Композиції для лікування нудоти і блювання центрального походження

Реферат: Винахід належить до способу лікування нудоти і блювання у пацієнта, що потребує цього, який включає: оральне введення вказаному пацієнту від приблизно 0,25 до приблизно 0,75 мг палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі і від приблизно 200 до приблизно 400 мг нетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі. Також винахід належить до перорального лікарського засобу, який включає від приблизно 0,25 до приблизно 0,75 мг палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі і від приблизно 200 до приблизно 400 мг нетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі та лікарської форми, яка вводиться перорально, у вигляді капсули, що містить: a) зовнішню оболонку; b) одну або декілька таблеток, що знаходяться всередині вказаної зовнішньої оболонки, кожна з яких містить нетупітант або його фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів; і c) одну або декілька м'яких капсул, що знаходяться всередині зовнішньої оболонки, кожна з яких містить палоносетрон або його фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів, де лікарська форма включає (3S)-3-[(3аS)-1-оксо-2,3,3а,4,5,6-гексагідро-1Н-бензо[dе]ізохінолін2-іл]-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан-1-олат в кількості, що не перевищує 3 % мас. UA 105817 C2 5 10 15 20 25 30 ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ За даною заявкою вимагається пріоритет за попередньою заявкою США № 61/262470, поданою 18 листопада 2009 року, і попередньою заявкою США № 61/382709, поданою 14 вересня 2010 року. Таким чином, заявки №№ 61/262470 і 61/382709 включені в цей документ як посилання в повному об'ємі. ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується застосування антагоністів NK 1 центральної дії для лікування нудоти і блювання, зокрема, нудоти і блювання, що викликаються високоеметогенною хіміотерапією, і для лікування таких нудоти і блювання протягом багатьох послідовних днів. Даний винахід також стосується комбінованих пероральних лікарських форм палоносетрону і нетупітанту. ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ З розробкою антагоністів 5-HT3 на початку 1990-х рр. в медицині з'явилися нові стратегії для кращого контролю нудоти і блювання, що викликаються різними медичними процедурами, включаючи хіміотерапію (CINV), хірургічне лікування (PONV) і променеву терапію (RINV). При додаванні стероїдів, таких як дексаметазон, деякі антагоністи 5-HT3 демонструють істотне поліпшення рівня життя пацієнтів, яких піддавали еметогенним медичним процедурам. Приклади антагоністів 5-HT3 включають ондансетрон, що поставляється GlaxoSmithKline, і палоносетрон, розроблений Helsinn Healthcare. Останнім часом гідрохлорид палоносетрону проявив себе як високоефективний протинудотний і протиблювотний засіб. Дивись публікації PCT WO 2004/045615 і 2004/073714 Helsinn Healthcare. Гідрохлорид палоносетрону продають в США як стерильну рідину для ін'єкцій під торговою маркою ALOXI® в стерильних посудинах з однократною дозою, що містить 0,075 або 0,25 мг гідрохлориду палоносетрону. Гідрохлорид палоносетрону також продають як пероральну лікарську форму, що вводиться з желатиновою капсулою, що містить 0,5 мг гідрохлориду палоносетрону. Загальноприйнятою хімічною назвою гідрохлориду палоносетрону є (3aS)-2-[(S)-1азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил]-2,3,3a, 4,5,6-гексагідро-1-оксо-1H-бенз[de]ізохінолін гідрохлорид (CAS № 119904-90-4); його емпіричною формулою є C19H24N2O·HCl, і його молекулярна маса становить 332,87. Сполука представлена наступною хімічною структурою: . 35 40 45 50 Способи синтезу палоносетрону описують в патентах США №№ 5202333 і 5510486. Фармацевтично прийнятні лікарські форми описують в публікаціях PCT WO 2004/067005 і WO 2008/049552 Helsinn Healthcare. Останнім часом антагоністи NK1 проявили себе як інструмент в боротьбі проти нудоти і блювання, що виникають при еметогенних медичних процедурах. Недавно апрепітант був схвалений Управлінням по контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів ("FDA") для застосування в поєднанні з іншими протиблювотними засобами для запобігання нудоті і блюванню при помірно- і високоеметогенній хіміотерапії. Однак, незабаром стало зрозуміло, що ефект апрепітанта принципово обмежений блюванням, але не нудотою, і що апрепітант не забезпечує також сприятливий ефект протягом гострої фази CINV. При тестуванні проти нудоти на людях апрепітант був нездатним індукувати істотне зниження частоти виникнення або тяжкості нудоти після помірно- або високоеметогенної хіміотерапії в порівнянні з антагоністом 5HT3 окремо. Див. затверджену FDA інформацію по Emend®. Таким чином, в той час як апрепітант схвалений FDA для запобігання нудоті і блюванню у людей, це свідчення в деякій мірі помилкове, так як при проведених для нього клінічних випробуваннях апрепітант не знижував нудоту більше, ніж у разі нудоти, що контролюється іншими компонентами схеми протиблювотного лікування. Крім того, представлені в Grunberg et al., SUPPORT CANCER CARE 1 UA 105817 C2 5 10 15 (2009) 17:589-594 результати комбінованого лікування апрепітантом і палоносетроном були далекі від тих, що подають надію. Merck & Co. продають апрепітант в США як EMEND®. Препарат схвалений в капсульній лікарській формі, і його продають для запобігання CINV (гострої і відстроченої) в поєднанні з іншими протиблювотними засобами, такими як ондансетрон і метоклопрамід. Як повідомляють, препарат має кінцевий час напіввиведення від 9 до 13 годин. У той час як апрепітант демонструє деякі ефекти проти нудоти, його ефекти суперечливі. Касопітант є іншим антагоністом NK1, що тестується проти нудоти і блювання у людей. Клінічне дослідження касопітанту описують в Therapeutics and Clinical Risk Management 2009:5 pp.375-384, Ruhlmann et al. і Drug Metabolism and Disposition, vol.37, No. 8, 2009, pp.1635-1645, Pellegatti et al. Як повідомляють Ruhlmann et al. в THERAPEUTICS AND CLINICAL RISK MANAGEMENT, 2009:5 375-384, касопітант не має статистично значущого ефекту проти нудоти при введенні у відповідь на помірноеметогенну хіміотерапію і навіть викликає нудоту як побічний ефект. Касопітант має формулу (2R, 4S)-4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-N-{(1R)-1-[3,5біс(трифторметил)феніл]етил}-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-метилпіперидин-1-карбоксамід і наведену нижче хімічну структуру: . 20 Нетупітант є іншим селективним антагоністом рецепторів NK1, що розробляється Helsinn Healthcare, що має формулу 2-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-N, 2-диметил-N-[4-(2-метилфеніл)6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл]пропанамід, або бензолацетамід, N, α,α-триметил-N-[4-(2метилфеніл)-6-(4-метил-1-піперазиніл)-3-піридиніл]-3,5-біс(трифторметил)-, і наведену нижче хімічну формулу: 25 . 30 35 40 Способи синтезу і складання нетупітанту і його проліків описують в патентах США №№ 6297375, 6719996 і 6593472 Hoffmann La Roche. Інші типові антагоністи NK1 включають ZD4974 (розроблений AstraZeneca), CGP49823 (розроблений Ciba-Geigy), ланепітант і LY686017 (розроблені Eli Lilly), FK888 (розроблений Fujisawa), вофопітант, вестипітант і орвепітант (розроблені GlaxoSmithKline), бефетупітант (розроблений Hoffmann-La Roche), R116031 (розроблений Janssen), L-733060 і L-736281 (розроблені Merck), TKA731, NKP608 і DNK333 (розроблені Novartis), CP-96345, CP-99994, CP122721, CJ-17493, CJ-11974 і CJ-11972 (розроблені Pfizer), RP67580 і дапітант (розроблені Rhone-Poulenc Rorer), нолпітантіум і SSR240600 (розроблені Sanofi-Aventis), SCH388714 і ролапітант (розроблені Schering-Plough), TAK637 (розроблений Takeda), HSP117 (розроблений Hisamitsu), KRP103 (розроблений Kyorin Pharm) і SLV317 (розроблений Solvay). Хімічні структури вказаних вище антагоністів NK1 представлені нижче, і опис цих сполук, а також інших антагоністів NK1 представлені в Expert Opin. Ther. Patents (2010) 20(8), pp. 10191045, Huang et al. 2 UA 105817 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У рівні техніки патенту США № 6297375 передбачає, що антагоністи NK 1 застосовні для лікування безлічі станів, при яких субстанція Р (природний ліганд рецептора NK1) є активною. Дані стани включають депресію, біль (особливо біль, що виникає при запальних станах, таких як мігрень, ревматоїдний артрит, астма і запальне захворювання кишечника), порушення центральної нервової системи (ЦНС), такі як хвороба Паркінсона і хвороба Альцгеймера, головний біль, тривожність, розсіяний склероз, зняття абстинентного синдрому, пов'язаного з прийомом морфію, серцево-судинні зміни, едему, хронічні запальні захворювання, такі як ревматоїдний артрит, астма/гіперреактивність бронхів і інші респіраторні захворювання, включаючи алергічний риніт, запальні захворювання кишечника, включаючи виразковий коліт і хворобу Крона, травми ока і запальні захворювання ока. У рівні техніки навіть згадують кінетоз і блювання, але не повідомляють про нудоту, зокрема. Таким чином, в даній галузі існує потреба в більш ефективних способах лікування нудоти і блювання, зокрема, нудоти і блювання, що виникає при хіміотерапії, променевій терапії і хірургічному лікуванні. Крім того, у разі виникнення нудоти і блювання, що викликається даними еметогенними подіями, протягом тривалого періоду часу існує необхідність лікування таких нудоти і блювання протягом тривалого періоду часу. Крім того, існує необхідність розробки лікарських форм для зниження взаємодії між лікарськими засобами, поліпшення стабільності і посилення ефектів кожного компонента комбінованих лікарських форм. ЦІЛІ ВИНАХОДУ Таким чином, метою винаходу є надання способів лікування або запобігання нудоті і блюванню із застосуванням антагоніста NK1, зокрема, нетупітанту. Іншою метою винаходу є надання способів лікування або запобігання нудоті і блюванню у пацієнтів, що піддаються хіміотерапії, променевій терапії або хірургічному лікуванню. Іншою метою винаходу доповнення існуючих способів лікування CINV, RINV або PONV стероїдами і антагоністами 5-HT3 і, таким чином, надання додаткового захисту від нудоти і блювання, особливо протягом гострої і відстроченої фаз. Іншою метою винаходу є надання однократної комбінованої дози нетупітанту і антагоніста 5HT3 для застосування такої однократної дози без додаткових доз для лікування нудоти і блювання протягом гострої і відстроченої фаз CINV, RINV або PONV. Іншою метою є надання нових способів для лікування нудоти, блювання і інших небажаних ефектів помірноеметогенної і високоеметогенної хіміотерапії ("MEC і HEC"), особливо HEC, протягом гострої і відстроченої фаз після таких способів лікування. Іншою метою є надання нових лікарських форм для зниження взаємодії між лікарськими засобами, поліпшення стабільності, підвищення біодоступності і посилення терапевтичного ефекту кожного компонента комбінованих лікарських форм, що містять нетупітант, і/або антагоніст 5-HT3 і/або дексаметазон, при лікуванні або запобіганні нудоті і блюванню. СУТЬ ВИНАХОДУ Після широкого тестування клінічних ефектів нетупітанту несподівано виявляли, що нетупітант активний проти нудоти, і що однократна доза нетупітанту здатна лікувати нудоту і блювання у відповідь на високо- і помірноеметогенну хіміотерапію протягом п'яти послідовних днів. Також несподівано виявляли, що нетупітант виявляє унікальні зв'язувальні властивості відносно рецепторів NK1 в головному мозку. Зокрема, виявляли, що нетупітант зв'язується з рецепторами NK1 в смугастому тілі протягом тривалого періоду часу, і що менше ніж 20 або 30 % нетупітанту вивільняється з рецепторів NK1 смугастого тіла навіть через дев'яносто шість годин після введення. Це разюче контрастує з апрепітантом, у якого зв'язування з рецептором швидко знижується з плином часу, і дозу необхідно вводити повторно, якщо бажаний контроль нудоти протягом всієї відстроченої фази; і який не демонструє значущого ефекту проти нудоти. Дані результати приводили до розробки унікальної схеми дозування для лікування нудоти протягом першого дня після події, що викликала нудоту, в доповнення до другого, третього, четвертого і п'ятого днів після такої індукції. Таким чином, в одному з варіантів здійснення винахід стосується способу лікування нудоти і блювання у пацієнта, що потребує цього, протягом періоду п'яти послідовних днів, що включає введення вказаному пацієнту нетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі в кількості, терапевтично ефективній проти нудоти і блювання протягом гострої і відстроченої фаз і ефективній для надходження в кровотік, подолання гематоенцефалічного бар'єра і заповнення щонайменше 70 % рецепторів NK1 в смугастому тілі через сімдесят дві години після вказаного введення. В іншому варіанті здійснення нетупітант комбінують з іншими протиблювотними засобами, включаючи антагоніст 5-HT3, такий як палоносетрон, і кортикостероїд, такий як дексаметазон, способом, що приводить навіть до більшої ефективності проти нудоти. Виявляли, що палоносетрон є набагато ефективнішим в поєднаннях з нетупітантом, ніж в поєднанні з 3 UA 105817 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 апрепітантом, як повідомляють Grunberg et al., Support Cancer Care (2009) 17:589-594. Крім того, палоносетрон демонструє поліпшений фармакокінетичний профіль (наприклад, кращу біодоступність) у разі поєднання палоносетрону з нетупітантом в порівнянні з палоносетроном при введенні однократної дози. На основі даних результатів розробляли тверді пероральні лікарські форми з поєднанням нетупітанту або іншого антагоніста NK 1 і палоносетрону для лікування гострої і відстроченої нудоти. Також виявляли, що нетупітант посилює ефект дексаметазону таким чином, що дексаметазон ефективний навіть при введенні в субтерапевтичних дозах (тобто дозах, в яких дексаметазон був би неефективним при введенні окремо). Таким чином, в іншому варіанті здійснення винахід стосується комбінованої терапії для лікування нудоти і блювання у пацієнта, що потребує цього, протягом п'яти послідовних днів, що по суті включає: - День 1, нетупітант - введення вказаному пацієнту в перший день нетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі в кількості, терапевтично ефективній проти нудоти і блювання протягом гострої і відстроченої фаз і ефективному для надходження в кровотік, подолання гематоенцефалічного бар'єру і заповнення щонайменше 70 % рецепторів NK1 в смугастому тілі через сімдесят дві години після вказаноговведення; - День 1, палоносетрон - введення вказаному пацієнту в перший день терапевтично ефективної кількості антагоніста 5-HT3 (переважно, палоносетрону), ефективної для лікування вказаної нудоти і блювання протягом гострої і відстроченої фаз; - День 1, дексаметазон - введення вказаному пацієнту в перший день першої дози дексаметазону, неефективної проти нудоти і блювання при введенні окремо, але ефективної проти нудоти і блювання при введенні в поєднанні зі вказаними нетупітантом і палоносетроном, де вказана перша доза містить від 50 до 70 % мінімальної ефективної дози при введенні окремо; і - Дні 2-5, дексаметазон - коли пацієнта піддають високоеметогенній хіміотерапії, введення вказаному пацієнту на другий, третій і четвертий дні другої дози дексаметазону, неефективної проти нудоти і блювання при введенні окремо, але ефективної проти нудоти і блювання при введенні в поєднанні зі вказаним нетупітантом, де вказана друга доза містить від 40 до 60 % мінімальної ефективної дози при введенні окремо на другий, третій і четвертий дні. Лікарські форми є надто різноманітними і стабільними внаслідок їх унікального дизайну і складу. Даної різноманітності і стабільності досягають складанням антагоніста NK 1 і палоносетрону в окремих лікарських формах і поєднанням лікарських форм в одній капсулі. Таким чином, наприклад, палоносетрон можна складати в невеликій желатиновій капсулі в дозі приблизно 0,5 мг, і нетупітант або інший антагоніст NK1 складають в таблетці в дозі приблизно від 100 до 150 мг. Потім капсулу можна наповнювати однією або декількома желатиновими капсулами палоносетрону і однією або декількома таблетками нетупітанту (або іншого антагоніста NK1) залежно від терапевтичного призначення препарату. Так як палоносетрон і антагоніст NK1 знаходяться в окремих одиницях дозування, їх можна складати, не враховуючи стабільність іншого, і без деградації на побічні продукти, наприклад, (3S)-3-[(3aS)-1-оксо-2,3,3a, 4,5,6-гексагідро-1H-бензо[de]ізохінолін-2-іл]-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан-1-олат, побічний продукт деградації палоносетрону. У результаті лікарські форми, що виявляються в цей час, представляють переваги, такі як, зниження взаємодії між лікарськими засобами, поліпшення стабільності і посилення ефектів кожного компонента лікарських форм для лікування або запобігання нудоті. Таким чином, в одному з варіантів здійснення винахід стосується лікарської форми, що вводиться перорально, що містить поєднання палоносетрону і антагоніста NK 1 (переважно, нетупітанту) або його фармацевтично прийнятну сіль або проліків. В іншому варіанті здійснення винахід стосується капсульної лікарської форми, що вводиться перорально, що містить (a) зовнішню оболонку; (b) одну або декілька таблеток, що знаходяться всередині вказаної зовнішньої оболонки, кожна з яких містить антагоніст NK 1 (переважно, нетупітант), або його фармацевтично прийнятну сіль або проліки і один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів; і (с) одну або декілька желатинових капсул, що знаходяться всередині зовнішньої оболонки, кожна з яких містить палоносетрон, або його фармацевтично прийнятний складний ефір або проліки і один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів; де вказана лікарська форма містить (3S)-3-[(3aS)-1-оксо-2,3,3a, 4,5,6гексагідро-1H-бенз[de]ізохінолін-2-іл]-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан-1-олат в кількості, що не перевищує 3 % мас. В інших варіантах здійснення винахід стосується способів лікування гострої і відстроченої нудоти за допомогою введення лікарських форм за даним винаходом людині, що цього потребує, переважно, незадовго події, що викликає нудоту. 4 UA 105817 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Додаткові варіанти здійснення і переваги винаходу будуть викладені частково в наступному описі і частково будуть очевидні з опису, або їх можна дізнатися з практики по винаходу. Варіанти здійснення і переваги по винаходу будуть зрозумілі і досягнуті за допомогою елементів і поєднань, зокрема, вказаних в формулі винаходу. Потрібно розуміти, що попередній загальний опис і подальший докладний опис є виключно прикладами і поясненнями і не призначені для обмеження винаходу, як заявлено. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ Супутніми кресленнями, включеними в даний опис і що становлять його частину, ілюструють деякі варіанти здійснення винаходу, і разом з описом вони служать для пояснення принципів винаходу. На фіг. 1 зображена капсула, що містить одну желатинову капсулу палоносетрону і три таблетки нетупітанту. Фіг. 2 являє собою двомірний графік фармакокінетичного профілю нетупітанту у людей після перорального введення нетупітанту окремо і нетупітанту спільно з палоносетроном. Фіг. 3 являє собою двомірний графік фармакокінетичного профілю палоносетрону у людей після перорального введення палоносетрону окремо і палоносетрону спільно з нетупітантом. Фіг. 4 являє собою двомірний графік середніх концентрацій дексаметазону в плазмі з плином часу після введення з нетупітантом і без нього. Фіг. 5 містить дві гістограми, на яких зображене середнє заповнення рецептора NK1 через 6, 24, 48, 72 і 96 годин після введення однократної пероральної дози 100, 300 і 450 мг нетупітанту (N=2 для кожної дози) в смугастому тілі і потиличній корі, що вимірюється із застосуванням позитронно-емісійної томографії. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід може бути більш зрозумілим з урахуванням наступних визначень і докладного опису переважних варіантів здійснення винаходу і включених в нього необмежувальних прикладів. Визначення і застосування термінів Коли в цьому документі застосовують форми однини, потрібно розуміти, що вони включають об'єкти у множині, якщо контекст очевидно не вказує на інше. Таким чином, наприклад, посилання на "фармацевтичний носій" включає суміші двох або більш таких носіїв і т. п. Як застосовують в цьому документі, слово "або" або подібні терміни означають будь-якого одного члена конкретного списку і також включають будь-яке поєднання членів цього списку. При застосуванні в цьому документі термін "приблизно" або "са.» компенсує мінливість, що передбачається в фармацевтичній промисловості і властиву фармацевтичним препаратам, таку як відмінності в силі і біодоступності препарату через варіанти виробництва і деградацію препарату з часом. Термін передбачає будь-який варіант, який в практичному здійсненні лікарських засобів буде робити можливим оцінку препарату для того, щоб його вважали фармацевтично еквівалентним або біоеквівалентним, або тим і іншим, якщо вимагає контекст, по вказаній силі заявленого продукту. Протягом всьому опису і формули винаходу по даному опису слово "містять" і варіанти слова, такі як "такий, що містить" і "містить", означають "включаючи, як необмежувальні приклади" і не призначені для виключення, наприклад, інших добавок, компонентів, елементів або етапів. Як застосовують в цьому документі, термін "фармацевтично прийнятний" означає застосовність для отримання фармацевтичної композиції, як правило, безпечної, нетоксичної і ні біологічно, ні інакше небажаної, і включає застосовність для ветеринарного застосування, а також для фармацевтичного застосування людиною. Крім того, термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі сполуки, призначеної для введення, що отримується з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот. Прикладами прийнятних неорганічних кислот є соляна, бромистоводнева, йодистоводнева, азотна, сірчана і фосфорна. Прийнятні органічні кислоти можна вибирати з аліфатичних, ароматичних, карбоксильних і сульфонових класів органічних кислот, прикладами яких є мурашина кислота, оцтова, пропіонова, янтарна, камфорсульфонова, лимонна, фумарова, глюконова, ізетинова, молочна, яблучна, муцинова, винна кислота, пара-толуолсульфонова, гліколева, глюкуронова, малеїнова, фуранкарбонова, глутамінова, бензойна, амінобензойна, саліцилова, фенілоцтова, мигдалева, памова (embonic) (памова (pamoic)), метансульфонова, етансульфонова, пантотенова, бензолсульфонова (безилат), стеаринова, сульфанілова, альгінова, галактуронова і т. п. Фармацевтично прийнятні солі палоносетрону включають гідрохлорид палоносетрону. Фармацевтично прийнятні проліки нетупітанту включають такі, що описуються в патентах США №№ 6593472, 6747026 і 6806370, включаючи N-оксид нетупітанту. Зміст даних публікацій 5 UA 105817 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 включений в цей документ як посилання. Коли молекулу згадують в цьому документі в формі її основи або солі, потрібно також розуміти, що включають інші форми фармацевтично прийнятних солей молекули. Як застосовують в цьому документі, "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості, достатньої, щоб викликати бажану біологічну відповідь. Терапевтично ефективна кількість або доза буде залежати від віку, статі і маси пацієнта і поточного медичного стану пацієнта. Фахівці в даній галузі здатні визначати відповідне дозування залежно від даних і інших чинників в доповнення до даного опису. Показано, що при застосуванні для лікування CINV, що викликається високоеметогенною хіміотерапією, мінімальна ефективна доза дексаметазону становить 20 мг, що вводяться перорально або за допомогою ін'єкції в перший день, і шістнадцять мг, що вводяться перорально або за допомогою ін'єкції на другий, третій, четвертий дні. Jordan et al, THE ONCOLOGIST, Vol. 12, No. 9, 1143-1150, September 2007. При застосуванні для лікування CINV, що викликається помірноеметогенною хіміотерапією, мінімальна ефективна доза дексаметазону становить 20 мг, що вводяться перорально або за допомогою ін'єкції в перший день, і нуль мг на другій, третій, четвертий дні. Як застосовують в цьому документі, термін "лікування" стосується тактики лікування пацієнта з метою вилікувати, пом'якшити, стабілізувати або запобігти захворюванню, патологічному стану або порушенню. Даний термін включає активне лікування, тобто лікування, спеціально спрямоване на поліпшення захворювання, патологічного стану або порушення, і також включає етіологічне лікування, тобто лікування, спрямоване на усунення причини відповідного захворювання, патологічного стану або порушення. Крім того, даний термін включає паліативне лікування, тобто лікування, призначене більше для полегшення симптомів, ніж для лікування захворювання, патологічного стану або порушення; профілактичне лікування, тобто лікування, спрямоване на мінімізацію або часткове або повне інгібування розвитку відповідного захворювання, патологічного стану або порушення; і підтримуюче лікування, тобто лікування, що застосовується для доповнення іншої конкретної терапії, спрямованої на поліпшення відповідного захворювання, патологічного стану або порушення. Як застосовують в цьому документі, термін "істотно" стосується рівня статистичної значущості. Рівень статистичної значущості може складати, наприклад, щонайменше р