Фармацевтича композиція, що містить ліпосоми з активними фосфатно-гліцериновими групами (варіанти)

1. Фармацевтична композиція, в одиничній дозованій формі, для введення пацієнту-ссавцю, яка містить фармацевтично прийнятні тіла і фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що принаймні частина згаданих тіл має розмір у діапазоні від 20 нм до 500 мкм, і при цьому поверхні згаданих тіл включають фосфатно 2 UA 1 АКТИВНИМИ ФОСФАТНО (19) ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 фармацевтично активних неліпідних компонентів, для виробництва лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання, вибраного з захворювання, опосередкованого функцією Т-клітин, запального захворювання і імунного захворювання, пов’язаного з невідповідною експресією цитокінів. 12. Композиція за п. 10, де фосфатно-гліцеринові групи є експресованими на поверхні тіл. 13. Композиція за п. 11 або 12, де фосфатногліцеринові активні групи складають від 60 до 100 % активних груп на поверхні тіл. 14. Композиція за будь-яким з пп. 11-13, де фосфатно-гліцеринові групи являють собою кінцеві групи фосфатидилгліцеринових (PG) лігандів. 15. Композиція за будь-яким з пп. 11-14, де тіла являють собою ліпосоми. 16. Композиція за п. 15, де ліпосоми складаються з 50-100 % ваг. фосфатидилгліцерину. 17. Композиція за п. 15 або 16, де ліпосоми складаються з 65-90 % ваг. фосфатидилгліцерину. 18. Композиція за будь-яким з пп. 15-17, де ліпосоми мають діаметр від 20 нм до 1000 нм. 19. Композиція за будь-яким з пп. 11-18, де одинична дозована форма згаданої композиції містить від 500 до 2,5 х 109 тіл. 20. Композиція за п. 19, де одинична дозована форма згаданої композиції містить від 10000 до 50 млн. тіл. 21. Композиція за будь-яким з пп. 11-20, де захворювання являє собою захворювання, опосередковане функцією Т-клітин, вибране з виразок і аутоімунних захворювань. 22. Композиція за будь-яким з пп. 11-20, де захворювання являє собою аутоімунне захворювання, вибране з склеродерми, псоріазу і ревматоїдного артриту. 23. Композиція за будь-яким з пп. 11-20, де захворювання являє собою запальну алергічну реакцію. 24. Композиція за будь-яким з пп. 11-20, де захворювання являє собою контактну гіперчутливість. 25. Композиція за будь-яким з пп. 11-20, де захворювання являє собою уповільнену гіперчутливість. 26. Композиція, що містить фармацевтично прийнятні біосумісні тіла розміром у діапазоні від 20 нм до 500 мкм, які містять на поверхні активні групи, які складаються по суті з фосфатно-гліцеринових груп або груп, що можуть бути перетворені на фосфатно-гліцеринові групи, де згадана композиція по суті не містить фармацевтично активних неліпідних компонентів, для виробництва лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання, пов'язаного з ендотеліальною дисфункцією, вибраного з периферичного артеріального оклюзійного захворювання, застійної серцевої недостатності, аритмії шлуночків, раптової смерті від серцевої хвороби, інсульту, інфаркту міокарда, стенокардії, гіпертонії, вазоспастичного захворювання, ішемічного ураження і ішемічного реперфузійного ураження. 27. Композиція за п. 26, де лікування або профілактика здійснюється завдяки лікувальній взаємодії згаданих тіл з імунною системою пацієнта для пригнічення прозапальних цитокінів та/або сприяння протизапальним цитокінам. 80111 4 28. Композиція за п. 26 або 27, де одинична дозована форма згаданої композиції містить від 500 до 2,5 х 109 тіл. 29. Композиція за будь-яким з пп. 26-28, де тіла являють собою ліпосоми. 30. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 26-29, де композиція не містить неліпідних фармацевтично активних компонентів. 31. Композиція за п. 29 або 30, де ліпосоми містять від 60 до 100 % фосфатидилгліцерину, при цьому їх фосфатно-гліцеринові кінцеві групи розташовані на зовнішніх поверхнях ліпосом. 32. Композиція за п. 30, де ліпосоми містять від 70 до 90 % фосфатидилгліцерину. 33. Композиція за п. 31 або 32, де решту ліпосом складає фосфатидилхолін. 34. Композиція за будь-яким з пп. 26-33, де згадані тіла включають поверхневі групи, що специфічно зв'язуються з рецепторами на клітинах імунної системи ссавця, специфічних для зв'язування з фосфатно-гліцериновими групами. 35. Композиція за будь-яким з пп. 28-34, де одинична дозована форма згаданої композиції містить від 10000 до 50 млн. тіл. 36. Композиція за будь-яким з пп. 11-20, де захворювання пов’язане з невідповідною експресією цитокінів. 37. Композиція за п. 36, де захворювання являє собою нейродегенеративне захворювання. 38. Композиція за п. 37, де нейродегенеративне захворювання вибирають з синдрому Дауна, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, сенільної деменції, депресії, хвороби Хантінгтона, периферичних невропатій, синдрому Джуліана-Барра, хвороб спинного мозку, невропатичних захворювань суглобів, хронічного запального демієлінуючого захворювання, мононевропатії, поліневропатії, симетричної дистальної сенсорної невропатії, захворювання нервово-м'язових синапсів, міастеній і аміотрофічного латерального склерозу (АЛС). 39. Композиція за п. 38, де нейродегенеративне захворювання являє собою хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона або АЛС. 40. Одинична доза композиції, що містить фармацевтично прийнятні біосумісні тіла розміром від 20 нм до 500 мкм у кількості від 500 до 2,5 х 109 тіл, згадані тіла містять на поверхні активні групи, які складаються по суті з фосфатно-гліцеринових груп або груп, що можуть бути перетворені на фосфатно-гліцеринові групи, а згадана композиція по суті не містить фармацевтично активних неліпідних компонентів, для лікування або профілактики атеросклерозу. 41. Композиція за п. 40, яка відрізняється тим, що тіла являють собою ліпосоми, що містять фосфатидилгліцерин. 42. Композиція за п. 41, яка відрізняється тим, що ліпосоми складаються з 60-100 % фосфатидилгліцерину. 43. Композиція за п. 42, яка відрізняється тим, що ліпосоми складаються з 50-90 % фосфатидилгліцерину. 44. Композиція речовини, здатної здійснювати протизапальний ефект in vivo у ссавця, де згадана композиція містить фармацевтично прийнятні лі 5 80111 6 посоми розміром від 20 нм до 500 мкм, ліпосоми містять 60-100 % ваг. фосфатидилгліцерину з фосфатно-гліцериновими групами, орієнтованими назовні, і ліпосоми по суті не містять неліпідних фармацевтично активних компонентів. 45. Композиція за п. 44, яка відрізняється тим, що ліпосоми містять принаймні 60% ваг. фосфатидилгліцерину. 46. Композиція за п. 44 або 45, яка відрізняється тим, що решту ліпосоми складає неактивний компонент. 47. Композиція за п. 46, яка відрізняється тим, що неактивний компонент являє собою фосфатидилхолін. 48. Композиція за будь-яким з пп. 44-47, яка відрізняється тим, що згадана композиція по суті не містить неліпідних фармацевтично активних компонентів. 49. Композиція за будь-яким з пп. 44-48, яка відрізняється тим, що ліпосоми мають розмір від 50 до 500 нм. 50. Композиція за п. 49, яка відрізняється тим, що ліпосоми мають розмір від 80 до 20 нм. 51. Композиція за будь-яким з пп. 44-50, яка відрізняється тим, що містить суміш згаданих ліпосом, що містять фосфатидилгліцерин, з неактивними ліпосомами і/або ліпосомами з фосфоліпідів, які діють шляхом іншого механізму, при цьому PGліпосоми складають принаймні 10% загальної суміші. 52. Застосування композиції, що містить фармацевтично прийнятні біосумісні тіла розміром від 20нм до 500мкм, що містять множину експресованих на поверхні або таких, що можуть бути експресовані на поверхні, фосфатно-гліцеринових активних груп, при цьому згадана композиція по суті не містить фармацевтично активних неліпідних компонентів, у виробництві лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання, вибраного з захворювання, опосередкованого функцією Т-клітин, запального захворювання і імунного захворювання, пов’язаного з невідповідною експресією цитокінів. 53. Застосування за п. 52, де композиція є композицією за будь-яким з пп. 12-25 та 36-39. 54. Застосування композиції, що містить фармацевтично прийнятні біосумісні тіла розміром у діапазоні від 20 нм до 500 мкм, які містять на поверхні активні групи, які складаються по суті з фосфатно-гліцеринових груп або груп, що можуть бути перетворені на фосфатно-гліцеринові групи, де згадана композиція по суті не містить фармацевтично активних неліпідних компонентів, у виробництві лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання, пов'язаного з ендотеліальною дисфункцією, вибраного з периферичного артеріального оклюзійного захворювання, застійної серцевої недостатності, аритмії шлуночків, раптової смерті від серцевої хвороби, інсульту, інфаркту міокарда, стенокардії, гіпертонії, вазоспастичного захворювання, ішемічного ураження і ішемічного реперфузійного ураження. 55. Застосування за п. 54, де композиція є композицією за будь-яким з пп. 27-35. 56. Застосування композиції, що містить фармацевтично прийнятні біосумісні тіла розміром у діапазоні від 20 нм до 500 мкм, які містять на поверхні активні групи, які складаються по суті з фосфатно-гліцеринових груп або груп, що можуть бути перетворені на фосфатно-гліцеринові групи, де згадана композиція по суті не містить фармацевтично активних неліпідних компонентів, у виробництві лікарського засобу для лікування або профілактики атеросклерозу. 57. Застосування за п. 56, де композиція є композицією за будь-яким з пп. 41-43. 58. Застосування композиції, що містить фармацевтично прийнятні ліпосоми розміром від 20нм до 500мкм, ліпосоми містять 60-100% ваг. фосфатидилгліцерину з фосфатно-гліцериновими групами, орієнтованими назовні, і ліпосоми по суті не містять неліпідних фармацевтично активних компонентів, для приготування лікарського засобу, здатного здійснювати протизапальний ефект in vivo у ссавця. 59. Застосування за п. 58, де композиція є композицією за будь-яким з пп. 45-51. Винахід стосується тривимірних синтетичних і напівсинтетичних композицій, що мають біологічну активність, і їх застосування у лікуванні і/або профілактиці різних захворювань у ссавців. Зокрема, винахід стосується препаратів і областей застосування синтетичних і напівсинтетичних тіл, які після введення у тіло пацієнта забезпечують сприятливі протизапальні, органозахисні і імунорегуляторні ефекти. Винахід також стосується способів лікування і композицій для полегшення запальних і аутоімунних захворювань і їх симптомів. Професійні антиген-представляючі клітини (APCs), включаючи дендритні клітини (DCs) і макрофаги (Mph), активно захоплюють і перетравлюють антигени (Ags), уламки клітин і видаляють інфекційні організми і вмираючі клітини, включаю чи залишки вмираючих клітин. Під час цього процесу APCs можуть стимулювати вироблення домінованих відповідей прозапальних цитокінів Thl (IL12, IL-1, INF-γ, TNF-α і т.д.) або регуляторних цитокінів Th2/Th3 (таких як IL-10, TGF-β, IL-4 і т.д.); у залежності від природи антигена (Ag) або фагоцитозного матеріалу і рівня зрілості/активації АРС. АРС видаляють уламки клітин, частина з яких утворені з клітинних мембран власного організму, частина - з клітин бактеріальних і паразитичних інфекцій і симбіотичних організмів, таких як кишкові бактерії. Тоді як деякі з цих клітинних уламків ініціюють прозапальну відповідь, інші ініціюють захисну і протизапальну відповідь. Нормально функціонуюча імунна система здатна розрізняти антигени чужорідних впроваджених 7 організмів («не свої»), і антигени «своїх» тканин або уламків, розвиваючи імунну відповідь тільки проти чужорідних антигенів. Коли імунна система пацієнта перестає розрізняти "свої" і "не свої" антигени, починається аутоімунне захворювання. WO-A-90/11781 описує використання ліпосом як носіїв лікарської речовини для місцевого лікування ран, порізів та садин, наприклад, рогівки або глазної поверхні (реферат). WO-A-95/23592 описує використання одношарових ліпосом, що мають середній діаметр у діапазоні від ~100нм до 150нм та які не зв'язані з діючою речовиною, для переміщення холестеролу з атеросклеротичних бляшек для лікування атеросклерозу, (стор.6, рядки 6-11). US-A-5262405 описує використання фосфоліпідів певного стану для лікування непрохідності дихальних шляхів пацієнта. Звідсі випливає, що принцип дії базується на ефекті взаємодії великого обсягу між фосфоліпідами та слизової для зниження адгезивних властивостей слизової (колонка 4, рядки 47-50). Даний винахід визначений в кінці у прикладеній формулі винаходу. Винахід стосується відкриття того факту, що фармацевтично прийнятні тіла, такі як ліпосоми, кульки або подібні частинки, які включають фосфатно-гліцеринові групи, після ведення пацієнтуссавцю викликають протизапальний ефект і тому можуть бути застосовані для лікування ряду захворювань. Ці тіла також можуть включати у якості неосновного компонента неактивну складову і/або складову, що виявляє активність шляхом іншого механізму. В одному варіанті здійснення винахід стосується композиції, здатної виробляти протизапальну відповідь in vivo у ссавців, при цьому згадана композиція включає фармацевтично прийнятні тіла розміром від ~20 нанометрів (нм) до 500 мікрометрів (мкм), які містять множину фосфатногліцеринових груп або груп, що можуть перетворюватися на такі групи. Переважно, ці тіла по суті не містять неліпідних фармацевтично активних компонентів. Переважно, фосфатно-гліцеринові групи складають 60%-100% активних груп цих тіл. За припущенням, після введення ссавцеві ці тіла через фосфатно-гліцеринові групи взаємодіють з імунною системою. В результаті після такого введення виробляється протизапальна відповідь. В іншому варіанті здійснення винахід стосується тривимірних синтетичних або напівсинтетичних тіл, що також називаються тут фармацевтично прийнятними тілами, які мають розмір у діапазоні від 20нм до 500мкм і модифіковані таким чином, що вони містять у якості основного компонента щонайменше один протизапальний промоторний ліганд, при цьому згаданий ліганд включає фосфатно-гліцеринові групи. В наступному варіанті здійснення винахід стосується тривимірних синтетичних або напівсинтетичних тіл, що також називаються тут фармацевтично прийнятними тілами, які мають розмір у діапазоні від 20нм до 500мкм і містять фосфатногліцеринові групи на своїй поверхні. 80111 8 Винахід полегшує спосіб лікування захворювання, опосередненого функцією Т-клітин, який включає введення пацієнту-ссавцю ефективної кількості фармацевтично прийнятних тіл, що несуть ефективну кількість фосфатно-гліцеринових груп, для інгібування і/або вповільнення прогресування захворювання, опосередненого функцією Тклітин. Винахід також полегшує спосіб лікування запального захворювання, який включає введення пацієнту ефективної кількості фармацевтично прийнятних тіл, що несуть ефективну кількість фосфатно-гліцеринових груп, для інгібування і/або вповільнення прогресування запального захворювання. Винахід також полегшує спосіб лікування розладу ендотеліальної функції, який включає введення пацієнту-ссавцю ефективної кількості фармацевтично прийнятних тіл, що несуть ефективну кількість фосфатно-гліцеринових груп, для інгібування і/або вповільнення прогресування розладу ендотеліальної функції. Також винахід полегшує спосіб лікування імунного захворювання, що відрізняється неадекватною екпресією цитокінів, який включає введення пацієнту-ссавцю ефективної кількості фармацевтично прийнятних тіл, що несуть ефективну кількість фосфатно-гліцеринових груп, для інгібування і/або вповільнення прогресування імунного захворювання. Винахід також полегшує спосіб лікування або профілактики кардіологічного захворювання ссавців, наявність якого або схильність до якого може бути визначена на основі видовженого інтервала QT-c на електрокардіограмі пацієнта, при цьому вказаний спосіб включає введення пацієнтуссавцю, що страждає на таке захворювання або схильний до нього, фармацевтичної композиції, яка включає фармацевтично прийнятні біосумісні синтетичні або напівсинтетичні тіла, що також називаються тут фармацевтично прийнятними тілами, і фармацевтично прийнятний носій, при цьому щонайменше частина згаданих тіл мають розмір у діапазоні від ~20нм до 500мкм, і при цьому поверхні згаданих тіл модифіковані таким чином, що вони містять у якості основного компонента щонайменше одну протизапальну промоторну груну, причому згадана група являє собою фосфатногліцеринову групу. В іншому варіанті здійснення винахід стосується фармацевтичної композиції в одиничній дозованій формі для введення пацієнту-ссавцю, яка включає фармацевтично прийнятні тіла і фармацевтично прийнятний носій, при цьому щонайменше частина згаданих тіл мають розмір у діапазоні від ~20нм до 500мкм і при цьому поверхні згаданих тіл включають фосфатно-гліцеринові групи або групи, що можуть бути перетворені на фосфатно-гліцеринові групи, причому згадана одинична дозована форма містить від ~500 до ~2,5 х 109 тіл. В наступному варіанті здійснення винахід стосується фармацевтичної композиції, яка включає фармацевтично прийнятні біосумісні синтетичні або напівсинтетичні тіла (які також називаються тут фармацевтично прийнятними тілами) і фарма 9 цевтично прийнятний носій, при цьому щонайменше частина згаданих тіл мають розмір у діапазоні від ~20нм до 500мкм і при цьому поверхні згаданих тіл модифіковані таким чином, що вони містять у якості основного компонента щонайменше одну протизапальну промоторну груну, причому згадана група являє собою фосфатно-гліцеринову груну. В наступному варіанті здійснення винахід стосується фармацевтичної композиції, яка включає фармацевтично прийнятні біосумісні синтетичні або напівсинтетичні тіла (які також називаються тут фармацевтично прийнятними тілами) і фармацевтично прийнятний носій, при цьому щонайменше частина згаданих тіл має розмір від ~20нм до 500мкм і включає кардіоліпін. Тіла, описані вище, додатково можуть включати неактивну поверхневу груну і/або поверхневу груну, що виявляє активність шляхом іншого механізму, наприклад, фосфатидилсерин. [Див., наприклад, Fadok et al., Міжнародна публікація WO 01/66785]. Винахід стосується ліофілізованих або висушених сублімацією фармацевтично прийнятних тіл, що несуть фосфатно-гліцеринові групи або групи, які можуть бути перетворені на фосфатногліцеринові групи, і комплектів, що включають ліофілізовані або висушені сублімацією фармацевтично прийнятні тіла, що містять фосфатногліцеринові групи або групи, які можуть бути перетворені на фосфатно-гліцеринові групи, і фармацевтично прийнятний носій. Винахід стосується способу лікування захворювання, опосередненого функцією Т-клітин, який включає введення пацієнту-ссавцю, що страждає на це захворювання або має підвищений риск захворювання, опосередненого функцією Т-клітин, ефективної кількості композиції, яка включає фармацевтично прийнятні тіла розміром від ~20нм до ~500мкм, які містять на своїй поверхні множину фосфатно-гліцеринових груп або груп, що можуть бути перетворені на згадані фосфатно-гліцеринові групи, так що після цього введення прогресування захворювання, опосередненого функцією Т-клітин, інгібується і/або вповільнюється. Винахід стосується способу лікування розладу ендотеліальної функції, який включає введення пацієнту-ссавцю, що страждає на цей розлад або має підвищений риск розладу ендотеліальної функції, ефективної кількості композиції, що включає фармацевтично прийнятні тіла розміром від ~20нм до ~500мкм, які містять на своїй поверхні множину фосфатно-гліцеринових груп або груп, що можуть бути перетворені на згадані фосфатно-гліцеринові групи, так що після цього введення прогресування розладу ендотеліальної функції інгібується і/або вповільнюється. В наступному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування імунного захворювання у пацієнта-ссавця, що страждає на це захворювання або має підвищений риск імунного захворювання, який включає введення згаданому пацієнтуссавцю ефективної кількості композиції, що включає фармацевтично прийнятні тіла розміром від ~20нм до ~500мкм, які містять на своїй поверхні множину фосфатно-гліцеринових груп або груп, 80111 10 що можуть бути перетворені на згадані фосфатногліцеринові групи, так що після введення прогресування імунного захворювання інгібується і/або вповільнюється. З іншого боку, цей винахід також може розглядатися як застосування рецептора на клітинах імунної системи ссавців, наприклад, макрофагах, який специфічно зв'язується з фосфатногліцериновою групою. Винахід стосується тіл, що включають ліганди і групи, які можуть зв'язуватися з таким рецептором і, в результаті, виробляти протизапальну відповідь. Відповідно, тіла за винаходом можуть бути визначені як тіла, що включають ліганди або їх активні групи, які конкурують зі зв'язуванням або поглинанням тіл, експресуючих фосфатно-гліцеринові групи, описаних тут, антигенпредставляючими клітинами. Фахівець у відповідній технології легко може визначити, чи є конкретне тіло таким, що здатне конкурувати описаним чином, шляхом проведення простих тестових досліджень. Наприклад, тіло може бути досліджене за допомогою легкодоступної моноцитарної клітинної лінії, такої як U937. У першому досліді клітини U937 інкубують тільки з міченими флуоресцентною міткою ліпосомами PG, а в решті дослідів клітини U937 інкубують у присутності мічених флуоресцентною міткою ліпосом PG і різних кількостей тестової сполуки. Якщо поглинання мічених флуоресцентною міткою ліпосом PG в решті дослідів знижується порівняно з першим дослідом, тоді тестову сполуку вважають такою, що конкурує за рецептор і входить в область цього винаходу. Фіг.1 являє собою стовпчасту діаграму, яка представляє результати дослідів наведеного нижче Прикладу 1 з гіперчутливістю мишей (CHS, модель гострого запального захворювання, опосередненого Т-клітинами) при використанні ліпосом за переважним варіантом здійснення винаходу, порівняно з іншими ліпосомами і контрольними дослідами. Фіг.2 являє собою подібне графічне представлення, що показує використання ліпосом з різним вмістом фосфатидилгліцерину (PG) у моделі CHS мишей, Приклад 2. Фіг.3 являє собою подібне графічне представлення результатів Прикладу 3, в якому були використані різні концентрації 75% PG-ліпосом у моделі CHS мишей. Фіг.4 являє собою подібне графічне представлення результатів Прикладу 4, в якому були використані різні концентрації 100% PG-ліпосом у моделі CHS мишей. Фіг.5 являє собою подібне графічне представлення результатів Прикладу 5, в якому були використані ліпосоми різних розмірів у моделі CHS. Фіг.6 являє собою подібне графічне представлення результатів Прикладу 6, в якому була використана модель гіперчутливості мишей уповільненого тину (DHS, модель хронічного запального захворювання, опосередненого Т-клітинами). Фіг.7 являє собою подібне графічне представлення результатів Прикладу 7, в якому були використані ліпосоми з кардіоліпіном у моделі DHS мишей. 11 Фіг.8 являє собою подібне графічне представлення результатів Прикладу 8, в якому були використані ліпосоми з кардіоліпіном у моделі CHS мишей. Фіг.9 показує процентну зміну спаду збуджуючого постсинаптичного потенціалу (EPSP) у контрольних і оброблених мишей, що є показником ефекту на довготривале потенціювання (LTP), Приклад 9. Фіг.10 представляє дані, показані на Фіг.9, у форматі стовпчастої діаграми, Приклад 9. Фіг.11 показує різницю у концентрації протизапального цитокіну IL-4 у гіпокампі контрольних і оброблених тварин, Приклад 10. Фіг.12 показує різницю у концентрації прозапального цитокіну IL-Ιβ у суспензії однорідних клітин селезінки контрольних і оброблених тварин, Приклад 11. Фіг.13 показує різницю у концентрації TNF-α у моноцитарній клітинній лінії U937, обробленій різними концентраціями 75% PG-ліпосом, Приклад 12. Фіг.14 являє собою графічне представлення результатів Прикладу 13 - вміст ендотеліну-1 у вухах мишей, оброблених згідно з переважним варіантом здійснення винаходу, порівняно з контрольним дослідом. Фіг.15 являє собою графічне представлення результатів Прикладу 14 -ІСАМ-1-позитивні клітини з культур HUVEC у присутності і у відсутність композицій за переважним варіантом здійснення винаходу. За винаходом, пацієнтам вводять фармацевтично прийнятні тіла, що несуть на своїй поверхні фосфатно-гліцеринові групи. Не вдаючись в теорію, можна припустити, що ці тіла взаємодіють з імунною системою пацієнта із супроводжуючими сприятливими ефектами, такими як інгібування прозапальних цитокінів in vivo і/або промотування протизапальних цитокінів. Клітинами, що вступають у реакції, можуть бути імунні клітини, такі як професійні або непрофесійні антигенпредставляючі клітини, ендотеліальні клітини, регуляторні клітини, наприклад, NK-T-клітини та інші. Ці фармацевтично прийнятні тіла включають синтетичні і напівсинтетичні тіла, які мають різні форми, здебільшого, але не виключно, сфероїдальну, циліндричну, еліпсоїдальну форму, включаючи сплющену і довгасту сфероїдальну форму, змієподібну, ниркоподібну форму і т.д., і розміри від ~20нм до ~500мкм у діаметрі при вимірюванні переважно вздовж найдовшої осі тіла, і містять на своїй поверхні фосфатно-гліцеринові групи. Фармацевтично прийнятні тіла містять на поверхні фосфатно-гліцеринові групи із заздалегідь заданими характеристиками. Не вдаючись в теорію, можна припустити, що ці групи здатні взаємодіяти з відповідним рецептором (рецепторами) (не тільки з PS-рецептором) на антигенпредставляючих клітинах in vivo. Структура цих груп може бути змінена синтетичним шляхом і може включати всю, частину або модифікований варіант початкової фосфатно-гліцеринової групи. Наприклад, негативно заряджений кисень фосфатної групи фосфатно-гліцеринової групи може 80111 12 бути перетворений на фосфатно-ефірну груну (наприклад, L-OP(O)(OR')(OR"), де L являє собою залишок фосфатно-гліцеринової групи, R' являє собою -СН2СН(ОН)СН2ОН і R" являє собою алкіл з 1-4 атомів вуглецю або гідроксизаміщений алкіл з 2-4 атомів вуглецю і 1-3 гідроксильних груп, за умови, що R" легше гідролізується in vivo, ніж група R'; на дифосфатну груну, включаючи дифосфатні ефіри (наприклад, L-OP(O)(OR')OP(O)(OR")2, де L і R' відповідають визначеним вище, а кожний R" незалежно від інших являє собою водень, алкіл з 1-4 атомів вуглецю або гідроксизаміщений алкіл з 2-4 атомів вуглецю і 1-3 гідроксильних груп, за умови, що друга фосфатна група [-P(O)(OR")2] легше гідролізується in vivo, ніж група R'; або на трифосфатну групу, включаючи трифосфатні ефіри (наприклад, LOP(O)(OR')OP(O)(OR")OP(OXOR")2, де L і R' відповідають визначеним вище, а кожний R" незалежно від інших являє собою водень, алкіл з 1-4 атомів вуглецю або гідроксизаміщений алкіл з 2-4 атомів вуглецю і 1-3 гідроксильних груп, за умови, що друга і третя фосфатні групи легше гідролізуються in vivo, ніж група R'; і т.п. Такі синтетично змінені фосфатно-гліцеринові групи здатні експресувати фосфат-гліцерин in vivo і, відповідно, такі змінені групи являють собою фосфатно-гліцеринові групи, здатні до перетворення. Фосфатидилгліцерин є відомою сполукою. Він може бути отриманий, наприклад, шляхом обробки природної димерної форми фосфатидилгліцерину, кардіоліпіну, фосфоліпазою D. Він також може бути отриманий шляхом ферментативного синтезу з фосфатидилхоліну з використанням фосфоліпази D [див., наприклад, патент США 5,188,951 Tremblay, et al]. Його хімічна структура включає фосфатно-гліцеринову групу і пару подібних, але різних ланцюгів жирних кислот С18-С20. Вираз "PG" тут означає фосфоліпіди, що несуть фосфатно-гліцеринову групу, з широким діапазоном ланцюгів щонайменше однієї жирної кислоти, за умови, що утворений PG-компонент може діяти як структурний компонент ліпосоми. Переважно, такі PG-сполуки можуть бути представлені Формулою І: де R і R1 незалежно один від одного вибирають з вуглеводневих ланцюгів С1-С24, насичених або ненасичених, прямих або таких, що містять обмежену кількість розгалужень, при цьому щонайменше один ланцюг містить від 10 до 24 атомів вуглецю. По суті, ліпідні ланцюги R і R1 утворюють структурний, а не активний компонент ліпосом. Відповідно, ці ланцюги можуть варіюватися і включати один або два такі ліпідні ланцюги, однакові або різні, за умови, що вони виконують структурну функцію. Переважно, ліпідні ланцюги можуть мати від ~10 до ~24 атомів вуглецю у довжину, насичених, мононенасичених або поліненасичених, пря 13 мих або з обмеженою кількістю розгалужень. Лаурат (С12), мірістат (С14), пальмітат (С16), стеарат (С18), арахідат (С20), бегенат (С22) і лігноцерат (С24) є прикладами придатних насичених ліпідних ланцюгів для PG для застосування у цьому винаході. Пальмітолеат (С16), олеат (С18) є прикладами придатних мононенасичених ліпідних ланцюгів. Лінолеат (С18), ліноленат (С18) і арахідонат (С20) є прикладами придатних поліненасичених ліпідних ланцюгів для застосування у PG в ліпосомах за винаходом. Фосфоліпіди з одним таким ліпідним ланцюгом, також придатні у цьому винаході, відомі як лізофосфоліпіди. Винахід також стосується застосування ліпосом, у яких активним компонентом є димерна форма PG, а саме, кардіоліпін, проте інші димери Формули І також придатні. Переважно, такі димери не є синтетично зшитими за допомогою синтетичного зшиваючого засобу, такого як малеїмід, а є зшитими за рахунок видалення гліцеринової ланки, як описано у Lehniger, Biochemistry, p. 525 (1970) і показано нижче на реакційній схемі: де кожний з R і R1 незалежно один від одного мають значення, наведені вище. Як зазначено вище і, знову-таки, без спроби створення будь-якої теорії, PG-група і її димер здогадно являють собою ліганд, оскільки, очевидно, вона зв'язується із специфічною ділянкою білка або іншої молекули ("PG-рецептора"), і, відповідно, ця молекула фосфатидилгліцерину (і її димерна форма) іноді згадується тут як "ліганд" або "зв'язуюча група". Таке зв'язування, очевидно, відбувається через фосфатно-гліцеринову груну О-Р(=О)(ОН)-О-СН2-СН(ОН)-СН2 -ОН, яка іноді згадується тут як "головна група", "активна група" або "зв'язуюча група". Згідно з цим, вирази "зв'язування", "зв'язуюча група" або "ліганд" тут не стосуються будь-якого механізму або принцину дії. Тим не менше, є принущення, що описані вище фосфатно-гліцеринові групи розташовані на зовнішніх поверхнях тіл за винаходом для взаємодії з компонентами імунної системи пацієнта. Слід зазначити, що ця взаємодія відрізняється від специфічної взаємодії апоптотичних клітин з фосфатидилсериновим рецептором на антигенпредставляючих клітинах. 80111 14 Приклади "частин тривимірного тіла" або "фармацевтично прийнятних тіл" включають біосумісні синтетичні або напівсинтетичні структури, такі як ліпосоми, тверді кульки, порожнисті кульки, наповнені кульки, крупинки, гранули і мікросфери з біосумісних матеріалів, природних або синтетичних, що звичайно використовуються у фармацевтичній промисловості. Кульки можуть бути твердими або порожнистими, або наповненими біосумісним матеріалом. Вираз "біосумісні" стосується речовин, які у застосовуваних кількостях є або нетоксичними, або мають прийнятні профілі токсичності, так що їх застосування in vivo є прийнятним. Подібним чином, вираз "фармацевтично прийнятні" стосовно "фармацевтично прийнятних тіл", тут означає тіла, що включають один або більше матеріалів, що є фармацевтично прийнятними і придатними для доставки in vivo. Такі тіла можуть включати ліпосоми, утворені з ліпідів, одним з яких є PG. В альтернативі, фармацевтично прийнятні тіла можуть являти собою тверді кульки, порожнисті кульки, наповнені кульки, крупинки, гранули і мікросфери з біосумісних матеріалів, що включають один або більше біосумісних матеріалів, таких як поліетиленгліколь, полі(метилметакрилат), полівінілпіролідон, полістирол і широкий діапазон інших природних, напівсинтетичних і синтетичних матеріалів, з прикріпленими до них фосфатно-гліцериновими групами. Як зазначено вище, аналоги фосфатидилгліцерину з модифікованими активними групами, які також взаємодіють з PG-рецепторами на антигенпредставляючих клітинах, через той же рецепторний шлях, що й PG, або іншим чином, з виробленням протизапальної реакції в організмі реципієнта, вважаються включеними у межі виразу "фосфатидилгліцерин". Цей вираз включає, без обмежень, сполуки, в яких одна або більше гідроксильних груп і/або фосфатних груп дериватизовані або знаходяться у формі солі. Багато таких сполук утворюють вільні гідроксильні групи in vivo, відразу після введення або пізніше і, відповідно, включають PG-групи, здатні до перетворення. Переважними композиціями за винаходом є ліпосоми, що можуть складатися з різноманітних ліпідів. Проте, переважно, ні один з ліпідів не є позитивно зарядженим. У випадку ліпосом, фосфатидилгліцерин PG може складати майже весь або весь шар (шари) або стінку (стінки) ліпосоми, причому його фосфатно-гліцеринова група орієнтована назовні, для того щоб діяти у якості зв'язуючої групи, а ліпідний ланцюг або ланцюги утворюють структурну стінку. Ліпосоми, або ліпідні везікули, являють собою закриті мішки, розміром у мікронному або субмікронному діапазоні, стінки (моношари або мультишари) яких включають придатні амфіфільні речовини. Звичайно вони містять водне середовище, хоча для цього винаходу внутрішній вміст не є важливим, і загалом неактивні. Відповідно, у переважному варіанті здійснення, ліпосоми, а також інші фармацевтично прийнятні тіла, по суті не містять неліпідних фармацевтично активних компонентів (наприклад, містять