Спосіб одержання ліпідних комплексів або ліпосом водонерозчинного діаміноциклогексанкарбоксилату платини та фармацевтична композиція, що містить ліпідний комплекс або ліпосоми водонерозчинного діаміноциклогекса

1. Спосіб одержання ліпідних комплексів або ліпосом водонерозчинного діаміноциклогексанкарбоксилату платини шляхом додання до водного розчину діаміноциклогексаннітрату платини розчину фосфоліпіду у неводному розчиннику та дикарбонової кислоти з подальшим вилученням зазначеного неводного розчинника. 2. Спосіб за п.1, де зазначений водонерозчинний діаміноциклогексанкарбоксилат платини являє собою сполуку загальної формули C2 2 (19) 1 3 71540 4 13. Спосіб за п.10, де до комплексу додатково до18. Композиція за п.15, де зазначену карбонову даний холестерин або його напівсукцинатне похідкислоту вибирають з групи, що складається з янне. тарної кислоти, глутарової кислоти, адипінової 14. Спосіб за п.10, де зазначений ліпідний комкислоти, пімелінової кислоти, малеїнової кислоти, плекс утворює колоїдну дисперсію при відтворенні фумарової кислоти, азелаїнової кислоти, пробкоу фізіологічно прийнятному водному розчиннику. вої кислоти, себацинової кислоти, винної кислоти і 15. Фармацевтична композиція, що містить ліпідфталевої кислоти. ний комплекс або ліпосоми діаміноциклогексанка19. Композиція за п.17, де зазначений діаміноцикрбоксилату платини, одержаний способом за п. 1, і логександикарбоксилат платини являє собою діафармацевтично прийнятний водний розріджувач, міноциклогексанмалонат платини. корисна у випадку захворювань, при яких призна20. Композиція за п.15, де зазначений фосфоліпід чають комплекси діаміноциклогексанкарбоксилату вибирають з групи, що складається з диміристоїплатини. лфосфа тидилхоліну, диміристоїлфосфатидилглі16. Композиція за п.15, у якій зазначений водонецерину, дипальмітоїлфосфатидилхоліну, дипальрозчинний діаміноциклогексанкарбоксилат платимітоїлфосфатидилгліцерину, ни являє собою сполуку загальної формули дистеароїлфосфатидилхоліну, дистеароїлфосфаO тидилгліцерину і будь-якого їх поєднання. 21. Композиція за п.20, де зазначений фосфоліпід H2 N C являє собою суміш диміристоїлфосфатидилхоліну O Pt і диміристоїлфосфатидилгліцерину. (CR 1R2) n N O 22. Композиція за п.20, де зазначений диміристоїC H2 лфосфа тидилхолін присутній у ваговому співвідношенні до зазначеного диміристоїлфосфатидилO , гліцерину, дорівнюючому приблизно 7:3. у якій 23. Композиція за п.15, де зазначений комплекс 1 2 R і R є однаковими або різними і являють собою вказаного фосфоліпіду і вказаного водонерозчинатом водню, С1-С10 алкіл, С6-С10 арил, С7-С18 алного дикарбоксилату платини утворює колоїдну 1 2 карил, C7-C18 аралкіл; або R і R входять до складисперсію при відтворенні у фармацевтично приду заміщеного чи незаміщеного, насиченого чи йнятному розчиннику. 1 ненасиченого 4, 5, або 6-членного кільця; або R і 24. Композиція за п. 15, де зазначений комплекс 2 1 2 R можуть об'єднуватися із замісниками R і R при вказаного фосфоліпіду і вказаного водонерозчинсусідньому атомі вуглецю з утворенням заміщеноного дикарбоксилату платини перебувають у ліого чи незаміщеного, насиченого чи ненасиченого філізованому стані. 4, 5 або 6-членного кільця і n дорівнює 0-10. 25. Композиція за п.24, де до комплексу додатково 17. Композиція за п. 16, де зазначений дикарбокдоданий фармацевтично прийнятний ексципієнт. силат платини обирають з групи, що складається з 26. Композиція за п.25, де зазначений ексципієнт діаміноциклогексаноксалату платини, діаміноцикявляє собою маніт. логексанмалонату платини, діаміноциклогексансу27. Композиція за п.25, де до комплексу додатково кцинату платини, діаміноциклогексанглутарату доданий холестерин або його напівсукцинатне платини, діаміноциклогексанадипату платини, діапохідне. міноциклогексанпімелату платини, діаміноциклоге28. Композиція за п.25, де зазначений ліпідний ксанмалеату платини, діаміноциклогексанфумаракомплекс утворює колоїдну дисперсію при відтвоту платини, діаміноциклогексанфталату платини і ренні у фізіологічно прийнятному водному розчиндіаміноциклогексантартрату платини. нику. Даний винахід відноситься до ліпідних комплексів або ліпосом зовсім нерозчинних комплексів платини і, більш конкретного фосфоліпідного комплексу дикарбоксилату платини, який може бути повторно складений з фармацевтично прийнятним носієм, з ліофілізацією або без неї, і призначений пацієнту при лікуванні раку та інши х захворювань. Декілька комплексів платини продемонстрували відмінну активність проти раку. Клінічне використання таких комплексів було деякою мірою обмежене через нерозчинність комплексу у фармацевтично прийнятних носіях. Наприклад було показано, що діаміноциклогексанові (ДАЦ) комплекси з платиновими сполуками є активними проти декількох типів раку. Проте діаміноциклогексанові комплекси платини зовсім нерозчинні у водних носіях та багатьох органічних розчинниках. Нерозчинність діаміноциклогексан-платини в органічних розчинниках перешкоджає їх інкапсулюванню в ліпосомах або їх використанню у ліпідних комплексах відомими способами. Відповідно існує потреба у солюбілізованій, фармацевтично стабільній формі суттєво нерозчинних часток, таких як комплекси ДАЦ-платина. Метою даного винаходу є розробка розчинної, фармацевтично прийнятної форми дозування для нерозчинних у воді комплексів платини. Іншою метою цього винаходу є розробка фосфоліпідних комплексів або ліпосом для діаміноциклогексанових комплексів платини. Ще однією метою винаходу є розробка ліофілізованої фармацевтично прийнятної форми дозування діаміноциклогексан-платина-фосфоліпідних комплексів або ліпосом. 5 71540 6 Хоча цей винахід у подальшому буде описано платинових комплексів одержують згідно з наступу відношенні одержання ліпідних комплексів або ною схемою реакції: ліпосом діаміноциклогексан-малонат платини і продуктів ліофілізації ліпідних комплексів діаміноциклогексан-малонат платини, кваліфіковані спеціалісти в цій галузі техніки можуть визнати, що рекомендовані тут способи також є застосовними для одержання ліпідних комплексів або ліпосом і продуктів ліофілізації інших комплексів платини, які вважаються нерозчинними у воді і не можуть бути уведені шляхом ін'єкції або інфузії. Відповідно до конкретного втілення даного винаходу подаються фосфоліпідні комплекси або ліпосоми діаміноциклогексан-дикарбоксилату платини, які можуть бути повторно складені у фармаЯк показано вище, на першій стадії діаміноцицевтично прийнятному водному розріджувачі, таклогексан (1), тетрахлорплатинат калію (2) і йодид кому як вода для ін'єкції. калію (3) у стехіометричних кількостях взаємодіРозчинний фосфоліпідний комплекс діаміноють у воді з утворенням діаміноциклогексан-йодид циклогексан-дикарбоксилат платини одержують in платини (4), яка лише слабко розчинна у воді. Доsitu за способом, який включає взаємодію діамінодають розчин нітрату срібла (5) до діаміноциклогециклогексану з тетрахлорплатинатом калію і йодиксан-йодид платини (4), щоб утворився діаміноцистим калієм, щоб утворився діаміноциклогексанклогексан-нітрат платини (6). Цей йодид платини з подальшою взаємодією діамінодіаміноциклогексан-нітрат платини (6) є розчинним циклогексан-йодид платини з нітратом срібла, з у воді, але не використовується як неопластичний утворенням діаміноциклогексан-нітрат платини. агент через його нефротоксичні властивості. ПідПотім ДАЦ-нітрат платини одночасно взаємодіє з хожий фосфоліпід (7), переважно суміш димірисфосфоліпідом у розчині хлороформ/етанол та з тоїлфосфатидилхоліну (DMPC) і диміристоїлфоскарбоновою кислотою з утворенням продукту фатидилгліцерину (DMPG), у розчині ліпідного комплексу діаміноциклогексанхлороформ/етанол додають до діаміноциклогекдикарбоксилат платини. Було встановлено, що сан-нітрат платини (6) одночасно з надлишком карбоксилування комплексу платини значно змедикарбонової кислоти (8), такої як малонова кисншує його розчинність у воді. Відповідно до виналота (показана на схемі). При вилученні розчинниходу шля хом відкладання карбоксилування доти, ка хлороформ/етанол за допомогою продування доки не утвориться ліпідний комплекс або ліпосоазотом, утворюється діаміноциклогексанма, розчинність платинових часток підтримується дикарбоксилат платина (9), яка водночас утворює на такому рівні, що для утворення ліпідних комкомплекс з фосфоліпідом. Далі продукт - діаміноплексів або ліпосом є розчин цього комплексу. циклогексан-дикарбоксилат платини - центрифуДіаміноциклогексан-дикарбоксилати платини гують і повторно суспендують у воді для ін'єкції. даного винаходу також можна одержати у вигляді Хоча зазначена вище методика присвячена одерліпосом. Ліпосоми докладно описані в літературі, а жанню комплексів діаміноциклогексану, спеціаліст їхня структура добре відома. Уданому винаході у цій галузі те хніки може визнати, що можна виколіпосоми одержують шляхом утворення плівки ристовувати інші ліганди або хелатні агенти, щоб активного компонента, у даному випадку діамінозабезпечити утворення інших комплексів. циклогексан-нітрат платини і фосфоліпіду, додаючи карбонову кислоту і випарюючи розчинник фоКарбонові кислоти, використовувані в даному сфоліпіду, наприклад, хлороформ/етанол, щоб винаході для одержання діаміноциклогексанутворилася плівка, додають воду для ін'єкції і осдикарбоксилатів платини, включають щавлеву таточно гомогенізують отриману ліпосому. кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, Термін "ліпідний комплекс" є визнаним терміглутарову кислоту, адипінову кислоту, пімелінову ном рівня техніки при приготуванні фармацевтичкислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, них композицій. Ліпідні комплекси характеризуютьазелаїнову кислоту, пробкову кислоту, себацинову ся нековалентним зв'язуванням між ліпідом і кислоту, винну кислоту, фталеву кислоту і т.п. Ця фармацевтичною сполукою, яке спостерігається як кислота може бути заміщеною або незаміщеною. У фазова зміна в диференціальній скануючій калобільш прийнятному варіанті цього винаходу обрариметрії. ною кислотою є малонова. Використовуваний тут термін "фармацевтично Діаміноциклогексан-дикарбоксилати платини, прийнятний водний розріджувач" відноситься до що використовуються у даному винаході, мають води для ін'єкцій, фізіологічного розчину та інших наступну структур у: відомих водних носіїв. Термін "допоміжний засіб ліофілізації" відноситься до речовини, яку додають у розчин до ліофілізації, щоб підсилити такі характеристики як колір, текстура, міцність і об'єм клубка. Приклади допоміжних засобів ліофілізації наведені нижче. де R1 і R2 є однаковими або різними і являють Відповідно до одного втілення даного висобою атом водню, С1-С10алкіл, С6-С10арил, С7находу ліпідні комплекси діаміноциклогексан 7 71540 8 С18алкарил, С7-С18аралкіл або R1 і R2 можуть імітують клітинну мембрану. утворити заміщене або незаміщене, насичене або Розчин ліпіду додають у розчин діаміноциклоненасичене, 4, 5 або 6-членне кільце, або R1 і R2 гексан-нітрат платини таким чином, щоб вагове можуть об'єднатися із замісниками R1 і R2 при сувідношення діаміноциклогексан-нітрату платини до сідньому атомі вуглецю з утворенням заміщеного ліпіду складало приблизно від 1:80 до 1:5, перечи незаміщеного, насиченого чи ненасиченого, 4, 5 важно приблизно від 1:80 до 1:10, більш прийнятабо 6-членного кільця; і n дорівнює 0-10. но приблизно від 1:45 до 1:25. Звичайно діаміноциклогексан-карбоксилатом У деяких галузях застосування було виявлено платини є діаміноциклогексан-оксалат платини; доцільним додати холестерин, або його напівсукдіаміноциклогексан-малонат платини, діаміноцикцинатні похідні, до ліпідного комплексу. Вважають, логексан-сукцинат платини, діаміноциклогексанщо холестерин забезпечує більш щільне упаковуглутарат платини, діаміноциклогексан-адипінат вання подвійних шарів і тим самим уповільнюється платини, діаміноциклогексан-пімелат платини, виділення медикаменту. Цей підхід може бути діаміноциклогексан-малеат платини, діаміноциклоособливо бажаним для підшкірних рецептур, які гексан-фумарат платини, діаміноциклогексанможуть викликати сильний некроз, якщо медикафталат платини і діаміноциклогексан-тартрат. мент подається надто швидко. Холестерин додаБільш прийнятним діаміноциклогексанють у розчин фосфоліпіду. Холестерин можна видикарбоксилатом платини є діаміноциклогексанкористовувати в кількості приблизно від 0,5 до 15 малонат платини або діаміноциклогексан-малонат частин на 100 частин фосфоліпіду. платини, в якому малонат заміщений, наприклад, Для вилучення розчинника з комплексу діаміалкільною групою або схожою групою, такою як ноциклогексан-дикарбоксилат платини можна вибутильна група. користовувати будь-яку методику з багатьох відоОрганічний розчинник, що використовується мих з рівня техніки. Наприклад, такий розчинник, для одержання розчину фосфоліпідів, повинен як розглянута вище суміш хлороформу і етанолу, бути сумісним з фосфоліпідами і не викликати їх можна зручно вилуча ти шля хом продування інертдестабілізацію або комплексу діаміноциклогексанним газом, таким як азот. нітрат платини. Крім того, ліпіди повинні мати доФосфоліпідні комплекси діаміноциклогексанстатню розчинність у розчиннику з тим, щоб увести дикарбоксилат платини можна суспендувати у достатню кількість ліпіду для утворення комплекфармацевтично прийнятному носії, такому як вода су, і ще мінімізувати кількість розчинника, який для ін'єкцій, або комплекс може бути ліофілізовапізніше має бути вилучений. Найбільш прийнятним ний з фармацевтично прийнятним допоміжним є леткий або малолеткий розчинник, який можна засобом ліофілізації. Як такий допоміжний засіб легко вилучити з дисперсії ліпідного комплексу. звичайно використовують манітол, однак можна Найбільш типовим розчинником, застосовуваним використовува ти й інші допоміжні засоби, які не для одержання цього розчину, є хлороформ, етавзаємодіють з медикаментом або ліпідним комнол, або хлористий метилен, або їхні суміші. У плексом. Звичайними прикладами допоміжного даному винаході добрі результати забезпечує сузасобу є фосфати натрію або калію, лимонна кисміш хлороформу і етанолу. лота, винна кислота, желатин і вуглеводи, такі як Фосфоліпіди є амфіпатичними за своєю прилактоза, декстран, декстроза, етакрохмаль та інші, родою, тобто ці молекули мають гідрофобний які також вважаються ефективними в цьому винахвіст, такий як довгий вуглеводневий ланцюжок, і ході. Допоміжні засоби можуть використовуватися гідрофільну голову. У водному середовищі, такому індивідуально або у поєднанні, щоб забезпечити як вода або фізіологічний розчин, ці хвости вишиклубок доброї якості, який легко диспергується у ковуються один щодо одного, далеко від водних воді при повторному складанні рецептури. молекул, у той час як головні частини звертаються Звичайно допоміжний засіб додають у дисперназовні у водну фазу. Саме така природа фосфосію у вигляді водного розчину. І тут бажано виколіпідів робить їх дуже ефективними для складання ристовувати концентровані розчини, щоб мінімізурецептур надто нерозчинних медикаментів, таких вати кількість води, що вилучається за допомогою як медикаменти даного винаходу. ліофілізації. Кількість допоміжного засобу регулюФосфоліпіди, що застосовуються в цьому виється таким чином, як добре відомо з рівня технінаході, обирають таким чином, щоб температура ки, щоб забезпечити клубок, який не розтріскуєтьїхнього фазового переходу була приблизно однася або не зморщується, і є пористим, так щоб він ковою або нижчою за температур у тіла, або біля легко розчинявся і мав добрий зовнішній вигляд. 37°С. Представницькі приклади корисних фосфоБуло виявлено, що манітол є ефективним. Манітол ліпідів включають синтетичні фосфоліпіди - димідодають у дисперсію у вигляді розчину, що має ристоїлфосфа тидилхолін (DMPC), диміристоїлфоконцентрацію приблизно від 5 до 150г/мл. Манітол сфатидилгліцерин (DMPG), додають у кількості приблизно від 1 до 100 вагових дипальмітоїлфосфатидилхолін (DPPC), дипальмічастин на 1 частину комплексу фосфоліпідтоїлфосфатидилгліцерин (DPPG), дистеароїлфодіаміноциклогексан-дикарбоксилат платини. сфатидилхолін (DSPC) або дистеароїлфосфатиПісля вилучення розчинників і додавання додилгліцерин (DSPG) чи їх сполучення. Інші поміжного засобу дисперсію пропускають через приклади фосфоліпідів можна знайти в довіднику гомогенізатор (наприклад, роторно-статорний гоМ.А.Марша "CRC Handbook of Lipid Bilayers", CRC могенізатор Текмар, модель Т25, або струминний Press, 1990. Якщо диміристоїлфосфа тидилхолін і гомогенізатор із заглибною мікроструминною техдиміристоїлфосфатидилгліцерин використовуютьнікою, модель М110У). Як загальне правило, чим ся у співвідношенні DMPC до DMPG біля 7:3, вони менший розмір часток дисперсії, тим швидше мо 9 71540 10 жна висушити рецептуру протягом циклу ліофіліперорально у вигляді водної дисперсії або як пасзації. Було встановлено, що дисперсія, яка має ту. розподіл часток за розміром в інтервалі приблизно Для перорального уведення продукт ліофілівід 10 до 500нм і в середньому біля 250нм, є задозації можна скласти, щоб одержати оральну дисвільною для ліофілізації. Оптимальний розмір часперсію або рецептур у пасти. Альтернативно проток може змінюватися в залежності від способу дуктом ліофілізації можна заповнювати м'які призначення. желатинові капсули для перорального уведення. Нижче подано типовий цикл ліофілізації, що Комплекси фосфоліпід-діаміноциклогексанзастосовується відповідно до даного винаходу. дикарбоксилат платини уводять у терапевтично Цей цикл може змінюватися в залежності від наефективній кількості. Дозування для комплексу явного обладнання та інженерного забезпечення описані в літературі. Ліки переважно уводять у таким чином, як добре відомо з рівня техніки. вигляді безперервної інфузії протягом 3-21 доби, Гомогенізований склад можна розлити в ампувикористовуючи програмований амбулаторний ли, що мають номінальний об'єм від 5 до 50мл. Ці насос для безперервної інфузії. Рекомендується, ампули поміщають у камеру ліофілізації при темщоб ліки уводилися з чинником, що стимулює копературі біля 5°С. Звичайно розмір ампул добилонію гранулоцитів (GCSF). рають таким чином, щоб кожна ампула містила Хоча комплекси фосфоліпідразову дозу комплексу фосфоліпіддіаміноциклогексан-дикарбоксилат платини можна діаміноциклогексан-дикарбоксилат платини. Темліофілізувати, ці комплекси фосфоліпідпература цієї камери знижується до -30°С протядіаміноциклогексан-дикарбоксилат платини є фагом 1 години, після чого цю температуру підтрирмакологічно активними і звичайно їх складають у мують приблизно протягом 4 годин. Потім дозувальну рецептуру для перорального, внутрішзнижують тиск у камері ліофілізації до 200-250 ньовенного або підшкірного уведення без ліофілімікронів тиску для решти частин циклу. Після знизації. Для збільшення стабільності комплексу можження тиску в камері температуру піднімають до на використовувати рецептурні допоміжні засоби, +25°С протягом періоду 15 годин і продукт витритакі як протимікробні або антиокислювальні агенмують при 25°С протягом 5 годин. Потім температи. туру різко підвищують до +40°С протягом періоду Ліпосоми комплексів фосфоліпід20 хвилин і продукт витримують при 40°С протягом діаміноциклогексан-дикарбоксилат платини одер2 годин. Більш прийнятно ліофілізований продукт жують шляхом додавання розчину діаміноциклогемає остаточний вміст вологи менше, ніж приблизксан-нітрату платини до підхожого фосфоліпіду, з но 5% і звичайно приблизно від 1 до 2%. додаванням дикарбонової кислоти, випарюванням Для внутрішньовенного або підшкірного уверозчинника, використаного з фосфоліпідом, для дення комплекс може бути повторно складений з того щоб одержати плівку, додавання води для використанням таких носіїв, як вода, фізіологічний ін'єкції і гомогенізації отриманої ліпосоми. розчин або інший електроліт. Ліофілізований проЗараз цей винахід буде описано більш докладукт при додаванні води забезпечує утворення дно з посиланням на наступні необмежувальні колоїдної дисперсії ліпідного комплексу у водному приклади. розчині допоміжного засобу. Ані комплекс, ані ліпіПриклад 1 ди не розчинні у воді. Колоїдна дисперсія складаРозчиняють у 600мл води 20,0г тетрахлорплається щонайменше з двох окремих фаз. Перша тинату калію, K2РtСl4, 54,2г йодиду калію, KІ та 5,0г фаза є диспергованою або внутрішньою фазою. діаміноциклогексану, і реакційній суміші дають Друга фаза є безперервною або зовнішньою фапрореагувати протягом 1 години. Продукт - діамізою. Системи в колоїдному стані містять одну або ноциклогексан-Рtl2 - осаджується з води. кілька речовин, які мають щонайменше один розРозчиняють у 170мл води 10,8г нітрату срібла, мір в інтервалі від 10-100 Ангстрем до декількох AgNO3- У цей розчин при перемішуванні додають мікронів (див. сторінки 212-21А у розділі 19 "Дис17,9г діаміноциклогексан-Ptl2. Реакційній суміші персні системи" довідника Remington's Pharmaceuдають прореагувати протягом ночі, щоб одержати tical Sciences, 18-е видання, 1990, Mack Publ. Co., діаміноциклогексан-PtNO3. Easton, PA 18042). У колоїдних дисперсіях даного До розчину діамноциклогексан-PtNO3 (3,1мл), винаходу диспергована або внутрішня фаза місщо має концентрацію 65мг/мл, додають 0,1тить частки фосфоліпідного комплексу діаміноцикмолярний розчин гідроксиду натрію до встановлогексан-дикарбоксилат платини, які мають розмір лення рН між 5,5 і 5,7. часток в інтервалі приблизно від 10 до 1000нм. Розчиняють у 8,5мл абсолютного спирту При виборі водного носія рекомендується викори4200мг диміристоїлфосфатидилхоліну (DMPC). У стовувати такий, що має питому вагу майже однацей розчин додають 1800мг диміристоїлфосфатикову з ліпідним комплексом (приблизно 1,08г/куб, дилгліцерину (DMPG), розчиненого у 5мл хлоросм), щоб мінімізувати тенденцію дисперсії до подіформу. Готують розчин малонової кислоти лу. (13ваг./об. %). Значення рН розчину доводять до Продукт ліофілізації ліпідних комплексів може 5,5-5,7 гідроксидом натрію. бути повторно складений у рецептуру з водою, Розчин ліпіду нагрівають до 40-50°С у судині, фізіологічним розчином або іншим фармацевтично закритій кришкою, і додають до нього розчин діаприйнятним водним розріджувачем для внутрішміноциклогексан-PtNO3. Вміст перемішують протяньовенного призначення. При такому повторному гом 20 хвилин. Потім знімають кришку із судини і складанні одержують дисперсію, яка придатна для дають випаруватися розчинникам. У цю суміш доін'єкції. Продукт ліофілізації також можна уводити дають 25мл 0,9%-го розчину хлориду натрію. За 11 71540 12 лишки розчинників вилучають продуванням азоактивність фосфоліпідних комплексів діаміноциктом. Суспензію ліпідного комплексу доводять до логексан-малонату платини і діаміноциклогексанобсягу 50мл. Частки подрібнюють, використовуючи бутилмалонату платини, які зіставлені з цисгомогенізатор Текмара. платиною та плацебо (контрольні ліки). Приклад 2 Після докладного опису цього винаходу з поПовторюють методику Прикладу 1, за винятсиланням на більш прийнятні варіанти його здійском того, що застосовуваною дикарбоновою киснення, очевидно, що можливі його видозміни і валотою є бутил малонова кислота. ріанти, без відхилення від обсягу винаходу, що У таблиці 1 проілюстрована протипухлинна визначається у формулі винаходу, яка додається. Таблиця 1 Протипухлинна активність сполук діаміноциклогексан-платини щодо стійкої до платини клітинної лінії Р388 Доза, мг/кг Середня тривалість Збільшення трива- Зміна тяжкості життя, доба лості життя, % пухлини (log10) Діаміноциклогексан-малонат 60,0 23,5 +80 -2,1 платини 40,0 21,0 +61 0 27,0 20,0 +53 +0,8 Діаміноциклогексан-бутил60,0 21,5 +65 -0,4 малонат платини 40,0 21,0 +61 0 27,0 20,5 +57 +0,4 Цис-платина 8,0 16,0 +23 +1,5 5,3 15,0 +15 +1,5 3,5 13,5 +3 +1,7 Контроль (плацебо); вихідна 13,0 тяжкість пухлини =1,0´106 Рецептура Комп’ютерна в ерстка Н.Трухан Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 % Т/С 180,7 161,5 153,8 165,3 161,5 157,7 123,1 115,4 103,8