах канабіс, також продукуються ендогенно в організмі людини і інших тварин. Ці речовини називаються ендоканабіноїди. Синтетичні канабіноїди являють собою хімічні речовини зі структурами, аналогічними рослинним канабіноїдам або ендоканабіноїдам, і, звичайно, можливо одержувати також синтетичні версії цих рослинних канабіноїдів або ендоканабіноїдів. Канабіноїди мають характеристики циклічних молекул, демонструючи особливі властивості, такі як здатність легко пройти гематоенцефалічний бар'єр, низька токсичність і мало побічних ефектів. 3 UA 103472 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Рослинні канабіноїди або фітоканабіноїди також можна виділити, щоб вони являли собою "по суті чисті" сполуки. Ці виділені канабіноїди по суті не містять інших сполук, що зустрічаються в природі, наприклад, інших неістотних канабіноїдів і таких молекул, як терпени. По суті чисті сполуки мають ступінь чистоти, щонайменше, до 95 % від загальної маси. Передбачається, що деякі по суті чисті канабіноїди (синтетичні або виділені) є нейрозахисними агентами або за допомогою прямого антагонізму до рецепторів NMDA, або за допомогою зниження притоку іонів кальцію в клітину іншими засобами, наприклад, зв'язуванням з канабіноїдними рецепторами. Однак справжня думка така: звичайно вважають, що канабіс і, як мається на увазі, фітоканабіноїди можуть бути відповідальні за розвиток психологічних захворювань у споживачів (особливо, у підлітків). Це зумовлене, головним чином, станом, відомим як конопляний психоз. Використання канабісу пов'язане з психозом декількома стадіями, розглянутими експертами. У Шведському дослідженні 1987 року заявлений зв'язок між споживанням канабісу і шизофренією. Пізніше в Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study було опубліковане дослідження, що показує підвищений ризик психозу у споживачів канабісу з певною генетичною схильністю, що складає 25 % народонаселення. У 2007 дослідження, опубліковане в The Lancet, і соціологічне дослідження експертів по психічному здоров'ю показали, що все більша кількість професіоналів в галузі медичного здоров'я переконані, що споживання канабісу підвищує сприйнятливість до психічних захворювань, будучи причиною 14 % випадків психозу в Об'єднаному Королівстві. Ймовірно, що зв'язок між споживанням канабісу і психозом є наслідком високої концентрації психоактивного канабіноїду тетрагідроканабінолу (THC), який виявлений в канабісі в більшості місць розваг. Незважаючи на сильне упередження проти канабісу, заявник вважає, що існує суттєвий доказ, що заслуговує довіри, в підтримку використання певних лікарських препаратів на основі фітоканабіноїдів в комбінації з атиповими антипсихотичними ліками. Розумне пояснення цьому наведене нижче. Виявлено, що деякі рослинні канабіноїди є ефективними агентами при лікуванні психозу або психотичного розладу. Наприклад, заявник продемонстрував в своїй патентній заявці, що спільно розглядається WO 2005/000830, застосування сполук типу канабіхромену (CBC) і похідних при лікуванні розладів настрою. Розлади настрою, що підлягають лікуванню, беруть з наступної групи: хвороблива або клінічна депресія, уніполярний розлад настрою, біполярний розлад настрою, синдромальна депресія, розлад панічного типу і стан тривоги. Крім того, заявник також описує в своїй заявці, що спільно розглядається PCT/GB2007/0020216, застосування сполук типу канабігеролу (CBG) (в тому числі, канабігеролпропільного аналога (CBGV)) і їх похідних при лікуванні розладів настрою. Аналогічно, розлади настрою, що підлягають лікуванню, беруть з наступної групи: хвороблива або клінічна депресія, уніполярний розлад настрою, біполярний розлад настрою, синдромальна депресія, розлад панічного типу і стан тривоги. Крім доказу на підтримку застосування специфічних канабіноїдів для лікування психотичних розладів є також доказ, що заслуговує довіри, в підтримку застосування специфічних канабіноїдів для лікування ряду захворювань або станів, таких як, наприклад, удар, діабет і інші метаболічні розлади, де протипоказане застосування атипових антипсихотичних лікарських засобів. Таким чином, нарівні з тим, що можна використовувати окремі канабіноїди в комбінації з атиповими антипсихотичними засобами, переважним підходом може бути використання комбінацій канабіноїдів, які можуть (або ні) бути присутніми у вигляді екстракту рослин канабіс. В залежності від вибраного екстракту може бути бажане селективне видалення з екстракту всіх або частини THC або THCA. Короткий зміст винаходу Згідно з першим аспектом, даний винахід стосується застосування одного або більше фітоканабіноїдів з одним або більшою кількістю антипсихотичних лікарських засобів у виробництві фармацевтичного препарату для застосування з метою профілактики або лікування психозу або психотичного розладу, коли один або більше фітоканабіноїдів вводять окремо, послідовно або одночасно з одним або великою кількістю антипсихотичних лікарських засобів. Переважно, якщо один або більше фітоканабіноїдів вибрані з групи: канабідіол (CBD), канабідіолова кислота (CBDA), тетрагідроканабідиварин (THCV), тетрагідроканабідиваринова кислота (THCVA), канабіхромен (CBC), канабіхроменова кислота (CBCA), канабігерол (CBG) і канабігеролова кислота (CBGA). 4 UA 103472 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Переважна присутність безлічі фітоканабіноїдів у вигляді екстракту рослин канабіс, з якого, в залежності від складу екстракту, можуть бути селективно видалені всі або частина THC або THCA. Більш переважно, якщо канабіноїдний екстракт, щонайменше, з однієї рослини канабіс являє собою ботанічну лікарську речовину. Переважно, якщо канабіноїдний екстракт, щонайменше, з однієї рослини канабіс одержують екстракцією надкритичним або субкритичним CO2. По-іншому, канабіноїдний екстракт, щонайменше, з однієї рослини канабіс одержують за допомогою контакту рослинного матеріалу з нагрітим газом при температурі вище за 100 °C, достатній для випаровування одного або більше канабіноїдів в рослинному матеріалі з утворенням пари, і конденсації пари з утворенням екстракту. По-іншому, один або більше канабіноїдів, включаючи фітоканабіноїди, може бути присутнім по суті в чистому або виділеному вигляді. "По суті чистий" препарат канабіноїду визначають як препарат, що має хроматографічну чистоту (необхідного канабіноїду) вище за 90 %, більш переважно вище за 95 %, більш переважно вище за 96 %, більш переважно вище за 97 %, більш переважно вище за 98 %, більш переважно вище за 99 % і найбільш переважно вище за 99,5 %, що визначається нормуванням площі ВЕРХ-профілю. Переважно, щоб по суті чистий канабіноїд, що використовується у винаході, по суті не містив ніяких інших природних або синтетичних канабіноїдів, в тому числі канабіноїдів, які зустрічаються в рослинах канабіс. У даному контексті вираз "по суті не містить" можна застосовувати в тому значенні, що методом ВЕРХ не визначаються інші канабіноїди, крім цільового канабіноїду. По суті чисті канабіноїди можна одержати з ботанічної лікарської речовини. Методика створена заявником і описана в його патенті GB2393721, виданому Об'єднаним Королівством. В іншому аспекті даного винаходу канабіноїд являє собою синтетичну форму. Зрозуміло, що посилання на канабіноїди, особливо відносно терапевтичного застосування, також включають фармацевтично прийнятні солі канабіноїдів. Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солей або складного ефіру, одержаних з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот, в тому числі неорганічних основ або кислот і органічних основ або кислот, як повинно бути добре відомо фахівцям в даній галузі. У даній галузі відомо багато прийнятних неорганічних і органічних основ. Галузь винаходу також розповсюджується на похідні канабіноїдів, які зберігають необхідну активність. Похідні, які зберігають по суті таку ж активність, як вихідний матеріал, або, що більш переважно, демонструють поліпшену активність, можна одержати згідно з стандартними принципами медичної хімії, які добре відомі в даній галузі. Такі похідні можуть демонструвати менший ступінь активності, ніж вихідний матеріал, доти, поки вони зберігають достатню активність, щоб бути терапевтично ефективними. Похідні можуть демонструвати поліпшення інших властивостей, які бажані для фармацевтично активних агентів, такі як, наприклад, поліпшена розчинність, знижена токсичність, поліпшене поглинання та інш. Переважно готувати канабіноїд, комбінований з антипсихотичним лікарським засобом, у вигляді фармацевтичної композиції, що додатково містить один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, наповнювачів або розріджувачів. Винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять канабіноїди або їх фармацевтично прийнятні солі або похідні в комбінації з антипсихотичними лікарськими засобами, приготованими у вигляді фармацевтично дозованих форм, разом з відповідними фармацевтично прийнятними носіями, такими як розріджувачі, наповнювачі, солі, буфери, стабілізатори, солюбілізатори та інш. Дозована форма може містити інші фармацевтично прийнятні наповнювачі для модифікації умов, наприклад, pH, осмолярності, смаку, в'язкості, стерильності, ліпофільності, розчинності та інш. Вибір розріджувачів, носіїв або наповнювачів залежить від необхідної дозованої форми, яка, в свою чергу, може залежати від передбачуваного способу введення пацієнту. Прийнятні дозовані форми включають, але не обмежені цим, тверді дозовані форми, наприклад, таблетки, капсули, порошки, гранули, що диспергуються, облатки і супозиторії, в тому числі препарати з тривалим вивільненням і уповільненим вивільненням. Порошки і таблетки звичайно містять приблизно від 5 % до приблизно 70 % активного інгредієнта. Прийнятні тверді носії і наповнювачі широко відомі в даній галузі і включають, наприклад, карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактозу та інш. Таблетки, порошки, облатки і капсул - всі є прийнятними дозованими формами для перорального прийому. 5 UA 103472 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Рідкі дозовані форми включають розчини, суспензії і емульсії. Рідкі форми препаратів можна вводити за допомогою внутрішньовенної, внутрішньомозкової, внутрішньоочеревинної, парентеральної або внутрішньом'язової ін'єкції або вливання. Стерильні препарати для ін'єкцій можуть включати стерильний розчин або суспензію активного агента в нетоксичному, фармацевтично прийнятному розріджувачі або розчиннику. Рідкі дозовані форми також включають розчини або спреї для інтраназального, букального або під'язикового введення. Аерозольні препарати, що підходять для інгаляції, можуть включати розчини і тверді речовини у вигляді порошків, які можна об'єднати з фармацевтично прийнятним носієм, наприклад, стиснутим інертним газом. Включені також дозовані форми для трансдермального введення, в тому числі креми, лосьйони, аерозолі і/або емульсії. Ці дозовані форми можна включати в шматки матриці для трансдермального введення або резервуари, які широко відомі в даній галузі. Фармацевтичні препарати можна легко одержати у вигляді стандартної дозованої форми згідно з стандартними методиками одержання фармацевтичних препаратів. Кількість активної сполуки на стандартну дозу можна варіювати відповідно до природи активної сполуки і передбачуваного режиму дозування. Звичайно ця кількість складає від 0,1 до 5000 мг на стандартну дозу. Переважно, якщо один або більше антипсихотичних лікарських засобів являють собою атипові антипсихотичні лікарські засоби. Більш переважно, якщо атиповий антипсихотичний лікарський засіб вибраний з наступної групи: арипіпразол, рисперидон, паліперидон, зипразидон, оланзапін, кветіапін, клозапін, сулпірид, амісулприд, ілоперидон, карипразин, асенапін. Більш переважним атиповим антипсихотичним лікарським засобом є арипіпразол, який може бути у вигляді своєї фармацевтично прийнятної солі, прийнятних сольватів (гідрату, етанолату та інш.), метаболітів, безводних кристалів та інш., показаних в WO2004/060374. Арипіпразол, також званий 7-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)-1-піперазиніл]бутокси}-3,4-дигідро2(1H)-хіноліноном, являє собою карбостирильну сполуку і придатний для лікування шизофренії (EP 0367141, патент США № 5006528). Арипіпразол відомий також як 7-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)1-піперазиніл]бутокси}-3,4-дигідрокарбостирил, Abilify, OPC-14597, OPC-31 і BMS-337039. Арипіпразол має активність агоніста рецептора 5-HT1A і відомий як сполука, придатна для лікування деяких типів депресії і рефрактерних депресій, наприклад, ендогенної депресії, глибокої депресії, меланхолії і подібної (WO 02/060423, патентна заявка США 2002/0173513A1). Арипіпразол має активність агоніста на серотонінових рецепторах і допамінових рецепторах і діє як агоніст або частковий агоніст відносно серотонінового рецептора HT1A і як агоніст або частковий агоніст відносно допамінового рецептора D.sub.2. Арипіпразол є стабілізатором системи допамін-серотонін. Метаболіти арипіпразолу включені в галузь даного винаходу. Один такий метаболіт арипіпразолу називається дегідроарипіпразол. Переважні метаболіти арипіпразолу, включені в даний винахід, позначаються таким чином: OPC-14857, DM-1458, DM1451, DM-1452, DM-1454 і DCPP. Арипіпразол і метаболіти арипіпразолу, що передбачені для використання в даному винаході, можуть являти собою будь-яку форму, наприклад, вільні основи, поліморфізм будьякого типу кристалів, гідрат, солі (адитивні солі кислот та інш.) і подібне. Серед цих форм переважною є форма безводних кристалів арипіпразолу B. Що стосується способу одержання безводних кристалів арипіпразолу В, їх одержують, наприклад, нагріванням гідрату арипіпразолу А, подробиці якого показані в WO2004/060374. Дозування лікарського засобу, що використовується в даному винаході, встановлюють, беручи до уваги властивості кожної складової лікарської речовини, що передбачена для складання комбінації, властивості лікарської комбінації і симптоми пацієнта. Арипіпразол або метаболіт, такий як дегідроарипіпразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM1454 або DCPP, звичайно застосовують в кількості приблизно від 0,1 до 100 мг/один раз на день (або приблизно від 0,05 до приблизно 50 мг/двічі на день) і більш переважно в кількості приблизно від 1 до 30 мг/один раз на день (або приблизно від 0,5 до приблизно 15 мг/двічі на день). Звичайно масове співвідношення канабіноїдів до антипсихотичного лікарського засобу встановлюють, беручи до уваги властивості кожної складової лікарського засобу, передбачуваної для складання комбінації, властивості лікарської комбінації і симптоми пацієнта. Переважно, якщо масове співвідношення становить величину в діапазоні: приблизно 1 мас. частка канабіноїду приблизно до 0,01-500 мас. часток антипсихотичного засобу; більш переважно 1 мас. частка канабіноїду приблизно до 0,1-100 мас. часток антипсихотичного засобу. 6 UA 103472 C2 5 Більш переважно, якщо канабіноїд являє собою фітоканабіноїд, який може бути присутнім як синтезована сполука, виділена сполука або екстракт, що містить один або більше інших фітоканабіноїдів і інших рослинних складових компонентів, при кількостях, що варіюються. З екстракту можуть бути селективно видалені індивідуальні канабіноїди, такі як THC, цілком або частково. Приклади прийнятних фітоканабіноїдних екстрактів проілюстровані нижче в таблиці 1. Компоненти рослинних екстрактів THCV і CBD, що використовуються в наступних прикладах, описані нижче в таблиці 1. Таблиця 1: Компоненти типових рослинних екстрактів THCV і CBD THCV-збагачений екстракт (% мас./ мас. екстракту) CBD-збагачений екстракт (% мас./ мас. екстракту) NMT 20 % 2,0-6,5 57,0-72,0 Основний/допоміжний канабіноїд: Вміст THC Вміст CBD Вміст THCV Інші канабіноїди: Канабігерол Канабіхромен Тетрагідроканабіноєва кислота Канабідиварин Канабідіолова кислота Терпени: Монотерпени Ди/три-терпени Сесквітерпени NLT 50 % 0,8-6,5 3,0-6,5 1,0-2,0